KR20030004342A

KR20030004342A - 항종양 기능을 가진 화합물 : 그 제조방법 및 상기화합물을 포함하는 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR20030004342A
Application number: KR1020027009978A
Authority: KR
Inventors: 스리니바스 난두리; 스리람 라자고팔; 사이람 포투쿠치; 수니쿠마르 브하드라마 코추나라야나 필라이; 란얀 챠크라바티
Original assignee: 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드
Priority date: 2000-02-03
Filing date: 2001-02-02
Publication date: 2003-01-14
Also published as: AU3043101A; CZ20022655A3; BG106985A; NO20023643L; WO2001057026A1; CN1416428A; BR0108064A; ZA200206112B; JP2003522166A; HUP0204347A2; US6410590B1; HUP0204347A3; US20020032229A1; NO20023643D0; NZ520521A; IL150905A0; EP1261604A1; MXPA02007513A; CA2398996A1; RU2002123576A

Abstract

본 발명은 안드로그래폴리드(Andrographolide)의 신규 유도체와 상기 유도체의 입체이성질체, 동질이상체, 약제학적으로 수용가능한 염, 약제학적으로 수용가능한 용매 화합물에 관한 것이다. 상기 안드로그래폴리드 신규 유도체는 하기 일반식 (I)의 형태를 지닌다.

상기 정의된 일반식 (I)로 표시되는 안드로그래폴리드 신규 유도체는 암, HSV, HIV, 건선, 레스테노시스(restenosis), 아테롬성 동맥 경화증, 다른 심혈관 장애, 바이러스 감염, 말라리아, 박테리아 감염의 치료제, 면역조절제, 간보호제, 신진대사 장애에 대한 치료제로서 유용하다.

Description

항종양 기능을 가진 화합물 : 그 제조방법 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물{Compounds having antitumor activity: Process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them}

식물 안드로그래피스 패니큘라타(Andrographispaniculata)는 쓴 맛의 강장제, 해열제와 대장 증상에 있어 전통적인 약제로 널리 사용된다(인도 약초 총람, R. N. Chopra, S. L. Nayer, I. C. Chopra 편집, p18, 1996; 인도의 유용한 약초, S. B. Ambasta 편집, p39, 1992). 상기 식물은 박테리아 감염의 치료에 유용하다 (국제 약제 원료 잡지 1990, 28(4), p273-283; 미래의 약제 1990, 15(8) p809-816). 상기 식물은 또한 항말라리아성(파마코그노지(pharmacognogy) 국제 잡지, 1992, 30(4), p 263-274; 에트노파모콜(Ethnopharmocol.) 잡지, 1999, 64(3), p249-254)과 면역성촉진 기능(천연 생산품 잡지, 1993, 56(7), p995-999)을 가진것으로 알려져 있다. 상기 식물은 또한 항혈전성(중국 의학 잡지 1991, 104(9), p770-775)을 나타내고 쥐에서 혈관확장술 이후 협착증세와 협착증세의 재발을 막는 것(중국 의학 잡지 1994, 107(6), p464-470)으로 알려져 있다. 상기 식물의 추출물과 그 성분은 좋은 간보호기능(플랜타 메디카(Planta Medica), 1987, 53(2), p135-140)을 보이는 것으로 알려져 있다. 최근 몇 년간 안드로그래피스 패니큘라타에 대해 그것의 세포독소 작용, 항종양생성, 세포분화 유도 기능과 항-HIV성 때문에 여러 연구자들이 주의를 기울여 왔다.

식물 안드로그래피스 패니큘라타의 주요 성분인 하기 화학식 (II)의 형태를 가진 안드로그래폴리드는 고터(Gorter; Rec. trav. chim, 1911, 30, p151-160)에 의해 처음으로 분리되었다.

화학식 (III)의 화합물을 포함하는 건조된 상기 식물의 추출물은 AIDS, 알츠하이머병과 간염(WO 96/17605)과 같은 질병의 치료 또는 발병 방지를 위해 p34^cdc2키나아제, 사이클린 B와 c-Mos의 발현과 인산화를 감소시키는 기능을 가지는 것으로 평가되어 왔다.

세포 주기 키나아제는 세포 주기의 조절에 관련된 효소를 자연적으로 발생시킨다(세포 주기 연구의 발전, 1995, 1, p351-363). 전형적인 상기 효소는 사이클린 의존적인 키나아제(cdk) cdk1, cdk2, cdk4, cdk5, cdk6와 wee-1 키나아제를 포함한다. 이들 키나아제의 상승된 활동 또는 일시적 비정상적인 활동은 종양과 레스테노시스와 같은 다른 증식성 장애의 발생을 초래하는 것으로 나타났다. 한 사이클린과 그 사이클린의 짝 키나아제 사이의 상호작용을 막거나 또는 키나아제를 구속시키거나 비활성화시킴으로써 사이클린 의존적인 키나아제를 억제하는 화합물은 따라서 종양 또는 다른 비정상적으로 증식하는 세포를 치료하는 데 유용하다.

안드로그래피스 패니큘라타의 추출물은 KB와 P388 세포에 대해 상당한 세포독소 능력을 보여주는 것으로 알려져 있다. 흥미롭게도, 화학식 (II)의 안드로그래폴리드는 최초로 P388 림프구성 백혈병 뿐만 아니라 KB에 대해서도 잠재적인 세포독소 기능을 가진 것으로 나타났으나 R은 b-D-글루코스의 일부를 나타내는 화학식 IV와 V의 14-데옥시-11,12-디데하이드로안드로그래폴리드와 네오안드로그래폴리드의 형태로서는 종양 세포열 내에서 아무런 세포독소 기능도 나타내지 않았다(J. Sci. Soc. 태국, 1992, 18, p187-194).

안드로그래피스 패니큘라타 니스(Nees)의 지상부분의 메탄올 추출물은 쥐의 골수 백혈병(M1) 세포에 대해 잠재적인 세포분화 유도 기능을 나타내었다(Chem. Pharm. Bull. 1994, 42(6) 1216-1225).

일본 특허 출원 번호JP 63-88124에는 화학식 VIa, VIb의 화합물의 적어도 두개이상의 혼합물과 상기 혼합물의 항종양 생성제로서의 기능에 대해 알려져 있다.

상기 화학식에서 R¹, R², R³, R⁴와 R⁵는 수소 또는 저급 알카노일기를 나타낸다.

화학식 II의 안드로그래폴리드로부터 제조된 DASM(디하이드로안드로그래폴리드 호박산 단일에스테르)는 50-200 mg/ml의 농도에서 HIV 바이러스를 억제하고 H9 세포에 대해서는 비독성을 보이며 1.6-3.1 mg/ml의 최소 농도에서는 HIV-1(IIIB)를 억제하는 것으로 알려져 있다(Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1991, 197, p59-66).

상기 식물 안드로그래피스 패니큘라타는 아마도, 특히 푸린과 단백질 전환효소에 의해 단백질 전환효소를 매체로 하는 것으로 알려진 HIV의 외피 글리코프로테인 gp 160의 단백질 가수분해 분열을 억제함으로써 단백질 전환효소-1, -7과 푸린(furin)을 억제하는 것으로도 알려져 있다(Biochem. J., 1999, 338, 107-113).

국제 특허 출원WO 91/01742에는 식물 발레아리아나 오피시날리스와/또는 안드로그래피스 패니큘라타로부터 얻어진 하나 이상의 성분을 포함하는 조성물은 항바이러스, 항종양, 항박테리아와 면역조절 기능을 가지는 것으로 알려져 있다.

여러 신규의 안드로그래폴리드의 유도체가 제조되고 이들의 항암 기능에 대해 분류되어 상기의 종래문헌에 알려졌으나 괄목할 만한 기능을 나타내지는 않았다.

본 발명은 신규 항암제와 상기 항암제의 입체이성질체, 동질이상체, 약제학적으로 사용 가능한 염, 약제학적으로 사용 가능한 용매 화합물에 관한 것이다. 보다 상세하게, 본 발명은 안드로그래폴리드(Andrographolide)의 신규 유도체와 상기 유도체의 입체이성질체, 동질이상체, 약제학적으로 사용 가능한 염, 약제학적으로 사용 가능한 용매 화합물에 관한 것이다. 상기의 안드로그래폴리드의 신규 유도체는 일반식(I)의 형태를 지닌다.

상기 식에서 R¹, R²와 R³는 같거나 다르며 각각 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카노일, 알케노일, 아로일, 헤테로아로일, 술포닐기 또는 W가 O, S 또는NR⁵를 나타내며 R⁵는 수소 또는 (C₁-C₆)알킬기를 나타내는 -(CO)-W-R⁴기로부터 선택된 치환기 또는 비치환기를 나타낸다. R⁴는 알킬, 아릴, 아랄킬 또는 아로일로부터 선택된 치환기 또는 비치환기를 나타내며 혹은 R²와 R³는 함께 탄소와 산소 원자를 포함하는 치환된 또는 치환되지 않은 3 내지 7개의 탄소로 구성된 고리구조를 형성한다.

본 발명의 상기 정의된 일반식 (I)에 의해 나타내어진 안드로그래폴라이드 유도체는 암과 단순 포진성 바이러스 I과 II (HSV I 과 HSV II)과 인간 면역결핍증(HIV)을 포함하나 이에 국한되지 않는 다른 증식성 질병을 치료하는 데 유용하다. 본 발명의 상기 화합물은 또한 건선, 레스토노시스(restonosis), 죽상경화증과 다른 심혈관 장애를 치료하는 데에도 유용하다. 본 발명의 상기 화합물은 또한 항바이러스제, 항말라리아제, 항박테리아제, 간보호제, 면역조절제로서 그리고 신진대사 장애를 치료하는 데에 유용하다. 상기 항암기능은 세포 독으로서의 기능, 항증식, 세포 주기 키나아제 억제 또는 세포분열을 통해서 나타날 수 있다.

일반식 (I)의 신규 화합물은 또한 항인슐린(당뇨병 형태 II), 항렙틴, 손상된 글루코스 내성, 디스리피데미아(dyslipidemia) 그리고 체중감소, 고혈압, 비만, 항인슐린, 관상동맥 심장질환과 같은 증후군 X와 관련된 장애와 다른 심혈관 장애의 치료와/또는 예방에도 유용하다.

본 발명은 또한 일반식 (I)의 화합물 또는 상기 화합물과의 혼합물을 포함하는 약제조성에 관한 것이다.

본 발명은 또한 상기 정의된 일반식 (I)의 화합물과 상기 화합물의 입체이성질체, 동질이상체, 약제학적으로 사용 가능한 염, 약제학적으로 사용 가능한 용매 화합물의 제조과정에 관한 것이다.

암, HSV, HIV, 건선, 레스토노시스(restonosis), 죽상경화증과 다른 심혈관 장애를 치료하는 데에도 유용하며 또한 항바이러스제, 항말라리아제, 항박테리아제, 간보호제, 면역조절제로서 그리고 신진대사 장애를 치료하는 데에도 유용한 안드로그래폴리드의 신규 유도체를 제조할 목적으로 본 발명자는 상기 정의된 화학식 (I)의 안드로그래폴리드의 신규 유도체를 제조하는 데 노력을 집중하였다.

따라서, 본 발명의 목적은 상기 정의된 화학식 (I)의 안드로그래폴리드의 신규 유도체와 상기 유도체의 입체이성질체, 동질이상체, 약제로 사용 가능한 염, 약제로 사용 가능한 용매 화합물 그리고 이들 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 화학식 (I)의 화합물, 상기 화합물의 입체이성질체, 동질이상체, 약제로 사용 가능한 염, 약제로 사용 가능한 용매 화합물 또는 이들의 혼합물과 적절한 담체, 용매, 희석제 또는 상기 조성물을 제조하는 데 일반적으로 사용되는 다른 매질을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 화학식 (I)의 화합물, 상기 화합물의 입체이성질체, 동질이상체, 약제로 사용 가능한 염, 약제로 사용 가능한 용매 화합물 또는 이들의 혼합물과, 하나 이상의 약제학적으로 수용가능한 활성 화합물과, 적절한 담체, 용매, 희석제 또는 상기 조성물을 제조하는 데 일반적으로 사용되는 다른 매질을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 독성이 거의 없거나 전혀 없는 또는 감소된 독성으로 향상된 기능을 보이는 상기 정의된 화학식 (I)의 안드로그래폴리드의 신규 유도체와 상기 유도체의 입체이성질체, 동질이상체, 약제로 사용 가능한 염, 약제로 사용 가능한 용매 화합물 및 이들 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하기 위한 방법을 제공하는 것이다.

