CN111423438A - 具有抗肿瘤活性的Eudistomins Y类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

具有抗肿瘤活性的Eudistomins Y类衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN111423438A
CN111423438A CN202010400224.7A CN202010400224A CN111423438A CN 111423438 A CN111423438 A CN 111423438A CN 202010400224 A CN202010400224 A CN 202010400224A CN 111423438 A CN111423438 A CN 111423438A
Authority
CN
China
Prior art keywords
eudistomins
general formula
derivatives
reaction
acceptable salts
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202010400224.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111423438B (zh
Inventor
杨刚强
王聪慧
高洪艳
章琛
高萌
任瑞银
邹宗吉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yantai University
Original Assignee
Yantai University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yantai University filed Critical Yantai University
Priority to CN202010400224.7A priority Critical patent/CN111423438B/zh
Publication of CN111423438A publication Critical patent/CN111423438A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111423438B publication Critical patent/CN111423438B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
    • C09K11/00—Luminescent, e.g. electroluminescent, chemiluminescent materials
    • C09K11/06—Luminescent, e.g. electroluminescent, chemiluminescent materials containing organic luminescent materials
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
    • G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
    • G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
    • G01N21/6402—Atomic fluorescence; Laser induced fluorescence
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
    • G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
    • G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
    • G01N21/6428—Measuring fluorescence of fluorescent products of reactions or of fluorochrome labelled reactive substances, e.g. measuring quenching effects, using measuring "optrodes"
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
    • G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
    • G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
    • G01N21/645—Specially adapted constructive features of fluorimeters
    • G01N21/6456—Spatial resolved fluorescence measurements; Imaging
    • G01N21/6458—Fluorescence microscopy
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
    • C09K2211/00—Chemical nature of organic luminescent or tenebrescent compounds
    • C09K2211/10—Non-macromolecular compounds
    • C09K2211/1018—Heterocyclic compounds
    • C09K2211/1025—Heterocyclic compounds characterised by ligands
    • C09K2211/1044—Heterocyclic compounds characterised by ligands containing two nitrogen atoms as heteroatoms
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
    • G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
    • G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
    • G01N21/6428—Measuring fluorescence of fluorescent products of reactions or of fluorochrome labelled reactive substances, e.g. measuring quenching effects, using measuring "optrodes"
    • G01N2021/6432—Quenching
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了具有抗肿瘤活性的Eudistomins Y类衍生物及其制备方法和应用。本发明以色胺衍生物(i)为原料，与苯乙酮衍生物(ii)、I2、H2O2投料反应得到通式(iii)，通式(iii)和R‑X、K2CO3按照摩尔比为1:2～6:2～6投料反应制得通式(I)。本发明所提供的通式(I)所示Eudistomins Y类衍生物及其医学上可接受的盐，具有抗肿瘤活性，在抑制肿瘤细胞增殖上显著优于Eudistomin Y1原型化合物，且相对于天然Eudistomins Y类化合物的无荧光活性，本发明所提供的通式(I)所示Eudistomins Y类衍生物具有荧光特性，能有效示踪其在细胞、组织中的分布。

