CN1416428A - 具有抗肿瘤活性的化合物、其制备方法以及含有该化合物的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的穿心莲内酯衍生物、其立体异构体、其多晶形物、其可药用盐及其可药用溶剂化物。该新的穿心莲内酯衍生物具有通式(I)的结构。通式(I)所示的穿心莲内酯衍生物适用于治疗癌、HSV、HIV、牛皮癣、再狭窄、动脉粥样硬化、其他心血管疾病，并且可用作抗病毒、抗疟、抗菌、肝保护和免疫调节剂以及用于治疗其他代谢疾病。

Description

具有抗肿瘤活性的化合物、 其制备方法以及含有该化合物的药物组合物
                            发明领域
本发明涉及新的抗癌药物、其立体异构体、其可药用盐及其可药用溶剂化物。本发明尤其涉及新的穿心莲内酯衍生物、其立体异构体、其多晶形物、其可药用盐及其可药用溶剂化物。该新的穿心莲内酯衍生物具有通式(I)的结构：其中R1、R2和R3可以相同或不同，并且独立地表示氢或选自下列的取代或未取代的基团：烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、链烷酰基、链烯酰基、芳酰基、杂芳酰基、磺酰基或-(CO)-W-R4基团，其中W表示O、S或NR5，其中R5表示氢或(C1-C6)烷基，R4表示选自下列的取代或未取代的基团：烷基、芳基、芳烷基或芳酰基，或者R2与R3一起形成取代或未取代的含碳和氧原子的3-7元环结构。
本发明上面定义的通式(I)的穿心莲内酯衍生物适用于治疗癌和其他增生性疾病，包括、但不限于I型和II型单纯性病毒(HSVI和HSVII)和人免疫缺陷病毒(HIV)。本发明化合物还适用于治疗牛皮癣、再狭窄、动脉粥样硬化以及其他心血管疾病。本发明化合物还适于用作抗病毒、抗疟、抗菌、肝保护、免疫调节剂，并适用于治疗代谢疾病。可以通过细胞毒活性、抗增生、细胞周期激酶抑制作用或者通过细胞分化作用显示抗癌活性。
式(I)化合物还适用于治疗和/或预防胰岛素耐药(II型糖尿病)、leptin resistance、葡萄糖耐量障碍、异常脂血症、体重下降、与综合征X有关的疾病例如高血压、肥胖、胰岛素耐药、冠心病和其他心血管疾病。
本发明还涉及含有通式(I)化合物或其混合物的药物组合物。
本发明还涉及如上定义的通式(I)化合物、其立体异构体、其多晶形物、其可药用盐及其可药用溶剂化物的制备方法。
                            发明背景
在传统医学中，植物Andrographis paniculata广泛用作苦补剂、退热药以及用于肠病(Glossary of Indian Medicinal Plants.，Ed.R.N.Chopra，S.L.Nayar，I.C.Chopra，p18，1996；The usefulplants of India，Ed.By S.B.Ambasta，p39，1992)。该植物适用于治疗细菌感染(Int.J.Crude Drug Res.1990，28(4)，p273-283，Drugs of the Future.1990，15(8)p809-816)。据报道，其具有抗疟(Int.J.Pharmacognosy，1992，30(4)，p263-274；J.Ethnopharmocol.，1999，64(3)，p249-254)和免疫刺激剂活性(J.Nat.Prod.，1993，56(7)，p995-999)。该植物还显示出抗血栓形成(Chinese Medical Journal 1991，104(9)，p770-775)和抑制狭窄以及大鼠血管成形术后的再狭窄(Chinese Medical Journal，1994，107(6)，p464-470)。还已知该植物提取物和其组分可望具有肝保护活性(Planta Medica，1987，53(2)，p135-140)。近年来，由于其细胞毒性、抗肿瘤发生、细胞分化诱导的活性和抗HIV活性，几个A.Paniculata研究组对其给予了很大的关注。
穿心莲内酯具有式(II)，
Figure A0180641300151
是植物A.Paniculata的主要成分，首先由Gorter分离出来(Rec.trav.chim.，1911，30，p151-160)。
Figure A0180641300161
已经对于含有式(III)化合物的干燥植物的提取物进行了如下分析：减少p34cdc2激酶、细胞周期蛋白B和c-Mos的表达与磷酸化作用的能力，以治疗和预防疾病例如AIDS、阿耳茨海默氏病和肝炎的致病性(WO 96/17605)。
细胞周期激酶是天然产生的酶，它们涉及细胞周期的调节(Progress in Cell Cycle Research，1995，1，p351-363)。典型的酶包括细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)cdk1、cdk2、cdk4、cdk5、cdk6和wee-1激酶。已经表明，这些激酶的增加的活性或暂时异常的活化导致肿瘤和其他增生性疾病例如再狭窄的发展。抑制cdk的化合物，无论是通过阻断细胞周期蛋白与其激酶伙伴的相互反应还是通过其与激酶的结合与灭活，均引起细胞增殖的抑制，并由此适用于治疗肿瘤或其他异常的增生细胞。
已发现，A.Paniculata的提取物对于KB和P388细胞具有显著的细胞毒活性。有趣的是，式II的穿心莲内酯对于KB和P388淋巴细胞白血病第一次显示出具有有效的细胞毒活性，而式IV和V的14-去氧-11，12-二去氢穿心莲内酯和新穿心莲内酯对肿瘤细胞系未显示出细胞毒活性其中R表示β-D-葡萄糖基(J.Sci.Soc.Thailand，1992，18，p187-194)。
A.paniculata Nees空中部分的甲醇提取物对于小鼠骨髓性白血病(M1)细胞显示有效的细胞分化诱导活性(Chem.Pharm.Bull.1994，42(6)1216-1225)。
日本专利申请JP 63-88124公开了至少两种式VIa和VIb化合物的混合物及其作为抗肿瘤剂的活性，
Figure A0180641300171
其中R1、R2、R3、R4和R5表示氢或低级链烷酰基。
已发现，由式II的穿心莲内酯制备的DASM(去氢穿心莲内酯琥珀酸单酯)在50-200μg/ml的浓度下抑制HIV病毒，并且对于H9细胞没有毒性，并且在1.6-3.1μg/ml的最小浓度下抑制HIV-1(IIIB)(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，1991，197，p59-66)。
据报道，植物Andrographis paniculata还可能通过抑制HIV的膜糖蛋白gp160的蛋白水解裂解而抑制蛋白转化酶(proproteinconVertases)-1，-7和弗林蛋白酶，这已知是PC-介导、特别是由弗林蛋白酶和PC介导的(Biochem.J.，1999，338，107-113)。
在国际专利申请WO91/01742中，公开了含有一种或多种得自植物Valeariana officinalis和/或A.Paniculata的成分的组合物具有抗病毒、抗肿瘤、抗菌和免疫调节活性。
尽管对于其抗癌活性，在上述现有技术文献中已经制备、筛选和报道了几种新的穿心莲内酯衍生物，但是它们没有显示出令人感兴趣的活性。
                        发明目的
对于低剂量有效并且具有更好的功效、同时毒性低的，适用于治疗癌、HSV、HIV、牛皮癣、再狭窄、动脉粥样硬化、心血管疾病和用作抗病毒、抗疟、抗菌、肝保护、免疫调节剂以及用于治疗代谢疾病的新的穿心莲内酯衍生物的制备这一目的，我们将研究的努力集中在如上定义的新的式(I)穿心莲内酯衍生物的制备上。
因此，本发明的主要目的是提供如上定义的新的式(I)穿心莲内酯衍生物、其立体异构体、其多晶形物、其可药用盐、其可药用溶剂化物和含有它们或其混合物的药物组合物。
本发明的另一目的是提供含有式(I)化合物、其立体异构体、其多晶形物、其可药用盐、其可药用溶剂化物的药物组合物，其中包括与合适的载体、溶剂、稀释剂和其他常用于制备该组合物的介质组合的这些物质或其混合物。
本发明的再一目的是提供含有式(I)化合物、其立体异构体、其多晶形物、其可药用盐、其可药用溶剂化物的药物组合物，其中包括与一种或多种可药用活性化合物以及合适的载体、溶剂、稀释剂和其他常用于制备该组合物的介质组合的这些物质或其混合物。
本发明的再一目的是提供如上定义的式(I)穿心莲内酯衍生物、其立体异构体、其多晶形物、其可药用盐、其可药用溶剂化物以及含有它们或其混合物的药物组合物的制备方法，所述组合物具有加强的活性、同时很少或者没有毒性作用或者减少了毒性作用。
                       发明详述
因此，本发明的新的穿心莲内酯衍生物具有通式(I)
Figure A0180641300181
其中R1、R2和R3可以相同或不同，并且独立地表示氢或取代或未取代的选自下列的基团：烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、链烷酰基、链烯酰基、芳酰基、杂芳酰基、磺酰基或者基团-(CO)-W-R4，其中W表示O、S或NR5，其中R5表示氢或(C1-C6)烷基，R4表示取代或未取代的选自下列的基团：烷基、芳基、芳烷基或芳酰基，或者R2与R3一起形成取代或未取代的含碳和氧原子的3-7元环结构；其立体异构体、其多晶形物、其可药用盐及其可药用溶剂化物。