따라서, 본 발명은 일반식(I)의 안드로그래폴리드 신규 유도체, 상기 화합물의 입체이성질체, 동질이상체, 약제학적으로 수용가능한 염, 약제학적으로 수용가능한 용매 화합물을 제공한다.

상기 식에서 R¹, R²와R³는 같거나 다르며 각각 수소 또는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 알카노일, 알케노일, 아로일, 헤테로아로일, 술포닐기 또는 W는 O, S 또는 NR⁵를 나타내며 R⁵는 수소 또는 (C₁-C₆)알킬기를 나타내는 -(CO)-W-R⁴기로부터 선택된 치환기 또는 비치환기를 나타낸다. R⁴는 알킬, 아릴, 아랄킬 또는 아로일로부터 선택된 치환기 또는 비치환기를 나타내며 혹은 R²와 R³는 함께 탄소와 산소 원자를 포함하는 치환된 또는 치환되지 않은 3 내지 7 개의 탄소로 구성된 고리구조를 형성한다.

R¹, R²와 R³로 표시되는 적절한 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필 등과 같은 치환된 또는 치환되지 않은, 직선 또는 가지달린 (C₁-C₈)알킬기; 페닐과 치환된 페닐 등과 같은 아릴기; 피리딜, 푸릴, 티오페닐 등과 같은 치환되어질 수 있는 헤테로아릴기; 벤질, 페네틸 등과 같은 치환되어질 수 있는 아랄킬기; 피리디메틸, 피리디에틸, 푸란메틸, 푸란에틸 등과 같은 치환되어질 수 있는 헤테로아랄킬기; 에테노일, 프로파노일, 부타노일 등과 같은 치환되어질 수 있는 (C₂-C₈)알카노일기; ; 프로페노일, 부테노일, 펜테노일 등과 같은 치환되어질 수 있는 (C₃-C₈)알케노일기; 벤조일 등과 같은 치환되어질 수 있는 아로일기; 피리딜 카보닐, 푸릴 카보닐 등과 같은 치환되어질 수 있는 헤테로아로일기; 메탄술포닐, 벤젠술포닐, p-톨루엔술포닐 등과 같은 치환되어질 수 있는 술포닐기를 포함한다.

R¹, R²와 R³에 치환된 기는 시아노, 하이드록시, 니트로, 불소, 염소 또는 브롬과 같은 할로겐 원자; 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등과 같은 (C₁-C₈)알킬기로부터 선택된 치환기 또는 비치환기, 상기 (C₁-C₈)알킬기의 치환체는 할로겐 원자, 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 페닐 또는 (C₁-C₆)알콕시기; 아미노, 단일 또는 이중 치환된 아미노기, 상기 아미노기의 치환체는 하이드록시 또는 (C₁-C₆)알콕시기; 메톡시, 에톡시, 프로필록시, 부틸록시 등과 같은 (C₁-C₆)알콕시기; 벤조일 등과 같은 아로일기; 아세틸록시, 프로파노일록시, 부타노일록시 등과 같은 아킬록시; 페닐, 나프틸 등과 같은 아릴기, 상기 아릴기는 단일 또는 이중 치환되어질 수 있고 상기 치환체는 (C₁-C₆)알킬, 할로겐 원자, 아미노, 사이노, 하이드록시, 니트로, 트리플루오로에틸과 (C₁-C₆)알콕시기, 티오, 티오알킬, 알킬티오 등으로부터 선택되어지고; 피리딜, 푸릴, 티에닐 등과 같은 헤테로아릴기; CH₃NH, C₂H₅NH, CH₇NH, C₆H₁₃NH 등과 같은 모노(C₁-C₆)알킬아미노기; (CH₃)₂N, (C₂H₅)NCH₃등과 같은 디(C₁-C₆)알킬아미노기; CH₃CONH, C₂H₅CONH, C₃H₇CONH, C₄H₉CONH, C₆H₅CONH와 같은 아킬아미노기; C₆H₅NH, (C₆H₅)NCH₃, C₆H₄(CH₃)NH, C₆H₄(Hal)NH 등과 같은 아릴아미노기; C₆H₅CH₂NH, C₆H₅CH₂CH₂NH, C₆H₅CH₂NCH₃등과 같은 아랄킬아미노기; C₂H₅OCONH, CH₃OCONH 등과 같은 알콕시카르보닐아미노기; C₆H₅OCONH, C₆H₅OCONCH₃, C₆H₅OCONC₂H₅, C₆H₄(CH₃)OCONH, C₆H₄(OCH₃)OCONH 등과 같은 아릴록시카르보닐아미노기; C₆H₅CH₂OCONH, C₆H₅CH₂CH₂OCONH, C₆H₅CH₂OCON(CH₃), C₆H₅CH₂OCON(C₂H₅), C₆H₄(CH₃)CH₂OCONH, C₆H₄(OCH₃)CH₂OCONH, 등과 같은 아랄콕시카르보닐아미노기; 또는 R은 수소나 (C₁-C₆)알킬기를 나타내는 COOR로부터 선택되어질 수 있다.

상기 아릴기가 이중 치환된 경우, 인접한 탄소 원자에 그 두개의 치환체가 -X-CH₂-Y, -X-CH₂-CH₂-Y- 등과 같은 연결기를 형성하며 여기서 X와 Y는 같거나 다르고 각각 O, NH, S 또는 CH₂를 나타낸다.

R¹, R²와 R³로 표시된 기가 다중치환된 경우, 두개의 인접한 탄소에 위치한 치환체들은 -X-(CR⁶R⁷)n-Y- 연결기를 형성할 수 있고 여기서 R⁶과 R⁷는 메틸, 에틸 등과 같은 (C₁-C₆)알킬기를 나타내고 X와 Y는 같거나 다르고 각각 C, O, S, NH를 나타내며; n = 1 또는 2이다.

R⁴로 표시되는 적절한 기는 메틸, 에틸, n-프로필 등과 같은 치환된 또는 치환되지 않은 (C₁-C₆)알킬기; 페닐과 치환된 페닐 등과 같은 치환되어질 수 있는 아릴기; 벤질, 페네틸 등과 같은 치환되어질 수 있는 아랄킬기; 벤조일 등과 같은 치환되어질 수 있는 아로일기를 포함한다. 알킬기에 치환되어질 수는 치환체, 아릴기의 방향족부분, 아랄킬기나 아로일기는 불소, 염소, 브롬 등과 같은 할로겐 원자, 아미노기, 사이노, 하이드록시, 니트로, 트리플루오로에틸, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시기를 포함한다.

본 발명의 일부에 해당되는 약제학적으로 사용가능한 염은 Li, Na와 K염과 같은 알칼리 금속염, Ca과 Mg 염과 같은 알칼리 토금속염, 리신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올라민, 콜린 등과 같은 유기염기물의 염, 암모니아 또는 치환된 암모니아염과 알루미늄염을 포함한다. 상기 염은 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 퍼클로레이트, 보레이트, 하이드로할라이드, 아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 사이트레이트, 수씨네이트, 팔모에니트, 메탄술포네이트, 벤조에이트, 살리시에이트, 하이드록시나프토에이트, 벤젠술포네이트, 아스코르베이트, 글리세로포스페이트, 케토글루타레이트 등과 같은 포함하는 산 부가염을 포함할 수 있다. 약제로 사용 가능한 용매 화합물은 수산화물일 수도 있고 알코올과 같은 다른 결정화 용매들로 이루어져 있을 수 있다.

본 발명에 따른 특히 유용한 화합물은 하기와 같다;

8,17-에폭시 안드로그래폴리드;

3,14,19-트리아세틸8,17-에폭시 안드로그래폴리드;

3,14,19-트리프로필8,17-에폭시 안드로그래폴리드;

3,14,19-트리스 클로로 아세틸8,17-에폭시 안드로그래폴리드;

8,17-에폭시 안드로그래폴리드 3,19-아세토나이드;

14-메톡시 3,19-디아세틸 8,17-에폭시 안드로그래폴리드;

14-신나모일 3,19-디하이드록시 8,17-에폭시 안드로그래폴리드;

14-신나모일 3,19-디프로피오닐 8,17-에폭시 안드로그래폴리드;

14-[4'-메톡시신나모일] 3,19-디프로피오닐 8,17-에폭시 안드로그래폴리드;

8,17-에폭시 14-[3',4'-디메톡시신나모일] 3,19-디프로피오닐 안드로그래폴리드;

14-[3',4'-메틸렌 디옥시 신나모일] 3,19-디프로피오닐 8,17-에폭시 안드로그래폴리드;

14-[N-Boc 글리시닐] 8,17-에폭시 안드로그래폴리드;

14-[N-Boc 글리시닐] 3,19-디프로피오닐 8,17-에폭시 안드로그래폴리드;

19-트리틸 8,17-에폭시 안드로그래폴리드;

3-아세틸 8,17-에폭시 안드로그래폴리드;

3,14-디아세틸 8,17-에폭시 안드로그래폴리드;

14,19-디아세틸 8,17-에폭시 안드로그래폴리드;

3,14-디프로피오닐 8,17-에폭시 안드로그래폴리드;

14-[4S,5R(N-t-부톡시카르보닐)-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘]카르보닐-3,19-디아세틸-8,17-에폭시 안드로그래폴리드;

14-[2'-아세톡시-3'-N-아세틸아미노-3'-페닐]프로파노일-3,19-디아세틸-3,17-에폭시 안드로그래폴리드;

신나모일은 페닐로 치환된 프로페노일이다.

본 발명은 또한 하기의 (i) 내지 (vii)로 구성되는, 상기 일반식(I)의 안드로그래폴리드 신규 유도체, 이들의 입체이성질체, 동질이상체, 약제학적으로 수용가능한 염, 약제학적으로 수용가능한 용매 화합물의 제조방법을 제공한다:

상기 식에서 R¹, R²와 R³는 같거나 다르며 각각 수소 또는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 알카노일, 알케노일, 아로일, 헤테로아로일, 술포닐기 또는 W는 O, S 또는 NR⁵를 나타내며 R⁵는 수소 또는 (C₁-C₆)알킬기를 나타내는 -(CO)-W-R⁴기로부터 선택된 치환기 또는 비치환기를 나타내는데, R⁴는 알킬, 아릴, 아랄킬 또는 아로일로부터 선택된 치환기 또는 비치환기를 나타내며, 혹은 R²와 R³는 함께 탄소와 산소 원자를 포함하는 치환된 또는 치환되지 않은 3 내지 7 개의 탄소로 구성된 고리구조를 형성한다.

