CN111093676A

CN111093676A - 改善睡眠的方法和组合物

Info

Publication number: CN111093676A
Application number: CN201880047833.XA
Authority: CN
Inventors: E.马科图利; D.阿尔米纳纳; R.德林格尔; M.莫里斯
Original assignee: Elysium Health Inc
Current assignee: Elysium Health Inc
Priority date: 2017-05-18
Filing date: 2018-05-18
Publication date: 2020-05-01
Also published as: US20200085849A1; EP3624808A4; EP3624808A1; WO2018213715A1

Abstract

本文提供涉及通过向受试者施用（例如，口服施用于受试者）包含烟酰胺核糖核苷和/或紫檀芪的组合物治疗和/或预防睡眠障碍以及用于改善受试者的睡眠健康的方法和组合物。

Description

改善睡眠的方法和组合物

相关申请

本申请要求享有2017年5月18日提交的美国临时专利申请序号62/508,103的优先权权益，其全部内容通过引用合并于此。

背景

睡眠缺乏或安稳的睡眠不足会以多种方式影响人体，并且可能是行为或生理原因的结果。睡眠缺乏能导致更高的慢性健康问题风险，包括高血压，心脏病和中风。睡眠缺乏也可能导致社会结果，例如受影响的个体的生产力下降或对个体的社会关系产生有害影响。因此，非常需要改善睡眠和睡眠质量的新组合物和方法。

发明内容

本文提供涉及通过向受试者施用（例如，口服施用于受试者）包含式I或式II的化合物（例如，烟酰胺核糖核苷）和/或式III的化合物（例如，紫檀芪）的组合物来治疗和/或预防睡眠障碍以及用于改善受试者的睡眠质量的方法和组合物。

在某些方面，本文提供的方法和组合物涉及通过向受试者施用（例如，口服施用于受试者）包含式I或式II的化合物（例如，烟酰胺核糖核苷）和/或式III的化合物（例如，紫檀芪）的组合物而改善受试者的睡眠健康和睡眠质量。在一些方面，本文提供刺激需要其的REM睡眠的方法，其包括向受试者施用包含式I或式II（例如，烟酰胺核糖核苷）和/或式II的I化合物（例如，紫檀芪）的组合物。

在某些方面，本文提供的方法和组合物涉及通过向受试者施用（例如，口服施用于受试者）包含式I或式II的化合物（例如，烟酰胺核糖核苷）和/或式III的化合物（例如，紫檀芪）的组合物来治疗和/或预防受试者的睡眠障碍（例如去同步症，另外称为时差，或失眠）。在一些实施方案中，睡眠障碍是昼夜节律性睡眠障碍。昼夜节律性睡眠障碍可能是外赋的（例如，轮班工作睡眠障碍，去同步症）或内在的（例如，高级睡眠相位障碍（ASPD），延迟睡眠相位障碍（DSPD），不规则的睡眠-觉醒节律和/或非24小时睡眠-觉醒障碍（即，超24小时综合征）。

在本文提供的组合物和方法的某些实施方案中，组合物包含式I或式II的化合物（例如，烟酰胺核糖核苷）（例如，至少100 mg，至少125 mg，至少150 mg，至少175 mg ，至少200 mg，至少225 mg，至少250 mg，至少275 mg，至少300 mg，至少325 mg，至少350 mg，至少375 mg，至少400 mg，至少425 mg，至少450 mg，至少475 mg，至少500 mg，至少525 mg，至少550 mg，至少575 mg或至少600 mg的式I或式II的化合物（例如烟酰胺核糖核苷））。在一些实施方案中，该组合物包含式III的化合物（例如，紫檀芪）（例如，至少15 mg，至少20 mg，至少25 mg，至少30 mg，至少35 mg，至少40 mg，至少45 mg，至少50 mg，至少55 mg，至少60mg，至少65 mg，至少70 mg，至少75 mg，至少80 mg，至少85 mg，至少90 mg，至少95 mg，至少100 mg，至少125 mg或至少150 mg的式III的化合物（例如，紫檀芪）。在某些实施方案中，组合物包含式I或式II的化合物（例如烟酰胺核糖核苷）（例如，至少100 mg，至少125 mg，至少150 mg，至少175 mg，至少200 mg，至少225 mg，至少250 mg，至少275 mg，至少300 mg，至少325 mg，至少350 mg，至少375 mg，至少400 mg，至少425 mg，至少450 mg，至少475 mg，至少500 mg，至少525 mg，至少550 mg，至少575mg或至少600mg的式I或式II的化合物（例如烟酰胺核糖核苷））和式III的化合物（例如，紫檀芪）（例如，至少15 mg，至少20 mg，至少25 mg，至少30 mg，至少35 mg，至少40 mg，至少45 mg，至少50 mg，至少55 mg，至少60 mg，至少65mg，至少70 mg，至少75 mg，至少80 mg，至少85 mg，至少90 mg，至少95 mg，至少100 mg，至少125 mg或至少150 mg的式III的化合物（例如，紫檀芪））。