Description

具有抗肿瘤活性的Eudistomins Y类衍生物及其制备方法和 应用
技术领域
本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一类新的Eudistomins Y类衍生物，含有它们的药物组合及其制备方法和其在抗肿瘤领域中的应用。
背景技术
目前肿瘤发病率逐年上升，已成为威胁人类健康甚至危机生命的重大疾病之一。化学治疗是临床上常用而且有效的肿瘤治疗手段，然而由于传统药物的不良反应以及药物作用的个体差异和耐药性等问题使得创新性抗肿瘤药物的设计与研发成为全球药物市场的重大挑战。
由于海洋生物生活环境的复杂性、种类的多样性，从中提取的天然产物具有很多新型的结构骨架、独特的化学结构以及独具的生物活性等特点，使得从海洋生物中发现结构新颖、低毒、高效的抗癌药物已成为科研工作者的热点研究方向。
Eudistomins Y类化合物是一类结构新颖的海洋类β-咔啉生物碱，它于2008年从韩国南部的统营港附近海域的Eudistoma海鞘中分离和鉴定出来的，因在β-咔啉环的C-1位被苯甲酰基取代而不同于之前报道的所有EudistominsA-W类生物碱。基于其结构的新颖性及潜在的药用价值，引起了人们的广泛关注。近年来随着研究的深入，已报道了该类化合物的合成方法，也证实了抗菌活性。本发明在此结构基础上，期望通过有效的结构修饰和改造，使其拥有更好的抗肿瘤活性及新的理化特征，从而促进新药的研究步伐。
发明内容
为解决以上技术问题获得一种结构新颖的抗肿瘤药物，本发明提供了一种EudistominsY类衍生物、其药学可接受的盐，其具有较好的抗肿瘤活性，本发明同时提供了该衍生物的制备和用途。
本发明要解决的技术问题是寻找新结构类型的具有优良抗肿瘤活性的化合物，并将其应用于治疗三阴乳腺癌、胃癌等有关疾病的药物或药物组合物中。
为解决上述问题，本发明提供以下技术方案：
通式(I)所示EudistominsY类衍生物及其医学上可接受的盐，
Figure BDA0002488059290000021
其中，
R1代表氢、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、炔丙基、苄基、苯基、3-甲基噻吩、4-甲基吡啶、对氟苄基；
R代表氢、p-OH、p-OCH2C≡CH、p-OCH3、p-CH3、p-Cl、3-CH3-4-OH。
优选，所述化合物及其医学上可接受的盐，其中，
R1代表C1～C6烷基、C3～C6环烷基、炔丙基、苄基、苯基、3-甲基噻吩、4-甲基吡啶、对氟苄基；
R代表p-OCH3、p-OCH2C≡CH。
更优选，所述化合物及其医学上可接受的盐，其中，
R1代表C1～C4烷基、炔丙基；。
本发明同时提供了上述通式(I)所示的Eudistomins Y类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0002488059290000022
步骤(1)：以色胺衍生物(i)为原料，与苯乙酮衍生物(ii)、I2、H2O2按照摩尔比1:1～2:0.8～2:1.5～3投料反应得到通式(iii)。
反应溶剂为非质子溶剂；反应温度为80℃-150℃；反应时间为4-10小时；
优选地，反应溶剂为DMSO；反应温度为110℃-130℃；反应时间为5-8小时。
步骤(2)：通式(iii)和R1-X、K2CO3按照摩尔比为1:2～6:2～6投料反应制得通式(I)；
其中，R1-X中的X基团为卤元素；
优选地，X为F、Cl、Br、I；进一步优选地，X为Cl、Br、I。
反应溶剂为非质子溶剂；反应温度为-20℃-100℃；
优选地，反应溶剂为无水DMF；反应温度为-5℃-30℃。
本发明还公开了所述通式(I)所示Eudistomins Y类衍生物在制备抗肿瘤药物或药物组合物中的应用；具体地，是在制备治疗和预防三阴乳腺癌、胃癌等有关疾病的药物或药物组合物中的应用。同时，本发明还公开了所述通式(I)所示EudistominsY类衍生物在制备抗肿瘤示踪分子工具药物中的应用。
本发明所述的化合物在临床上的给药方式可以采用口服、注射等方式。
本发明的化合物临床所用剂量为0.01mg～1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。
本发明相比现有技术具有以下优点：
本发明所提供的通式(I)所示Eudistomins Y类衍生物及其医学上可接受的盐，具有抗肿瘤活性，在抑制肿瘤细胞增殖上显著优于EudistominY1等原型化合物，且相对于天然Eudistomins Y类化合物的无荧光活性，本发明所提供的通式(I)所示Eudistomins Y类优选化合物均具有荧光特性，能有效示踪其在细胞、组织中的分布，拓展其药物使用范畴。
附图说明
图1为Eudistomins Y类化合物1、2、3、4以及EudistominY1在体外对MDA-MB-231肿瘤细胞抑制作用。
图2化合物1在MDA-MB-231细胞中的荧光图像。
图3化合物3在MDA-MB-231细胞中的荧光图像。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述，但本发明不局限于这些实施例。
实施例1
化合物1和2的制备
Figure BDA0002488059290000031
Figure BDA0002488059290000041
将色胺(128mg，0.8mmol)，对羟基苯乙酮(96mg，0.8mmol)和I2(162mg，0.64mmol)溶解在DMSO(3mL)中，在室温下加入H2O2(30％，1.5eq)，搅拌溶解后温度升至110℃，TLC追踪检测反应。反应结束，反应冷却至室温，依次加入乙酸乙酯、饱和食盐水、10％Na2S2O3、饱和氯化铵，萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化，即得到黄色固体EudistominY1(138mg，0.48mmol，60％)。
Eudistomin Y1，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),8.48(d,J＝5.0Hz,1H),8.36(d,J＝4.9Hz,1H),8.27(d,J＝7.9Hz,1H),8.22(ddd,2H),7.75(d,J＝8.2Hz,1H),7.55(ddd,J＝8.3,7.1,1.2Hz,1H),7.25(td,1H),6.90(ddd,2H).
Figure BDA0002488059290000042