R1、R2和R3表示的合适的基团包括取代或未取代的、直链或支链(C1-C8)烷基，例如甲基、乙基、正丙基和异丙基等；芳基例如苯基和取代的苯基等，该芳基可以被取代；杂芳基例如吡啶基、呋喃基和噻吩基等，该杂芳基可以被取代；芳烷基例如苄基和苯乙基等，该芳烷基可以被取代；杂芳烷基例如吡啶基甲基、吡啶基乙基、呋喃甲基和呋喃乙基等，该杂芳烷基可以被取代；(C2-C8)链烷酰基例如乙酰基、丙酰基和丁酰基等，该(C2-C8)链烷酰基可以被取代；(C3-C8)链烯酰基例如丙烯酰基、丁烯酰基和戊烯酰基等，(C3-C8)链烯酰基可以被取代；芳酰基例如苯甲酰基等，该芳酰基可以被取代；杂芳酰基例如吡啶羰基和呋喃羰基等，该杂芳酰基可以被取代；和磺酰基例如甲磺酰基、苯磺酰基和对甲苯磺酰基等，该磺酰基可以被取代。
R1、R2和R3上的取代基可以选自氰基、羟基、硝基、卤原子例如氟、氯或溴；取代或未取代的选自下列的基团：(C1-C8)烷基例如甲基、乙基、丙基和丁基等，该(C1-C8)烷基的取代基可以选自卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、苯基或(C1-C6)烷氧基；氨基、一或二取代的氨基，氨基的取代基可以选自羟基或(C1-C6)烷氧基；链烷酰基例如乙酰基、丙酰基和丁酰基等；(C1-C6)烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等；芳酰基例如苯甲酰基等；酰氧基例如乙酰氧基、丙酰氧基和丁酰氧基等；芳基例如苯基和萘基等，该芳基可以是一或二取代的，并且取代基可以选自(C1-C6)烷基、卤原子、氨基、氰基、羟基、硝基、三氟乙基、硫、硫代烷基、烷硫基和(C1-C6)烷氧基；杂芳基例如吡啶基、呋喃基和噻吩基等；一(C1-C6)烷氨基例如CH3NH、C2H5NH、C3H7NH和C6H13NH等；二(C1-C6)烷氨基例如(CH3)2N和(C2H5)NCH3等；酰氨基例如CH3CONH、C2H5CONH、C3H7CONH、C4H9CONH和C6H5CONH；芳氨基例如C6H5NH、(C6H5)NCH3、C6H4(CH3)NH和C6H4(Hal)NH等；芳烷氨基例如C6H5CH2NH、C6H5CH2CH2NH和C6H5CH2NCH3等；烷氧羰基氨基例如C2H5OCONH和CH3OCONH等；芳氧羰基氨基例如C6H5OCONH、C6H5OCONCH3、C6H5OCONC2H5、C6H4(CH3)OCONH和C6H4(OCH3)OCONH等；芳烷氧羰基氨基例如C6H5CH2OCONH、C6H5CH2CH2OCONH、C6H5CH2OCON(CH3)、C6H5CH2OCON(C2H5)、C6H4(CH3)CH2OCONH和C6H4(OCH3)CH2OCONH等；或COOR，其中R表示氢或(C1-C6)烷基。
当芳基被二取代时，在毗邻的碳原子上的两个取代基可以形成连接基团例如-X-CH2-Y-或-X-CH2-CH2-Y-，其中X和Y可以相同或不同，并且独立地表示O、NH、S或CH2。
当R1、R2或R3表示的基团被一取代时，在两个毗邻的碳原子上的取代基可以形成连接基团-X-(CR6R7)n-Y-，其中R6和R7表示(C1-C8)烷基例如甲基和乙基等，X和Y可以相同或不同，并且独立地表示C、O、S或NH；并且n＝1或2。
R4表示的合适的取代基包括取代或未取代的(C1-C6)烷基例如甲基、乙基和正丙基等；芳基例如苯基和取代的苯基等，该芳基可以被取代；芳烷基例如苄基和苯乙基等，该芳烷基可以被取代；和芳酰基例如苯甲酰基等，该芳酰基可以被取代。烷基、芳基或芳烷基或芳酰基上的芳基部分上的取代基包括卤原子例如氟、氯和溴；氨基、氰基、羟基、硝基、三氟乙基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基。
本发明可药用盐的形成部分包括羧酸部分的盐例如碱金属盐如Li、Na和K盐，碱土金属盐例如Ca和Mg盐，有机碱如赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺和胆碱等的盐，铵或取代的铵盐，以及铝盐。如果需要，盐可以包括酸加成盐，包括硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、棕榈酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、羟萘甲酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐和酮戊二酸盐等。可药用溶剂化物可以是水合物或者包括结晶的其他溶剂例如乙醇。
特别适宜的本发明化合物包括：8，17-环氧穿心莲内酯；3，14，19-三乙酰基-8，17-环氧穿心莲内酯；3，14，19-三丙酰基-8，17-环氧穿心莲内酯；3，14，19-三氯乙酰基-8，17-环氧穿心莲内酯；8，17-环氧穿心莲内酯-3，19-丙酮化合物(acetonide)；14-甲氧基-3，19-二乙酰基-8，17-环氧穿心莲内酯；14-肉桂酰-3，19-二羟基-8，17-环氧穿心莲内酯；14-肉桂酰-3，19-二丙酰基-8，17-环氧穿心莲内酯；14-[4’-甲氧基肉桂酰]-3，19-二丙酰基-8，17-环氧穿心莲内酯；8，17-环氧-14-[3’，4’-二甲氧基肉桂酰]-3，19-二丙酰基穿心莲内酯；14-[3’，4’-亚甲基二氧基肉桂酰]-3，19-二丙酰基-8，17-环氧穿心莲内酯；14-[N-Boc甘氨酸基]-8，17-环氧穿心莲内酯；14-[N-Boc甘氨酸基]-3，19-二丙酰基-8，17-环氧穿心莲内酯；19-三苯甲基-8，17-环氧穿心莲内酯；3-乙酰基-8，17-环氧穿心莲内酯；3，14-二乙酰基-8，17-环氧穿心莲内酯；14，19-二乙酰基-8，17-环氧穿心莲内酯；3，14-二丙酰基-8，17-环氧穿心莲内酯；14-[4S，5R(N-1-丁氧羰基)-2，2-二甲基-4-苯基-5-□唑烷]羰基-3，19-二乙酰基-8，17-环氧穿心莲内酯；和14-[2’-乙酰氧基-3’-N-乙酰氨基-3’-苯基]丙酰基-3，19-二乙酰基-3，17-环氧穿心莲内酯。
肉桂酰是苯基取代的丙烯酰基。
本发明还提供了通式(I)的新的穿心莲内酯衍生物的制备方法，其中R1、R2和R3可以相同或不同，并且独立地表示氢或取代或未取代的选自下列的基团：烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、链烷酰基、链烯酰基、芳酰基、杂芳酰基、磺酰基或-(CO)-W-R4基团，其中W表示O、S或NR5，其中R5表示氢或(C1-C6)烷基，R4表示取代或未取代的选自下列的基团：烷基、芳基、芳酰基或芳烷基，或者R2与R3一起形成取代或未取代的含碳和氧原子的3-7元环结构，其立体异构体、其多晶形物、其可药用盐及其可药用溶剂化物，该方法包括：(i)采用常规方法将式(II)的穿心莲内酯环氧化形成式(VII)化合物，
Figure A0180641300222
(ii)将式(VII)化合物与R1-L、R2-L和R3-L反应，其中R1、R2和R3可以相同或不同，并且独立地表示氢或取代或未取代的选自下列的基团：烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、链烷酰基、链烯酰基、芳酰基、杂芳酰基、磺酰基或-(CO)-W-R4基团，其中W表示O、S或NR5，其中R5表示氢或(C1-C6)烷基，R4表示取代或未取代的选自下列的基团：烷基、芳基、芳酰基或芳烷基，并且L表示离去基团例如羟基、卤原子氟、氯、溴或碘；对甲苯磺酸基、甲磺酸基、三氟甲磺酸基、酰基例如乙酸基、丙酸基和丁酸基等，得到式(I)化合物，并且如果需要(iii)采用常规方法，用合适的保护基保护式(VII)化合物中的碳3或19或者3和19上的羟基，得到式(VIII)化合物，
Figure A0180641300231
其中P1和P2可以相同或不同，并且表示氢、三苯甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基和新戊酰等或酯例如乙酸酯，丙酸酯和苯甲酸酯等，或者P1和P2-起可以形成亚甲基二氧基、丙酮化合物和benzilidine等，(iv)将如上定义的式(VIII)化合物与式(IX)化合物反应
                      R1-L
                      (IX)其中R1和L的含义如上所定义，得到式(X)化合物，其中R1、P1和P2如上所定义，(v)通过常规方法使式(X)化合物脱保护，得到式(XI)化合物，
Figure A0180641300241
其中R1的含义如上所述，(vi)将其中R1的含义如上所述的式(XI)化合物与R2-L和/或R3-L反应，其中R2、R3和L如上所定义，得到式(I)化合物，并且如果需要，(vii)按照常规方法，将式(I)化合物转化为其立体异构体、可药用盐或可药用溶剂化物。
式(II)化合物的环氧化作用可以在氧化剂存在下进行，所述氧化剂是例如选自间氯过苯甲酸、对硝基苯甲酸、单过邻苯二甲酸、过月桂酸、过乙酸、单过邻苯二甲酸镁的过酸；过氧化物例如各种浓度的过氧化氢和叔丁基氢过氧化物；可以使用存在于银盐中的碘和溴以及其他环氧化试剂例如N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺、N-溴乙酰胺或二甲基二氧杂环丙烷。在环氧化作用过程中，可以使用常规溶剂例如甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷，四氢呋喃、二甲基甲酰胺(DMF)和二噁烷等或其混合物。该反应可以在-20℃至80℃、优选在-20℃至60℃的温度范围内进行。