在某些实施方案中，该方法包括施用多个剂量的组合物。在一些实施方案中，施用至少7个剂量的组合物。在一些实施方案中，施用至少30个剂量的组合物。在一些实施方案中，施用至少60个或更多剂量的组合物。在一些实施方案中，每个剂量包含至少100 mg，至少125 mg，至少150 mg，至少175 mg，至少200 mg，至少225 mg，至少250 mg，至少275 mg，至少300 mg，至少325 mg，至少350 mg，至少375 mg，至少400 mg，至少425 mg，至少450 mg，至少475 mg，至少500 mg，至少525 mg，至少550 mg，至少575 mg或至少600 mg的式I或式II的化合物（例如烟酰胺核糖核苷）。在一些实施方案中，每个剂量包含至少15mg，至少20 mg，至少25 mg，至少30 mg，至少35 mg，至少40 mg，至少45 mg，至少50 mg，至少55 mg，至少60mg，至少65 mg，至少70 mg，至少75 mg，至少80 mg，至少85 mg，至少90 mg，至少95 mg，至少100 mg，至少125 mg或至少150 mg的式III的化合物（例如，紫檀芪）。在某些实施方案中，每个剂量包含至少100 mg，至少125 mg，至少150 mg，至少175 mg，至少200 mg，至少225 mg，至少250 mg，至少275 mg，至少300 mg，至少325 mg，至少350 mg，至少375 mg，至少400 mg，至少425 mg，至少450 mg，至少475 mg，至少500 mg，至少525 mg，至少550 mg，至少575 mg或至少600 mg的式I或式II的化合物（例如烟酰胺核糖核苷）至少15 mg，至少20 mg，至少25mg，至少30 mg，至少35 mg，至少40 mg，至少45 mg，至少50 mg，至少55 mg，至少60 mg，至少65 mg，至少70 mg，至少75 mg，至少80 mg，至少85 mg，至少90 mg，至少95 mg，至少100 mg，至少125 mg或至少150 mg的式III的化合物（例如，紫檀芪）。

在某些实施方案中，在一段时间内以规则间隔施用一定剂量的组合物。在一些实施方案中，每周至少一次施用一定剂量的组合物。在一些实施方案中，每周至少两次施用一定剂量的组合物。在某些实施方案中，每周至少三次施用一定剂量的组合物。在一些实施方案中，每天至少一次施用一定剂量的组合物。在一些实施方案中，每天至少两次施用一定剂量的组合物。在一些实施方案中，施用一定剂量的组合物至少1周，至少2周，至少3周，至少4周，至少1个月，至少2个月，至少3个月，至少4个月，至少5个月，至少6个月或至少1年。

在某些实施方案中，将组合物配制成用于口服递送。在一些实施方案中，将组合物配制成丸剂、片剂或胶囊剂。在一些实施方案中，该组合物被口服施用。在某些实施方案中，该组合物是自我施用的。

详细说明

概述

本文提供涉及通过向受试者施用（例如，口服施用于受试者）包含式I或式II的化合物（例如，烟酰胺核糖核苷）和/或式III的化合物（例如，紫檀芪）的组合物来治疗和/或预防睡眠障碍以及用于改善受试者的睡眠质量或睡眠卫生的方法和组合物。在某些方面，本文提供了涉及治疗或预防失眠、昼夜节律性睡眠障碍或去同步症的方法和组合物。在其他方面，本文提供用于改善、增加或刺激REM睡眠的方法和组合物。

定义

为方便起见，在此集中在说明书、实施例和随附权利要求书中采用的某些术语。

冠词“一个/一种(a/an)”在本文中用来指代一个/一种或多于一个/一种(即，至少一个/一种)的该冠词的语法上的宾语。以举例方式，“元素(an element)”意指一种元素或多于一种元素。

本文中所使用的术语“施用”意指向受试者提供药物药剂或组合物，并且包括但不限于由医学专业人员施用和自我施用。向受试者施用物质、化合物或药剂可使用本领域技术人员已知的各种方法中的一种来进行。例如，化合物或药剂可被静脉内、动脉、皮内、肌内、腹膜内、皮下、经眼、舌下、口服(通过摄入)、鼻内(通过吸入)、椎管内、脑内、和经皮肤(通过吸收，例如，经过皮肤导管)施用。化合物或药剂还可适当地通过可再装载的(rechargeable)或生物可降解的聚合物装置或其他装置例如贴剂和泵或者制剂来引入，所述装置或制剂提供化合物或药剂的延长、缓慢或受控的释放。施用还可进行例如一次、多次和/或在一个或更多个延长时段内进行。

向受试者施用物质、化合物或药剂的合适方法还将取决于例如受试者的年龄和/或身体状况，以及化合物或药剂的化学和生物学性质(例如，可溶性、可消化性、生物可利用性、稳定性和毒性)。在一些实施方案中，化合物或药剂通过摄入例如口服施用于受试者。在一些实施方案中，口服施用的化合物或药剂处于延长释放或缓慢释放的制剂中，或者使用实现这种缓慢或延长释放的装置来施用。

本文中所使用的短语“药用可接受的载体”意指药用可接受的材料、组合物或载剂，诸如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂或溶剂封装材料。