在氩气保护下，将EudistominY1(289mg，1mmol)和K2CO3(690mg，5mmol)溶解在无水DMF(8mL)中，在冰浴下缓慢加入溴丙炔(390μL，5mmol)，室温搅拌，TLC监测反应，反应结束后加入水淬灭，用乙酸乙酯和饱和食盐水进行萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得到米黄色固体1(145mg，0.4mmol，40％)。
化合物1，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J＝5.0Hz,1H),8.46(d,J＝5.0Hz,1H),8.40(d,J＝7.8Hz,1H),8.00–7.93(m,2H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(ddd,J＝8.4,7.2,1.2Hz,1H),7.44–7.36(m,1H),7.16–7.11(m,2H),5.25(d,J＝2.4Hz,2H),4.94(d,J＝2.4Hz,2H),3.68–3.62(m,1H),2.94–2.88(m,1H).
化合物2，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),8.54(d,J＝4.9Hz,1H),8.44(d,J＝5.0Hz,1H),8.36–8.28(m,3H),7.80(d,J＝8.2Hz,1H),7.61(ddd,J＝8.3,7.2,1.1Hz,1H),7.35–7.28(m,1H),7.21–7.13(m,2H),4.95(d,J＝2.4Hz,2H),3.65(t,J＝2.4Hz,1H).
实施例2
化合物3的制备
Figure BDA0002488059290000051
Figure BDA0002488059290000052
在氩气保护下，将化合物2(30mg，0.09mmol)和K2CO3(62mg，0.45mmol)溶解在无水DMF(1mL)中，在冰浴下缓慢加入甲基碘(28μL，0.45mmol)，室温搅拌，TLC监测反应，反应结束后加水淬灭，用乙酸乙酯和饱和食盐水进行萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得到白色固体化合物3(27mg，0.08mmol，90％)。
化合物3，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝5.1Hz,1H),8.19(d,J＝7.9Hz,1H),8.13–8.10(m,1H),8.09–8.04(m,2H),7.69–7.61(m,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,1H),7.37–7.30(m,1H),7.09–7.04(m,2H),4.78(d,J＝2.4Hz,2H),3.77(s,3H),2.59–2.52(m,1H).
实施例3
化合物4的制备
Figure BDA0002488059290000053
Figure BDA0002488059290000061
将色胺(161mg，1mmol)，对甲氧基苯乙酮(150mg，1mmol)和I2(203mg，0.8mmol)溶解在DMSO(4mL)中，在室温下加入H2O2(30％，1.5eq)，搅拌溶解，将温度升至120℃，TLC追踪检测反应。反应结束后，反应冷却至室温，依次加入乙酸乙酯、饱和食盐水、10％Na2S2O3、饱和氯化铵，萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化，即得到黄色固体化合物4(151mg，0.5mmol，50％)。
实施例4
下面是本发明部分化合物的药理实验结果。
1.Eudistomins Y类化合物1、2、3、4以及EudistominY1在体外抑制MDA-MB-231肿瘤细胞活性实验
使用MTT方法评价：
①取对数生长期的MDA-MB-231肿瘤细胞消化计数，3×103/孔接种于96孔板，在细胞培养箱中培养24小时；
②用DMSO将Eudistomins Y类化合物配成100mM的母液；
③再用培养液稀释，加入到96孔板，终浓度10μM、20μM、40μM，放置于细胞培养箱中培养72小时；
④每孔加入5mg/mL的MTT 20μL，培养4h，吸弃上清，再加入150μL的DMSO，避光震荡10min，检测OD570，计算抑制率。
抑制率＝[1–实验组(OD570)/空白(OD570)]X 100％
2.实验结果
表1显示Eudistomins Y类化合物1、2、3、4以及EudistominY1在体外对MDA-MB-231肿瘤细胞抑制作用。
表1
Figure BDA0002488059290000071
为了更直观的展示改造前后化合物活性变化，如附图1所示。
图例说明如下:
(1)每个数值来自三个平行实验平均±SD(n＝3)；
(2)各组数据间不同字母表示差异显著(p<0.05)；
实施例4的结果表明，本发明涉及的Eudistomins Y类衍生物在40μM浓度下都具有较好的抑制肿瘤细胞增殖活性，显著优于EudistominY1的抗肿瘤活性，相比EudistominY1抗肿瘤的抑制率提高了2倍以上。尤其是化合物2显示出最强的抑制肿瘤细胞增殖的活性，在40μM的浓度下其抑制MDA-MB-231肿瘤细胞达到54％以上，相比EudistominY1抗肿瘤的抑制率提高了7倍以上。
实施例5
化合物荧光特性试验
1.实验方法
将对数生长期的MDA-MB-231细胞接种于35mm激光共聚焦培养皿，于细胞培养箱培养24h。分别加入化合物1-4，终浓度为10μM，于细胞培养箱继续培养1h。吸弃培养液，PBS清洗3遍，于激光共聚焦显微镜下进行观察记录。
2.实验结果如附图2和图3所示
实验结果显示用激光共聚焦显微镜可以分别观察到化合物1、3在细胞中的分布，这表明相对于无荧光的原型母体化合物，本次设计合成的新型具有荧光性的化合物能有效示踪其在细胞中的分布，能够作为进一步抗肿瘤作用机制等研究的分子工具药物。
实施例6
以常规方法制备下列组成的试剂
片剂
本发明提供的化合物1 15％
淀粉 40％
微晶纤维素 25％
羟甲基淀粉钠 19％
硬脂酸镁 1％
以上药物和辅料粉碎后过筛，混合后于压片机上压片，即得。
以上描述仅为本申请的部分实施例以及对所运用技术原理的说明。本领域技术人员应当理解，本申请中所涉及的发明范围，并不限于上述技术特征组合而成的技术方案，同时也应涵盖在不脱离所述发明构思的情况下，有上述技术特征或其等同特征进行任意组合而形成的其他技术方案。例如上述特征与本申请中公开的但不限于具有类似功能的技术特征进行互相替换而形成的技术方案。