(i) 일반적인 방법으로 일반식 (II)의 안드로글래폴리드를 에폭시화하여

일반식(VII)의 화합물을 형성하고,

(ii) 일반식(VII)의 화합물과 R¹-L, R²-L과R³-L을 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 제조하는데, 여기서 R¹, R²와 R³는 같거나 다르며 각각 수소 또는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 알카노일, 알케노일, 아로일, 헤테로아로일, 술포닐기 또는 W는 O, S 또는 NR⁵를 나타내며 R⁵는 수소 또는 (C₁-C₆)알킬기를 나타내는 -(CO)-W-R⁴기로부터 선택된 치환기 또는 비치환기를 나타낸다. R⁴는 알킬, 아릴, 아랄킬 또는 아로일로부터 선택된 치환기 또는 비치환기를 나타내며 L은 하이드록시,불소, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐 원자, p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄 술포네이트, 아세테이트, 프로파노에이트, 부타노에이트 등의 아실기와 같은 이탈기를 나타내며, 그리고 필요하다면,

(iii) 일반식(VII)의 화합물 내 3번 또는 19번 탄소상에 또는 3번과 19번 탄소 모두에 위치한 하이드록시기를 종래방식으로 적절한 보호기로 보호하여 일반식(VIII)의 화합물을 제조하고,

상기 식에서 P¹과 P²는 같거나 다르고 수소, 트리틸, t-부틸 디메틸 실릴, 피바로일 등등 도는 아세테이트, 프로피오네이트, 벤조네이트 등과 같은 에스테르등을 나타내고 또는 P¹과 P²가 함께 메틸렌 디옥시, 아세토나이드, 벤질리딘 등등을 형성할 수도 있으며,

(iv) 상기 정의된 일반식(VIII)의 화합물을 R¹과 L은 상기 정의된 바와 같은 의미를 지니는 하기 일반식(IX)의 화합물과 반응시켜,

R¹-L

(IX)

R¹,P¹과 P²는 상기 정의된 바와 같은 일반식 (X)의 화합물을 제조한 다음,

(v) 일반적인 방법으로 일반식 (X)의 화합물을 탈보호화하여 일반식 (XI)의 화합물을 제조하고,

여기서 R¹은 상기 정의된 바와 같으며,

(vi) R¹이 상기 정의된 바와 같은 일반식 (XI)의 화합물과 R²,R³와 L이 상기 정의된 바와 같은 R²-L 과/또는R³-L을 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 제조하고, 그리고 필요하다면,

(vii) 일반식(I)의 화합물을 상기 화합물의 이성질체, 약제학적 염 또는 약제학적 용매 화합물로 전환시킨다.

일반식(II)의 화합물의 에폭시화 반응은 m-클로로벤조산, , p-니트로 퍼벤조산, 모노 퍼 프탈산, 퍼옥시 라우르산, 퍼옥시 아세트산, 마그네슘 모노 퍼 프탈레이트로부터 선택된 과산; 다양한 강도의 과산화수소, t-부틸 과수산화물 등과 같은 과산화물; 은염의 존재하에 요오드와 브롬과 같은 산화젱,; 존재하에 수행될 수 있으며 N-클로로석씨니마이드, N-브로모석씨니마이드, N-브로모아세트아미드 또는 디메틸 디옥시란과 같은 다른 에폭시화제의 존재하과 사용될수도 있다. 에폭시화에서는 메탄올, 에탄올, 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디메틸 포름아미드(DMF), 디옥산 등과 상기 물질의 혼합물과 같은 일반적인 용매가 사용되어질 수 있다. 반응은 -20℃에서 80℃ 의 범위에서, 바람직하게는 -20℃에서 60℃의 범위에서 행해진다.

일반식(I)의 화합물을 생성하기 위한 일반식 (VII)의 화합물과 R¹-L, R²-L과 R³-L과의 반응은 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC), 디에틸 아자디카르복실레이트(DEAD), 디이소프로필 아자디카르복실레이트(DIAD), 에틸 클로로 포르메이트 등등의 존재하에서 행해진다. 상기 반응은 또한 H₂SO₄, HCl, HClO₄, TFA, 포름산등과 같은 산, BF₃, ZnCl₂등의 루이스산의 존재하에서도 행해질 수 있다. 상기 반응은 디클로로메탄, 클로로메탄, C₆H₆, 디메틸 술폭사이드, 메탄올, 에탄올 등등과 이들의 혼합물과 같은 용매 존재하에서 행해질 수 있다. 상기 반응은 -70℃에서 200℃의 범위에서, 바람직하게는 -20℃에서 160℃의 범위의 온도에서 행해지고 반응시간은 2 내지 12 시간 , 바람직하게는 2 내지 10 시간의 범위이다.

일반식(VII)의 화합물의 보호화 반응은 트리틸 클로라이드, t-부틸디메틸실릴 클로라이드, 피발로일 클로라이드, 디메틸술폭사이드, 아세톤, 2,2-디메톡시 프로판, 트리메틸 오르토 아세테이트, 벤즈알데하이드, 아세토페논 등을 사용하여 행해진다. 상기 반응은 SOCl₂, H₂SO₄, HClO₄, 피리듐 p-톨루엔 술포네이트, 피리딘, p-톨루엔 술폰산, 디메틸 아미노피리딘 등과 같은 적절한 촉매 존재하에서 행해질 수 있다. 상기 반응은 벤젠, DMF, 디메틸 술폭사이드(DMSO), 아세토니트릴, 디클로로메탄(DCM) 등등과 이들의 혼합물과 같은 적절한 용매 존재하에서 행해질 수 있다. 상기 반응은 0℃에서 60℃의 범위에서, 바람직하게는 20℃에서 40℃의 범위의 온도에서 행해지고 반응시간은 2 내지 6 시간 , 바람직하게는 2 내지 4 시간의 범위이다.

일반식(VIII)의 화합물과 일반식 (IX)의 화합물과의 반응은 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC), 디에틸 아자디카르복실레이트(DEAD), 디이소프로필 아자디카르복실레이트(DIAD), 에틸 클로로 포르메이트 등등의 존재하에서 행해진다. 상기 반응은 트리메틸아민, 피리딘, 디메틸 아미노피리딘 등과 같은 염기의 존재 또는 부재하에서 행해질 수 있다. 상기 반응은 또한 H₂SO₄, HCl, HClO₄, TFA, 포름산등과 같은 산, BF₃, ZnCl₂등의 루이스산의 존재하에서도 행해질 수 있다. 상기 반응은디클로로메탄, 클로로메탄, C₆H₆, 디메틸 술폭사이드, 메탄올, 에탄올 등등과 이들의 혼합물과 같은 용매 존재하에서 행해질 수 있다. 상기 반응은 -70℃에서 200℃의 범위에서, 바람직하게는 -70℃에서 160℃의 범위의 온도에서 행해지고 반응시간은 2 내지 12 시간 , 바람직하게는 2 내지 10 시간의 범위이다.

일반식(XI)의 화합물을 생성하기 위한 일반식 (X)의 탈보호화 반응은 아세트산, 염산, 포름산, 트리플루오로아세트산과 같은 탈보호제를 사용하여 행해질 수 있다. 상기 반응은 물, THF, 디옥산, DCM, CHCl₃, 메탄올 등등과 이들의 혼합물과 같은 용매 존재하에서 행해질 수 있다. 상기 반응은 0℃에서 60℃의 범위에서, 바람직하게는 20℃에서 40℃의 범위의 온도에서 행해지고 반응시간은 2 내지 6 시간 , 바람직하게는 2 내지 4 시간의 범위이다.

일반식(I)의 화합물을 생성하기 위한 일반식 (XI)의 화합물과 R²-L과 R³-L과의 반응은 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC), 디에틸 아자디카르복실레이트 (DEAD), 디이소프로필 아자디카르복실레이트(DIAD), 에틸 클로로 포르메이트 등등의 존재하에서 행해진다. 상기 반응은 트리메틸아민, 피리딘, 디메틸 아미노피리딘 등으로부터 선택된 염기의 존재 또는 부재하에서 행해질 수 있다. 상기 반응은 또한 H₂SO₄, HCl, HClO₄, TFA, 포름산등과 같은 산, BF₃, ZnCl₂등의 루이스산의 존재하에서도 행해질 수 있다. 상기 반응은 디클로로메탄, 클로로메탄, C₆H₆, 디메틸 술폭사이드, 메탄올, 에탄올 등등과 이들의 혼합물과 같은 용매 존재하에서 행해질수 있다. 상기 반응은 -70℃에서 200℃의 범위에서, 바람직하게는 -70℃에서 160℃의 범위의 온도에서 행해지고 반응시간은 2 내지 12 시간 , 바람직하게는 2 내지 10 시간의 범위이다.

약제로 사용가능한 염은 일반식(I)의 화합물과 에테르, THF, 메탄올, t-부탄올, 디옥산, 이소프로판올, 에탄올 등과 같은 용매에 용해된 수산화나트륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 하이드라이드, 칼륨 t-부톡사이드, 칼슘 하이드록사이드, 마그네슘 하이드록사이드 등과 같은 염기 1 내지 4 당량과 반응시켜 제조된다. 혼합 용매가 사용되어질 수도 있다. 리신, 아르기닌, 디에탄올아민, 콜린, 구아니딘과 이들의 유도체와 같은 유기염도 사용되어질 수 있다. 산 부가염의 경우, 에틸아세테이트, 에테르, 알코올, 아세톤, THF, 디옥산 등의 용매에 용해된 염산, 인산, p-톨루엔술포닉산, 메탄술포닉산, 아세트산, 시트릭산, 말레익산, 살리실릭산, 하이드록시나프토익산, 아스코르브산, 팔미틱산, 호박산, 벤조산, 벤젠술포닉산, 타르타르산 등과 같은 산으로 처리하여 제조된다. 본 발명의 일부를 형성하는 일반식(I)의 화합물의 이성질체는 이들의 단일 거울상이성질체 형태의 반응물을 공정 중 가능한 곳 어디에나 사용함으로써 또는 이들의 단일 거울상이성질체 형태의 반응제 또는 촉매 존재하에서 반응을 행함으로써 또는 종래방식으로 입체이성질체 혼합물을 분리시킴으로써 제조되어질 수 있다. 상기 바람직한 방법은 미생물 분리, 만델릭산, 캄포르 술포닉산, 타르타르산, 락틱산 등과 같은 키랄산 또는 브루신, 신코나 알카로이드와 이들의 유도체 등과 같은 키랄 염기에 의해 형성된 부분입체이성질체염을 분리하는 것 등을 포함한다. 일반적으로 사용되는 방법은자퀘스(Jaques)와 그의 동료에 의해 편집된 " 거울상 이성질체, 라세미화합물과 분리"(윌리 인터사이언스, 4981)에 알려져 있다.

본 발명의 일부를 형성하는 일반식(I)의 화합물의 동질이상체는 다른 조건하에서 일반식(I)의 화합물을 결정화함으로써 제조할 수 있다. 재결정을 위해 일반적으로 사용 것과 다른 용매 또는 이들의 혼합물의 사용; 다른 온도에서의 결정화; 결정화 동안의 매우 빠른 속도로부터 매우 느린 속도에 이르기까지 다양한 냉각 방식을 사용하는 것을 예로 들 수 있다. 동질이상은 상기 화합물을 가열 또는 용융한 후 서냉시킴으로써 또한 얻을 수 있다. 동질이상의 존재여부는 고체 프로브(probe) nmr스펙트로스코피(spectroscopy), ir스펙트로스코피, 미분 스캐닝 열량계 (differential scanning calorimtry), 파우더 X-ray 데이터 또는 이러한 종류의 다른 기술에 의해 결정되어질 수 있다.

본 발명의 일부를 형성하는 일반식(I)의 화합물의 다양한 약제로 사용가능한 용매화합물은 일반식(I)의 화합물을 물, 메탄올, 에탄올 등과 같은 용매에, 바람직하게는 물에 용해시켜 다른 결정화 방법으로 재결정함으로써 제조되어질 수 있다.

본 발명은 또한 상기 정의된 일반식(I)의 화합물, 상기 화합물의 입체이성질체, 동질이상체, 약제로 사용 가능한 염, 약제로 사용 가능한 용매 화합물 그리고 이들 또는 이들의 혼합물과 적절한 담체, 용매, 희석제 또는 약제학적 조성물 제조하기 위해 일반적으로 사용되는 다른 매체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.

상기 약제 조성물은 정제, 캡슐, 가루, 시럽, 용액, 현탁액 등과 같은 일반적으로 사용되는 형태로 제조가능하고 적절한 고체 또는 액체 담체 또는 희석제 또는 주사 가능한 용액 또는 현탁액을 만들기 위한 적절한 비활성 매체에 향료 또는 감미료 등을 포함할 수 있다. 상기 조성은 전형적으로 활성 화합물을 1 내지 25 무게%, 바람직하게는 1 내지 15무게%를 함유하고 나머지는 약제조성을 위한 적절한 담체, 용매 또는 희석제이며 다른 활성 성분도 포함할 수 있다.