本文中所使用的术语“受试者”意指针对治疗或疗法所选择的人或非人动物。

本文中所使用的短语“治疗有效量”和“有效量”意指在可适用于任何医学治疗的合理收益/风险比率下，对在受试者中的至少一个细胞亚群中产生所需疗效有效的药剂的量。

“治疗”受试者中的疾病或“治疗”患有疾病的受试者指的是使受试者经受药物治疗、例如施用药物，以使得疾病的至少一种症状得以减少或阻止恶化。

本文中使用的“预防”疾病或病症的治疗剂是指当在疾病或病症发作之前向统计样本施用时，相对于未处理的对照样本，减少处理的样本中疾病或病症的发生，或相对于未处理的对照样本延迟疾病或病症的一种或更多种症状的发作或减轻其严重程度的化合物。

组合物

本文提供包含式I或式II的化合物(例如，烟酰胺核糖核苷)和/或式III的化合物(例如，紫檀芪)的药物组合物。

烟酰胺核糖核苷是一种烟酸(即，维生素B₃)的吡啶核苷形式，其充当烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺)的前体。本文中所使用的“烟酰胺核糖核苷”还包括烟酰胺核糖核苷盐，诸如氯化烟酰胺核糖核苷。烟酰胺核糖核苷的化学结构在下方提供：

在一些实施方案中，本文提供包含由式(I)表示的化合物或其药用可接受的盐的药物组合物：

(I)

其中，对每次出现独立地：

R₁、R₂和R₃选自氢、卤素、-CN、-NO₂、-OR₁₄、-N(R₁₄)_m、-R₁₃、取代或未取代的(C₁-C₆)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；

R₄和R₅选自氢、卤素、-CN、-NO₂、-OR₁₄、-N(R₁₄)_m、取代或未取代的(C₁-C₆)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；

R₆、R₈、R₁₁和R₁₂选自氢、(C₁-C₆)烷基、-((C₁-C₆)亚烷基)N(R₁₄)_m、-C(O)((C₁-C₆)亚烷基)N(R₁₄)_m、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-OR₁₄和-N(R₁₄)_m；

R₇、R₉和R₁₀选自-((C₁-C₆)亚烷基)N(R₁₄)_m、-OR₁₄和-N(R₁₄)_m；

R₁₃选自-OR₁₄、-N(R₁₄)_m、-C(O)(R₁₄)、-C(O)(OR₁₄)、-C(O)N(R₁₄)_m、-S(O)₂(OR₁₄)、-S(O)OR₁₄和-S(O)₂N(R₁₄)_m；

R₁₄选自氢、(C₁-C₆)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；并且

X为O、S或N(R₁₄)；

m为2或3；

条件是R₁、R₂和R₃中的至少一者为R₁₃。

在一些实施方案中，R₁为R₁₃。在一些实施方案中，R₂为R₁₃。在一些实施方案中，R₃为R₁₃。

在一些实施方案中，R₁₃选自-OR₁₄、-N(R₁₄)_m、-C(O)(R₁₄)、-C(O)(OR₁₄)和-C(O)N(R₁₄)_m。在一些实施方案中，R₁₃选自-C(O)(R₁₄)、-C(O)(OR₁₄)和-C(O)N(R₁₄)_m。在一些实施方案中，R₁₃为-C(O)N(R₁₄)_m。

在一些实施方案中，R₇、R₉和R₁₀各自独立地为-OR₁₄或-N(R₁₄)_m。在一些实施方案中，R₇、R₉和R₁₀为-OR₁₄。

在一些实施方案中，式(I)的化合物由式(II)表示或为其药用可接受的盐：

(II)

其中，对每次出现独立地：

R₂和R₃选自氢、卤素、-CN、-NO₂、-OR₁₄、-N(R₁₄)_m、-R₁₃、取代或未取代的(C₁-C₆)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；

R₆、R₈、R₁₁和R₁₂选自氢、-OR₁₄、-N(R₁₄)_m、取代或未取代的(C₁-C₆)烷基、-((C₁-C₆)亚烷基)N(R₁₄)_m、-C(O)((C₁-C₆)亚烷基)N(R₁₄)_m、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；

m为2或3。

在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，如果存在的话，R₁、R₂和R₃各自独立地选自氢、卤素、-CN、-NO₂、-OR₁₄、-N(R₁₄)_m、-R₁₃和取代或未取代的(C₁-C₆)烷基。在一些实施方案中，如果存在的话，R₁、R₂和R₃各自独立地选自氢、-OR₁₄、-N(R₁₄)_m和未取代的(C₁-C₆)烷基。在一些实施方案中，如果存在的话，R₁、R₂和R₃各自独立地选自取代或未取代的(C₁-C₆)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基。在一些实施方案中，如果存在的话，R₁、R₂和R₃各自独立地为氢。

