JPH02111778A

JPH02111778A - ナイジエリシン誘導体およびその製造方法

Info

Publication number: JPH02111778A
Application number: JP1221875A
Authority: JP
Inventors: Peter Hammann; ペーター・ハマン; Gerhard Seibert; ゲールハルト・ザイベルト; Irvin Dr Winkler; イルヴイン・ヴインクラー; Susanne Grabley; ズザネ・グラープライ
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1988-08-31
Filing date: 1989-08-30
Publication date: 1990-04-24
Also published as: EP0356944A1; DE3829450A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】は、なかんず（Ｊ、　Ｂｅｒｇｅｒ他のＡｘｎ、　Ｃｈ
ｅｍ、　Ｓｏｃ、　７３゜５２９５（１９５１）　　に
記載されておシそしてこれまで抗生物質として使用され
てきた。

ナイジェリシンのいくつかの誘導体も知られており（Ｊ
Ｐ　７，２０１，２８８およびＴ、　Ｋｕｂｏｔａ　１
Ｊ、Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、　（Ｃ）　１９７０．６９５、ＵＳ　３，９９
５，０２７およびＵＳ３．８３２．３５８）、これらも
抗生物質としてまたは動物ウィルスに対して使用されて
きた。同様に式：１゜式Ｉ：のナイジェリシンエステルも知うれている。

特にヒトに疾病を惹起しうるウィルスに対するナイジェ
リシンまたはナイジェリシン誘導体の抗ウィルス活性は
これまでまだ開示されてい々い。比較的古い西ドイツ特
許出願Ｐ３８　ＤＯ５９８およびＰ　３８１１０１６号
およびＰ　３８２０１７９．８号にはかかる抗ウィルス
活性が提案されている。しかしながらこれは多くの点で
満足できるものではない。

今、ある種のナイジェリシン誘導体が活性の高い抗ウィ
ルスおよび抗菌剤であることが見出され九。

本発明は、以下の事項に関する。

または−さ−０−Ｒ５、ただしＲ５はＣ１〜Ｃ１５−ア
ルキルただし場合によジハロゲン−ニトロ−シアノ−、
カル？キシル−０１〜Ｃ４−アルコキシ、フェニルオキ
シまたはフェニル−置換されているものを示すが、上記
フェニル基＃ｉまたハロゲン、ニトロ、シアノ、０１〜
Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシで置換さ
れることも可能であり、または、Ｒ５Ｆｉフェニル、フ
リルまたはチエニルを示し、これらフェニル、フリルま
たはチエニル基がハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ
４−アルキルまたは０１〜ｃ４−アルコキシにより置換
されることも可能である〕のナイジェリシン誘導体なら
びに生理学的に受容されうるその塩。

２、　医薬品として使用するための上記化合物。

３、　抗細菌活性を有する医薬品として使用するための
上記化合物。

４、　抗ウィルス活性を有する医薬品として使用するた
めの上記化合物。

５、下記工程：ａ）ナイジェリシンを脱離反応に付し、式■：は■：〔式中ｘｔ／ｉ塩素、臭素または無水物を示し、そして
Ｒ５＃ｉ上記の式■で定義した意味を有する〕の化合物
と反応させること、または必要によっては、Ｃ）式■のナイジェリシン誘導体を酸化して式Ｖ：の化合物とすること、および次に必要によっては、ｂ）式■のナイジェリシン誘導体を式■またの化合物と
すること、および必要によっては次に式！の化合物を生
理学的に許容されうるその塩に変換すること、からなる式Ｉの化合物の調製方法。

ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素、特に塩素
および臭素を意味する。

炭素原子を２個より多く有するアルキル基は直釦および
分枝鎖の両方であることができる。

様々に置換されたナイジェリシン誘導体の調製を可能に
する工＆ａ）〜Ｃ）を以下に詳述する。

工程ａ）の最も良い操作方法はナイジェリシンを脱離反
応に付して式■の化合物を得ることである。これは例え
ばｐ−トルエンスルホン酸エステルの脱ハロゲン化水素
反応または脱トシル反応により行なうことができる。こ
れらの種類の方法は例えばｒ　ＯＲＧＡＮＴＫＵＭ　、
　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｃｈｅｍｉｓｃｈｅｓＧｒｕｐｄ
ｐｒａｋｔｉｋｕｍ　（有機化学の基礎技術）」、１５
版。