상기 정의된 일반식(I)의 화합물은 인간을 포함한 포유류에 경구 또는 비경구로 의학적으로 투여되어진다. 가능한 통증을 피하고 주사에 의한 염증을 피하기 위해 구강을 통한 투여가 선호된다. 그러나, 환자가 질병이나 다른 비정상성에 의해 약을 삼키지 못하거나 구강 투여에 다른 흡수를 하지 못하는 경우 비경구 투여는 필수적이다. 어떤 경로를 통해서건, 투여량은 하루에 환자의 체중 당 0.01 내지 100 mg의 범위, 바람직하게는 환자의 체중 당 0.01 내지 30 mg의 범위로 한번에 또는 나누어서 투여한다. 그러나, 각각의 치료대상에 대한 적절한 투여량은 치료에 책임이 있는 사람에 의해 결정되며 일반적으로 처음에는 소량 투여되다가 후에 가장 적절한 투여량을 결정하기 위해 증가시킨다.

적절한 약제로 사용가능한 담체는 고체 충전재 또는 희석제와 비활성 수용액 또는 유기용매를 포함한다. 상기 활성 화합물은 상기의 범위 내에서 바람직한 투여량을 제공하기 위해 충분한 양으로 상기 약제 조성에 존재하게 된다. 따라서, 구강 투여에 대해, 상기 화합물은 정제, 캡슐, 가루, 시럽, 용액, 현탁액 등을 형성하기 위해 적절한 고체 또는 액체 매개물 또는 희석제와 혼합된다. 필요한 경우,약제조성은 향료, 감미료, 첨가제 등과 같은 추가 성분을 포함한다. 비경구 투여에 대해서, 주사기능한 용액 또는 현탁액을 형성하기 위해 상기 화합물은 비활성 수성 또는 유기 매체와 혼합된다. 예를 들어 상기 화합물의 염기를 가진 수용성 약제 사용 가능한 산 추가염의 수용액 뿐만 아니라 참기름 또는 땅콩 기름이 용해된 용액, 수성 프로필렌 글리콜과 같은 것이 사용되어질 수 있다. 상기 주사 용액은 정맥주사, 복강주사, 피하주사 도는 근육주사를 위한 적합한 방식으로 제조되고 인간에게는 근육주사가 바람직하다.

본 발명은 하기의 실시예에서 상세히 설명되며 이는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

실시예 1

8,17-에폭시 안드로그래폴리드의 제조:

안드로그래폴리드(500 mg)를 클로로포름(50 ml에 메탄올 몇 방울 추가)에 녹여 메타 클로로 퍼벤조익산(980 mg)에 가한 후 상기 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다.반응은 TLC에 의해 모니터 하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 농축하고 용매 시스템으로 클로로포름:아세톤(75:25)을 사용하여 실리카겔 칼럼(60-120 메쉬; 50 그램)으로 크로마토그래피 하여 제목에 명시된 화합물을 무색의 고체로 얻었다(300mg, 57%). m.p. 170℃.

실시예2

3,14,19-트리아세틸8,17-에폭시 안드로그래폴리드의 제조:

상기 실시예 1에서 얻어진 8,17-에폭시 안드로그래폴리드(100 mg)를 무수 아세트산 2 ml에 넣은 후 5 분간 환류시켰다. 반응은 TLC에 의해 모니터 하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 에테르 용매로 희석하고 물로 세척한 후 Na₂SO₄로 건조, 농축하였다. 얻어진 잔여물을 용매 시스템으로 경유:에틸 아세테이트(65:35)을 사용하여 실리카겔 칼럼(60-120 메쉬)으로 크로마토그래피 하여 제목에 명시된 화합물을 무색의 고체로 얻었다(90mg, 67%). m.p. 195℃

실시예3

3,14,19-트리프로피오닐8,17-에폭시 안드로그래폴리드의 제조:

상기 실시예 1에서 얻어진 8,17-에폭시 안드로그래폴리드(200 mg)를 무수 프로피온산(3 ml)에 넣은 후 5 분간 환류시켰다. 반응은 TLC에 의해 모니터 하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 물(50 ml)에 부은 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층은 Na₂SO₄로 건조, 농축하였다. 농축된 잔여물을 에탄올로 재결정하여 제목에 명시된 화합물을 무색의 고체로 얻었다(115mg, 39%). m.p. 119℃

실시예4

3,14,19-트리스 클로로 아세틸8,17-에폭시 안드로그래폴리드의 제조:

상기 실시예 1에서 얻어진 8,17-에폭시 안드로그래폴리드(400 mg), 염화 아세트산(770 mg), 디사이클로헥실카르디이미드(1.6 gm)와 트리에틸아민(1 ml)를 디클로로메탄(20 ml)에 넣은 후 상기 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응은 TLC에 의해 모니터 하였다. 반응 종료 후, 불용성 우레아를 제거하기 위해 반응 혼합물을 여과한 후 디클로로메탄으로 희석하고 포화 NaHCO₃로 세척한 후 연속적으로 물로 세척하였다. 유기층은 Na₂SO₄로 건조, 농축하였다. 얻어진 잔여물을 제목에 용리제로 클로로포름:아세톤(98:2)을 사용하여 실리카겔 칼럼(60-120 메쉬)으로 크로마토그래피 하여 명시된 화합물을 무색의 고체로 얻었다(200mg, 31%). m.p. 180℃.

실시예5

8,17-에폭시 안드로그래폴리드 3,19-아세토나이드의 제조:

8,17-에폭시 안드로그래폴리드(2 g)을 2,2,-디메톡시프로판(15 ml)과 DMSO(2 ml)의 혼합물에 가했다. 상기 혼합물을 투명한 용액이 얻어질 때까지 약 45℃에서 가열하였다. 상기 용액은 실온에서 냉각된 후, 촉매량 만큼의 피리디늄 p-톨루엔 술포네이트(PPTS)를 가하고 내용물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물에 트리에틸아민(2 ml)을 가하고 트리에틸아민(100 ml)를 부은 후 DCM(3 * 200 ml)로 추출하였다. 유기층은 황산나트륨으로 건조, 농축하였다. 얻어진 잔여물은 8,17-에폭시 안드로그래폴리드 3,19-아세토나이드를 얻기 위해 용리제로 클로로포름:아세톤(95:5)을 사용하여 실리카겔 칼럼(60-120 메쉬)으로 크로마토그래피 하였다(2 g, 90%). m.p. 179℃

실시예6

14-메톡시 3,19-디아세틸 8,17-에폭시 안드로그래폴리드의 제조:

단계1: 14-메톡시 8,17-에폭시 안드로그래폴리드 3,19-아세토나이드.

8,17-에폭시 안드로그래폴리드 3,19-아세토나이드(500 mg)를 5 ml의 메틸 요오드화물에 용해된 황산칼슘으로 처리하였다. 상기 혼합물을 산화은(465 mg)으로 처리하고 실온에서 28 시간 교반하였다. 반응은 TLC에 의해 모니터 하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물에 디클로로메탄으로 추출하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 상기 여과물을 농축한 후 클로로포름:아세톤 혼합물(96:4)을 사용하여 실리카겔 칼럼(60-120 메쉬)으로 크로마토그래피 하여 14-메톡시 8,17-에폭시 안드로그래폴리드 3,19-아세토나이드를 얻었다(350 mg, 67%).

단계2: 14-메톡시 8,17-에폭시 안드로그래폴리드

상기 단계 1에서 얻어진14-메톡시 8,17-에폭시 안드로그래폴리드 3,19-아세토나이드(350 mg)를 70% 수성 아세트산 100 ml와 함께 10분간 교반하였다.반응 종료 후, 반응 혼합물을 중탄산 나트륨으로 중화하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조, 농축하여 정제되지 않은14-메톡시 8,17-에폭시 안드로그래폴리드를 얻었다(300 mg, 95%).

단계3: 14-메톡시 3,19-디아세틸8,17-에폭시 안드로그래폴리드

상기 과정에서 얻어진 14-메톡시 8,17-에폭시 안드로그래폴리드(300 mg)를 무수아세트산(10 ml)에 용해하여 10 분간 환류시켰다. 반응 종료 후, 반응 혼합물에 물에 부어져 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 제거한 후 얻어진 잔여물을 정제한 후 석유에테르:에틸 아세테이트(65:35)를 사용하여 실리카겔 칼럼(230-400 메쉬)으로 속성크로마토그래피 하여 14-메톡시 3,19-디아세틸8,17-에폭시 안드로그래폴리드를 얻었다(260 mg, 71%). m.p. 164℃

실시예 7

14-신나모일 3,19-디하이드록시 8,17-에폭시 안드로그래폴리드의 제조:

단계1: 14-신나모일 8,17-에폭시 안드로그래폴리드 3,19-아세토나이드

25ml의 디클로로메탄에 용해된 신남산(370 mg) 용액에 270 ml의 에틸 클로로 포르메이트와 500 ㎕의 트리에틸 아민을 0℃, 질소존재 하에서 차례로 가하여 신남산과 에틸 클로로 포름의 혼합 무수물을 제조하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 여기에 8,17-에폭시 안드로그래폴리드 3,19-아세토나이드 500 mg을 적가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 약 12시간동안 교반하였다. 반응은 TLC에 의해 모니터 하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물 디클로로메탄으로 희석하고 포화 NaHCO₃로 세척한 후 연속적으로 물로 세척하고 Na₂SO₄로 건조, 농축하였다. 잔여물은 용리액으로 클로로포름:아세톤(98:2)을 사용하여 실리카겔 칼럼(230-400 메쉬)으로 크로마토그래피 하였다.

단계2: 14-신나모일 8,17-에폭시 안드로그래폴리드

상기 단계에서 얻어진8,17-에폭시 안드로그래폴리드 3,19-아세토나이드(300 mg)의 14-신나모일 에스테르를 70% 수성 아세트산으로 처리하여 제목에 명시된 화합물을 무색의 고체로 얻었다(250 mg). m.p. 97℃

실시예 8

14-신나모일 3,19-디프로피오닐 8,17-에폭시 안드로그래폴리드의 제조:

상기 실시예 7에서 얻어진 14-신나모일 8,17-에폭시 안드로그래폴리드 250 mg을 무수 프로피온산 10 ml에 용해시켜 15 분간 환류시켰다. 반응은 TLC에 의해 모니터 하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 물에 부은 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 디클로로메탄층은 Na₂SO₄로 건조, 농축하였다. 잔여물을 용리액으로 경유:아세톤(9:1)을 사용하여 실리카겔 칼럼(230-400 메쉬)으로 크로마토그래피 하여 제목에 명시된 화합물을 무색의 고체로 얻었다(100 mg, 32%). m.p.108℃

실시예9

8,17-에폭시 14-[4'-메톡시신나모일] 3,19-디프로피오닐 8,17-에폭시 안드로그래폴리드의 제조:

단계1: 14-[4-메톡시신나모일] 8,17-에폭시 안드로그래폴리드 3,19-아세토나이드

25ml의 디클로로메탄에 용해된 4-메톡시신남산(250 mg) 용액에 150 ㎕의 에틸 클로로 포르메이트와 250 ㎕의 트리에틸 아민을 0℃, 질소존재 하에서 차례로 가하여 4-메톡시신남산과 에틸 클로로 포르메이트의 혼합 무수물을 제조하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 여기에 디클로로메탄에 용해된 8,17-에폭시 안드로그래폴리드3,19-아세토나이드 200 mg을 적가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 약 12시간동안 교반하였다. 반응은 TLC에 의해 모니터 하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물 디클로로메탄으로 희석하고 포화 NaHCO₃로 세척한 후 연속적으로 물로 세척하고 Na₂SO₄로 건조, 농축하였다. 잔여물을 용리액으로 클로로포름:아세톤(98:2)을 사용하여 실리카겔 칼럼(230-400 메쉬)으로 크로마토그래피 하여 제목에 명시된 화합물을 89%의 수율로 얻었다.