式(VII)化合物与R1-L、R2-L和R3-L反应产生式(I)化合物可以在二环己基碳二亚胺(DCC)、氮杂二甲酸二乙酯(DEAD)，氮杂二甲酸二异丙酯(DIAD)或氯甲酸乙酯等存在下进行。该反应可以在选自三乙胺、吡啶和二甲基氨基吡啶等的碱存在或者不存在下进行。该反应还可以在酸例如H2SO4、HCl、HClO4、TFA、甲酸、路易斯酸如BF3、ZnCl2存在下进行。该反应可以在溶剂例如二氯甲烷、氯仿、C6H6、二甲基亚砜、甲醇和乙醇等或其混合物存在下进行。该反应可以在-70℃至200℃、优选-70℃至160℃的温度范围内进行，并且反应时间可以是2-12小时、优选2-10小时。
式(VII)化合物的保护可以使用三苯甲基氯、叔丁基二甲基甲硅烷基氯、新戊酰氯、二甲基亚砜、丙酮、2，2-二甲氧基丙烷、原乙酸三甲酯、苯甲醛、对甲氧基苯甲醛和苯乙酮等进行。该反应可以在合适的催化剂例如SOCl2、H2SO4、HClO4、对甲苯磺酸吡啶翁、吡啶、对甲苯磺酸和二甲基氨基吡啶等存在下进行。该反应可以在有或无合适的溶剂例如苯、DMF、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈和二氯甲烷(DCM)等或其混合物存在下进行。该反应可以在0℃至60℃、优选20℃至40℃温度范围内进行。反应时间可以是2-6小时、优选2-4小时。
式(VIII)化合物与式(IX)化合物的反应可以在二环己基碳二亚胺(DCC)、氮杂二甲酸二乙酯(DEAD)、氮杂二甲酸二异丙酯(DIAD)或氯甲酸乙酯等存在下进行。该反应可以在选自三乙胺、吡啶和二甲基氨基吡啶等的碱存在或者不存在下进行。该反应还可以在酸例如H2SO4、HCl、HClO4、TFA、甲酸、路易斯酸如BF3、ZnCl2存在下进行。该反应可以在溶剂例如二氯甲烷、氯仿、C6H6、二甲基亚砜、甲醇和乙醇等或其混合物存在下进行。该反应可以在-70℃至200℃、优选-70℃至160℃的温度范围内进行，并且反应时间可以是2-12小时、优选2-10小时。
式(X)化合物脱保护产生式(XI)化合物可以使用脱保护剂例如乙酸、盐酸、甲酸和三氟乙酸等进行。该反应可以在合适的溶剂例如水、THF、二噁烷、DCM、CHCl3和甲醇等或其混合物存在下进行。该反应可以在0℃至60℃、优选20℃至40℃温度范围内进行。反应时间可以是2-6小时、优选2-4小时。
式(XI)化合物与R2-L和R3-L反应产生式(I)化合物可以在二环己基碳二亚胺(DCC)、氮杂二甲酸二乙酯(DEAD)、氮杂二甲酸二异丙酯(DIAD)或氯甲酸乙酯等存在下进行。该反应可以在选自三乙胺、吡啶和二甲基氨基吡啶等的碱存在或者不存在下进行。该反应还可以在酸例如H2SO4、HCl、HClO4、TFA、甲酸、路易斯酸如BF3、ZnCl2存在下进行。该反应可以在溶剂例如二氯甲烷、氯仿、C6H6、二甲基亚砜、甲醇和乙醇等或其混合物存在下进行。该反应可以在-70℃至200℃、优选-70℃至160℃的温度范围内进行，并且反应时间可以是2-12小时、优选2-10小时。
通过式(I)化合物与1-4当量的碱例如氢氧化钠、甲醇钠、氢化钠、叔丁醇钾、氢氧化钙和氢氧化镁等，在溶剂例如乙醚、THF、甲醇、叔丁醇、二噁烷、异丙醇、乙醇等中反应，制备可药用盐。可以使用溶剂混合物。还可以使用有机碱例如赖氨酸、精氨酸、二乙醇胺、胆碱、胍及其衍生物等。或者，通过用酸例如盐酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、柠檬酸、马来酸、水杨酸、羟萘甲酸、抗坏血酸、棕榈酸、琥珀酸、苯甲酸、苯磺酸和酒石酸等，在溶剂例如乙酸乙酯、乙醚、醇、丙酮、THF、二噁烷等中进行处理，可以制备适于任何应用的酸加成盐。
通过在任何可能的方法中使用其单一对映异构形式的反应物，或者通过在试剂或催化剂存在下以其单一对映异构体形式进行反应，或者通过采用常规方法对立体异构体混合物进行拆分，可以制备形成本发明一部分的式(I)化合物的立体异构体。某些优选的方法包括使用微生物分解、用手性酸例如苦杏仁酸、樟脑磺酸、酒石酸和乳酸等或手性碱例如布鲁辛、金鸡纳树皮生物碱及其衍生物等拆分形成的非对映异构的盐。Jaques等在″Enantiomers，Recemates and Resolution″(Wiley Interscience，1981)中汇编了常用的方法。
通过在不同条件下使式(I)化合物结晶，可以制备形成本发明一部分的通式(I)化合物的各种多晶形物。例如，使用不同的常用溶剂或其混合物重结晶；在不同的温度下结晶；各种方式的冷却，在结晶过程中从非常快速至非常满速的冷却。还可以在逐渐或缓慢冷却后通过加热或熔融该化合物得到多晶形物。可以采用固体探针核磁共振光谱、红外光谱，差示扫描量热法，粉末X-射线数据或其他技术测定多晶形物的存在。
通过常规方法例如将式(I)化合物溶解在溶剂例如水、甲醇、乙醇等中，优选溶解在水中，并使用不同的结晶技术重结晶，可以制备各种可药用溶剂化物。
本发明还涉及药物组合物，该组合物含有与常用可药用载体、溶剂、稀释剂和其他常用于制备该组合物的介质组合的如上定义的式(I)化合物、其立体异构体、其多晶形物、其可药用盐、其可药用溶剂化物或其混合物的药物组合物。
药物组合物可以是常用形式，例如片剂、胶囊、粉末、糖浆、溶液和悬浮液等，并且在合适的固体或液体载体或稀释剂中可以含有矫味剂、甜味剂等，或者在合适的无菌基质中形成可注射溶液或悬浮液。该组合物通常含有1-25％、优选1-15％重量的活性化合物，组合物的剩余部分可以是可药用载体、稀释剂或溶剂，并且还可以含有其他活性成分。
如上定义的式(I)化合物在临床上通过口服或者非肠道途径对哺乳动物、包括人给药。优选口服给药途径，这是方便的并且避免了注射可能带来的疼痛和刺激。当然，根据疾病或者其他异常，如果患者不能吞咽药物或者在口服后的吸收减少该药物经非肠道给药也是必需的。无论那种给药途径，剂量范围均在约0.01至约100mg/kg患者体重/天，或者优选约0.01至约30mg/kg体重/天，每天单次给药或者多次给药。当然，对于接受治疗的个体患者的最佳剂量将由负责治疗的人决定，通常以较小的剂量开始给药，然后增加剂量以确定最合适的剂量。
合适的可药用载体包括固体填充剂或稀释剂和无菌水或有机溶液。在该药物组合物中活性化合物的含量是足以提供上述范围中所需剂量的量。因此，对于口服给药，该化合物可以与合适的固体或液体载体或稀释剂组合形成胶囊、片剂、粉末、糖浆、溶液和悬浮液等。如果需要，该药物组合物含有附加的成分例如矫味剂、甜味剂和赋形剂等。对于非肠道给药，该化合物可以与无菌水或有机介质组合形成可注射溶液或悬浮液。例如可以使用在芝麻油或花生油、丙二醇水溶液中的溶液，以及该化合物的水溶性可药用酸加成盐或其与碱的盐的水溶液。然后可以将以这种方式制备的可注射溶液通过静脉内、腹膜内、皮下或肌内给药，对于人优选肌内给药。
在下面给出的实施例中详细解释了本发明，这些实施例仅仅是说明性的，因此不应将其解释为对本发明范围的限制。
实施例1制备8，17-环氧穿心莲内酯：
将穿心莲内酯(500mg)溶解在氯仿(50ml，含几滴甲醇)中，并向其中加入间氯过苯甲酸(980mg)，将该混合物搅拌4小时。通过TLC监测反应。反应完全后，将反应混合物浓缩，并经硅胶(60-120目；50grams)柱色谱纯化，用氯仿∶丙酮(75∶25)作溶剂系统，得到标题化合物，为无色固体(300mg，57％)。熔点170℃。1H NMR：δ6.85(1H，t，J＝10Hz，C-12H)，5.00(1H，d，J＝5.8Hz，C-14H)，4.40-4.00(m)，3.40(1H，t，C-3H)，3.25(1H，d，C-19Hb)，2.75(2H，dd，J＝12.4Hz，C-17)。
实施例2制备3，14，19-三乙酰基-8，17-环氧穿心莲内酯
将上面实施例1得到的8，17-环氧穿心莲内酯(100mg)溶解在2ml乙酸酐中，并回流5分钟。通过TLC监测反应。反应完全后，反应混合物用溶剂乙醚稀释，用水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。所得残余物经硅胶(60-120目)柱色谱纯化，用轻质石油∶乙酸乙酯(65∶35)作为溶剂系统，得到标题化合物，为无色固体(90mg，67％)。熔点：195℃。1H NMR：δ7.09(1H，t，J＝10Hz，C-12H)，5.88(1H，d，J＝5.8Hz，C-14H)，4.55(1H，C-3H)，4.5(1H，C-15Ha)，4.29(1H，C-19Ha)，4.21(1H，C-15Hb)，4.16(1H，C-19Hb)，2.6(2H，dd，J＝12,4Hz，C-17H)，2.11(3H，S，OAc)，2.05(6H，s，OAc)。
实施例3制备3，14，19-三丙酰基-8，17-环氧穿心莲内酯
将实施例1得到的8，17-环氧穿心莲内酯(200mg)溶解在丙酸酐(3ml)中，并将该混合物回流5分钟。通过TLC监测反应。反应完全后，将反应混合物倒入水(50ml)中，并用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥并浓缩。浓缩的残余物用乙醇重结晶，得到标题化合物，为无色固体(115mg，39％)。熔点119℃。1H NMR：δ7.1(1H，t，J＝10Hz，C-12H)，5.9(1H，d，J＝5.8Hz，C-14H)，4.7-4.5(m)，4.4-4.0(m)，2.6(2H，dd，J＝12，4Hz，C-17H)，2.5-2.3(m，丙基)。
实施例4制备3，14，19-三氯乙酰基-8，17-环氧穿心莲内酯
Figure A0180641300301