Claims (8)

1.通式(I)所示Eudistomins Y类衍生物及其医学上可接受的盐，
Figure FDA0002488059280000011
R1代表氢、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、炔丙基、苄基、苯基、3-甲基噻吩、4-甲基吡啶、对氟苄基；
R代表氢、p-OH、p-OCH2C≡CH、p-OCH3、p-CH3、p-Cl、3-CH3-4-OH。
2.根据权利要求1所述通式(I)所示Eudistomins Y类衍生物及其医学上可接受的盐，其特征是所述化合物及其医学上可接受的盐为：
R1代表C1～C4烷基、炔丙基；
R代表p-OCH3、P-OCH2C≡CH。
3.通式(I)所示的Eudistomins Y类衍生物的制备方法，其特征是包括以下步骤：步骤(1)：以色胺衍生物(i)为原料，与苯乙酮衍生物(ii)、I2、H2O2按照摩尔比1:1～2:0.8～2:1.5～3投料反应得到通式(iii)，
其中，色胺衍生物(i)为
Figure FDA0002488059280000012
苯乙酮衍生物(ii)为
Figure FDA0002488059280000013
通式(iii)为
Figure FDA0002488059280000014
反应溶剂为DMSO，反应温度为80℃-150℃，反应时间为4-10小时；
步骤(2)：通式(iii)和R1-X、K2CO3按照摩尔比为1:2～6:2～6投料反应即得通式(I)；
其中，反应溶剂为无水DMF，反应温度为-20℃-100℃；
并且，苯乙酮衍生物(ii)、通式(iii)、R1-X中的R、R1的指代与权利要求1相同，其中，X基团为卤元素。
4.根据权利要求3所述通式(I)所示的Eudistomins Y类衍生物的制备方法，其特征是步骤(1)的反应温度为110℃-130℃；反应时间为5-8小时。
5.根据权利要求3所述通式(I)所示的Eudistomins Y类衍生物的制备方法，其特征是步骤(2)的反应温度为-5℃-30℃。
6.通式(I)所示Eudistomins Y类衍生物及其医学上可接受的盐制备抗肿瘤药物的应用。
7.根据权利要求6所述通式(I)所示Eudistomins Y类衍生物及其医学上可接受的盐制备抗肿瘤药物的应用，其特征是所述抗肿瘤药物为抗三阴乳腺癌、胃癌的药物。
8.通式(I)所示Eudistomins Y类衍生物及其医学上可接受的盐制备抗肿瘤示踪分子工具药物的应用。
CN202010400224.7A 2020-05-12 2020-05-12 具有抗肿瘤活性的Eudistomins Y类衍生物及其制备方法和应用 Active CN111423438B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010400224.7A CN111423438B (zh) 2020-05-12 2020-05-12 具有抗肿瘤活性的Eudistomins Y类衍生物及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010400224.7A CN111423438B (zh) 2020-05-12 2020-05-12 具有抗肿瘤活性的Eudistomins Y类衍生物及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111423438A true CN111423438A (zh) 2020-07-17
CN111423438B CN111423438B (zh) 2023-04-07