단계2: 14-[4-메톡시신나모일] 8,17-에폭시 안드로그래폴리드

상기 단계에서 얻어진8,17-에폭시 안드로그래폴리드 3,19-아세토나이드의14-[4-메톡시신나모일] 에스테르(120 mg)를 70% 수성 아세트산으로 처리하여 14-[4-디메톡시신나모일] 8,17-에폭시 안드로그래폴리드 110 mg을 얻었다.

단계3: 8,17-에폭시 14-[4-메톡시신나모일] 3,19디프로피오닐 안드로그래폴리드

상기 단계에서 얻어진 14-[4-메톡시신나모일] 8,17-에폭시 안드로그래폴리드 110 mg을 무수 프로피온산 10 ml에 용해시켜 15 분간 환류시켰다. 반응은 TLC에 의해 모니터 하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 물에 부은 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 디클로로메탄층은 Na₂SO₄로 건조, 농축하였다. 잔여물을 용리액으로 경유:아세톤(9:1)을 사용하여 실리카겔 칼럼(230-400 메쉬)으로 크로마토그래피 하여 제목에 명시된 화합물을 무색의 고체로 얻었다(80 mg, 60%). m.p.111.8℃

실시예 10

8,17-에폭시 14-[3'4'-디메톡시신나모일] 3,19-디프로피오닐 안드로그래폴리드의 제조:

단계1: 14-[3',4'-디메톡시신나모일] 8,17-에폭시 안드로그래폴리드 3,19-아세토나이드:

25ml의 디클로로메탄에 용해된 3,4-디메톡시신남산(250 mg) 용액에 150 ㎕의 에틸 클로로 포르메이트와 250 ㎕의 트리에틸 아민을 0℃, 질소존재 하에서 차례로 가하여 3,4-디메톡시신남산과 에틸 클로로 포르메이트의 혼합 무수물을 제조하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 여기에 디클로로메탄에 용해된 8,17-에폭시 안드로그래폴리드3,19-아세토나이드 200 mg을 적가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 약 12시간동안 교반하였다. 반응은 TLC에 의해 모니터 하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물 디클로로메탄으로 희석하고 포화 NaHCO₃로 세척한 후 연속적으로 물로 세척하고 Na₂SO₄로 건조, 농축하였다. 잔여물을 용리액으로 클로로포름:아세톤(98:2)을 사용하여 실리카겔 칼럼(230-400 메쉬)으로 크로마토그래피 하여 제목에 명시된 화합물을 44%의 수율로 얻었다.

단계2: 14-[3,4-디메톡시신나모일] 8,17-에폭시 안드로그래폴리드

상기 단계 1에서 얻어진8,17-에폭시 안드로그래폴리드 3,19-아세토나이드의14-[3',4'-디메톡시신나모일] 에스테르(120 mg)를 70% 수성 아세트산으로 처리하여 14-[3,4-디메톡시신나모일] 8,17-에폭시 안드로그래폴리드 110 mg을 얻었다.

단계3: 14-[3',4'-디메톡시신나모일] 3,19디프로피오닐 8,17-에폭시 안드로그래폴리드

14-[3,4-디메톡시신나모일] 8,17-에폭시 안드로그래폴리드 110 mg을 무수 프로피온산 10 ml에 용해시켜 15 분간 환류시켰다. 반응은 TLC에 의해 모니터 하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 물에 부은 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 디클로로메탄층은 Na₂SO₄로 건조, 농축하였다. 잔여물은 용리액으로 경유:아세톤(9:1)을 사용하여 실리카겔 칼럼(230-400 메쉬)으로 크로마토그래피 하여 제목에 명시된 화합물을 무색의 고체로 얻었다(80 mg, 60%). m.p.128.8℃

실시예 11

14-[3',4'-메틸렌디옥시신나모일] 3,19-디프로피오닐 8,17-에폭시 안드로그래폴리드의 제조:

단계1: 14-[3',4'-메틸렌디옥시] 8,17-에폭시 안드로그래폴리드 3,19-아세토나이드:

25ml의 디클로로메탄에 용해된 3,4-메틸렌디옥시신남산(475 mg) 용액에 270 ㎕의 에틸 클로로 포르메이트와 500 ㎕의 트리에틸 아민을 0℃, 질소존재 하에서 차례로가하여 3,4-메틸렌디옥시신남산과 에틸 클로로 포르메이트의 혼합 무수물을 제조하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 여기에 디클로로메탄에 용해된 8,17-에폭시 안드로그래폴리드3,19-아세토나이드 400 mg을 적가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 약 12시간동안 교반하였다. 반응은 TLC에 의해 모니터 하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물 디클로로메탄으로 희석하고 포화 NaHCO₃로 세척한 후 연속적으로 물로 세척하고 Na₂SO₄로 건조, 농축하였다. 잔여물을 용리액으로 클로로포름:아세톤(98:2)을 사용하여 실리카겔 칼럼(230-400 메쉬)으로 크로마토그래피 하여 14-[3',4'-메틸렌디옥시] 8,17-에폭시 안드로그래폴리드 3,19-아세토나이드를 53%의 수율로 얻었다.

단계2: 14-[3',4'-메틸렌디옥시] 8,17-에폭시 안드로그래폴리드

상기 단계 1에서 얻어진8,17-에폭시 안드로그래폴리드 3,19-아세토나이드의14-[3',4'-메틸렌디옥시 신나모일] 에스테르(120 mg)를 70% 수성 아세트산으로 처리하여 14-[3',4'-메틸렌디옥시 신나모일] 8,17-에폭시 안드로그래폴리드 200 mg(수율 71%)을 얻었다.

단계3: 14-[3',4'-메틸렌디옥시 신나모일] 3,19-디프로피오닐 8,17-에폭시 안드로그래폴리드

상기 단계 2에서 얻어진 14-[3',4'-메틸렌디옥시 신나모일] 8,17-에폭시 안드로그래폴리드 200 mg을 무수 프로피온산 10 ml에 용해시켜 15 분간 환류시켰다. 반응은 TLC에 의해 모니터 하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 물에 부은 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 디클로로메탄층은 건조, 농축하였다. 잔여물을 용리액으로 경유:아세톤(9:1)을 사용하여 실리카겔 칼럼으로 크로마토그래피 하여 14-[3',4'-메틸렌디옥시 신나모일] 3,19-디프로피오닐 8,17-에폭시 안드로그래폴리드를 무색의 고체로 얻었다(180 mg, 75%). m.p.76.7℃

실시예 12

14-[N-Boc 글리시닐] 8,17-에폭시 안드로그래폴리드의 제조:

단계1: 14-[ N-Boc 글리시닐] 8,17-에폭시 안드로그래폴리드 3,19-아세토나이드:

N-Boc 글리시닐과 에틸 클로로 포르메이트의 혼합 무수물로 8,17-에폭시 안드로그래폴리드3,19-아세토나이드를 처리함으로써 14-[ N-Boc 글리시닐] 8,17-에폭시 안드로그래폴리드 3,19-아세토나이드를 제조하였다. N-Boc 글리시닐과 에틸 클로로 포르메이트의 혼합 무수물은 25ml의 디클로로메탄에 용해된 N-Boc 글리시닐(2 gms) 용액에 1.75 ml의 에틸 클로로 포르메이트와 2 ml의 트리에틸 아민을 -40℃, 질소존재 하에서 차례로 가하여 제조하였다. 상기 혼합물을 -40℃에서 15분간 교반하였다. 여기에 디클로로메탄 10 ml에 용해된 8,17-에폭시 안드로그래폴리드3,19-아세토나이드 1 그램을 가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 약 3시간동안 교반하였다. 반응은 TLC에 의해 모니터 하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물 디클로로메탄으로 희석하고 포화 NaHCO₃로 세척한 후 연속적으로 물로 세척하고 Na₂SO₄로 건조, 농축하여 14-[ N-Boc 글리시닐] 8,17-에폭시 안드로그래폴리드 3,19-아세토나이드를 얻었다.

단계2: 14-[N-Boc 글리시닐] 8,17-에폭시 안드로그래폴리드

상기 단계에서 얻어진14-[ N-Boc 글리시닐] 8,17-에폭시 안드로그래폴리드 3,19-아세토나이드를 70% 수성 아세트산으로 처리하여 8,17-에폭시 안드로그래폴리드의14-[N-Boc 글리시닐] 에스테르 600 mg(수율 71%)을 얻었다. 잔여물을 클로로포름:아세톤(9:1)을 사용하여 실리카겔 칼럼으로 크로마토그래피 하여 정제된 상기 화합물을48%의 수율로 얻었다. m.p.98℃

실시예 13

14-[N-Boc 글리시닐] 3,19-디프로피오닐 8,17-에폭시 안드로그래폴리드의 제조

상기 실시예 12에서 얻어진 14-[N-Boc 글리시닐] 8,17-에폭시 안드로그래폴리드 300 mg을 무수 프로피온산 10 ml에 용해시켜 180℃에서 5 분간 환류시켰다. 반응은 TLC에 의해 모니터 하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 물에 부은 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 디클로로메탄층은 Na₂SO₄로 건조, 농축하였다. 잔여물을 용리액으로 클로로포름:아세톤(98:2)을 사용하여 실리카겔 칼럼(230-400 메쉬)으로 크로마토그래피 하여 제목에 명시된 화합물을 무색의 고체로 얻었다(160 mg, 44%). m.p.86℃.

실시예14

19-트리틸8,17-에폭시 안드로그래폴리드의 제조

단계1: 19-트리틸 안드로그래폴리드

건조 피리딘에 안드로그래폴리드(5 g)와 트리틸 클로라이드(10 g)을 질소존재하에서 80℃로 가열하였다. 상기 가열은 4 시간 동안 지속한 후 혼합물을 밤새 실온에서 방치하였다. 상기 혼합물은 용매 에테르로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층은 건조시켜 용매를 제거하였다. 잔여물을 용리제로 클로로포름:아세톤(95:5)을 사용하여 실리카겔 칼럼으로 크로마토그래피 하여 19-트리틸 안드로그래폴리드 6 그램을 얻었다.

단계2: 19-트리틸 8,17-에폭시 안드로그래폴리드

상기 단계에서 얻어진19-트리틸 안드로그래폴리드(4 g)를 DCM 100 ml에 넣은 후 m-클로로 퍼벤조익산으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반한 후 농축하고 클로로포름:아세톤(95:5)을 사용하여 실리카겔 칼럼으로 속성크로마토그래피 하여 19-트리틸 8,17-에폭시 안드로그래폴리드(3.6g)를 얻었다. m.p.:128℃

실시예15

3-아세틸 8,17-에폭시 안드로그래폴리드의 제조

단계1: 3-아세틸 19-트리틸8,17-에폭시 안드로그래폴리드 & 3, 14-디아세틸 19-트리틸8,17-에폭시 안드로그래폴리드

실시예 14에서 얻어진 19-트리틸 8,17-에폭시 안드로그래폴리드(500 mg)을 무수아세트산(15 ml)에 용해하여 140℃에서 10분간 가열하였다. 반응은 TLC에 의해 모니터 하였다. 반응 종료 후, 찬 물에 부어 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 디클로로메탄 층을 Na₂SO₄로 건조, 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물은 상기 두 화합물을 포함하고 있는 것으로 나타났다. 상기 혼합물은 용매 에테르로 희석하고 물로 세척하였다. 잔여물을 용리제로 클로로포름:아세톤(99:1)을 사용하여 실리카겔 칼럼(60-120)으로 크로마토그래피 하여 3-아세틸 19-트리틸8,17-에폭시 안드로그래폴리드(150 mg) 및 3, 14-디아세틸 19-트리틸8,17-에폭시 안드로그래폴리드 19-트리틸 안드로그래폴리드(165 mg)을 얻었다.