在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，R₄和R₅各自独立地选自氢、卤素、-CN、-NO₂、-OR₁₄、-N(R₁₄)_m和取代或未取代的(C₁-C₆)烷基。在一些实施方案中，R₄和R₅各自独立地选自氢、-OR₁₄、-N(R₁₄)_m和未取代的(C₁-C₆)烷基。在一些实施方案中，R₄和R₅各自独立地选自取代或未取代的(C₁-C₆)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基。在一些实施方案中，R₄和R₅各自为氢。

在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，R₆、R₈、R₁₁和R₁₂选自氢、-OR₁₄、-N(R₁₄)_m、未取代的(C₁-C₆)烷基、-((C₁-C₆)亚烷基)N(R₁₄)_m、-C(O)((C₁-C₆)亚烷基)N(R₁₄)_m、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基。在一些实施方案中，R₆、R₈、R₁₁和R₁₂各自独立地选自氢、-OR₁₄、-N(R₁₄)_m、未取代的(C₁-C₆)烷基、-((C₁-C₆)亚烷基)N(R₁₄)_m和-C(O)((C₁-C₆)亚烷基)N(R₁₄)_m。在一些实施方案中，R₆、R₈、R₁₁和R₁₂各自独立地选自氢、-OR₁₄和-N(R₁₄)_m。在一些实施方案中，R₆、R₈、R₁₁和R₁₂各自独立地选自未取代的(C₁-C₆)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基。在一些实施方案中，R₆、R₈、R₁₁和R₁₂各自为氢。

在一些实施方案中，R₇、R₉和R₁₀各自独立地为-OR₁₄或-N(R₁₄)_m。在一些实施方案中，R₇、R₉和R₁₀各自为-OR₁₄。在一些实施方案中，R₇、R₉和R₁₀各自为-OH。

在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，R₁₄为氢或(C₁-C₆)烷基。

在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，X为O或N(R₁₄)。在一些实施方案中，X为O。

在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，化合物为：

。

紫檀芪是一种芪类化合物，并且是多酚白藜芦醇的类似物，因存在两个甲氧基而允许其具有增强的亲脂和口服吸收性，从而具有更好的生物可利用性，以及因氧化减少而具有更长的半衰期。紫檀芪的化学结构在下方提供：

在一些实施方案中，本文提供包含由式(III)表示的化合物或其药用可接受的盐的药物组合物：

(III)

其中，对每次出现独立地：

R₁₅选自卤素、-CN、-NO₂、-OR₁₆、-N(R₁₆)_p、-S(O)₂(OR₁₆)、-S(O)OR₁₆、取代或未取代的(C₁-C₆)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；

R₁₆选自氢、(C₁-C₆)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；

n为0至5的整数；并且

p为2或3；

条件是至少一个n为1；并且至少一个R₁₅为-OR₁₆；

条件是式(III)的化合物不为：

。

在式(III)的化合物的一些实施方案中，R₁₅选自卤素、-CN、-NO₂、-OR₁₆、-N(R₁₆)_p和取代或未取代的(C₁-C₆)烷基。在一些实施方案中，R₁₅选自-OR₁₆、-N(R₁₆)_p和未取代的(C₁-C₆)烷基。在一些实施方案中，R₁₅选自取代或未取代的(C₁-C₆)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基。在一些实施方案中，R₁₅为-OR₁₆。在一些实施方案中，R₁₅为-OR₁₆；并且R₁₆为(C₁-C₆)烷基。在一些实施方案中，R₁₅为-OR₁₆；并且R₁₆为(C₁-C₆)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基。在一些实施方案中，R₁₅为-OR₁₆；并且R₁₆为氢或(C₁-C₆)烷基。在一些实施方案中，R₁₅为-OR₁₆；并且R₁₆为(C₁-C₆)烷基、环烷基或杂环烷基。

在一些实施方案中，n为1、2或3。在一些实施方案中，n为1或2。

在一些实施方案中，p为2。在一些实施方案中，p为3。

在一个方面中，本文提供药用可接受的组合物，所述组合物包含治疗有效量的本文所述的化合物(例如，烟酰胺核糖核苷和/或紫檀芪)中的一种或更多种，与一种或更多种药用可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂一起配制。在另一个方面中，本文所述的药剂可照原样施用，或在与药用可接受的载体的混合物中施用，并且还可结合其他药剂施用。因此，结合疗法包括顺序、同时和分开或共同施用本发明的一种或更多种化合物，其中在施用后续化合物时首先被施用的化合物的疗效尚未完全消失。

如下文详细描述的，本文所述的药物组合物可被特别地配制成以固体或液体形式施用，包括适于如下的那些：(1)口服施用，例如灌服药(水性或非水性溶液或悬浮液)，片剂、例如靶向于口腔、舌下和全身吸收的那些，大丸剂，散剂，粒剂，施加于舌的糊剂；(2)胃肠外施用，例如，作为例如无菌溶液或悬浮液或持续释放制剂通过皮下、肌肉内、静脉内或硬膜外注射；或(3)舌下给药。

在一些实施方案中，组合物包含另外的药剂。例如，组合物可包含营养剂，诸如抗氧化剂。药用可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚，等；以及(3)金属鳌合剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。

本文所述的化合物的制剂可以单位剂型呈现，并且可通过药学领域众所周知的任何方法来制备。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将视受治疗的宿主和特定施用模式而变化。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常为产生疗效的药剂的量。

在某些实施方案中，本文所述的制剂包含赋形剂，包括但不限于环糊精，脂质体，胶束形成剂、例如胆汁酸，和聚合物载体、例如聚酯和聚酐；以及本发明的药剂。在一些实施方案中，上述制剂使本发明的药剂为口服生物可利用的。制备这些制剂或组合物的方法可包括将本发明的化合物与载体以及任选的一种或更多种辅助成分结合起来的步骤。

用于口服施用本文提供的制剂的液体剂型包括药用可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性成分以外，液体剂型可含有在本领域常用的惰性稀释剂，诸如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，诸如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苄醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，油(具体而言，棉籽油，花生油，玉米油，胚芽油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇和山梨糖醇酐的脂肪酸酯，以及它们的混合物。

除了惰性稀释剂以外，口服组合物还可包括辅药，诸如润湿剂、乳化和悬浮剂，增甜、增香、着色、芳香和防腐剂。

除活性化合物以外，悬浮液可含有悬浮剂，如例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨醇酐酯、微晶纤维素、氢氧化铝氧化物、膨润土、琼脂和黄芪胶，以及它们的混合物。

适合于口服施用的本文提供的制剂可呈以下形式：胶囊，扁囊剂，丸剂，片剂，糖锭(使用香味基料，通常为蔗糖和金合欢胶或黄芪胶)，散剂，粒剂，或作为水性或非水性液体中的溶液或悬浮液，或者作为水包油或油包水液体乳剂，或作为酏剂或糖浆，或作为软锭剂(使用惰性基材，诸如明胶和甘油、或蔗糖和金合欢胶)和/或作为漱口剂等，各自含有预定量的本发明的化合物作为活性成分。本发明的化合物还可作为大丸剂、药糖剂或糊剂来施用。

在用于口服施用的本发明的固体剂型(例如，胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、散剂、粒剂等)中，活性成分与诸如柠檬酸钠或磷酸二钙的一种或更多种药用可接受的载体和/或以下中的任何者混合：(1)填料或补充剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，诸如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或金合欢胶；(3)湿润剂，诸如甘油；(4)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻溶剂，诸如石蜡；(6)促吸收剂，诸如季铵化合物；(7)润湿剂，诸如像鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和非离子型表面活性剂；(8)吸收剂，诸如高岭土和膨润土粘土；(9)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和它们的混合物；以及(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可包含缓冲剂。类似类型的固体组合物还可被用作软壳和硬壳明胶胶囊中的填料，使用诸如乳糖或奶糖之类的赋形剂，以及高分子量聚乙二醇等。

片剂可通过压缩或模制来制作，任选地具有一种或更多种辅助成分。压缩片剂可使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉羟乙酸钠或交联的羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模制片剂可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制作。

片剂和本文所述的药物组合物的其他固体剂型，诸如糖衣丸、胶囊、丸剂和粒剂，可任选地用包衣和壳、诸如肠溶包衣和药物制剂领域中众所周知的其他包衣来压痕或制备。它们还可被配制以便提供其中的活性成分的缓慢或受控释放，使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素以提供所需的释放曲线，其他聚合物基质、脂质体和/或微珠。本文所述的组合物还可被配制用于快速释放，例如冻干。它们可通过例如经过阻留细菌的过滤器的过滤来灭菌，或通过在使用前即刻掺入可溶解于无菌水或一些其他无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌。这些组合物还可任选地含有乳浊剂，并且可具有使得它们仅或优选在胃肠道的某一部分、任选以延迟方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。在适当时，活性成分还可呈微囊包封的形式，具有上述赋形剂中的一种或更多种。

适合于胃肠外施用的本文提供的药物组合物包含本发明的一种或更多种化合物，其组合有一种或更多种药用可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳液，或可就在使用前复原成无菌可注射溶液或分散体的无菌散剂，它们可含有糖、醇、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期受体的血液等渗的溶质、或悬浮或增稠剂。

可在本发明的药物组合物中采用的合适的水性和非水性载体的实例包括水，乙醇，多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)，和它们的合适的混合物，植物油诸如橄榄油，和可注射的有机酯、诸如油酸乙酯。可通过使用诸如卵磷脂的包衣材料、在分散体的情况下通过维持所需粒度和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。

治疗方法

本文提供涉及通过向受试者施用（例如，口服施用于受试者）包含式I或式II的化合物（例如，烟酰胺核糖核苷）和/或式III的化合物（例如，紫檀芪）的组合物来治疗和/或预防睡眠障碍以及用于改善受试者的睡眠质量的方法和组合物。受试者可以是男性或女性。在一些实施方案中，受试者是成年人（即18岁或更大）。该受试者可以是儿科的（即，小于18岁）。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物，优选地是人。

在某些方面，本文提供的方法和组合物涉及通过向受试者施用（例如，口服施用于受试者）包含式I或式II的化合物（例如，烟酰胺核糖核苷）和/或式III的化合物（例如，紫檀芪）的组合物来改善受试者的睡眠健康和睡眠质量。睡眠质量可以指睡眠的“安稳”（即，个体在清醒时间内感觉多安稳）。睡眠质量可以指睡眠的量。良好的睡眠质量与广泛范围的积极的结果相关，例如更好的健康，更少的白天嗜睡，更多的幸福感和更好的心理功能。在一些实施方案中，受试者在匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）上的得分为1、2或3。有关PSQI的更多详细信息，可参见Buysse, D.J.、Reynolds, C.F.、Monk, T.H.、Berman, S.R.和Kupfer,D.J.（1989）。匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）: A new instrument for psychiatricresearch and practice. Psychiatry Research, 28(2), 193-213，通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，受试者难以入睡。在一些实施方案中，受试者难以保持睡着。在一些实施方案中，受试者在早晨醒一个小时，这会破坏正常的睡眠周期或以其他方式影响睡眠质量。

在一些方面，本文提供刺激需要其的REM睡眠的方法，其包括向受试者施用包含式I或式II的化合物（例如，烟酰胺核糖核苷）和/或式III的化合物（例如，紫檀芪）的组合物。快速眼动睡眠（REM睡眠）是一种独特的睡眠阶段，其特征在于眼睛的快速运动，全身低肌紧张以及睡眠者强烈地做梦的倾向。在一些实施方案中，本文公开的组合物和方法增加了受试者每个睡眠时段处于REM睡眠的总时间量（例如，每晚REM的总时间量）。在一些实施方案中，本文公开的组合物和方法增加了每个睡眠周期的受试者处于REM睡眠的时间量。整个夜晚，睡眠以一系列的四或五个或更多或更少的非REM和REM睡眠的规则的睡眠周期进行。第一个睡眠周期的长度通常约为90分钟，随后的周期平均约为100-120分钟，尽管有些个体的平均周期可能更长或更短。每个周期遵循非REM睡眠的阶段（第1阶段-第2阶段-第3阶段）并且然后在深度第3阶段慢波睡眠一段时间后，返回各个阶段（第3阶段-第2阶段-第1阶段）。然后，代替醒着，在回到新的周期中的非REM阶段之前，该睡眠者可以进入短时间的REM睡眠。随着夜晚的进行，深度第3阶段睡眠所花费的时间减少，且REM睡眠所花费的时间增加，以便夜晚的早些时候第3阶段睡眠的比例更大，且夜晚的晚些时候的REM睡眠的比例更大，尤其是在最后两个睡眠周期中。如本文所使用的，刺激REM或增加REM可指增加每个睡眠周期受试者停留在REM睡眠中的时间或受试者每天睡眠的总时间量。

在某些方面，本文提供的方法和组合物涉及通过向受试者施用（例如，口服施用于受试者）包含式I或式II的化合物（例如，烟酰胺核糖核苷）和/或式III的化合物（例如，紫檀芪）的组合物来治疗和/或预防受试者的睡眠障碍。

在一些实施方案中，受试者患有失眠。失眠是一种睡眠障碍，其特征在于不能入睡。例如，失眠的受试者可能难以入睡、保持睡着或过早醒来而无法重新入睡。如本文所使用的，失眠可指短期（急性）失眠（即，持续数天至数周的不能入睡）或长期（慢性）失眠（即，不能入睡一个月或以上）。在一些实施方案中，失眠是短暂性失眠。失眠可能是压力、外伤事件、鼻/鼻窦过敏、胃肠道问题、脑损伤和肿瘤、中风、慢性疼痛、慢性疲劳综合征、充血性心力衰竭、心绞痛、酸反流病（GERD）、慢性阻塞性肺病、哮喘、内分泌紊乱（例如甲状腺功能亢进症）、关节炎、神经病学疾病（如帕金森氏症或阿尔茨海默氏病）、下腰痛或遗传的结果。在一些实施方案中，受试者患有不宁腿综合征。在一些实施方案中，受试者患有睡眠呼吸暂停。在一些实施方案中，所述受试者具有干扰睡眠的心理状况，例如焦虑，抑郁，双相性精神障碍，精神分裂症，创伤后应激障碍（PTSD）和/或注意缺陷障碍（ADHD）。在一些实施方案中，失眠是药物的副作用。可能引起失眠的药物实例包括但不限于皮质类固醇，α阻断剂，β阻断剂，SSRI抗抑郁剂，ACE抑制剂，胆碱酯酶抑制剂，第二代（非镇静）H1激动剂或葡萄糖胺/软骨素。

本文提供用于调节受试者的昼夜节律的方法和组合物。昼夜节律调节全天嗜睡和清醒的时间段的安排。昼夜节律是内在产生的，尽管它们能被外界诱因（例如阳光和温度）调节。昼夜节律对于确定包括人在内的所有动物的睡眠和摄食模式至关重要。存在脑电波活动、激素产生、细胞再生和与这一每日周期有关的其他生物活动的清晰模式，并且不规则的昼夜节律可能导致上述任何过程受到干扰。在一些实施方案中，受试者患有昼夜节律性睡眠障碍。昼夜节律性睡眠障碍可以是外赋的（例如，环境影响或环境的结果）或内在的（例如，遗传的结果或不是环境的结果）。外赋的昼夜节律性睡眠障碍的一个实例包括轮班工作睡眠障碍，它经常会影响夜班或轮班工作的个体。内在的睡眠障碍包括高级睡眠相位障碍（ASPD），延迟睡眠相位障碍（DSPD），不规则的睡眠-觉醒节律、和/或非24小时睡眠-觉醒障碍（即，超24小时综合征）。ASPD的特征在于夜晚难以保持清醒，而早晨则难以保持睡着。DSPD的特征在于比正常的睡眠开始和补偿时间要晚得多，并且在深夜会有一段峰值警觉期。有不规则的睡眠-觉醒节律的个体会在非常不规律的时间入睡，且通常每天两次以上（夜间经常醒来且白天小睡），但经常每天会睡针对该人的年龄典型的正常的总时间段。非24小时睡眠-觉醒障碍或超24小时综合征是一种睡眠障碍，其中受影响的个体的睡眠每天越来越晚发生，且峰值警觉期也一天天地持续昼夜不停地移动。

在一些方面，本文提供的组合物和方法用于治疗去同步症（即时差）。时差是由跨越时区（例如在飞机飞行期间）引起的暂时性睡眠障碍，并且经常是破坏身体昼夜节律的结果。在身体的内部时钟与来自新时区的提示不同步的任何时间，都会发生时差。提示可能包括曝光量和进食时间。一般症状包括疲劳和定向障碍、睡眠中断、混乱、情绪变化和四肢疼痛。

可以改变本文公开的组合物的实际剂量水平和施用方案，以便获得一定量的式I或式II的化合物（例如，烟酰胺核糖核苷）和/或式III的化合物（例如，紫檀芪），其有效地实现针对特定患者、组合物和施用方式的所需治疗响应，而对患者无毒。在一些实施方案中，受试者连续自我施用本文公开的化合物。在其他实施方案中，受试者可以根据需要服用本文公开的化合物。

在一些实施方案中，组合物的施用包括以一个或多个剂量施用组合物。在一些实施方案中，组合物的施用包括以一个或更多个、五个或更多个、十个或更多个、二十个或更多个、三十个或更多个、四十个或更多个、五十个或更多个、一百个或更多个或一千个或更多个剂量施用组合物。在一些实施方案中，所述剂量包含至少25 mg、至少50 mg、至少75mg、至少100 mg、至少125 mg、至少150 mg、至少200 mg、至少225 mg、至少250 mg、至少275mg、至少300 mg、至少325 mg、至少350 mg、至少375 mg、至少400 mg、至少425 mg、至少450mg、至少475 mg、至少500 mg、至少550 mg、至少600 mg、至少650 mg、至少700 mg、至少750mg、至少800 mg或至少850 mg的式I或式II的化合物（例如烟酰胺核糖核苷）。在一些实施方案中，所述剂量包含至少5 mg、至少10 mg、至少15 mg、至少20 mg、至少25 mg、至少30 mg、至少35 mg、至少40 mg、至少45 mg、至少50 mg、至少55 mg、至少60 mg、至少65 mg、至少70mg、至少75 mg、至少80 mg、至少90 mg、至少95 mg、至少100 mg、至少110 mg、至少120 mg、至少130 mg、至少140 mg、至少150 mg、至少160 mg、至少170 mg、至少180 mg、至少190 mg、至少200 mg或至少250 mg的式III的化合物（例如，紫檀芪）。

本文公开的组合物可以在对特定患者、组合物和施用方式有效地实现期望的治疗响应的任何时间段内施用，而对患者无毒。该时间段可以是至少1天、至少10天、至少20天、至少30天、至少60天、至少三个月、至少六个月、至少一年、至少三年、至少五年或至少十年。该剂量可以在需要时、偶尔地或以有规律的间隔施用。例如，该剂量可以每月、每周、每周两次、每周三次、每天一次或每天两次施用。

以引用方式并入

本文中提及的所有出版物、专利和专利申请以其全文通过引用并入本文，仿佛每一个单独的出版物、专利或专利申请被特定且单独地指示为通过引用并入。在冲突的情况下，将以本申请，包括本文中的任何定义为准。

等价物

本领域技术人员将认识到，或能够使用不超过常规的实验法来确定对本文所述发明的特定实施方案的许多等价物。这类等价物意图由以下的权利要求书所涵盖。

Claims

1.一种改善受试者的睡眠质量的方法，其包括向所述受试者施用包含烟酰胺核糖核苷的组合物。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物还包含紫檀芪。

3.一种刺激或增加受试者的REM睡眠的方法，其包括向所述受试者施用包含烟酰胺核糖核苷的组合物。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述组合物还包含紫檀芪。

5.一种在需要其的受试者中治疗或预防失眠的方法，其包括向所述受试者施用包含烟酰胺核糖核苷的组合物。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述组合物还包含紫檀芪。

7.根据权利要求5或6所述的方法，其中，所述失眠是短暂性失眠、急性失眠和/或慢性失眠。

8.根据权利要求5至7中任一项所述的方法，其中，所述失眠是心理状态的结果。

9.根据权利要求5至8中任一项所述的方法，其中，所述失眠是昼夜节律破坏的结果。

10.一种治疗受试者的昼夜节律性睡眠障碍的方法，其包括向所述受试者施用包含烟酰胺核糖核苷的组合物。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述组合物还包含紫檀芪。

12.根据权利要求10或11所述的方法，其中所述昼夜节律性睡眠障碍是外赋的。

13.如权利要求12所述的方法，其中中所述外赋的昼夜节律性睡眠障碍是轮班工作睡眠障碍。

14.根据权利要求10或11所述的方法，其中所述昼夜节律性睡眠障碍是内在的。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述内在的昼夜节律性睡眠障碍是高级睡眠相位障碍（ASPD）。

16.如权利要求14所述的方法，其中，所述内在的昼夜节律性睡眠障碍是延迟睡眠相位障碍（DSPD）。

17.如权利要求14所述的方法，其中，所述内在的昼夜节律性睡眠障碍是不规则的睡眠-觉醒节律障碍。

18.如权利要求14所述的方法，其中，所述内在的昼夜节律性睡眠障碍是非24小时睡眠-觉醒障碍或超24小时综合征。

19.一种在有其需要中治疗或预防去同步症的方法，所述方法包括向受试者施用包含烟酰胺核糖核苷的组合物。

20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述组合物还包含紫檀芪。

21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述组合物的施用包括施用一个或多个剂量的所述组合物。

22.根据权利要求21所述的方法，其中每一剂量的所述组合物包含至少200 mg的烟酰胺核糖核苷。

23.根据权利要求21所述的方法，其中每一剂量的所述组合物包含至少250 mg的烟酰胺核糖核苷。

24.根据权利要求21所述的方法，其中每一剂量的所述组合物包含至少300 mg的烟酰胺核糖核苷。

25.根据权利要求21所述的方法，其中每一剂量的所述组合物包含至少350 mg的烟酰胺核糖核苷。

26.根据权利要求21所述的方法，其中每一剂量的所述组合物包含至少400 mg的烟酰胺核糖核苷。

27.根据权利要求21所述的方法，其中每一剂量的所述组合物包含至少450 mg的烟酰胺核糖核苷。

28.根据权利要求21所述的方法，其中每一剂量的所述组合物包含至少500 mg的烟酰胺核糖核苷。

29.根据权利要求21所述的方法，其中每一剂量的所述组合物包含至少550 mg的烟酰胺核糖核苷。

30.根据权利要求21至29中任一项所述的方法，其中，每一剂量的所述组合物包含至少15 mg的紫檀芪。

31.根据权利要求21至29中任一项所述的方法，其中，每一剂量的所述组合物包含至少25 mg的紫檀芪。

32.根据权利要求21至29中任一项所述的方法，其中，每一剂量的所述组合物包含至少50 mg的紫檀芪。

33.根据权利要求21至29中任一项所述的方法，其中，每一剂量的所述组合物包含至少75 mg的紫檀芪。

34.根据权利要求21至29中任一项所述的方法，其中，每一剂量的所述组合物包含至少100 mg的紫檀芪。

35.根据权利要求21至29中任一项所述的方法，其中，每一剂量的所述组合物包含至少125 mg的紫檀芪。

36.根据权利要求21至29中任一项所述的方法，其中，每一剂量的所述组合物包含至少150 mg的紫檀芪。

37.根据权利要求21至36中任一项所述的方法，其中施用两个或更多个剂量的所述组合物。

38.根据权利要求21至37中任一项所述的方法，其中施用三十个或更多个剂量的所述组合物。

39.根据权利要求21至38中任一项所述的方法，其中施用五十个或更多个剂量的所述组合物。

40.根据权利要求21至39中任一项所述的方法，其中施用一百个或更多个剂量的所述组合物。

41.根据权利要求21至40中任一项所述的方法，其中所述组合物的剂量每周至少施用一次。

42.根据权利要求21至40中任一项所述的方法，其中所述剂量每周至少施用两次。

43.根据权利要求21至40中任一项所述的方法，其中所述剂量每周至少施用三次。

44.根据权利要求21至40中任一项所述的方法，其中所述剂量每天至少施用一次。

45.根据权利要求21至40中任一项所述的方法，其中所述剂量每天至少施用两次。

46.根据权利要求41至45中任一项所述的方法，其中所述剂量至少施用7天。

47.根据权利要求41至45中任一项所述的方法，其中所述剂量至少施用30天。

48.根据权利要求41至45中任一项所述的方法，其中所述剂量至少施用60天。

49.根据权利要求41至45中任一项所述的方法，其中所述剂量至少施用90天。

50.根据权利要求1至49中任一项所述的方法，其中所述组合物被配制成丸剂、片剂或胶囊剂。

51.根据权利要求1至50中任一项所述的方法，其中所述组合物被口服施用。

52.根据权利要求1至51中任一项所述的方法，其中所述组合物是自我施用的。