将实施例1得到的8，17-环氧穿心莲内酯(400mg)、氯乙酸(770mg)、二环己基碳二亚胺(1.6gms)和三乙胺(1ml)溶解在二氯甲烷(20ml)中，并在室温搅拌该混合物1小时。通过TLC监测反应。反应完全后，将反应混合物过滤，除去不溶解的脲，用二氯甲烷稀释，依次用饱和碳酸氢钠和水洗涤。有机层用硫酸钠干燥并浓缩。所得残余物经硅胶(60-120目)柱色谱纯化，用氯仿∶丙酮(98∶2)作洗脱剂，得到标题化合物，为无色固体(200mg，31％)，熔点180℃1HNMR：δ7.1(1H，t，J＝10Hz，C-12H)，6.0(1H，d，J5.8Hz，C-14H)，4.7-4.5(m)，4.4-4.0(m)，2.6(2H，dd，J＝12，4Hz，C-17H)。
实施例5制备8，17-环氧穿心莲内酯3，19-丙酮化合物
Figure A0180641300302
将8，17-环氧穿心莲内酯(2g)溶解在2，2-二甲氧基丙烷(15ml)和DMSO(2ml)的混合物中。将该混合物加热至约45℃直至得到澄清的溶液。然后将该溶液冷却至室温，加入催化量的对甲苯磺酸吡啶翁(PPTS)，并在室温搅拌内容物1小时。反应完全后，用三乙胺(2ml)使反应混合物终止反应，倒入水(100ml)中，用DCM(3×200ml)萃取。有机层用硫酸钠干燥并浓缩至干。残余物经硅胶柱色谱纯化，用氯仿∶丙酮(95∶5)作为洗脱剂，得到8，17-环氧穿心莲内酯-3，19-丙酮化合物(2g，90％)。熔点：179℃。1H NMR：δ6.8(1H，m，C-12)，5.0(1H，d，C-14)，4.4-4.0(m)，3.95(1H，d，C-19Ha)，3.55(1H，dd，C-33)，3.2(1H，d，C-19Hb)，2.8(2H，dd，J＝12，4Hz，C-17H)，1.4(3H，s)和1.35(3H，s)(丙酮化合物)。
实施例6制备14-甲氧基-3，19-二乙酰基-8，17-环氧穿心莲内酯 步骤1：14-甲氧基-8，17-环氧穿心莲内酯-3，19-丙酮化合物。
将8，17-环氧穿心莲内酯-3，19-丙酮化合物(500mg)在5ml碘甲烷中用硫酸钙(550mg)处理。该混合物用氧化银(465mg)处理，并在室温搅拌内容物28小时。通过TLC监测反应。反应完全后，该反应混合物用二氯甲烷萃取，经硅藻土过滤。浓缩滤液，经硅胶(60-120)柱色谱纯化，用氯仿∶丙酮混合物(96∶4)洗脱，得到14-甲氧基-8，17-环氧穿心莲内酯-3，19-丙酮化合物(350mg，67％)。步骤2：14-甲氧基-8，17-环氧穿心莲内酯。
将上述步骤1得到的14-甲氧基-8，17-环氧穿心莲内酯-3，19-丙酮化合物(350mg)与100ml 70％乙酸水溶液一起搅拌10分钟。反应完全后，将反应混合物用碳酸氢钠中和，并用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗制14-甲氧基-8，17-环氧穿心莲内酯(300mg，95％)。步骤3：14-甲氧基-3，19-二乙酰基-8，17-环氧穿心莲内酯
将上面得到的14-甲氧基-8，17-环氧穿心莲内酯(300mg)在乙酸酐(10ml)中回流约10分钟。反应完全后，将反应混合物倒入水中，并用二氯甲烷萃取。除去溶剂得到的残余物经硅胶(230-400目)柱闪式色谱纯化，用石油醚∶乙酸乙酯(65∶35)洗脱，得到14-甲氧基-3，19-二乙酰基-8，17-环氧穿心莲内酯(260mg，71％)。熔点：164℃。1H NMR：δ7.1(1H，t，C＝12)，4.7-4.6(m)，4.4 & 4.15(2H，dd，C-19)，4.35(2H，d，C-15)，3.3(3H，s，-OMe)，2.65(2H，dd，C-17)，2.10，2.15(3H每个，s，OAc)。
实施例7制备14-肉桂酰-3，19-二羟基-8，17-环氧穿心莲内酯：
Figure A0180641300321
步骤1：14-肉桂酰-8，17-环氧穿心莲内酯-3，19-丙酮化合物
在0℃和氮气氛下，通过依次向肉桂酸(370mg)在25ml二氯甲烷中的溶液中加入270μl氯甲酸乙酯和500μl三乙胺，制备肉桂酸和氯甲酸乙酯的混合酸酐。在0℃搅拌该混合物30分钟。向其中滴加在二氯甲烷中的500mg 8，17-环氧穿心莲内酯-3，19-丙酮化合物。在室温搅拌所得混合物约12小时。通过TLC监测反应。反应完全后，反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠、然后用水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。该残余物经硅胶(230-400目)柱色谱纯化，用氯仿∶丙酮(98∶2)作为洗脱溶剂。步骤2：14-肉桂酰-8，17-环氧穿心莲内酯
用70％乙酸水溶液处理上面得到的8，17-环氧穿心莲内酯3，19-丙酮化合物的14-肉桂酰酯(300mg)，得到标题化合物，为无色固体(250mg)，熔点：97℃。1H NMR：δ7.7(1H，d，J＝20Hz，C-3’)，7.5(2H，m)，7.35(3H，m)，7.05(1H，triplet，C-12)，6.4(1H，d，J＝20Hz，C-2’)，6.0(1H，d，J＝5.8Hz，C-14)，4.6-4.5(m)，4.3-4.1(m)，3.4(m，C-3)，3.3(d，C-19Hb)，2.5(2H，dd，C-17H)。
实施例8制备14-肉桂酰-3，19-二丙酰基-8，17-环氧穿心莲内酯
Figure A0180641300331
将实施例7得到的250mg 14-肉桂酰-8，17-环氧穿心莲内酯在10ml丙酸酐中回流15分钟。通过TLC监测反应。反应完全后，将反应混合物倒入水中，并用二氯甲烷萃取。二氯甲烷层用硫酸钠干燥并浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化，用轻质石油∶丙酮(9∶1)作为洗脱系统，得到标题化合物，为无色固体(100mg，32％)，熔点：108℃。1H NMR：δ7.7(1H，d，J＝20Hz，C＝3’H)，7.5(2H，m)，7.45(3H，m)，7.1(1H，t，J＝10Hz，C-12H)，6.4(1H，d，J＝20Hz，C＝2’H)，6.0(1H，d，J＝5.8Hz，C-14H)，4.6-4.5(m)，4.4-4.0(m)，(m，C-3H)，2.5(2H，dd，C-17H)，2.35-2.20(丙酰)。
实施例9制备14-[4’-甲氧基肉桂酰]-3，19-二丙酰基-8，17-环氧穿心莲内酯 步骤1：14-[4-甲氧基肉桂酰]-8，17-环氧穿心莲内酯-3，19-丙酮化合 物
在0℃和氮气氛下，通过依次向4-甲氧基肉桂酸(250mg)在25ml二氯甲烷中的溶液中加入150μl氯甲酸乙酯和250μl三乙胺，制备4-甲氧基肉桂酸和氯甲酸乙酯的混合酸酐。在0℃搅拌该混合物30分钟。向反应混合物中滴加在二氯甲烷中的200mg 8，17-环氧穿心莲内酯-3，19-丙酮化合物。在室温搅拌所得混合物约12小时。通过TLC监测反应。反应完全后，反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠、然后用水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物经硅胶(230-400目)柱色谱纯化，用氯仿∶丙酮(98∶2)作为洗脱溶剂，得到标题化合物，产率89％。步骤2：14-[4-甲氧基肉桂酰]-8，17-环氧穿心莲内酯
用70％乙酸水溶液处理8，17-环氧穿心莲内酯-3，19-丙酮化合物的14-[4-甲氧基肉桂酰]酯(120mg)，得到110mg 14-[4-甲氧基肉桂酰]-8，17-环氧穿心莲内酯，定量产率。步骤3：8，17-环氧-14-[4-甲氧基肉桂酰]-3，19-二丙酰基穿心莲内酯
将上面得到的110mg 14-[4-甲氧基肉桂酰]-8，17-环氧穿心莲内酯在10ml丙酸酐中回流15分钟。通过TLC监测反应。反应完全后，将反应混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷层干燥并浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化，用轻质石油∶丙酮(9∶1)作为系统系统，得到标题化合物，为无色固体(80mg，60％)。熔点：111.8℃。1H NMR：δ7.7(1H，d，J＝20Hz，C-3’H)，7.5(2H，d，J＝10Hz，)7.15(1H，t，J＝10Hz，C-12H)，6.95(2H，d，J＝10Hz)，6.30(1H，d，J＝20Hz，C-2’)，6.0(111，d，C-14)，4.7-4.5(m)，4.4-4.0(m)，3.85(3H，s)2.55(2H，dd，C-17)，2.4-2.2(m，丙基)。
实施例10制备8，17-环氧-14-[3’，4’-二甲氧基肉桂酰]-3，19-二丙酰基穿心莲内酯： 步骤1：14-[3’4’-二甲氧基肉桂酰]-8，17-环氧穿心莲内酯-3，19-丙 酮化合物
在0℃和氮气氛下，通过依次向3，4-二甲氧基肉桂酸(250mg)在25ml二氯甲烷中的溶液中加入150μl氯甲酸乙酯和250μl三乙胺，制备3，4-二甲氧基肉桂酸和氯甲酸乙酯的混合酸酐。在0℃搅拌该混合物30分钟。向反应混合物中滴加在二氯甲烷中的200mg 8，17-环氧穿心莲内酯-3，19-丙酮化合物。在室温搅拌所得混合物约12小时。通过TLC监测反应混合物。反应完全后，反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠、然后用水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物经硅胶(230-400目)柱色谱纯化，用氯仿∶丙酮(98∶2)作为洗脱溶剂，得到标题化合物，产率44％。步骤2：14-[3，4-二甲氧基肉桂酰]-8，17-环氧穿心莲内酯