２７５〜３０７ページ、ＶＥＢ、Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ　
Ｖｅｒｌａｇ　ｄｅｒＷｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ　
、　Ｂｅｒｌｉｎ　（１９７６）に記載されている。脱
トシル反応が好ましい。この目的のためには、ナイジェ
リシンを１２〜７２時間、好ましくは１２〜４８時間、
クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）　、酢酸エチルまたはジオキサンのような不活性
非プロトン性溶媒中、ｐ−）ルエンスルホンｆｆ　０．
１〜１モル当量好ましくｉｉｏ、３〜０．６モル当量（
使用するナイジェリシンの量に基づく）とともに加熱す
る。

この反応のための温度は、４０〜１２０℃、好ましくは
使用する溶媒の沸点である。反応の終了は例えば薄層ク
ロマトグラフィーにより判断できる。

出発物質として必要とされるナイジェリシンは例えばＪ
、　Ｂｅｒｇｅｒ　（前記、Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏ
ｃ　）の記載した方法によシ調製できる。しかし々から
、西独側特許出願Ｐ　３７００３２５．９号で提案され
ている方法によっても調製することができ、この方法に
おいてはＰｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｐａｒｖｕｌｕｓ
　ＤＳＭ　３８１６の培養によシアミシンとともにナイ
ジェリシンを調製する。ナイジェリシンはヘキサンを用
いて菌子体から抽出し、濃縮後に結晶化することができ
る。

工程ｂ）の最も良い操作方法は、適切には塩基、好まし
くはピリジンまたＦｉＤＭＡｐ　（ジメチルアミノピリ
ジン）の存在下、反応が終了するまで、式ＩＩＩまたは
■の化合物、特に無水物と、適切にはクロロホルム、塩
化メチレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）　、　酢酸
エチルまたはジオキサンのような不活性非プロトン性溶
媒中１等モル量または５０倍過剰量までの式■のナイジ
ェリシン誘導体を反応させることである。

この反応のための温度ｔｉ−７０℃〜＋１００℃であシ
、溶媒を使用する場合は溶媒の固化温度〜沸点の温度、
特に−７０℃〜＋４０℃が好ましい。

反応時間は１〜１８０時間、好ましくは１〜４８時間で
ある。反応の終了は例えば薄層クロマトグラフィーによ
シ判断することができる（　ＴＬＣ検査）。

工ａ　ｂ）の出発物質、即ち、式■または■の化合物は
、購入できない場合には文献記載の方法により直接的な
方法で調製することができる。

例えば酸クロリドは相当するカルボン酸をチオニルクロ
リド、ｐｃｔｓまたＦｉｐｃｚ５と反応させることｋよ
シ得る。このような種類の方法は例えばＧａｔｔｅｒｍ
ａｎｎ／ＷｉｅｌａｎｄのｒＤｉｅ　Ｐｒａｘｉｓ　ｄ
ｅｓ　Ｏｒｇａ−ｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｋｅｒｓ
　Ｊ、４３版、Ｗａｉｔｅｒ　ｄｅ　Ｇｒｕｙｔｅｒ。

Ｂｅｒｌｉｎ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　１９８２．３０３
ページ〜に記載されている（無水物のｖ４艮のためＫＦ
ｉ、例えばｒ　ＯＲＧＡＮＩＫＵＭ、　Ｏｒｇａｎｉｓ
ｃｈ−Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅｓ　Ｇｒｕｎｄｐｒａｋｔｉ
ｋｕｍＪ、１５版（１９７６）、ＶＥＢ　Ｄｅｕｔｓｃ
ｈｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ　ｄｅｒ　Ｗｉｓｓｅｎ−ｓｃｈ
ａｆｔａｎ％Ｂｅｒｌｉｎ　、方法記載ページ８２４：
無水カルがン酸の記載を参照）。

工程Ｃ）の最も良い方法は、式ｎの第１フルコ−ルを、
クロム酸、重クロム酸／硫酸、硝酸、二酸化マンガン（
ＭｎＯ２）または二酸化セレンのような酸化剤と反応さ
せて式Ｖの化合物を得ることである。これらの搾類の方
法は例えばｒ　ＯＲＧＡＮＩＫＵＭ　、Ｏｒｇａｎｉｓ
ｃｈ−Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅｓ　Ｇｒｕｎｄｐｒａｋｔｉ
−ｋｕｍ　Ｊ、１５版、４４３〜４４７ページ、ｖＥＢ
Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ　ｄｅｒ　Ｗｉｓｓ
ｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ　％Ｂｅｒｌｉｎ（１９７６）に
記載されている。二酸化マンガン（Ｍｎ２Ｏ３）を用い
た酸化が好ましい。この目的のためには、式■のナイジ
ェリシン誘導体を、クロロホルム、トルエン、ＴＨＦま
７Ｍ−ｔジオキサンのような不活性溶媒中、二酸化マン
ガン５〜２０、好ましくは８〜１２モル当量（使用する
式ｎのナイジェリシン誘導体の量に基づく）と混合する
。反応温度は２０℃〜沸点であり、好ましくは室温であ
る。反応時間１１１０〜１００時間、好ましくは１０〜
５０時間である。反応の終了は、例えば、薄層クロマト
グラフィーによシ判断することができる。

生理学的に受容されうる塩は無機または有機の酸または
塩基と反応させることにより知られた方法で製造される
。塩の形成に特に適するのはアルカリ金１ｉおよびアル
カリ土類金属の水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、な
らびに第一、第二または第三アミノ基を担持する生理学
的に受容されうる有機化合物である。

化合物の精製、単離および処理は慣用の方法に従って行
われる。例えば反応生成物はシリカゲルまたはセファデ
ックスＬＨ２０のような極性担体を用いメタノールのよ
うな低級アルカノールまたはクロロホルムまたは酢酸エ
チルまたはメタノール／クロロホルム混合物のような溶
媒を用いてクロマトグラフィーすることによるか、また
は液体／液体抽出または固体／液体抽出のような抽出法
によるかまたは結晶化により精製できる。

本発明によるナイジェリシン誘導体は優れた抗ウィルス
作用を示す。この抗ウィルス活性は試験ウィルスで感染
させた細胞培養物で試験した。本発明による誘導体は同
様に抗菌作用も示す。

本発明による化合物は薬理学的性質を有するゆえに細菌
性疾患および例えばＨ８Ｖ　ｌ、■（ヘルペス・シンプ
レックスｉｕｔたけ■型ウィルス）またはピコルナウィ
ルスおよびレトロウィルス例えばＨＩＶ　（ヒト免疫不
全ウィルス）によシ惹起されるウィルス性疾患の治療に
適する。

それゆえ本発明はさらＫ、本発明による式Ｉの化合物な
らびＫその生理学的忙受容され５る塩の、細珈性疾患ま
九はヘルペスウィルス、ピコルナウィルスおよびレトロ
ウィルス疾患の治療および予防における使用にも関する
。

これら新規化合物は単独でオたは生理学的に受容されう
る助剤または付形剤と混合して薬剤として使用されうる
。この目的には、これら化合物は経口では一日当＃）０
．（Ｎ〜５．０ｑ／ｋｐ、好ましくは０．０１〜１．Ｏ
ｖ／ｋｒまたは非経口皮下で一日当り０．００１〜２．
５ｓｖ／１ｗ、好ましくは０．００１〜１．０Ｗ／ｋｇ
、特にｏ、ｏｏｓ〜０．２　ｔｑ／ｋｇの量で投与され
うる。

特に好ましいのは局所投４で、その場合軟膏中の活性化
合物濃度は０．００１〜１憾、好ましくは０．０１〜α
１チである。重症の場合は用量を増大させることができ
る。しかしながら多くの場合は比較的低い量で充分であ
る。

本発明にはさらに前記した疾患の治療および予防に用い
られる薬剤の製造への本発明による化合物の使用にも関
する。

本発明はさらに本発明による式Ｉの化合物の１種または
それ以上を含有する薬剤にも関する。

薬剤は当業者によく知られた方法にょシ製造される。薬
剤としては本発明による薬理活性化合物（活性化合物）
がその１１−またけ好オしくけ適当な製剤上の助剤また
は付形剤と糾み合せて錠剤、被覆錠、カプセル、生薬、
乳剤、懸濁液または溶液の形で使用され、活性化合物の
含量は約９５俤まで、好都合に／ｌ′ｉ１０〜７５優で
ある。局所使用においては活性化合物濃度は０．００１
〜１優、好ましくは０．０１〜０．１俤で充分である。

所Δの医薬製剤にとって適当な助剤または付形剤の例に
は、溶媒、ゲル化剤、生薬基剤、錠剤用助剤およびその
他の活性化合物用付形剤の他に酸化防止剤、分散剤、乳
化剤、泡止め剤、フレーバー、防腐剤、可溶化剤または
着色剤があげられる。

活性化合物は経口、非経口（皮下）、局所または直腸か
ら投与でき、局所投与が好ましい。

活性化合物はそれに適する添加物質例えば付形剤、安定
剤または不活性希釈剤と混合しそして慣用の方法により
適当な剤形、例えば錠剤。

被覆剤、硬ゼラチンカプセル、水性、アルコール性また
は油性の懸濁液または水性または油性の溶液、クリーム
または軟膏となす。不活性付膨剤としては例えばアラビ
アゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム
、ラクトース、グルコースまた社澱粉特にコーンスター
チが使用されうる。製剤化は乾式造粒または湿式造粒法
で行うことができる。油性の付形剤塘たは溶媒の適当な
例をあげればヒマワリ油または魚肝油のような植物性ま
たは動物性の油である。

皮下または静脈投与するには活性化合物を所望の場合は
それに適する物質例えば可溶化剤。

乳化剤またけ他の助剤を用いて溶液、懸濁液または乳濁
液となす。溶媒として適当な本のＫは例えば生理食塙溶
液またはアルコール例えばエタノール、プロパツール、
グリセリン、それらの他グルコースまたはマンニトール
溶液のような糖溶液、あるいは着た前記梗々の溶媒の混
合物があげられる。

本発明を下記実施例により、より詳細に説明する。

一般的方法方法１ナイジェリシン７２５■（１ミリモル）を２８時間還流
下に無水塩化メチレン４０耐中でｐ−トルエンスルホン
酸５０ｒＩｌ？とともに攪拌した。

０、ＩＮの１Ｊａ２ｃＯ３および０．１Ｎの塩酸で抽出
した後、有機層を真空下に乾燥した。蒸発後口−タリー
エバポレーターに残存した物質をシリカゲル上のりＯｆ
ｆトゲラフイー（’　ＣＨＣｌ５　／ＭｅＯＨ４０：　
１　）に付した。

方法２方法１で記載したようにして得られた式■のナイジェリ
シン誘導体７２５Ｗ（１ミリモル）をピリジン１０ｄＫ
溶解し、４〜２４時間、ジメチルアミノピリジンｔＯｓ
Ｉｇの存在下で無水物１．５ミ！ｊモルと反応させた。

水４０ｄを添加した後、混合物を室温でさらに２０分間
攪拌した。

水層な酢酸エチルで抽出しｉＸ２０ｍ）、有機層を０．
１Ｎの塩酸（２Ｘ１０１１１１７）および水（２ｘ１０
ｍＡりで洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、ロ
ータリーエバポレーターで蒸発させた。クロロホルム／
メタノール（５０：１〜９：１）を用いたシリカゲル２
５０を上のクロマトグラフィーによりエステルを得た。

方法６方法１のようにして得られる物質１ミリモルを２０時間
室温でトルエン２０ｄ中、ＭｎＯ２８００■とともに攪
拌した。濾過後、残留物をシリカゲル上のりＯｆｆトゲ
ラフイー（ＣＨＣｌ５／ＭｅＯＨ３０：１）に付した。

前記した方法１〜３により合成した化合物を以下の表に
列挙する。表１において、ナイジェリシン誘導体の各置
換基Ｒ１は化合物の同定を目的として記載した。また表
１では、分子量、反応時間、反応温度、調製方法および
収率も記載した。表２は得られた化合物の選択された定
性分析結果を示したものである（質量分析に−おけるナ
トリウム化合物の分子量ピーク（ＭＮａ　）および１５
ＣＮＭＲデータ）。

嵩１表　　２実施例　ＭＮａ＋番号　（ＦＡＢＭＳ）　　　　　　１３ＣＮＭＲ（ｐｐ
ｍ）１　　　　　７２９　　　１８１．７　　１４６．
５　　１０７．７　　１００．６２　　　　７７１　　
　１７６．８　１７０．８　１４１．３，１０７．７　
１０７．５３　　　　８６３　　１７６．８　１６８．
８　１５７，９　１４α９　１２９．４１２１．６　１
１４．７　１０８．２　１０７．７抗ウィルス活性細胞培養物中における抗ウイルス活性試験物質を細胞用培地（ダルベツコＭＥＭ　）中に溶解
させ、そしてファクター３の幾何級数的希釈系列で標準
マイクロタイタープレート中細胞培地１００μを中に加
えた。次にウシ胎児血清５チを含有する培地中のＨｅＬ
ａ細胞またはＶｅｒ。

細胞懸濁液（細胞密度２８１０５個／継）１００μを添
加した。この混合物を細胞が７２時間内で細胞変性効果
（ＣＰＥ）を示すように調整された各試験ウィルス懸濁
液５０μｌで感染させた。細胞ローンな顕微鏡で検査し
そしてニュートラルレッドのとり込みを光度計で測定（
Ｆｉｎｔｅｒ染色試験）することＫより評価した。ＭＩ
Ｃは細胞の約５０係が感染を生き延びた場合の生成物濃
度（μｔ７ｔｎｌ）である。

表３は下記ウィルス：アデノ５、ワクシニア、ヘルペスＩ、ヘルペスｎ、イン
フルエンザＡ、パラミクソ（ｐａｒａ−ｍｙｘｏ）　ｍ
　、ライノウィルス（ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ　）　ｌに
対する種々の本発明化合物の作用（ＭＩＣ、μｆ／ｒｎ
ｌｌ　）を示す。

る。

表４には、下記細菌：スタフィロコッカス・オーレウ、
ｘ、　（Ｓｔ、ａｐｈ、　ａｕｒｅｕｓ　）　（ＳＯ５
１１）　ｓスタフィロコッカス・オーレウス（２８５）
　、スタフィロコッカス・オーレウス（５０３）　、ス
トレプトコッカス−Ａイオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔ、ｐｙ
ｏｇｅｎｅｓ）　（３０８Ａ）ストレプトコッカス・ノ
ぞイオゲネス（７７Ａ）、ストレプトコッカス・フェシ
ウム（５ｔｒｅｐｔ、　ｆａｅｃｉｌ（Ｄ）に対する種
々の本発明化合物の作用を示１（ＭＩＣμり／ｍｌ　）
。

抗菌活性本発明による化合物の抗菌活性なＬｏｒｉａｎ（Ａｎｔ
ｉｂｉｏｔｉｃｓ　ｉｎ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｍｅ
ｄｉｃｉｎｅ　、　Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆　Ｗｉｌｋｉｎ
ｓ　、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ／Ｌｏｎｄｏｎ　、　１９８
０　）の寒天希釈試験で測定した。その場合本発明の生
成物をファクター２の幾何級数的連続希釈によりＭｕｌ
ｌｅｒ−Ｈ１ｎｔｏｎ寒天中に希釈した。１個のペトリ
皿はＭｉｊｌｌｅｒ−Ｈ１ｎｔｏｎ寒天のみを包含しそ
して細菌増殖の対照として用いられた。次にペトリ皿に
、試験細菌１８時間培養物の１：１００希釈物α６μｔ
を移すものであるＤｅｆｌｌｅｙマルチポイント接株器
を用いて相当する試験細菌を接種した。

３７℃で１６〜１８時間インキュベーションしたのちペ
トリ皿を細菌の増殖に関して肉眼で検査した。

Claims

【特許請求の範囲】１）式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＾１はＣＨＯまたはＣＨ＿２−Ｏ−Ｒ＾２で
あるが、ここでＲ＾２は水素を示すかまたは式▲数式、
化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があ
ります▼または▲数式、化学式、表等があります▼、た
だしＲ＾３はＣ＿１〜Ｃ＿１＿５−アルキルただし場合
によりハロゲン−、ニトロ−、シアノ−、カルボキシル
−、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ、フェニルオキシまた
はフェニル−置換されているものを示すが、上記フェニ
ル基はまたハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４
−アルキルまたはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシで置換さ
れることも可能であり、または、Ｒ＾３はフェニル、フ
リルまたはチエニルを示し、これらフェニル、フリルま
たはチエニル基がハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ＿１〜
Ｃ＿４−アルキルまたはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシに
より置換されることも可能である〕のナイジエリシン誘
導体ならびに生理学的に受容されうるその塩。２）下記条件：Ｒ＾２は水素または式▲数式、化学式、表等があります
▼の基を示す、Ｒ＾３はＣ＿１〜Ｃ＿８−アルキルただし場合によりカ
ルボキシル−またはフェニルオキシ−置換されたものを
示すか、またはＲ＾３はフリルまたはチエニルを示す、の少なくとも１つを満足する請求項１記載のナイジエリ
シン誘導体。３）下記条件：Ｒ＾２は水素または式▲数式、化学式、表等があります
▼の基を示す、Ｒ＾３はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルただし場合によりカ
ルボキシル−またはフェニルオキシ−置換されたものを
示すか、またはＲ＾３はチエニルを示す、の少なくとも１つを満足する請求項１および／または２
記載のナイジエリシン誘導体。４）医薬品として使用するための請求項１〜３の１つ以
上に記載の化合物。５）抗細菌活性を有する医薬品として使用するための請
求項１〜３の１つ以上に記載の化合物。６）抗ウィルス活性を有する医薬品として使用するため
の請求項１〜３の１つ以上に記載の化合物。７）下記工程：ａ）ナイジエリシンを脱離反応に付して、式II：▲数式
、化学式、表等があります▼（II）の化合物とすること、および次に必要によつては、ｂ）式IIのナイジエリシン誘導体を式IIIまたはIV： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）▲数式、化
学式、表等があります▼（IV）〔式中Ｘは塩素、臭素または無水物を示し、そしてＲ＾
３は上記の式 I で定義した意味を有する〕の化合物と
反応させること、または、必要によつては、ｃ）式IIのナイジエリシン誘導体を酸化して式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）の化合物とすること、および必要によつては次に式 I
の化合物を生理学的に受容されうるその塩に変換するこ
と、からなる式 I の化合物の調製方法。８）請求項１、２または３に記載の式 I の化合物を含
有する医薬品。９）請求項１、２または３に記載の式 I の化合物を医
薬品に配合することを包含する、抗ウィルス活性を有す
る医薬品の調製方法。１０）請求項１、２または３に記載の式 I の化合物を
医薬品に配合することからなる、抗細菌活性を有する薬
品の調製方法。