단계2: 3-아세틸 8,17-에폭시 안드로그래폴리드

상기 단계에서 얻어진 3-아세틸 19-트리틸8,17-에폭시 안드로그래폴리드(100 mg)를 디클로로메탄 10 ml에 용해시킨 후 상기 용액에 포름산 5 ml를 가했다. 상기 혼합물을 15 분간 교반하였다. 상기 혼합물에 암모니아를 통과시켜 중화하고 그 결과 얻어진 암모니움 포르메이트 현탁액을 여과하였다. . 상기 디클로로메탄 층을 Na₂SO₄로 건조, 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물은 상기 두 화합물을 포함하고 있는 것으로 나타났다. 상기 혼합물은 용매 에테르로 희석하고 물로 세척하였다. 잔여물을 클로로포름:아세톤(85:15)을 사용하여 실리카겔 칼럼(60-120)으로 크로마토그래피하여 정제하여 제목에 정의된 화합물을 무색의 고체로 얻었다.

m.p.:194.3℃

실시예16

3,14-디아세틸 8,17-에폭시 안드로그래폴리드의 제조

단계1: 19-트리틸8,17-에폭시 안드로그래폴리드의 아세틸 유도체

단계2: 3,14-디아세틸 8,17-에폭시 안드로그래폴리드

상기 단계에서 얻어진3,14-디아세틸 19-트리틸8,17-에폭시 안드로그래폴리드(100 mg) 를 디클로로메탄 10 ml에 용해시킨 후 상기 용액에 포름산 5 ml를 가했다. 상기 혼합물을 15 분간 교반하였다. 반응 종료 후, 상기 혼합물을 에 용매 에테르로 희석하고 포화 NaHCO₃용액과 물로 세척하였다. 잔여물을 클로로포름:아세톤(90:10)을 사용하여 실리카겔 칼럼(60-120)으로 크로마토그래피하여 제목에 정의된 화합물을 무색의 고체로 얻었다(50 mg). m.p.:167.9℃

실시예 17

14,19-디아세틸 8,17-에폭시 안드로그래폴리드의 제조

실시예 1에서 얻어진8,17-에폭시 안드로그래폴리드 800 mg을 무수 아세트산(10 ml)과 피리딘(529 ㎕)의 혼합물에 용해시킨 후 -7℃, 질소존재하에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후, 상기 혼합물을 디클로로메탄50ml에 넣은 후 포화된 황산구리로 세척하고 물로 재세척하였다. 유기층은 황산나트륨으로 건조하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 경유:아세톤(80:20)을 사용하여 실리카겔 칼럼으로 크로마토그래피하여 제목에 정의된 화합물을 무색의 고체로 얻었였다(200 mg, 20%). m.p.:135.4℃

실시예18

3,14-디프로피오닐 8,17-스피로에폭시 안드로그래폴리드의 제조

단계1: 3,14-디프로필 19-트리틸8,17-에폭시 안드로그래폴리드

실시예 14에서 얻어진 19-트리틸 8,17-에폭시 안드로그래폴리드(1 그램)을 무수프로피온산(20 ml)에 용해하여 180℃에서 5분간 환류하였다. 반응 종료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 냉각, 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 유기층을 물로 세척한 후 Na₂SO₄로 건조하여 용매를 제거하였다. 그 결과 얻어진 잔여물을 클로로포름:아세톤(98:2)을 사용하여 실리카겔 칼럼으로 크로마토그래피 하여 3, 14-디프로필 19-트리틸8,17-에폭시 안드로그래폴리드를 얻었다.

단계2: 3,14-디프로필 8,17-에폭시 안드로그래폴리드

상기 단계에서 얻어진3,14-디프로필 19-트리틸8,17-에폭시 안드로그래폴리드를 디클로로메탄에 용해된 50% 포름산에 용해시켜10 분간 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물은 용매 에테르로 희석하고 중탄산염과 물로 차례로 세척하였다. 상기 유기층은 Na₂SO₄로 건조, 농축하고 용매제거 후 얻어진 잔여물을 클로로포름:아세톤(9:1)을 사용하여 실리카겔 칼럼으로 크로마토그래피 하여 제목에 정의된 화합물을 무색의 고체로 얻었다(200 mg).

m.p.:낮음

항암기능:

본 발명에 의해 제조된 상기 화합물은 다양한 인간 종양 세포열에 대해 시험관 내에서 좋은 항암기능을 보여주었다.

각 시험 화합물은 8 개의 다른 암 유형을 나타내는 세포집단에 대해 조사되었다. 전형적인 절차에서는, 1*10⁴개의 세포가 항생제와 10% FCS를 함유하는100 mL의 RPMI 1640이 들어있는 96개의 우물형 접시에 각각 심어졌다.

상기 접시는 37C, CO₂존재하에서 배양되었다. 24시간 후, 시험 화합물은 100에서 0.01mM 범위의 10종을 포함하는 희석액 다섯 개에 대해 조사하였다. 각각의 시험접시에 대해, 시험 화합물 용액 100mL를 가하고 운반체를 가진 매체가 접시내부를 조절하기 위해 첨가되고 상기 접시는 추가 배양되었다. 배양 48 시간 후, 술포르호다민 B 방법에 의해 종료되었다.

단백질 질량에 대해 비례하는 광학 밀도는 그 후 자동 스펙스로포도메트릭 플레이트 리더(automated spectrophotometric plate reader)에 의해515 nm 파장에서 읽혀졌다. 그 치수는 컴퓨터로 전달된 후 평균 50% 성장 억제도 (GI50)와 평균 총 성장억제도가 계산되었다. 본 발명의 화합물은 하기에 주어진 바와 같은 항암 기능을 나타냈다.

패널/세포주	성장 저해(GI 50) [μM]
	Example-2	Example-4	Example-7	Example-8	Example-9	Example-10
유방:
MCF-7/ADR	5.5	0.8	2.0	0.08	3.0	1.5
CNS:
U251	3.0	0.8	6.0	6.0	3.0	2.0
대장:
SW-620	1.0	25.0	0.5	2.5	0.6	0.4
폐:
H522	20.0	5.5	6.0	20.0	4.8	7.5
흑색종:
UACC62		0.55
M14	7.5		1.0	2.5	0.75	0.8
난소:
SKOV-3	4.0	0.45	4.0	10.0	2.0	2.5
전립선:
DU145	29	4.5	5.5	4.0	2.0	2.5
신장:
A498	0.1	15.0	9.0	3.0	3.0	3.5

패널/세포주	전체 성장 저해(GI 50) [μM]
	Example-2	Example-4	Example-7	Example-8	Example-9	Example-10
유방:
MCF-7/ADR	40.0	5.0	6.0	4.0	7.5	6.5
CNS:
U251	8.0	10.0	20.0	20.0	6.0	5.5
대장:
SW-620	7.0	70.0	1.5	5.0	2.0	0.75
폐:
H522	70.0	50.0	30.0	60.0	15.0	40.0
흑색종:
UACC62		8.0
M14	70.0		4.5	7.5	3.0	3.0
난소:
SKOV-3	7.0	7.5	8.0	40.0	5.0	5.2
전립선:
DU145	60.0	15.0	20.0	10.0	5.5	6.2
신장:
A498	7.0	75.0	90.0	7.0	7.0	>100

신진대사 기능 장애:

(a) 유전적 모델에서의 효능:

실험용 동물의 유전적 개체군에 있어서의 돌연변이체와 음식물 섭취에 대한 다른 민감도에 의해 인슐린에 의존하지 않는 당뇨병과 비만과 항인슐린 가능성과 관련된 고지방혈증을 가진 동물 모델이 생성되어왔다. db/db 쥐와 같은 유전적 모델은 질병의 병리생리학을 이해하고 새로운 당뇨치료 화합물의 효능을 시험하기 위해 많은 실험실에서 개발해왔다(당뇨병,(1983) 32:830-838; Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. (1994). 46:1-57). 미국의 잭슨 연구소에서 개발된 동질접합체 동물, C57 BL/KsJ-db/db 쥐는 비만, 과혈당, 과인슐린증과 항인슐린증을 가지고 있는(J. Clin. Invest., (1990) 85:962-967) 반면 이질접합형은 마르고 정상 혈당치를 가진다. db/db 모델에서는, 인간 당뇨 유형 II의 말기에서 일반적으로 관찰되는 것과 같이 혈당치수의 조절능력이 부족할 때 나이에 따라 인슐린 결핍증이 급속히 발전된다. 췌장의 상태와 질병의 경로는 모델에 따라 다르다. 상기 모델이 유형 II 당뇨병과 유사하므로 본 발명의 화합물은 혈당과 트리글리세라이드 치수를 낮추는 기능에 대해 조사되었다.

35 내지 60 그램의 체중을 가진 8 내지 14 주된 수컷 C57 BL/KsJ-db/db 쥐를 레디박사 연구기관(DRF)의 동물 실험실에서 키워져 실험에 사용되었다. 상기 쥐는 표준 먹이(국제 영양 기관(NIN), 히데라바드, 인도)와 산화를 임의로 섭취하였다. 350 mg/dl 혈당 이상의 동물들을 실험을 위해 사용되었다. 동물의 수는 각 그룹 당 4 마리였다.

시험 화합물은 케모포르/DMSO/H₂O에 침전되어 6일간 매일 구강 위관법을 통해 0.1 mg 내지 10 mg/kg의 양으로 시험 그룹에 대해 투여하였다. 6일 째에 전달체(10 ml/kg)를 받은 통제 그룹은 생물학적 기능을 조사하기 위해 시험 화합물/전달체의 투여 1 시간 후 혈액 샘플을 채취하였다.

혈장을 얻기 위해 원심분리된 EDTA를 함유한 튜브 내에 헤파린 모세관을 사용한 오비탈 사이너스를 통해 채취된 혈액(100 ml)에 대해 임의의 혈당과 트리글리세라이드 치수를 측정하였다. 상기 혈장 글루코스와 트리글리세라이드 치수는 분광학적으로 글루코스 옥시다제 와 글리세롤-3-PO₄옥시다제/페록시다제 효소법(레디박사 연구소, 진단분과, 히데라바드, 인도)으로 각각 측정하였다.

시험 화합물의 혈당과 트리글리세린 감소 기능은 하기의 식에 따라 계산되었다.

계산식:

하기 식에 따라 혈당/트리글리세라이드의 퍼센트 감소율이 계산되었다.

퍼센트 감소(%)=(1-TT/OT//TC/OC)X100

OC = 기점일 통제 그룹 치수

OT = 기점일 치료 그룹 치수

TC = 시험일 통제 그룹 치수

TT = 시험일 치료 그룹 치수

동물들의 체중은 연구 기간의 처음과 끝에 측정되었다.

상기 테스트에서 본 발명의 상기 화합물 중 어떤 것에서도 부작용은 나타나지 않았다.

db/db 쥐로부터 얻어진 실험 결과는 본 발명의 신규 화합물이 당뇨, 비만, 고혈압과 지방, 다혈증과 다른 질병(즉, 상기 질병과 서로 상호관련성을 지니는 것으로 문헌에 알려진 다른 질병)과 같은 심혈관 장애에 대한 예방 또는 일반적 치료로서의 유효성도 지니는 것을 시사한다.

(b) 스위스 알비노 쥐에서의 혈장 트리글리세라이드와 체중감소:

NIN으로부터 얻은 수컷 스위스 알비노 쥐(SAM)가 DRF 동물 연구실에서 길러졌다. 모든 쥐들은 12 시간 주기의 빛과 어둠을 번갈아 25±1Cdp 유지되었다. 표준 실험실 음식(NIN, 히데라바드, 인도)과 물이 임의로 20-25 g의 체중을 가진 SAM에게 주어졌다(올리버, P., 플란케 M. O, 마르진, D., 클래비, V., 사우지에르, J와 프루카르트 J. C. 정상쥐와 지방과다혈증 쥐에서의 혈장 지단백질 수치에 대한 페노피브레이트, 젬피브로질과 니코틴산의 효과. 아테롬성 동맥 경화증. 1988. 70:107-114).

실험 화합물은 스위스 알비노 쥐에게 0.3 내지 6 일간 30 mg/kg/일의 양으로 투여되었다. 통제 쥐는 전달체(케모포르/DMSO/H₂O; 10ml/kg의 투여량)로 치료되었다.