Family

ID=71552854

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010400224.7A Active CN111423438B (zh) 2020-05-12 2020-05-12 具有抗肿瘤活性的Eudistomins Y类衍生物及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111423438B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113651815A (zh) * 2021-09-16 2021-11-16 烟台大学 Eudistomins Y类化合物及其制备方法和耐药逆转剂的应用
CN115353546A (zh) * 2022-05-19 2022-11-18 首都医科大学 寡肽修饰的双吲哚乙基-β-咔啉-3-羧酸的制备和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20090056231A (ko) * 2007-11-30 2009-06-03 재단법인서울대학교산학협력재단 신규한 β-카볼린계 유디스토민 유도체 및 이를유효성분으로 함유하는 항균성 약제학적 조성물

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20090056231A (ko) * 2007-11-30 2009-06-03 재단법인서울대학교산학협력재단 신규한 β-카볼린계 유디스토민 유도체 및 이를유효성분으로 함유하는 항균성 약제학적 조성물

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MARCOS D. GARC: "Synthesis, crystal structure and biological activity of b-carboline based selective CDK4-cyclin D1 inhibitors", 《ORG. BIOMOL. CHEM.》 *
SHIVALINGA KOLLE: "Pd(OAc)2-catalysed regioselective alkoxylation of aryl (β-carbolin-1-yl)methanones via β-carboline directed ortho-C(sp2)–H activation of an aryl ring", 《ORG. BIOMOL. CHEM.》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113651815A (zh) * 2021-09-16 2021-11-16 烟台大学 Eudistomins Y类化合物及其制备方法和耐药逆转剂的应用
CN113651815B (zh) * 2021-09-16 2022-04-29 烟台大学 Eudistomins Y类化合物及其制备方法和耐药逆转剂的应用
CN115353546A (zh) * 2022-05-19 2022-11-18 首都医科大学 寡肽修饰的双吲哚乙基-β-咔啉-3-羧酸的制备和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN111423438B (zh) 2023-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112142679B (zh) 一种吉非替尼与香草酸共晶甲醇溶剂合物及其制备方法
CN111333686B (zh) 黄芩苷衍生物及其制备方法和应用
WO2018214886A1 (zh) 一种氘代azd9291的晶型、制备方法及用途
CN111423438B (zh) 具有抗肿瘤活性的Eudistomins Y类衍生物及其制备方法和应用
CN106795159B (zh) 一种周期素依赖性蛋白激酶抑制剂的结晶形式及其制备方法
CN107417695A (zh) 小檗碱类衍生物、其制备方法、药物组合物及抗肿瘤用途
CN107137409A (zh) 一种cdk4/6抑制剂与雌激素受体拮抗剂联合在制备治疗乳腺癌的药物中的用途
CN104016957A (zh) 7-甲基-3-香叶基黄酮和7-甲基-3-异戊烯基黄酮及其制备方法和应用
CN104650034A (zh) 一种稳定的阿西替尼化合物
CN111100117B (zh) 氨基嘧啶类化合物甲磺酸盐的晶型a及其制备方法和应用
CN107141284B (zh) 黄连碱类衍生物、其制备方法、药物组合物及抗肿瘤用途
CN107892691B (zh) 2,8,9-三取代-9h-嘌呤类化合物及其盐和应用
CN102911118A (zh) 一类苯并氮杂卓类衍生物及其制备方法和用途
CN115636809A (zh) 一种查尔酮类衍生物的合成及其制药应用
CN110092789B (zh) 一种吲哚并[2,3-b]咔唑衍生物及其应用
CN110590778B (zh) 3，10二对甲氧基苯基6，12二氮杂四高立方烷类化合物及合成方法和药物组合物
CN110590779B (zh) 3，10二对氯苯基6，12二氮杂四高立方烷类化合物及其合成方法、应用和药物组合物
CN102786458B (zh) 吡咯甲酰胺衍生物、其制备方法和用途
CN107652275B (zh) 喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
CN105001167A (zh) 1-取代苯基-3-（4-取代苯基氨基-6-喹唑啉基）脲类化合物及制备方法和用途
CN107281180B (zh) 8-烷基小檗碱盐在制备预防和治疗肺癌药物中的应用
CN107129497A (zh) 一类含氮芥的槐定碱类衍生物及其制备方法和用途
CN103304556B (zh) 含有苯并吡喃的希夫碱类化合物、其制备方法和用途
CN109776575A (zh) 川芎嗪一叶萩碱二聚体及其制备方法与应用
CN111217824B (zh) 4-o-芳氨丙基土甘草a衍生物及其制备及应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant