CN104173332B - 银杏内酯类化合物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了银杏内酯类化合物在制备治疗和/或预防人或动物性功能障碍的药物、保健品、食品、化妆品或日化用品中的用途。本发明意外的发现,式I、II所示的化合物(包括银杏内酯A~K、白果内酯及它们的衍生物)对性功能障碍有良好的治疗和/或预防作用,特别针对ED等疾病有良好的疗效,为临床用药提供了新的选择。
Description
技术领域
本发明涉及银杏内酯单体或组合物的新用途,属于医药领域。
背景技术
银杏内酯,属于萜类化合物,称为萜类内酯,由倍半萜内酯和二 萜内酯组成,是银杏叶中一类重要的活性成分。目前发现的银杏内酯 主要有银杏内酯A、B、C、M、J、K和白果内酯(bilobalide)等。
在药理学家对银杏内酯的研究中,明确银杏内酯是强血小板活化 因子拮抗剂,对免疫系统、中枢神经系统、缺血损伤有保护作用,并 有抗休克、抗过敏及抗炎作用。其中,银杏内酯A对应激性溃疡有 显著的预防作用,对胆碱能损伤记忆功能具有恢复作用,能防止ChAT活力降低,缓解和改善心肌缺血作用,可阻抑DAD的发生, 并有抗焦虑作用。银杏内酯B的生理活性最强,是迄今发现的最 强的血小板活化因子拮抗剂,可在临床上用于治疗血栓、急性胰 腺炎和心血管疾病,还可用于转移性癌症的治疗,对损伤神经元 也有保护作用,同时具有抗氧化、延缓衰老的作用。银杏内酯C 对治疗心、脑血管疾病有很好的辅助作用。白果内酯有很强的生物 活性,具有促进神经生长的作用,可防止脑细胞线粒体氧化应激引起 的功能改变,改善老年记忆功能,防止老年痴呆的发生,以及防止脑、 脊髓神经脱髓鞘作用,其神经营养、神经保护作用比其它银杏内酯强, 用于治疗神经病、脑病和脊髓病,症状包括:感觉异常,软瘫或 麻痹性痴呆,非正常神经反射,肌肉萎缩,肌肉痉挛,震颤,表 面性或深度敏感性失调,头痛和四肢痛,语言失调,视力和听力 失调,玄晕,神经失调和缺乏集中性,记忆力减退及定向力消失 等。银杏内酯M是特异的PAF受体拮抗剂,可防治由PAF所致 疾病,如各种休克。银杏内酯J有较强的杀菌或抑菌作用,对枯草 杆菌、大肠杆菌、酵母菌、金黄色葡萄球菌、痢疾杆菌、绿脓杆菌等 均有作用。银杏内酯K对脑缺血有保护作用。
目前还未发现银杏内酯类化合物治疗和/或预防性功能障碍的相 关报道。
发明内容
本发明的目的在于提供银杏内酯类化合物的新用途。
本发明提供了式I所示化合物在制备治疗和/或预防人或动物性 功能障碍的药物、保健品、食品、化妆品或日化用品中的用途;
R1选自叔丁基,H,OH,NR6R7,CONR6R7,COOR6,NHSO2R6,SO2NR6R7, CN,卤素,C1-C6烷基,C1-C3全氟烷基,C3-C6环烷基、C3-C6链烯基,C3-C6链炔基,苯基,吡啶基,嘧啶基,咪唑基,噁唑基,噻唑基,噻吩基,被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基,或被OH,NR6R7,CONR6R7,COOR6,NHSO2R6, SO2NR6R7,CN,卤素取代的C1-C6烷基或环烷基;
R2选自OH,H,CN,卤素NR6R7,CONR6R7,COOR6,NHSO2R6, SO2NR6R7,C1-C6烷基,C1-C3全氟烷基、C3-C6环烷基,C3-C6链烯基,C3-C6链炔基,被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基,或被OH,CN,卤素,NR4R5, CONR4R5,COOR6,NHSO2R5,SO2NR5R6取代的C1-C6烷基或环烷基;
R3选自OH,H,CN,卤素、NR6R7,CONR6R7,COOR6,NHSO2R6, SO2NR6R7,C1-C6烷基,C1-C3全氟烷基,C3-C6环烷基,C3-C6链烯基,C3-C6链炔基,被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基,或被OH,CN,卤素,NR6R7, CONR6R7,COOR6,NHSO2R6,SO2NR6R7取代的C1-C6烷基或环烷基;
R4选自H,OH,CN,卤素,NR6R7,CONR6R7,COOR6,NHSO2R6, SO2NR6R7,C1-C6烷基,C1-C3全氟烷基,C3-C6环烷基,或被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基;
R5选自H,OH,CN,卤素,NR6R7,CONR6R7,COOR6,NHSO2R6, SO2NR6R7,C1-C6烷基,C1-C3全氟烷基,C3-C6环烷基或被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基;