用70％乙酸水溶液处理步骤1得到的8，17-环氧穿心莲内酯-3，19-丙酮化合物的14-[3’，4’-二甲氧基肉桂酰]酯(120mg)，定量得到110mg 14-[3，4-二甲氧基肉桂酰]-8，17-环氧穿心莲内酯。步骤3：14-[3’，4’-二甲氧基肉桂酰]-3，19-二丙酰基-8，17-环氧穿心 莲内酯：
将110mg 14-[3，4-二甲氧基肉桂酰]-8，17-环氧穿心莲内酯在10ml丙酸酐中回流15分钟。通过TLC监测反应。反应完全后，将反应混合物倒入水中，并用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷层干燥并浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化，用轻质石油∶丙酮(9∶1)作为洗脱系统，得到标题化合物，为无色固体(80mg，60％)，熔点：128.8℃。1H NMR：δ7.7(1H，d，J＝20Hz，C-3’H)，7.2-7.05(3H，m，C-6’，9’& 12)，6.9(1H，d，J＝10Hz，C-5’)，6.45(1H，d，J＝20Hz，C-2’)，6.0(1H，d，J＝5.8Hz，C-14)，4.7-4.5(m)，4.4-4.0(m)，3.9(6H，s)2.6(1H，d，C-17)，2.4-2.2(m，丙基)。
实施例11制备14-[3’，4’-亚甲基二氧基肉桂酰]-3，19-二丙酰基-8，17-环氧穿心莲内酯：
Figure A0180641300361
步骤1：14-[3’，4’-亚甲基二氧基]-8，17-环氧穿心莲内酯3，19-丙 酮化合物
在0℃和氮气氛下，通过依次向3，4-亚甲基二氧基肉桂酸(475mg)在25ml二氯甲烷中的溶液中加入270μl氯甲酸乙酯和500μl三乙胺，制备3，4-亚甲基二氧基肉桂酸和氯甲酸乙酯的混合酸酐。在0℃搅拌该混合物30分钟。向反应混合物中滴加在二氯甲烷中的400mg8，17-环氧穿心莲内酯-3，19-丙酮化合物。在室温搅拌所得混合物约12小时。通过TLC监测反应混合物。反应完全后，反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠、然后用水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物经硅胶(230-400目)柱色谱纯化，用氯仿∶丙酮(98∶2)作为洗脱溶剂，得到产率53％的14-[3’，4’-亚甲基二氧基]-8，17-环氧穿心莲内酯3，19-丙酮化合物。步骤2：14-[3’，4’-亚甲基二氧基]-8，17-环氧穿心莲内酯：
用70％乙酸水溶液处理上面步骤1得到的8，17-环氧穿心莲内酯-3，19-丙酮化合物的14-[3’，4’-亚甲基二氧基肉桂酰]酯(300mg)，得到200mg(产率71％)14-[3’，4’-亚甲基二氧基肉桂酰]-8，17-环氧穿心莲内酯。步骤3：14-[3’，4’-亚甲基二氧基肉桂酰]-3，19-二丙酰基-8，17-环氧 穿心莲内酯：
将上面步骤2得到的200mg 14-[3’，4’-亚甲基二氧基肉桂酰]-8，17-环氧穿心莲内酯在10ml丙酸酐中回流15分钟。通过TLC监测反应。反应完全后，将反应混合物倒入水中，并用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷层干燥并浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化，用轻质石油∶丙酮(9∶1)作为洗脱系统，得到14-[3’，4’-亚甲基二氧基肉桂酰]-3，19-二丙酰基-8，17-环氧穿心莲内酯，为无色固体(180mg，75％)，熔点：76.7℃。1H NMR：7.65(1H，d，J＝20Hz，C-3’)，7.15(1H，t，J＝10Hz，C-12)，7.0(2H，m，C-5’& 9’)，6.8(1H，d，C-6’)，6.25(1H，d，J＝20Hz，C-2’)，6.0(3H，m，C-14 & C-10’)，4.7-4.5(m)，4.4-4.0(m)，2.55(1H，d，C-17)，2.4-2.2(m，丙基)。
实施例12制备14-[N-Boc甘氨酸基(Glyciny)]-8，17-环氧穿心莲内酯：
Figure A0180641300371
步骤1：14-[N-Boc甘氨酸基]-8，17-环氧穿心莲内酯3，19-丙酮化合 物
通过用N-Boc甘氨酸和氯甲酸乙酯的混合物酸酐处理8，17-环氧穿心莲内酯-3，19-丙酮化合物，制备14-[N-Boc甘氨酸基]-8，17-环氧穿心莲内酯-3，19-丙酮化合物。在-40℃和氮气氛下，通过依次向N-Boc甘氨酸(2克)在25ml二氯甲烷中的溶液中加入1.75ml氯甲酸乙酯和2ml三乙胺，制备N-Boc甘氨酸和氯甲酸乙酯的混合酸酐。在-40℃搅拌该混合物15分钟。向反应混合物中加入在10ml二氯甲烷和0.5ml三乙胺中的1克8，17-环氧穿心莲内酯-3，19-丙酮化合物。在室温搅拌所得混合物约3小时。通过TLC监测反应混合物。反应完全后，反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠、然后用水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。得到14-[N-Boc甘氨酸基]-8，17-环氧穿心莲内酯3，19-丙酮化合物。步骤2：14-[N-Boc甘氨酸基]-8，17-环氧穿心莲内酯：
用70％乙酸水溶液处理上面得到的14-[N-Boc甘氨酸基]-8，17-环氧穿心莲内酯-3，19-丙酮化合物，得到600mg 8，17-环氧穿心莲内酯的14-[N-Boc甘氨酸基]酯。残余物经硅胶(230-400目)柱色谱纯化，用氯仿∶丙酮(9∶1)洗脱，得到48％纯化合物。熔点98℃。1H NMR：δ7.1(1H，t，J＝10Hz，C-12)，6.00(1H，d，J＝5.8Hz，C-14)，5.05(1H，broad singlet NH)，4.7-4.5(m)，4.35-4.15(m)，3.95(2H)，3.55(1H，m，C-3H)，3.35(1H，d，C-19)，2.6(1H，dd，J＝12，4Hz，C-17H)。
实施例13制备14-[N-Boc甘氨酸基]-3，19-二丙酰基-8，17-环氧穿心莲内酯
Figure A0180641300381
在180℃，将300mg实施例12得到的14-[N-Boc甘氨酸基]-8，17-环氧穿心莲内酯在10ml丙酸酐中回流5分钟。通过TLC监测反应。反应完全后，将反应混合物倒入水中，并用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷层干燥并浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化，，用氯仿∶丙酮(98∶2)作为洗脱系统，得到标题化合物，为无色固体(160mg，44％)，熔点：86℃。1H NMR：δ7.05(1H，t，J＝10Hz，C-12)，5.95(1H，d，J＝5.8Hz，C-14)，5.00(1H，宽单峰NH)，4.7-4.4(m)，4.35-4.00(m)，3.85(2H)，2.55(1H，dd，J＝12，4Hz，C-17H)，2.35-2.20(丙酰)。
实施例14制备19-三苯甲基-8，17-环氧穿心莲内酯
Figure A0180641300391
步骤1：19-三苯甲基穿心莲内酯
在氮气氛下，将穿心莲内酯(5克)和三苯甲基氯(10克)在无水吡啶中的混合物加热至80℃。连续加热4小时，并将该混合物在室温放置过夜。该混合物用溶剂乙醚稀释，并用水洗涤。将有机层干燥，并除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化，用氯仿∶丙酮(95∶5)作为洗脱系统，得到6克19-三苯甲基穿心莲内酯。步骤2：19-三苯甲基-8，17环氧穿心莲内酯
将步骤1得到的19-三苯甲基穿心莲内酯(4克)溶解在100ml DCM中，并用间氯过苯甲酸处理。在室温搅拌反应混合物8小时，浓缩，并经硅胶柱闪式色谱纯化，用氯仿∶丙酮(95∶5)洗脱，得到19-三苯甲基-8，17-环氧穿心莲内酯(3.5克)，熔点：128℃。1H NMR：δ7.5-7.15(15H，m，芳族CH)，6.75(1H，t，C-13A)，4.95(1H，d，J＝4.8Hz，C-14H)，4.4-4.1(m)，3.4-3.1(m)，2.65(2H，dd，J＝12.4Hz，C-17H)。
实施例15制备3-乙酰基-8，17-环氧穿心莲内酯
Figure A0180641300401
步骤1：3-乙酰基-19-三苯甲基-8，17-环氧穿心莲内酯&3，14-二乙酰 基-19-三苯甲基-8，17-环氧穿心莲内酯
将实施例14得到的19-三苯甲基-8，17-环氧穿心莲内酯(500mg)在乙酸酐(15ml)中于140℃加热10分钟。通过TLC监测反应。反应完全后，将该混合物倒入冷水中，并用二氯甲烷萃取。二氯甲烷层用硫酸钠干燥，除去溶剂。残余物中含有两种化合物。残余物经硅胶(60-120)柱色谱纯化，用氯仿∶丙酮(99∶1)作为洗脱系统，得到3-乙酰基-19-三苯甲基-8，17-环氧穿心莲内酯(150mg)和3，14-二乙酰基-19-三苯甲基-8，17-环氧穿心莲内酯(165mg)。步骤2：3-乙酰基-8，17-环氧穿心莲内酯
将上面得到的3-乙酰基-19-三苯甲基-8，17-环氧穿心莲内酯(100mg)溶解在10ml二氯甲烷中，并向该溶液中加入5ml甲酸。搅拌该混合物15分钟。通入氨中和该混合物，并将所得甲酸铵过滤。二氯甲烷层用水洗涤，用硫酸钠干燥并除去溶剂。所得残余物经硅胶(60-120)柱色谱纯化，用氯仿∶丙酮(85∶15)洗脱，得到标题化合物，为无色固体(50mg)，熔点：194.3℃。1H NMR：6.8(1H，t，J＝10Hz，C-12H)，5.0(1H，d，J＝5.5Hz，C-14H)，4.75-4.5(m))，4.4-4.0(m)，3.45(1H，d，C-19Hb)，2.8(2H，dd，J＝12，4Hz C-17H)。
实施例16制备3，14-二乙酰基-8，17-环氧穿心莲内酯 步骤1：19-三苯甲基-8，17-环氧穿心莲内酯的乙酰衍生物
将实施例14得到的19-三苯甲基-8，17-环氧穿心莲内酯(500mg)在乙酸酐(15ml)中于140℃加热10分钟。通过TLC监测反应。反应完全后，将该混合物倒入冷水中，并用二氯甲烷萃取。二氯甲烷层用硫酸钠干燥，除去溶剂。残余物中含有两种化合物。残余物经硅胶(60-120)柱色谱纯化，用氯仿∶丙酮(99∶1)作为洗脱系统，得到3-乙酰基-19-三苯甲基-8，17-环氧穿心莲内酯(150mg)和3，14-二乙酰基-19-三苯甲基-8，17-环氧穿心莲内酯(165mg)。步骤2：3，14-二乙酰基-8，17-环氧穿心莲内酯
将上面得到的3，14-二乙酰基-19-三苯甲基-8，17-环氧穿心莲内酯(100mg)溶解在10ml二氯甲烷中，并向该溶液中加入5ml甲酸。搅拌该混合物15分钟。反应完全后，该混合物用溶剂乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤。乙醚层用硫酸钠干燥并除去溶剂。残余物经硅胶(60-120)柱色谱纯化，用氯仿∶丙酮(90∶10)洗脱，得到标题化合物，为无色固体(50mg)，熔点：167.9℃。1H NMR：7.1(1H，t，J＝10Hz，C-12H)，5.9(1H，d，J＝5.5Hz，C-14H)，4.75-4.40(m，)，4.3-4.0(m)，3.40(1H，d，C-19Hb)，2.6(2H，dd，J＝12，4Hz，C-17H)，2.15(3H，s，Acetyl)，2.10(3H，s，乙酰基)。
实施例17制备14，19-二乙酰基-8，17-环氧穿心莲内酯
在-7℃，将实施例1得到的800mg 8，17-环氧穿心莲内酯溶解在乙酸酐(10ml)和吡啶(520mul)的混合物中，并在氮气氛下搅拌2小时。反应完全后，将其溶解在50ml二氯甲烷中，并用饱和硫酸铜溶液、然后用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥并除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化，用轻质石油∶丙酮混合物(80∶20至75∶25)洗脱，得到标题化合物，为无色固体(200mg，20％)，熔点：135.4℃。1H NMR：δ7.1(1H，t，J＝10Hz，C-12H)，5.85(1H，d，J＝5.8Hz，C-14H)，4.6-4.4(m，)，4.4-4.0(m)，3.5-3.2(1H，m，C-3H)2.55(2H，dd，J＝12，4Hz，C-17H)，2.25(3H，s，乙酰基)2.15(3H，s，乙酰基)。
实施例18制备3，14-二丙酰基-8，17-螺环氧穿心莲内酯
Figure A0180641300422
步骤1：3，14-二丙酰基19-三苯甲基-8，17-环氧穿心莲内酯
将实施例14得到的19-三苯甲基-8，17-环氧穿心莲内酯(1克)在丙酸酐(20ml)中于180℃回流5分钟。反应完全后，使反应混合物冷却，用水稀释，并用二氯甲烷萃取。有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，并除去溶剂。所得残余物经硅胶柱色谱纯化，用氯仿∶丙酮(98∶2)洗涤，得到3，14-二丙酰基-19-三苯甲基-8，17-环氧穿心莲内酯。步骤2：3，14-二丙酰基-8，17-环氧穿心莲内酯
将上面得到的3，14-二丙酰基-19-三苯甲基-8，17-环氧穿心莲内酯溶解在50％甲酸的二氯甲烷溶液中，并在室温搅拌10分钟。该混合物用溶剂乙醚稀释，依次用碳酸氢盐和水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，除去溶剂后得到的残余物经硅胶柱色谱纯化，用氯仿∶丙酮(9∶1)洗脱，得到标题化合物，为无色固体(200mg)。熔点：低熔点固体。1H NMR：7.1(1H，t，J＝10Hz，C-12H)，5.9(1H，d，J＝5.5Hz，C-14H)，4.75(1H，m，15Ha)，4.4-4.0(m)，3.45(1H，d，C-19Hb)，2.6(2H，dd，J＝C-17H)，2.35(6H，m，丙酰)。抗癌活性：
本发明制备的化合物对于各种人肿瘤细胞系具有良好的体外抗癌活性。
对每一试验化合物进行抗一组细胞系的筛选，该组细胞系代表8种不同类型的癌。在典型的步骤中，在96孔板的每一孔中，将1×104个细胞接种到含有抗菌素和10％FCS的100μL体积RPMI-1640培养基中。
该板在CO2存在下、于37℃培养。24小时后，以100-0.01μM的5个10倍稀释物对试验化合物进行评价。向每一试验孔中加入100μL试验化合物溶液，并向对照孔中加入含有载体的培养基，进一步培养该板。培养48小时后，通过Sulforhodamine B法使该板终止。
然后在515nm波长，用自动分光光度板阅读器读取光密度，该光密度与蛋白质物质成比例。将阅读转入微机中，观察平均50％生长抑制(GI50)和平均总体生长抑制。本发明化合物显示出抗癌活性，这可以由下面的数据看出：
 名单/细胞系                             生长抑制(GI50)[μM]
 实施例2   实施例4 实施例7 实施例8 实施例9 实施例10
    乳腺：
    MCF-7/ADR     5.5     0.8     2.0     0.08     3.0     1.5
    CNS：
    U251     3.0     0.8     6.0     6.0     3.0     2.0
    结肠：
    SW-620     1.0     25.0     0.5     2.5     0.6     0.4
    肺：
    H522     20.0     5.5     6.0     20.0     4.8     7.5
    黑素瘤：
    UACC62     0.55
    M14     7.5     1.0     2.5     0.75     0.8
    卵巢：
    SKOV-3     4.0     0.45     4.0     10.0     2.0     2.5
    前列腺：
    DU145     20     4.5     5.5     4.0     2.0     2.5
    肾：
    A498     0.1     15.0     9.0     3.0     3.0     3.5
 名单/细胞系                             总体生长抑制(TGI)[μM]
  实施例2   实施例4   实施例7   实施例8   实施例9   实施例10
    乳腺：
    MCF-7/ADR     40.0     5.0     6.0     4.0     7.5     6.5
    CNS：
    U251     8.0     10.0     20.0     20.0     6.0     5.5
    结肠：
    SW-620     7.0     70.0     1.5     5.0     2.0     0.75
    肺：
    H522     70.0     50.0     30.0     60.0     15.0     40.0
    黑素瘤：
    UACC62     8.0
    M14     70.0     4.5     7.5     3.0     3.0
    卵巢：
    SKOV-3     7.0     7.5     8.0     40.0     5.0     5.2
    前列腺：
    DU145     60.0     15.0     20.0     10.0     5.5     6.2
    肾：
    A498     7.0     75.0     90.0     7.0     7.0     ＞100
代谢疾病：(a) 在遗传模型中的效能：
实验室动物的菌落突变以及对饮食制度的不同敏感性使得成功地开发了非胰岛素依赖性糖尿病和与肥胖以及胰岛素耐药可能性有关的异常脂血症的动物模型。已经由不同的实验室开发了遗传模型例如db/db小鼠，用于了解疾病的病理生理学和试验新的抗糖尿病化合物的功效(Diabetes，(1983)32：830-838；Annu.Rep.Sankyo Res.Lab.(1994).46：1-57)。由Jackson Laboratory(US)开发的纯合动物C57BL/KsJ-db/db小鼠是肥胖、血糖过多、血胰岛素增多和耐胰岛素的(J.Clin.Invest.，(1990)85：962-967)，而杂种是瘦的和血糖量正常的。在db/db模型中，小鼠随着年龄增加逐渐发展为血胰岛素减低，这是当血糖水平不能充分控制时，在人类II型糖尿病晚期中通常观察到的特征。胰腺的状态及其过程根据模型而改变。由于这种模型与II型糖尿病相似，因此对本发明化合物的血糖和甘油三酯降低活性进行试验。
在该试验中使用在Dr.Reddy’s Research Foundation(DRF)动物房中育种的、体重35-60克的8-14周龄雄性C57BL/KsJ-db/db小鼠。使小鼠随意食用标准饲料(National Institute of Nutrition(NIN)，Hyderabad，India)和酸化水。使用血糖大于350mg/dl的动物进行试验。每组中的动物数为4。
将试验化合物悬浮在chemophore/DMSO/H2O中，并采用口服管饲法以0.1mg-30mg/kg的剂量每天对试验组给药，共给药6天。对照组接受赋形剂(剂量10ml/kg)。在第6天，在给药试验化合物/赋形剂后1小时，采集血样以评价生物学活性。
使用管中含有EDTA的肝素化的毛细管，从眼眶凹陷处采集血液(100μl)，离心得到血浆，以测量随机血糖和甘油三酯水平。分别通过葡萄糖氧化酶和甘油-3-PO4氧化酶/过氧化物酶(Dr.Reddy’s Lab.Diagnostic Division Kits，Hyderabad，India)方法，对血浆葡萄糖和甘油三酯水平进行光谱测定测量分析。按照公式计算试验化合物的血糖和甘油三酯降低活性。计算公式：1.按照下式计算血糖/甘油三酯的减少百分数；
Figure A0180641300461
OC＝0天对照组值OT＝0天试验组值TC＝试验日对照组值TT＝试验日治疗组值
在研究的开始和结束时测量动物的体重。
在上述试验中，对于任何上述化合物未观察到副作用。
由db/db小鼠得出的试验结果表明本发明新的化合物还具有治疗作用，用于预防或有规律地治疗糖尿病、肥胖、心血管疾病例如高血压、异常脂血症和其他疾病；正如文献中所述，这些疾病是彼此相关的。(b) 在瑞士白化病小鼠中血浆甘油三酯和体重下降：
雄性瑞士白化病小鼠(SAM)得自NIN，并将其饲养在DRF动物房中。使所有这些动物在25±1℃下保持12小时昼夜循环。使体重20-25g的SAM随意食用标准实验室食物饲料(NIN，Hyderabad，India)和水(OliVer，P.，Plancke，M.O.，Marzin，，D.，Clavey，V.，Sauzieres，J和Fruchart，J.C.非诺贝特、吉非贝齐和烟酸对正常和异常脂血症小鼠血浆脂蛋白水平的影响(Effects of fenofibrate，gemfibrozil and nicotinic acid on plasma lipoprotein levels innormal and hyperlipidemic mice)。动脉粥样硬化。1988.70：107-114)。
经口服以0.3-30mg/kg/天的剂量对瑞士白化病小鼠给药，共给药6天。对照组小鼠接受赋形剂治疗(Chremophore/DMSO/H2O；剂量10ml/kg)。
在治疗的0-6天给药后1小时于喂饲状态下采集血样。使用管中含有EDTA的肝素化的毛细管，从眼眶后凹陷处采集血液。离心后，分离血浆样品，以测量甘油三酯水平(Wieland，O.酶分析法(Methodsof Enzymatic analysis.Bergermeyer，H.O.，Ed.，1963.211-214；Trinder，P.Ann.Clin.Biochem.1969.6：24-27)。使用商品试剂盒进行血浆甘油三酯测量(Dr.Reddy’s Diagnostic Division，Hyderabad，India)。
    实施例   剂量(mg/kg)     减少百分数
    TG     体重
    实施例2     250mg/kg     19     -
    实施例7     250mg/kg     52     13％
    100mg/kg     42     29％
    500mg/kg     62     -
    实施例13     250mg/kg     31     -
上面给出了用于测量血糖/甘油三酯的公式。抗HIV活性
将用于该分析的人CD4+T细胞系PM-1在含有10％胎牛血清、2g/L碳酸氢钠、100,000(lakh)units/L青霉素(Pencillin)-G和100mg/L链霉素的RPMI-1640培养基中培养。在第1天，将健康的PM-1细胞以2×106细胞/孔的浓度涂布在96孔板上。24小时后，向培养物中加入HIV-1/MN，并孵育2小时以使其感染。用PBS洗涤细胞两次以除去培养物中的病毒。向培养物中加入10-4-10-8M的不同浓度的DRF化合物，并孵育96小时。然后通过标准MTT分析估价细胞的存活力，并且通过ELSA方法估计病毒抗原P24的水平。根据MTT分析值校正P 24抗原值。
所有样品进行一式三份试验，并且取平均数用于计算。使用AZT作为标准化合物以用于比较。
    实施例     浓度     抑制百分数
    实施例2     1μM     77.25
    0.1μM     75.31
    实施例7     1μM     68.37
    实施例13     1μM     73.94
淋巴细胞增殖：
使用Ficoll Hypaque Plus(Amersham)，从全血中分离人淋巴细胞。在第1天，向96孔板的每一孔中、于含有10％FCS和10μg/ml浓度的植物血球凝集素的100μL体积RPMI 1640培养基中接种1百万个淋巴细胞。将培养板在CO2保温箱中、于37℃孵育24小时。向试验孔中加入不同浓度的试验化合物，并向对照孔中加入仅含赋形剂的培养基。培养48小时后，向每一孔中加入0.5mCi氘代胸腺嘧啶核甙。加入胸腺嘧啶核甙24小时后，收集细胞，并测定结合的放射性。
使用下式计算刺激指数(SI)， SI = A T - A C A C × 100
AT＝处理细胞的平均CPM，
AC＝对照细胞的平均CPM，
    实施例     浓度   刺激指数(SI)
    实施例2     1μM     32
    实施例7     1μM     25
    实施例13     1μM     24

Claims (39)

1.式(I)化合物
Figure A0180641300021
其中R1、R2和R3可以相同或不同，并且独立地表示氢或取代或未取代的选自下列的基团：烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、链烷酰基、链烯酰基、芳酰基、杂芳酰基、磺酰基或者基团-(CO)-W-R4，其中W表示O、S或NR5，其中R5表示氢或(C1-C6)烷基，R4表示取代或未取代的选自下列的基团：烷基、芳基、芳烷基或芳酰基，或者R2与R3一起形成取代或未取代的含碳和氧原子的3-7元环结构；其立体异构体、其多晶形物、其可药用盐。
2.权利要求1的化合物，其中R1、R2和R3上的取代基可以选自氰基、羟基、硝基、卤原子或取代或未取代的选自下列的基团：(C1-C8)烷基、氨基、一或二取代的氨基、链烷酰基、(C1-C6)烷氧基、芳酰基、酰氧基、芳基、杂芳基、一(C1-C6)烷氨基、二(C1-C6)烷氨基、酰氨基、芳氨基、芳烷氨基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧羰基氨基或COOR，其中R表示氢或(C1-C6)烷基。
3.权利要求2的化合物，其中当烷基是取代的时，取代基选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、苯基或(C1-C6)烷氧基。
4.权利要求2的化合物，其中当氨基是取代的时，取代基选自羟基或(C1-C6)烷氧基。
5.权利要求2的化合物，其中当芳基是单或二取代的时，取代基选自(C1-C6)烷基、卤原子、氨基、氰基、羟基、硝基、三氟乙基或(C1-C6)烷氧基。
6.权利要求5的化合物，其中当芳基是二取代的时，在毗邻碳原子上的两个取代基形成选自下列基团的连接基团：-X-CH2-Y-和-X-CH2-CH2-Y-，其中X和Y相同或不同，并且独立地表示O、NH、S或CH2。
7.权利要求1的化合物，其中当R1、R2或R3表示的基团是多取代的时，在两个毗邻碳原子上的取代基形成选自下列基团的连接基团：-X-(CR6R7)n-Y-，其中R6和R7表示(C1-C8)烷基，其中X和Y相同或不同，并且独立地表示C、O、S或NH；并且n＝1或2。
8.权利要求1的式(I)化合物，其中基团R4表示取代的烷基、芳基、芳烷基或芳酰基，取代基选自卤原子、氨基、氰基、羟基、硝基、三氟乙基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。
9.权利要求1的式(I)化合物，选自
8，17-环氧穿心莲内酯；
3，14，19-三乙酰基-8，17-环氧穿心莲内酯；
3，14，19-三丙酰基-8，17-环氧穿心莲内酯；
3，14，19-三氯乙酰基-8，17-环氧穿心莲内酯；
8，17-环氧穿心莲内酯-3，19-丙酮化合物；
14-甲氧基-3，19-二乙酰基-8，17-环氧穿心莲内酯；
14-肉桂酰-3，19-二羟基-8，17-环氧穿心莲内酯；
14-肉桂酰-3，19-二丙酰基-8，17-环氧穿心莲内酯；
14-[4’-甲氧基肉桂酰]-3，19-二丙酰基-8，17-环氧穿心莲内酯；
8，17-环氧-14-[3’，4’-二甲氧基肉桂酰]-3，19-二丙酰基穿心莲内酯；
14-[3’，4’-亚甲基二氧基肉桂酰]-3，19-二丙酰基-8，17-环氧穿心莲内酯；
14-[N-Boc甘氨酸基]-8，17-环氧穿心莲内酯；
14-[N-Boc甘氨酸基]-3，19-二丙酰基-8，17-环氧穿心莲内酯；
19-三苯甲基-8，17-环氧穿心莲内酯；
3-乙酰基-8，17-环氧穿心莲内酯；
3，14-二乙酰基-8，17-环氧穿心莲内酯；
14，19-二乙酰基-8，17-环氧穿心莲内酯；
3，14-二丙酰基-8，17-环氧穿心莲内酯；
14-[4S，5R(N-1-丁氧羰基)-2，2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷]羰基-3，19-二乙酰基-8，17-环氧穿心莲内酯；或
14-[2’-乙酰氧基-3’-N-乙酰氨基-3’-苯基]丙酰基-3，19-二乙酰基-3，17-环氧穿心莲内酯。
10.式(I)化合物的制备方法，
Figure A0180641300041
其中R1、R2和R3可以相同或不同，并且独立地表示氢或取代或未取代的选自下列的基团：烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、链烷酰基、链烯酰基、芳酰基、杂芳酰基、磺酰基或者基团-(CO)-W-R4，其中W表示O、S或NR5，其中R5表示氢或(C1-C6)烷基，R4表示取代或未取代的选自下列的基团：烷基、芳基、芳烷基或芳酰基，或者R2与R3一起形成取代或未取代的含碳和氧原子的3-7元环结构；其立体异构体、其多晶形物、其可药用盐，该方法包括：
(i)将式(II)的穿心莲内酯环氧化形成式(VII)化合物，
(ii)将式(VII)化合物与R1-L、R2-L和R3-L反应，其中R1、R2和R3如上所定义，并且L表示离去基团，得到式(I)化合物，并且如果需要
(iii)用保护基保护式(VII)化合物中的碳3或19或者3和19上的羟基，得到式(VIII)化合物，
其中P1和P2可以相同或不同，并且表示氢、酯、三苯甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、新戊酰基；或者P1和P2一起可以形成亚甲基二氧基、丙酮化合物和亚苄基(benzilidine)等，
(iv)将如上定义的式(VIII)化合物与式(IX)化合物反应
                         R1-L
                         (IX)
其中R1和L如上所定义，得到式(X)化合物，
其中R1、P1和P2如上所定义，
(v)使式(X)化合物脱保护，得到式(XI)化合物，
Figure A0180641300062
其中R1的含义如上所述，
(vi)将其中R1如上所定义的式(XI)化合物与R2-L或R3-L或者R2-L和R3-L反应，其中R2、R3和L如上所定义，得到式(I)化合物，并且如果需要，
(vii)将式(I)化合物转化为其立体异构体、盐或溶剂化物。
11.药物组合物，含有有效量的如权利要求1所定义的式(I)化合物，
Figure A0180641300071
与可药用载体、稀释剂、赋形剂或溶剂化物。
12.权利要求11的药物组合物，为片剂、胶囊、粉末、糖浆、溶液或悬浮液。
13.癌、牛皮癣、HSV、HIV、再狭窄、动脉粥样硬化、病毒感染、疟疾、细菌感染、免疫调节、肝病和心血管疾病、糖尿病、异常脂血症、和其他代谢疾病的治疗方法，包括对需要该治疗的患者施用有效量的如权利要求1所要求的式(I)化合物。
14.胰岛素耐药(II型糖尿病)、leptin resistance、葡萄糖耐受障碍、异常脂血症、体重下降、与综合征X有关的疾病的治疗方法，包括施用治疗有效量的式(I)化合物。
15.按照权利要求14的方法，其中与综合征X有关的疾病是高血压、肥胖、胰岛素耐药、冠心病和其他心血管疾病。
16.胰岛素耐药(II型糖尿病)、leptin resistance、葡萄糖耐受障碍、异常脂血症、体重下降、与综合征X有关的疾病的预防方法，包括对需要该治疗的患者施用治疗有效量的如权利要求1所要求的式(I)化合物。
17.按照权利要求16的方法，其中与综合征X有关的疾病是高血压、肥胖、胰岛素耐药、冠心病和其他心血管疾病。
18.牛皮癣、再狭窄、动脉粥样硬化、疟疾、免疫调节、肝病和心血管疾病、糖尿病、异常脂血症、和其他代谢疾病的预防方法，包括对需要该治疗的患者施用有效量的如权利要求1所要求的式(I)化合物。
19.胰岛素耐药(II型糖尿病)、leptin resistance、葡萄糖耐受障碍、异常脂血症、体重下降和与综合征X有关的疾病的治疗方法，包括对需要该治疗的患者施用治疗有效量的如权利要求9所要求的式(I)化合物。
20.按照权利要求19的方法，其中与综合征X有关的疾病是高血压、肥胖、胰岛素耐药、冠心病和其他心血管疾病。
21.胰岛素耐药(II型糖尿病)、leptin resistance、葡萄糖耐受障碍、异常脂血症、体重下降和与综合征X有关的疾病的预防方法，包括对需要该治疗的患者施用治疗有效量的如权利要求9所要求的式(I)化合物。
22.按照权利要求16的方法，其中与综合征X有关的疾病是高血压、肥胖、胰岛素耐药、冠心病和其他心血管疾病。
23.癌、牛皮癣、HSV、HIV、再狭窄、动脉粥样硬化、病毒感染、疟疾、细菌感染、免疫调节、肝病和心血管疾病、糖尿病、异常脂血症、和其他代谢疾病的治疗方法，包括对需要该治疗的患者施用有效量的如权利要求9所要求的式(I)化合物。
24.牛皮癣、HSV、HIV、再狭窄、动脉粥样硬化、病毒感染、疟疾、细菌感染、免疫调节、肝病和心血管疾病、糖尿病、异常脂血症、和其他代谢疾病的预防方法，包括对需要该治疗的患者施用有效量的如权利要求9所要求的式(I)化合物。
25.权利要求1所要求的式(I)化合物用于治疗癌、牛皮癣、HSV、HIV、再狭窄、动脉粥样硬化、病毒感染、疟疾、细菌感染、免疫调节、肝病和心血管疾病、糖尿病、异常脂血症、和其他代谢疾病的用途。
26.权利要求1的式(I)化合物用于治疗胰岛素耐药(II型糖尿病)、leptin resistance、葡萄糖耐受障碍、异常脂血症、体重下降、与综合征X有关的疾病的用途，包括施用治疗有效量的式(I)化合物。
27.按照权利要求26的用途，其中与综合征X有关的疾病是高血压、肥胖、胰岛素耐药、冠心病和其他心血管疾病。
28.权利要求1的式(I)化合物用于预防胰岛素耐药(II型糖尿病)、leptin resistance、葡萄糖耐受障碍、异常脂血症、体重下降、与综合征X有关的疾病的用途。
29.按照权利要求28的用途，其中与综合征X有关的疾病是高血压、肥胖、胰岛素耐药、冠心病和其他心血管疾病。
30.权利要求1所要求的式(I)化合物用于预防牛皮癣、再狭窄、动脉粥样硬化、疟疾、免疫调节、肝病和心血管疾病、糖尿病、异常脂血症、和其他代谢疾病的用途。
31.权利要求9所要求的式(I)化合物用于治疗胰岛素耐药(II型糖尿病)、leptin resistance、葡萄糖耐受障碍、异常脂血症、体重下降和与综合征X有关的疾病的用途。
32.按照权利要求31的用途，其中与综合征X有关的疾病是高血压、肥胖、胰岛素耐药、冠心病和其他心血管疾病。
33.权利要求9所要求的式(I)化合物用于预防胰岛素耐药(II型糖尿病)、leptin resistance、葡萄糖耐受障碍、异常脂血症、体重下降和与综合征X有关的疾病的用途。
34.按照权利要求33的方法，其中与综合征X有关的疾病是高血压、肥胖、胰岛素耐药、冠心病和其他心血管疾病。
35.权利要求9所要求的式(I)化合物用于治疗癌、牛皮癣、HSV、HIV、再狭窄、动脉粥样硬化、病毒感染、疟疾、细菌感染、免疫调节、肝病和心血管疾病、糖尿病、异常脂血症、和其他代谢疾病的用途。
36.权利要求9所要求的式(I)化合物用于预防癌、牛皮癣、HSV、HIV、再狭窄、动脉粥样硬化、病毒感染、疟疾、细菌感染、免疫调节、肝病和心血管疾病、糖尿病、异常脂血症、和其他代谢疾病的用途。
37.式(I)化合物，
其中R1、R2和R3可以相同或不同，并且独立地表示氢或取代或未取代的选自下列的基团：烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、链烷酰基、链烯酰基、芳酰基、杂芳酰基、磺酰基或者基团-(CO)-W-R4，其中W表示O、S或NR5，其中R5表示氢或(C1-C6)烷基，R4表示取代或未取代的选自下列的基团：烷基、芳基、芳烷基或芳酰基，或者R2与R3一起形成取代或未取代的含碳和氧原子的3-7元环结构；其立体异构体、其多晶形物、其可药用盐，其包括：
(i)将式(II)的穿心莲内酯环氧化
形成式(VII)化合物，
Figure A0180641300112
(ii)将式(VII)化合物与R1-L、R2-L和R3-L反应，其中R1、R2和R3如上所定义，并且L表示离去基团，得到式(I)化合物，并且如果需要
(iii)用保护基保护式(VII)化合物中的碳3或19或者3和19上的羟基，得到式(VIII)化合物，
Figure A0180641300121
其中P1和P2可以相同或不同，并且表示氢、酯、三苯甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、新戊酰基；或者P1和P2一起可以形成亚甲基二氧基、丙酮化合物和亚苄基(benzilidine)等，
(iv)将如上定义的式(VIII)化合物与式(IX)化合物反应
                         R1-L
                         (IX)
其中R1和L如上所定义，得到式(X)化合物，
Figure A0180641300122
其中R1、P1和P2如上所定义，
(v)用常规方法使式(X)化合物脱保护，得到式(XI)化合物，
其中R1的含义如上所述，
(vi)将其中R1如上所定义的式(XI)化合物与R2-L或R3-L或者R2-L和R3-L反应，其中R2、R3和L如上所定义，得到式(I)化合物，并且如果需要，
(vii)将式(I)化合物转化为其立体异构体、盐或溶剂化物。
38.药物组合物，含有有效量的如权利要求9所定义的式(I)化合物，与可药用载体、稀释剂、赋形剂或溶剂化物。
39.权利要求38的药物组合物，为片剂、胶囊、粉末、糖浆、溶液或悬浮液。
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