치료 기점일과 6 일째에 약 투여 후 1 시간 뒤 혈액 샘플을 채취하였다. 혈액은 EDTA를 함유한 튜브 내에 헤파린 모세관을 사용한 리트로-오비탈 사이너스를 통해 채취되었다. 원심분리 후, 혈장 샘플은 트리글리세라이드릉 분리하였다(위랜드, O. 효소분석 방법. 베르거마이어, H. O. 편집, 1963. 211-214; 트린더, P. Ann. Clin. Biochem. 1969. 6: 24-27). 혈장 트리글리세라이드 치수는 일반적인 도구를 이용해(레디박사 연구소, 진단분과, 히데라바드, 인도) 측정하였다.

실시예	투여량(mg/kg)	퍼센트 감소
실시예	투여량(mg/kg)	TG	체중
실시예 2	250mg/kg	19	-
실시예 7	250mg/kg100mg/kg500mg/kg	524262	13%29%-
실시예 13	250mg/kg	31	-

혈당과 트리글리세린 퍼센트 감소율은 상기의 식에 따라 계산되었다.

항 HIV 기능:

본 조사에 사용된 인간 CD4+ T 세포열 PM-1은 10% 페탈 보바인 세럼, 2g/L 중탄산나트륨, 1 lakh 단위/L 페니실린-G 와 100 mg/L 스트렙토마이신을 함유하는 RPMI -1640 매체 내에서 배양되었다. 건강한 PM-1 세포는 우물형 접시당 2 ×10⁶세포를 가진 96 개의 우물형 접시 내에 첫째 날에 넣어졌다. 24 시간 후, HIV-1/MN 이 가해지고 감염을 위해 2 시간 동안 배양되었다. 세포들은 배양체 중 바이러스를제거하기 위해 PBS로 두 번 세척되었다. 10^-4내지 10^-8M 범위의 다른 농도의DRF 화합물이 배양체에 더해지고 96 시간 동안 배양되었다. 세포의 생존도가 표준 MTT 분석에 의해 조사되고 바이러스 항원 P24 수치를 ELSA 법에 의해 추정하였다. MTT 분석값에 근거해 P24 항원 수치를 보정하였다.

모든 샘플에 대해 세 번 테스트하여 계산에는 그 평균값이 사용되었다. 비교를 위한 기준 화합물로서 AZT가 사용되었다.

실시예	농도	퍼센트 저해
실시예 2	1마이크로몰0.1마이크로몰	77.2575.31
실시예 7	1마이크로몰	68.37
실시예 13	1마이크로몰	73.94

림프구 증식:

인간 림프구를 혈액으로부터 피콜 히파크 플러스(아머쇔)를 사용하여 분리하였다. 첫째 날, 1 백만 림프구가 10% FCS와 10 mg/ml 농도의 피토헤마글루틴A를 함유하는 RPMI 1640 매체 100 mL가 든 96개의 우물형 접시 각각에 심어졌다. 각 접시들은 37C의 CO₂배양기 내에서 24 시간 동안 배양되었다. 다양한 농도의 화합물이 시험용 우물에 더해지고 전달체를 가진 매체만이 통제 접시에 더해졌다. 48 시간 배양 후, 연마된 티미딘 0.5 mCi가 각 접시에 더해졌다. 티미딘 추가 24 시간 후, 상기 세포들은 거두어져 통합 방사능을 측정하였다.

자극 지수(SI)가 하기의 식에 의해 계산되었다.

SI=((A^T-A^C)/A^C) ×100

A^T= 치료된 접시의 평균 CPM,

A^C= 통제된 접시의 평균CPM.

실시예	농도	자극 지수(SI)
실시예 2	1마이크로몰	32
실시예 7	1마이크로몰	25
실시예 13	1마이크로몰	24

본 발명의 안드로그래폴리드 신규 유도체는 암, HSV, HIV, 건선, 레스테노시스(restenosis), 아테롬성 동맥 경화증, 다른 심혈관 장애, 바이러스 감염, 말라리아, 박테리아 감염의 치료제, 면역조절제, 간보호제, 신진대사 장애에 대한 치료제로서 유용하다.

Claims

하기 일반식(I)의 신규 화합물, 이들의 이성질체, 동질이상체, 약제학적으로 수용가능한 염:

상기 식에서, R¹, R²와 R³는 같거나 다르며 각각 수소 또는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 알카노일, 알케노일, 아로일, 헤테로아로일, 술포닐기 또는 W는 O, S 또는 NR⁵를 나타내며 R⁵는 수소 또는 (C₁-C₆)알킬기를 나타내는 -(CO)-W-R⁴기로부터 선택된 치환기 또는 비치환기를 나타내고, R⁴는 알킬, 아릴, 아랄킬 또는 아로일로부터 선택된 치환기 또는 비치환기를 나타내며 혹은 R²와 R³는 함께 탄소와 산소 원자를 포함하는 치환된 또는 치환되지 않은 3 내지 7개의 탄소로 구성된 고리구조를 형성한다.
제 1 항에 있어서, R¹, R²와 R³상의 치환체는 시아노, 하이드록시, 니트로, 할로겐 원자 또는 (C₁-C₈)알킬, 아미노, 단일 또는 이중 치환된 아미노기, 알카노일, (C₁-C₆)알콕시, 아로일, 아킬록시, 아릴, 헤테로아릴, 모노(C₁-C₆)알킬아미노, 디(C₁-C₆)알킬아미노, 아킬아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아릴록시카르보닐아미노, 아랄콕시카르보닐아미노, 또는 R은 수소나 (C₁-C₆)알킬기를 나타내는 COOR로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 2 항에 있어서, 상기 알킬기가 치환되는 경우, 치환체는 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 페닐 또는 (C₁-C₈)알콕시로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 2 항에 있어서, 상기 아미노기가 치환되는 경우, 치환체는 하이드록시 또는 (C₁-C₆)알콕시로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 2 항에 있어서, 상기 아릴기가 단일 또는 이중 치환되는 경우, 치환체는(C₁-C₆)알킬, 할로겐 원자, 아미노, 시아노, 하이드록시, 니트로, 트리플루오로에틸,또는 (C₁-C₆)알콕시로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 5 항에 있어서, 상기 아릴기가 이중치환되는 경우, 인접한 탄소 원자에두 개의 치환체가 X와 Y는 같거나 다르고 각각 O, NH, S 또는 CH₂를 나타내는 -X-CH₂-Y, -X-CH₂-CH₂-Y- 와 같은 연결기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, R¹, R²와 R³로 표시된 기가 다중치환된 경우, 두개의 인접한 탄소에 위치한 치환체들은 R⁶과 R⁷는 메틸, 에틸 등과 같은 (C₁-C₆)알킬기를 나타내고 X와 Y는 같거나 다르고 각각 C, O, S, NH를 나타내며; n = 1 또는 2인 -X-(CR⁶R⁷)n-Y- 연결기를 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, R⁴가 치환된 알킬, 아릴, 아랄킬 또는 아로일기를 나타내는 경우, 상기 치환체는 할로겐 원자, 아미노, 사이노, 하이드록시, 니트로, 트리플루오로에틸, (C₁-C₆)알킬 또는 (C₁-C₆)알콕시로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 일반식 (I)의 화합물.
9. 8,17-에폭시 안드로그래폴리드;

3,14,19-트리아세틸8,17-에폭시 안드로그래폴리드;

3,14,19-트리프로필8,17-에폭시 안드로그래폴리드;

3,14,19-트리스 클로로 아세틸8,17-에폭시 안드로그래폴리드;

8,17-에폭시 안드로그래폴리드 3,19-아세토나이드;

14-메톡시 3,19-디아세틸 8,17-에폭시 안드로그래폴리드;

14-신나모일 3,19-디하이드록시 8,17-에폭시 안드로그래폴리드;

14-신나모일 3,19-디프로피오닐 8,17-에폭시 안드로그래폴리드;

14-[4'-메톡시신나모일] 3,19-디프로피오닐 8,17-에폭시 안드로그래폴리드;

8,17-에폭시 14-[3',4'-디메톡시신나모일] 3,19-디프로피오닐 안드로그래폴리드;

14-[33',4'-메틸렌 디옥시 신나모일] 3,19-디프로피오닐 8,17-에폭시 안드로그래폴리드;

14-[N-Boc 글리시닐] 8,17-에폭시 안드로그래폴리드;

14-[N-Boc 글리시닐] 3,19-디프로피오닐 8,17-에폭시 안드로그래폴리드;

19-트리틸8,17-에폭시 안드로그래폴리드;

3-아세틸 8,17-에폭시 안드로그래폴리드;

3,14-디아세틸 8,17-에폭시 안드로그래폴리드;

14,19-디아세틸 8,17-에폭시 안드로그래폴리드;

3,14-디프로피오닐 8,17-에폭시 안드로그래폴리드;

14-[4S,5R(N-t-부톡시카르보닐)-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘]카르보닐-3,19-디아세틸-8,17-에폭시 안드로그래폴리드;

14-[2'아세톡시-3'-N-아세틸아미노-3'-페닐]프로파노일-3,19-디아세틸-3,17-에폭시 안드로그래폴리드;

로부터 선택된 일반식 (I)의 화합물.
하기 (i) 내지 (vii)로 구성되는, 하기 일반식(I)의 안드로그래폴리드 신규 유도체, 이들의 입체이성질체, 동질이상체, 약제학적으로 수용가능한 염의 제조방법:

상기 식에서 R¹, R²와 R³는 같거나 다르며 각각 수소 또는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 알카노일, 알케노일, 아로일, 헤테로아로일, 술포닐기 또는 W는 O, S 또는 NR⁵를 나타내며 R⁵는 수소 또는 (C₁-C₆)알킬기를 나타내는 -(CO)-W-R⁵기로부터 선택된 치환기 또는 비치환기를 나타내고, R⁴는 알킬, 아릴, 아랄킬 또는 아로일로부터 선택된 치환기 또는 비치환기를 나타내며 혹은 R²와 R³는 함께 탄소와 산소 원자를 포함하는 치환된 또는 치환되지 않은 3 내지 7 개의 탄소로 구성된 고리구조를 형성하고,

(i) 일반적인 방법으로 일반식 (II)의 안드로글래폴리드를 에폭시화하여

일반식(VII)의 화합물을 형성하고,

(ii) 일반식(VII)의 화합물과 R¹-L, R²-L과R³-L을 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 제조하는데, 여기서 R¹, R²와 R³는 같거나 다르며 각각 수소 또는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 알카노일, 알케노일, 아로일, 헤테로아로일, 술포닐기 또는 W는 O, S 또는 NR⁵를 나타내며 R⁵는 수소 또는 (C₁-C₆)알킬기를 나타내는 -(CO)-W-R⁴기로부터 선택된 치환기 또는 비치환기를 나타낸다. R⁴는 알킬, 아릴, 아랄킬 또는 아로일로부터 선택된 치환기 또는 비치환기를 나타내며 L은 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐 원자, p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄 술포네이트, 아세테이트, 프로파노에이트, 부타노에이트 등의 아실기와 같은 이탈기를 나타내며, 그리고 필요하다면,

(iii) 일반식(VII)의 화합물 내 3번 또는 19번 탄소상에 또는 3번과 19번 탄소 모두에 위치한 하이드록시기를 종래방식으로 적절한 보호기로 보호하여 일반식(VIII)의 화합물을 제조하고,

상기 식에서 P¹과 P²는 같거나 다르고 수소, 트리틸, t-부틸 디메틸 실릴, 피바로일 등등 도는 아세테이트, 프로피오네이트, 벤조네이트 등과 같은 에스테르등을 나타내고 또는 P¹과 P²가 함께 메틸렌 디옥시, 아세토나이드, 벤질리딘 등등을 형성할 수도 있으며,

(iv) 상기 정의된 일반식(VIII)의 화합물을 R¹과 L은 상기 정의된 바와 같은 의미를지니는 하기 일반식(IX)의 화합물과 반응시켜,

R¹-L

(IX)

R¹,P¹과 P²는 상기 정의된 바와 같은 일반식 (X)의 화합물을 제조한 다음,

(v) 일반적인 방법으로 일반식 (X)의 화합물을 탈보호화하여 일반식 (XI)의 화합물을 제조하고,

여기서 R¹은 상기 정의된 바와 같으며,

(vi) R¹이 상기 정의된 바와 같은 일반식 (XI)의 화합물과 R²,R³와 L이 상기 정의된 바와 같은 R²-L 과/또는R³-L을 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 제조하고, 그리고 필요하다면,

(vii) 일반식(I)의 화합물을 상기 화합물의 이성질체, 염 또는 용매 화합물로 전환시킨다.
유효량의 제 1항에서 정의된 하기 일반식(I)의 화합물과 약제학적으로 수용가능한 담체, 용매, 희석제, 부형제 또는 용매 화합물로 구성된 약제학적 조성물:
제 11 항에 있어서, 정제, 캡슐, 가루, 시럽, 용액, 현탁액의 형태인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
유효량의, 제 1 항의 일반식(I)의 화합물을 필요한 환자에게 투여하는 것으로 구성된 암, 건선, HSV, HIV, 레스테노시스(restenosis), 아테롬성 동맥 경화증, 바이러스 감염, 말라리아, 박테리아 감염, 면역조절, 간기능 장애, 심혈관 장애, 당뇨, 디스리피데미아(dyslipidemia)와 다른 신진대사 장애를 치료하는 방법.
유효량의, 제 1 항의 일반식(I)의 화합물을 투여하는 것으로 구성된 인슐린 내성(당뇨병 유형 II), 렙틴 내성, 글루코스 내성 장애, 디스리피데미아, 체중 감소, X 증후군과 관련된 장애를 치료하는 방법.
제 14 항에 있어서, 상기 X 증후군과 관련된 장애는 고혈압, 비만, 인슐린 내성, 심관상 동맥 장애와 다른 심혈관장애와 관련된 장애인 것을 특징으로 하는방법.
유효량의, 제 1 항의 일반식(I)의 화합물을 필요한 환자에게 투여하는 것으로 구성된 인슐린 내성(당뇨병 유형 II), 렙틴 내성, 글루코스 내성 장애, 디스리피데미아, 체중 감소, X 증후군과 관련된 장애를 예방하는 방법.
제 16 항에 있어서, 상기 X 증후군과 관련된 장애는 고혈압, 비만, 인슐린 내성, 심관상 동맥 장애와 다른 심혈관장애와 관련된 장애인 것을 특징으로 하는 방법.
유효량의, 제 1 항의 일반식(I)의 화합물을 필요한 환자에게 투여하는 것으로 구성된 건선, 레스테노시스(restenosis), 아테롬성 동맥 경화증, 말라리아, 면역조절, 간기능 장애, 심혈관 장애, 당뇨, 디스리피데미아(dyslipidemia)와 다른 신진대사 장애를 예방하는 방법.
유효량의, 제 9 항의 일반식(I)의 화합물을 필요한 환자에게투여하는 것으로 구성된 인슐린 내성(당뇨병 유형 II), 렙틴 내성, 글루코스 내성 장애, 디스리피데미아, 체중 감소, X 증후군과 관련된 장애를 치료하는 방법.
제 19 항에 있어서, 상기 X 증후군과 관련된 장애는 고혈압, 비만, 인슐린내성, 심관상 동맥 장애와 다른 심혈관장애와 관련된 장애인 것을 특징으로 하는 방법.
유효량의, 제 9 항의 일반식(I)의 화합물을 필요한 환자에게투여하는 것으로 구성된 인슐린 내성(당뇨병 유형 II), 렙틴 내성, 글루코스 내성 장애, 디스리피데미아, 체중 감소, X 증후군과 관련된 장애를 예방하는 방법.
제 21항에 있어서, 상기 X 증후군과 관련된 장애는 고혈압, 비만, 인슐린 내성, 심관상 동맥 장애와 다른 심혈관장애와 관련된 장애인 것을 특징으로 하는 방법.
유효량의, 제 9 항의 일반식(I)의 화합물을 필요한 환자에게 투여하는 것으로 구성된 암, 건선, HSV, HIV, 레스테노시스(restenosis), 아테롬성 동맥 경화증, 바이러스 감염, 말라리아, 박테리아 감염, 면역조절, 간기능 장애, 심혈관 장애, 당뇨, 디스리피데미아(dyslipidemia)와 다른 신진대사 장애를 치료하는 방법.
유효량의, 제 9 항의 일반식(I)의 화합물을 필요한 환자에게 투여하는 것으로 구성된 암, 건선, HSV, HIV, 레스테노시스(restenosis), 아테롬성 동맥 경화증, 바이러스 감염, 말라리아, 박테리아 감염, 면역조절, 간기능 장애, 심혈관 장애, 당뇨, 디스리피데미아(dyslipidemia)와 다른 신진대사 장애를 예방하는 방법.
암, 건선, HSV, HIV, 레스테노시스(restenosis), 아테롬성 동맥 경화증, 바이러스 감염, 말라리아, 박테리아 감염, 면역조절, 간기능 장애, 심혈관 장애, 당뇨, 디스리피데미아(dyslipidemia)와 다른 신진대사 장애를 치료하기 위한 제 1 항의 일반식(I)의 화합물의 용도.
인슐린 내성(당뇨병 유형 II), 렙틴 내성, 글루코스 내성 장애, 디스리피데미아, 체중 감소, X 증후군과 관련된 장애를 치료하기 위해 유효량의 일반식(I)의 화합물을 투여하는 것으로 구성된 제 1 항의 일반식(I)의 화합물의 용도.
제 26 항에 있어서, 상기 X 증후군과 관련된 장애는 고혈압, 비만, 인슐린 내성, 심관상 동맥 장애와 다른 심혈관장애와 관련된 장애인 것을 특징으로 하는 용도.
인슐린 내성(당뇨병 유형 II), 렙틴 내성, 글루코스 내성 장애, 디스리피데미아, 체중 감소, X 증후군과 관련된 장애를 예방하기 위한 제 1 항의 일반식(I)의 화합물의 용도.
제 28 항에 있어서, 상기 X 증후군과 관련된 장애는 고혈압, 비만, 인슐린 내성, 심관상 동맥 장애와 다른 심혈관장애와 관련된 장애인 것을 특징으로 하는용도.
건선, 레스테노시스(restenosis), 아테롬성 동맥 경화증, 말라리아, 면역조절, 간기능 장애, 심혈관 장애, 당뇨, 디스리피데미아(dyslipidemia)와 다른 신진대사 장애를 예방하기 위한 제 1 항의 일반식(I)의 화합물의 용도.
인슐린 내성(당뇨병 유형 II), 렙틴 내성, 글루코스 내성 장애, 디스리피데미아, 체중 감소, X 증후군과 관련된 장애를 치료하기 위한 제 9 항의 일반식(I)의 화합물의 용도.
제 31 항에 있어서, 상기 X 증후군과 관련된 장애는 고혈압, 비만, 인슐린 내성, 심관상 동맥 장애와 다른 심혈관장애와 관련된 장애인 것을 특징으로 하는 용도.
인슐린 내성(당뇨병 유형 II), 렙틴 내성, 글루코스 내성 장애, 디스리피데미아, 체중 감소, X 증후군과 관련된 장애를 예방하기 위한 제 9 항의 일반식(I)의 화합물의 용도.
제 33항에 있어서, 상기 X 증후군과 관련된 장애는 고혈압, 비만, 인슐린 내성, 심관상 동맥 장애와 다른 심혈관장애와 관련된 장애인 것을 특징으로 하는 용도.
암, 건선, HSV, HIV, 레스테노시스(restenosis), 아테롬성 동맥 경화증, 말라리아, 면역조절, 간기능 장애, 심혈관 장애, 당뇨, 디스리피데미아(dyslipidemia)와 다른 신진대사 장애를 치료하기 위한 제 9 항의 일반식(I)의 화합물의 용도.
암, 건선, HSV, HIV, 레스테노시스(restenosis), 아테롬성 동맥 경화증, 말라리아, 면역조절, 간기능 장애, 심혈관 장애, 당뇨, 디스리피데미아(dyslipidemia)와 다른 신진대사 장애를 예방하기 위한 제 9 항의 일반식(I)의 화합물의 용도.
하기 (i) 내지 (vii)에 의해 제조되는, 하기 일반식(I)의 안드로그래폴리드 신규 유도체, 이들의 입체이성질체, 동질이상체, 약제학적으로 수용가능한 염:

상기 식에서 R¹, R²와 R³는 같거나 다르며 각각 수소 또는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 알카노일, 알케노일, 아로일, 헤테로아로일, 술포닐기 또는 W는 O, S 또는 NR⁵를 나타내며 R⁵는 수소 또는 (C₁-C₆)알킬기를 나타내는 -(CO)-W-R⁵기로부터 선택된 치환기 또는 비치환기를 나타내고, R⁴는 알킬, 아릴, 아랄킬 또는 아로일로부터 선택된 치환기 또는 비치환기를 나타내며 혹은 R²와 R³는 함께 탄소와 산소 원자를 포함하는 치환된 또는 치환되지 않은 3 내지 7 개의 탄소로 구성된 고리구조를 형성하고,

(i) 일반적인 방법으로 일반식 (II)의 안드로글래폴리드를 에폭시화하여

일반식(VII)의 화합물을 형성하고,

(ii) 일반식(VII)의 화합물과 R¹-L, R²-L과R³-L을 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 제조하는데, 여기서 R¹, R²와 R³는 같거나 다르며 각각 수소 또는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 알카노일, 알케노일, 아로일, 헤테로아로일, 술포닐기 또는 W는 O, S 또는 NR⁵를 나타내며 R⁵는 수소 또는 (C₁-C₆)알킬기를 나타내는 -(CO)-W-R⁴기로부터 선택된 치환기 또는 비치환기를 나타낸다. R⁴는 알킬, 아릴, 아랄킬 또는 아로일로부터 선택된 치환기 또는 비치환기를 나타내며 L은 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐 원자, p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄 술포네이트, 아세테이트, 프로파노에이트, 부타노에이트 등의 아실기와 같은 이탈기를 나타내며, 그리고 필요하다면,

(iii) 일반식(VII)의 화합물 내 3번 또는 19번 탄소상에 또는 3번과 19번 탄소 모두에 위치한 하이드록시기를 종래방식으로 적절한 보호기로 보호하여 일반식(VIII)의 화합물을 제조하고,

상기 식에서 P¹과 P²는 같거나 다르고 수소, 트리틸, t-부틸 디메틸 실릴, 피바로일 등등 도는 아세테이트, 프로피오네이트, 벤조네이트 등과 같은 에스테르등을 나타내고 또는 P¹과 P²가 함께 메틸렌 디옥시, 아세토나이드, 벤질리딘 등등을 형성할 수도 있으며,

(iv) 상기 정의된 일반식(VIII)의 화합물을 R¹과 L은 상기 정의된 바와 같은 의미를 지니는 하기 일반식(IX)의 화합물과 반응시켜,

R¹-L

(IX)

R¹,P¹과 P²는 상기 정의된 바와 같은 일반식 (X)의 화합물을 제조한 다음,

(v) 일반적인 방법으로 일반식 (X)의 화합물을 탈보호화하여 일반식 (XI)의 화합물을 제조하고,

여기서 R¹은 상기 정의된 바와 같으며,

(vi) R¹이 상기 정의된 바와 같은 일반식 (XI)의 화합물과 R²,R³와 L이 상기 정의된 바와 같은 R²-L 과/또는R³-L을 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 제조하고, 그리고 필요하다면,

(vii) 일반식(I)의 화합물을 상기 화합물의 이성질체, 염 또는 용매 화합물로 전환시킨다.
유효량의 제 9 항의 일반식(I)의 화합물과 약제학적으로 수용가능한 담체, 용매, 희석제, 부형제 또는 용매 화합물로 구성된 약제학적 조성물.
제 38항에 있어서, 정제, 캡슐, 가루, 시럽, 용액, 현탁액의 형태인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.