R6、R7各自独立选自H或C1-C6烷基。
进一步地,所述化合物中,R1为叔丁基,R2为OH,R3为OH,R4为H, R5为H。
进一步地,所述化合物为银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、银杏内酯M、银杏内酯J、银杏内酯K、或银杏内酯A~K的衍生物。
进一步地,所述性功能障碍是指抗抑郁药以外的因素所致的性功能障碍。
进一步地,所述性功能障碍是指勃起功能障碍、性欲障碍、性交障碍、射精障碍、性感觉障碍、阴茎疲软功能障碍等不能进行正常性活动的行为。
进一步地,所述勃起功能障碍是指慢性肾功能衰竭性勃起功能障碍或糖尿病性勃起功能障碍。
其中,所述药物、保健品、食品、化妆品或日化用品为口服、舌下、外用、植入、吸入、注射或透皮制剂。
本发明还提供了式II所示化合物在制备治疗和/或预防人或动物性功能障碍的药物、保健品、食品、化妆品或日化用品中的用途;
R1选自甲基,H,OH,CN,卤素,NR10R11,CONR10R11,COOR10, NHSO2R10,SO2NR10R11,C2-C6烷基,C1-C3全氟烷基,C3-C6环烷基,C3-C6链烯基,C3-C6链炔基,苯基,吡啶基,嘧啶基,咪唑基,噁唑基,噻唑基,噻吩基,三唑基,被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基,或被OH,CN,卤素,NR10R11,CONR10R11,COOR10,NHSO2R10,SO2NR10R11取代的C1-C6烷基或环烷基;
R2选自OH,H,CN,卤素,NR10R11,CONR10R11,COOR10,NHSO2R10, SO2NR10R11,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C1-C3全氟烷基,C3-C6环烷基,C3-C6链烯基,C3-C6链炔基,被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基,或被OH,CN,卤素,NR10R11,CONR10R11,COOR10,NHSO2R10,SO2NR10R11取代的C1-C6烷基或环烷基;
R3选自H,OH,CN,卤素,NR10R11,CONR10R11,COOR10,NHSO2R10, SO2NR10R11,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C1-C3全氟烷基,C3-C6环烷基,被 C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基,或被OH,CN,卤素(F,Cl,Br,l),NR10R11, CONR10R11,COOR10,NHSO2R10,SO2NR10R11取代的C1-C6烷基或环烷基;
R4选自OH,H,CN,卤素,NR10R11,CONR10R11,COOR10,NHSO2R10, SO2NR10R11,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C1-C3全氟烷基,C3-C6环烷基,C3-C6链烯基,C3-C6链炔基,被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基,或被OH,CN,卤素,NR10R11,CONR10R11,COOR10,NHSO2R10,SO2NR10R11取代的C1-C6烷基或环烷基;
R5选自叔丁基,H,OH,CN,卤素,NR10R11,CONR10R11,COOR10, NHSO2R10,SO2NR10R11,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C1-C3全氟烷基,C3-C6环烷基,C3-C6链烯基,C3-C6链炔基,苯基,吡啶基,嘧啶基,咪唑基,噁唑基,噻唑基,噻吩基,三唑基,被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基,或被OH,CN,卤素,NR10R11,CONR10R11,COOR10,NHSO2R10,SO2NR10R11取代的C1-C6烷基或环烷基;
R6选自H,OH,CN,卤素,NR10R11,CONR10R11,COOR10,NHSO2R10, SO2NR10R11,C1-C6烷基或C1-C6烷氧基,C1-C3全氟烷基,C3-C6环烷基, C3-C6链烯基,C3-C6链炔基,被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基,或被OH, CN,卤素,NR10R11,CONR10R11,COOR10,NHSO2R10,SO2NR10R11取代的 C1-C6烷基或环烷基;
R7选自H,OH,CN,卤素,NR10R11,CONR10R11,COOR10,NHSO2R10, SO2NR10R11,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C1-C3全氟烷基,C3-C6环烷基,C3-C6链烯基,C3-C6链炔基,被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基,或被OH,CN,卤素,NR10R11,CONR10R11,COOR10,NHSO2R10,SO2NR10R11取代的C1-C6烷基或环烷基;
R8选自H,OH,CN,卤素,NR10R11,CONR10R11,COOR10,NHSO2R10, SO2NR10R11,C1-C6烷基或C1-C6烷氧基,C1-C3全氟烷基,C3-C6环烷基,C3-C6链烯基,C3-C6链炔基,被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基,或被OH,CN,卤素,NR10R11,CONR10R11,COOR10,NHSO2R10,SO2NR10R11取代的C1-C6烷基或环烷基;
R9选自H,OH,CN,卤素,NR10R11,CONR10R11,COOR10,NHSO2R10, SO2NR10R11,C1-C6烷基或C1-C6烷氧基,C3-C6环烷基,C3-C6链烯基,C3-C6链炔基,C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基,或被OH,CN,卤素,NR10R11, CONR10R11,COOR10,NHSO2R10,SO2NR10R11取代的C1-C6烷基或环烷基;
R10和R11各自独立选自H或C1-C6烷基。
进一步地,所述化合物中,R1为甲基、R2为OH、R3为H、R4为OH、 R5为叔丁基、R6-R9均为H。
进一步地,所述化合物中,R1为甲基、R2为OH、R3为H、R4为OH、 R5为叔丁基、R6.7为H、R8均为OH、R9为H。
进一步地,所述化合物中,R1为甲基、R2为OH、R3为H、R4为OH、 R5为叔丁基、R6为OH、R7均为OH、R8.9为H。
进一步地,所述化合物为白果内酯或其衍生物。
进一步地,所述性功能障碍是指抗抑郁药以外的因素所致的性功能障碍。
进一步地,所述性功能障碍是指勃起功能障碍、性欲障碍、性交障碍、射精障碍、性感觉障碍、阴茎疲软功能障碍等不能进行正常性活动的行为。
进一步地,所述勃起功能障碍是指慢性肾功能衰竭性勃起功能障碍或糖尿病性勃起功能障碍。
其中,所述药物、保健品、食品、化妆品或日化用品为口服、舌下、外用、植入、吸入、注射或透皮制剂。
本发明还提供了一种治疗或预防性功能障碍的组合物,它是以式I、II 所示化合物中的一种或两种以上的混合物为活性成分,加上常用的辅料或辅助性成分制备得到的药物、保健品、食品、化妆品或日化用品。
本发明中,某化合物的“衍生物”是指某化合物药学上可接受的盐或水合物。
所述药学上可接受的盐可以选自所述化合物的盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、天冬氨酸盐或谷氨酸盐。
本发明的一种实施方式中,还包括了同位素标记的上述化合物或其药学上可接受的盐,所述同位素标记化合物是指与本文中所列化合物相同,但是其中的一个或多个原子被另一个原子取代,该原子的原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数。可以引入化合物中的同位素包括氢、碳、氮、氧、硫,即2H,3H、13C、14C、15N、17O、18O、35S。含有上述同位素和/或其它原子同位素的化合物及其立体异构体,以及该化合物、立体异构体的可药用的盐均应包含在本发明范围之内。
本发明所述药学上可接受的辅料,是指除活性成分以外包含在剂型中的物质,包括但不仅限于填充剂(稀释剂)、润滑剂(助流剂或抗粘着剂)、分散剂、湿润剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、崩解剂等。粘合剂包含糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素及其衍生物(如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或羟丙甲基纤维素等)、明胶浆、糖浆、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮等;填充剂包含乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐(如硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、沉降碳酸钙等)、山梨醇或甘氨酸等;润滑剂包含微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇等;崩解剂包含淀粉及其衍生物(如羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉等)、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素等;湿润剂包含十二烷基硫酸钠、水或醇等;抗氧剂包含亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、二丁基苯酸等;抑菌剂包含0.5%苯酚、0.3%甲酚、0.5%三氯叔丁醇等;调节剂包含盐酸、枸橼酸、氢氧化钾(钠)、枸橼酸钠及缓冲剂(包括磷酸二氧钠和磷酸氢二钠)等;乳化剂包含聚山梨酯-80、没酸山梨坦、普流罗尼克F-68,卵磷酯、豆磷脂等;增溶剂包含吐温-80、胆汁、甘油等。
所述药学上可接受的辅助性成分,它具有一定生理活性,但该成分的加入不会改变上述化合物或衍生物在疾病治疗过程中的主导地位,而仅仅发挥辅助功效,这些辅助功效仅仅是对该成分已知活性的利用,是医药领域惯用的辅助治疗方式。若将上述辅助性成分与本发明化合物配合使用,仍然应属于本发明保护的范围。
本发明意外的发现,式I、II所示的化合物(包括银杏内酯A~K、白果内酯及它们的衍生物)对性功能障碍有良好的治疗或预防作用,特别针对ED 等疾病有良好的疗效,为临床用药提供了新的选择。
显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。
以下通过具体实施例的形式,对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所述的银杏内酯单体化合物,均可以通过购买市售产品得到,或通过现有方法分离纯化制备。经检验,所有单体化合物均与相应对照品结构相符,且经HPLC检测其纯度均在98%以上。
以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。
试验例1银杏内酯化合物对慢性肾功能衰竭(CRF)性ED动物试验观察
据报道,慢性肾功能衰竭(chronic renal failure,CRF)患者57.9%患有阴茎勃起功能障碍(ED),在终末期中,ED发病率85.4%(完全性占25.4%,中度占35.4%,轻度占24.6%),50岁以下完全ED占52.6%,50岁以上占 70.5%。
本试验通过对SD大鼠施以5/6肾脏切除术建立慢性肾功能衰竭(CRF)性 ED的动物模型,观察银杏内酯化合物对用此方法建立的CRF性ED的效果。
1、实验器材与方法
1.1受试药物:Sildenafil(SN)美国辉瑞公司生产,100mg/片,国药准字:H20020506,蒸馏水配制。
1.2实验动物:SD雄性大鼠100只,2月龄,体重150-200g,由成都中医药大学动物实验中心提供。
1.3CRF大鼠模型的建立与分组
每只大鼠在进入实验研究前,经与雌鼠交配实验证实均具有正常性功能,整个实验过程中均自由摄食和饮水,室温控制在18-22℃,相对湿度控制在 60%-70%。
将大鼠常规饲养一周后以切除5/6肾脏法进行造模。除空白对照组(10只) 外的90只大鼠用戊巴比妥钠腹腔注射麻醉,局部剪毛,常规皮肤消毒,左侧背部切口,充分暴露左侧肾脏,剥离肾包膜,迅速切除2/3左肾,以明胶海绵压迫切面止血,然后分层缝合。术后7~10d行第2次手术,同样方法麻醉,右侧背部切开,暴露右肾,结扎肾蒂,摘除右肾。
正常饲养2周后,行肾脏切除术的90只大鼠中有76只发生CRF(14只在术中死亡),逐渐出现多尿、多饮、精神萎靡、毛色干枯、耳郭苍白、目色淡红、眯眼、尾巴湿冷、活动度减少、蜷缩、外阴周围潮湿等症状。
将剩余的76只CRF大鼠随机分成6组,其中模型组(生理盐水组)13只,阳性对照组(SN组(40mg/kg))13只,白果内酯组(40mg/kg)13只,银杏内酯A组(40mg/kg)13只,银杏内酯B组(40mg/kg)12只,银杏内酯C组(40mg/kg) 12只,ig给药。
1.4交配实验:分别在第8周后进行交配实验,实验动物放在自制观察笼内,室内保持安静,灯光稍微调暗。适应环境10min后,轻轻将发情雌性大鼠1:1 放入观察笼,每只雄鼠观察至第一次射精为止。观察的参数包括:(1)扑捉潜伏期:指动物合笼后,从合笼开始到雄鼠第1次开始追逐;(2)扑捉次数:指观察60min时间内雄鼠追逐雌鼠的次数;(3)爬高潜伏期:与雌鼠同笼至第一次爬高所需要的时间;(4)爬高次数:射精前爬高的次数,不管有无插入。
1.5统计学处理
采用SPSS15.0统计学软件进行分析,数据均采用均数士标准差(±s)表示。组间比较采用t检验,P<0.05为差异有统计学意义。
2、实验结果
表1 银杏内酯化合物对CRF性ED大鼠模型性活动能力的影响观察指标
其中,模型组与对照组比较:**(P<0.01),*(P<0.05);SN组、白果内酯组、银杏内酯A组、银杏内酯B组与模型组比较:**(P<0.01),*(P<0.05)
由表1可以得出,与模型组相比,SN组,白果内酯组、银杏内酯A组、银杏内酯B组都能改善CRF性ED大鼠的勃起功能障碍。其中,SN组、白果内酯组不仅能完全恢复勃起,还能促进大鼠的勃起功能,能极显著性提高雄性大鼠的扑捉次数和爬高频率,缩短扑捉潜伏期和爬高潜伏期(P<0.01);银杏内酯B组对CRF性ED大鼠改善作用稍次于白果内酯组,但能使CRF性ED大鼠的勃起功能恢复至与空白对照组相当。
试验例2银杏内酯化合物对糖尿病性ED动物试验观察
1、实验方法
1.1受试药物
链脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)购自美国Sigma公司,阿朴吗啡(Apomorphine,APO)购自美国Sigma公司。Sildenafil(SN)美国辉瑞公司生产,100mg/片,国药准字:H20020506,蒸馏水配制。
1.2实验动物
5月龄健康SD大鼠,全♂,体重200~250 g,由四川省实验动物中心提供,进入研究前交配实验证实均有正常的性功能(由与发情雌鼠交配证实)。
1.3糖尿病大鼠模型制备及分组
SD大鼠腹腔内注射STZ55mg/kg体重制造DM动物模型后,注射阿朴吗啡(APO,Sigma公司)80μg/kg,观察阴茎勃起情况,筛选DM性ED动物模型。取DM性ED大鼠60只,分为空白对照(NDM组,腹腔内注射柠檬酸钠-柠檬酸缓冲液),模型组(生理盐水组),阳性对照组(SN组(40mg/kg)),白果内酯组(40mg/kg)、银杏内酯A组(40mg/kg)、银杏内酯B组(40mg/kg),银杏内酯C组(40mg/kg),ig给药。
1.4交配方法、观察指标、数据处理同实验一中的交配实验。
2、实验结果
表2 银杏内酯化合物对糖尿病ED大鼠模型性活动能力的影响观察指标
其中,模型组与对照组比较:**(P<0.01),*(P<0.05);SN组、白果内酯组、银杏内酯A组、银杏内酯B组、银杏内酯C组与模型组比较:**(P<0.01), *(P<0.05)
由表2可以得出,与模型组相比,SN组、白果内酯组、银杏内酯A组、银杏内酯B组、银杏内酯C组都能改善糖尿病ED大鼠的勃起功能障碍。其中,SN组不仅能完全恢复勃起,还能促进大鼠的勃起功能,能极显著性提高雄性大鼠的扑捉次数和爬高频率,缩短扑捉潜伏期和爬高潜伏期(P<0.01)。
白果内酯组、银杏内酯A组、银杏内酯B组、银杏内酯C组与模型组相比,白果内酯也能显著性提高雄性大鼠的扑捉次数和爬高频率,缩短扑捉潜伏期和爬高潜伏期(P<0.01)。银杏内酯B组能显著缩短爬高潜伏期 (P<0.01),在其他方面亦有一定的提高或改善作用(P<0.05)。银杏内酯A组在缩短大鼠的爬高时间方面有显著性提高(P<0.05),银杏内酯C在缩短捕捉时间方面有所改善(P<0.05),但经统计分析无显著性差异。
讨论:
白果内酯与银杏内酯B对慢性肾功能衰竭ED和糖尿病性ED均具有改善作用,而研究表明银杏提取物对PDE5(磷酸二酯酶5)活性的抑制或阻断作用较弱,提示其与西地那非的作用途径和机制可能不同,初步认为可能与缝隙连接蛋白有关,但还需实验证实。
Claims (6)
1.银杏内酯B和/或白果内酯在制备治疗和/或预防人或动物性功能障碍的药物中的用途,其中所述性功能障碍是性交障碍。
2.根据权利要求1的用途,其中所述性交障碍是选自勃起功能障碍、性欲障碍、射精障碍、性感觉障碍和阴茎疲软功能障碍的不能进行正常性活动的行为。
3.根据权利要求1或2所述的用途,其特征在于:所述药物为口服、舌下、外用、植入、吸入或注射制剂。
4.根据权利要求3所述的用途,其特征在于:所述外用制剂是透皮制剂。
5.根据权利要求1或2所述的用途,其特征在于:所述性功能障碍是抗抑郁药以外的因素所致的性功能障碍。
6.根据权利要求2所述的用途,其特征在于:所述勃起功能障碍是慢性肾功能衰竭性勃起功能障碍或糖尿病性勃起功能障碍。
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