JP2003507469A - 脂肪酸シンターゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、脂肪酸シンターゼＦａｂＨの阻害剤としての化合物の使用に関する。
Description
【０００１】
（技術分野）
本発明は、脂肪酸シンターゼＦａｂＨの阻害剤としての化合物の使用に関する
。
。
【０００２】
（背景技術）
飽和脂肪酸の生合成経路は、原核生物および真核生物において非常に類似して
いる。しかしながら、化学的反応は変わらないが、生合成装置の機構は非常に異
なる。脊椎動物および酵母は、各々、酵素活性の全てが１または２個のポリペプ
チド鎖においてコードされているＩ型脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）を有する。ア
シルキャリヤータンパク質（ＡＣＰ）は、複合体の構成要素である。対照的に、
大抵の細菌および植物ＦＡＳ（ＩＩ型）において、各反応は別個の単機能性酵素
によって特徴付けられ、ＡＣＰは別個のタンパク質である。マイコバクテリウム
は、それらがＩ型およびＩＩ型の両方のＦＡＳを有することにおいて独特であり
、前者は基本的な脂肪酸生合成に関与し、後者は、ミコール酸のような複合細胞
包膜脂質の合成に関与する。したがって、幅広いスペクトルの抗菌剤による細菌
系の選択的阻害に対する相当な可能性があるようである（Jackowski, S. 1992.
In Emerging Targets in Antibacterial and Antifungal Chemotherapy. Ed. J
. Sutcliffe & N. Georgopapadakou. Chapman & Hall, New York; Jackowski, S
. et al. (1989). J. Biol. Chem. 264, 7624-7629）。
いる。しかしながら、化学的反応は変わらないが、生合成装置の機構は非常に異
なる。脊椎動物および酵母は、各々、酵素活性の全てが１または２個のポリペプ
チド鎖においてコードされているＩ型脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）を有する。ア
シルキャリヤータンパク質（ＡＣＰ）は、複合体の構成要素である。対照的に、
大抵の細菌および植物ＦＡＳ（ＩＩ型）において、各反応は別個の単機能性酵素
によって特徴付けられ、ＡＣＰは別個のタンパク質である。マイコバクテリウム
は、それらがＩ型およびＩＩ型の両方のＦＡＳを有することにおいて独特であり
、前者は基本的な脂肪酸生合成に関与し、後者は、ミコール酸のような複合細胞
包膜脂質の合成に関与する。したがって、幅広いスペクトルの抗菌剤による細菌
系の選択的阻害に対する相当な可能性があるようである（Jackowski, S. 1992.
In Emerging Targets in Antibacterial and Antifungal Chemotherapy. Ed. J
. Sutcliffe & N. Georgopapadakou. Chapman & Hall, New York; Jackowski, S
. et al. (1989). J. Biol. Chem. 264, 7624-7629）。
【０００３】
生合成サイクルの第一段階は、ＦａｂＨによるマロニル−ＡＣＰとアセチル−
ＣｏＡとの縮合である。その後のラウンドにおいて、マロニル−ＡＣＰは、伸長
中の鎖アシル−ＡＣＰと縮合する（ＦａｂＢおよびＦａｂＦ、各々、シンターゼ
ＩおよびＩＩ）。伸長サイクルにおける第二段階は、ＮＡＤＰＨ−依存性β−ケ
トアシル−ＡＣＰレダクターゼ（ＦａｂＧ）によるケトエステル還元である。β
−ヒドロキシアシル−ＡＣＰデヒドラーゼ（ＦａｂＡまたはＦａｂＺのいずれか
）によるその後の脱水は、トランス−２−エノイル−ＡＣＰを導き、それは次い
で、ＮＡＤＨ−依存性エノイル−ＡＣＰレダクターゼ（ＦａｂＩ）によってアシ
ル−ＡＣＰに変換される。１サイクルにつき２個の炭素原子を付加する該サイク
ルのさらなるラウンドは、最終的にパルミトイル−ＡＣＰを導き、それに対し、
該サイクルは、主として、パルミトイル−ＡＣＰによるＦａｂＨおよびＩのフィ
ードバック阻害のために停止する（Heath, et al, (1996), J.Biol.Chem. 271,
1833-1836）。したがって、ＦａｂＨは、生合成経路全体における重要な調節ポ
イントでもある主要な生合成酵素である（Heath, R.J. and Rock, C.O. 1996.
J.Biol.Chem. 271, 1833-1836; Heath, R.J. and Rock, C.O. 1996. J.Biol.Ch
em. 271, 10996-11000）。
ＣｏＡとの縮合である。その後のラウンドにおいて、マロニル−ＡＣＰは、伸長
中の鎖アシル−ＡＣＰと縮合する（ＦａｂＢおよびＦａｂＦ、各々、シンターゼ
ＩおよびＩＩ）。伸長サイクルにおける第二段階は、ＮＡＤＰＨ−依存性β−ケ
トアシル−ＡＣＰレダクターゼ（ＦａｂＧ）によるケトエステル還元である。β
−ヒドロキシアシル−ＡＣＰデヒドラーゼ（ＦａｂＡまたはＦａｂＺのいずれか
）によるその後の脱水は、トランス−２−エノイル−ＡＣＰを導き、それは次い
で、ＮＡＤＨ−依存性エノイル−ＡＣＰレダクターゼ（ＦａｂＩ）によってアシ
ル−ＡＣＰに変換される。１サイクルにつき２個の炭素原子を付加する該サイク
ルのさらなるラウンドは、最終的にパルミトイル−ＡＣＰを導き、それに対し、
該サイクルは、主として、パルミトイル−ＡＣＰによるＦａｂＨおよびＩのフィ
ードバック阻害のために停止する（Heath, et al, (1996), J.Biol.Chem. 271,
1833-1836）。したがって、ＦａｂＨは、生合成経路全体における重要な調節ポ
イントでもある主要な生合成酵素である（Heath, R.J. and Rock, C.O. 1996.
J.Biol.Chem. 271, 1833-1836; Heath, R.J. and Rock, C.O. 1996. J.Biol.Ch
em. 271, 10996-11000）。
【０００４】
抗生物質チオラクトマイシンは、イン・ビボおよびイン・ビトロの両方におい
て幅広いスペクトルの抗菌活性を有し、３つの縮合酵素の全てを特異的に阻害す
ることが示された。それは非毒性であり、哺乳動物ＦＡＳを阻害しない（Hayash
i, T. et al.,1984. J. Antibiotics 37, 1456-1461; Miyakawa, S. et al., 1
982. J. Antibiotics 35, 411-419; Nawata, Y et al., 1989. Acta Cryst. C4
5, 978-979; Noto, T. et al., 1982. J. Antibiotics 35, 401-410; Oishi, H
. et al., 1982. J. Antibiotics 35, 391-396）。同様に、セルレニンは、Ｆ
ａｂＢおよびＦの強力な阻害剤であり、殺菌性であるが、両方のＦＡＳ型に共通
する脂肪性−アシル結合部位に競合するので、真核生物に対して毒性である（D'
Agnolo, G. et al.,1973. Biochim. Biophys. Acta. 326, 155-166）。これらの
阻害剤を用いる広範囲な研究は、これらの酵素が生存能力に必須であることを証
明した。グラム陽性細菌における研究はほとんど行われていない。 現存する耐性メカニズムに影響を受けない抗生物質化合物の新規なクラスの開
発というまだ対処されていない要望がある。脂肪酸生合成を標的とする市販の抗
生物質はないので、この型の新規な抗生物質は、おそらく、既知の抗生物質耐性
メカニズムによって不活性化されないであろう。さらに、これは、潜在的に幅広
いスペクトルを標的とする。したがって、ＦａｂＨ阻害剤は、このまだ対処され
ていない要望に応じるために役立つであろう。
て幅広いスペクトルの抗菌活性を有し、３つの縮合酵素の全てを特異的に阻害す
ることが示された。それは非毒性であり、哺乳動物ＦＡＳを阻害しない（Hayash
i, T. et al.,1984. J. Antibiotics 37, 1456-1461; Miyakawa, S. et al., 1
982. J. Antibiotics 35, 411-419; Nawata, Y et al., 1989. Acta Cryst. C4
5, 978-979; Noto, T. et al., 1982. J. Antibiotics 35, 401-410; Oishi, H
. et al., 1982. J. Antibiotics 35, 391-396）。同様に、セルレニンは、Ｆ
ａｂＢおよびＦの強力な阻害剤であり、殺菌性であるが、両方のＦＡＳ型に共通
する脂肪性−アシル結合部位に競合するので、真核生物に対して毒性である（D'
Agnolo, G. et al.,1973. Biochim. Biophys. Acta. 326, 155-166）。これらの
阻害剤を用いる広範囲な研究は、これらの酵素が生存能力に必須であることを証
明した。グラム陽性細菌における研究はほとんど行われていない。 現存する耐性メカニズムに影響を受けない抗生物質化合物の新規なクラスの開
発というまだ対処されていない要望がある。脂肪酸生合成を標的とする市販の抗
生物質はないので、この型の新規な抗生物質は、おそらく、既知の抗生物質耐性
メカニズムによって不活性化されないであろう。さらに、これは、潜在的に幅広
いスペクトルを標的とする。したがって、ＦａｂＨ阻害剤は、このまだ対処され
ていない要望に応じるために役立つであろう。
【０００５】
（発明の開示）
発明の概要
本発明は、桂皮酸塩誘導体およびこれらの化合物を含有する医薬組成物ならび
にグラム陽性およびグラム陰性細菌感染の治療のための抗生物質として有用なＦ
ａｂＨ阻害剤としてのそれらの使用からなる。 本発明は、さらに、ヒトを包含する動物におけるグラム陰性またはグラム陽性
細菌感染の治療法であって、その治療が必要な動物に有効量の本発明の化合物を
投与することを特徴とする方法を構成する。
にグラム陽性およびグラム陰性細菌感染の治療のための抗生物質として有用なＦ
ａｂＨ阻害剤としてのそれらの使用からなる。 本発明は、さらに、ヒトを包含する動物におけるグラム陰性またはグラム陽性
細菌感染の治療法であって、その治療が必要な動物に有効量の本発明の化合物を
投与することを特徴とする方法を構成する。
【０００６】
発明の詳細な記載
本発明の化合物は、式（Ｉ）：
【化２】
［式中：
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、Ｏ（ＣＨ２）ｍアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、Ｎ（Ｒ５
）（ＣＨ２）ｍアリール、Ｎ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、Ｎ（Ｒ６）
ＣＯアリール、Ｎ（Ｒ６）ＣＯヘテロアリール、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２アリールおよ
びＮ（Ｒ６）ＳＯ２ヘテロアリールよりなる群から選択され； Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−３アルキル−アリール、ＣＯ（Ｃ１− ８ ）アルキルおよびＣＯアリールよりなる群から選択され； Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−３アルキル−アリールよりなる群
から選択され； ＸおよびＹは独立して、Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ３およびＯＣＨ３よりなる群から選択
され； ｍは０〜３の整数である］ によって示される。
ＣＯアリール、Ｎ（Ｒ６）ＣＯヘテロアリール、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２アリールおよ
びＮ（Ｒ６）ＳＯ２ヘテロアリールよりなる群から選択され； Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−３アルキル−アリール、ＣＯ（Ｃ１− ８ ）アルキルおよびＣＯアリールよりなる群から選択され； Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−３アルキル−アリールよりなる群
から選択され； ＸおよびＹは独立して、Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ３およびＯＣＨ３よりなる群から選択
され； ｍは０〜３の整数である］ によって示される。
【０００７】
また、本発明には、医薬上許容される塩錯体が包含される。
本明細書で使用される場合、「Ｃ１−１０アルキル」または「アルキル」なる
語は、鎖長が別に限定されないかぎり、１〜１０個の炭素原子からなる直鎖およ
び分枝鎖の両方を意味し、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどを包含する。アルキルは、ヒドロキシ、カル
ボキシ、アルコキシなどの置換基を有していてもよい。
語は、鎖長が別に限定されないかぎり、１〜１０個の炭素原子からなる直鎖およ
び分枝鎖の両方を意味し、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどを包含する。アルキルは、ヒドロキシ、カル
ボキシ、アルコキシなどの置換基を有していてもよい。
【０００８】
「シクロアルキル」なる語は、好ましくは３〜８個の炭素原子からなる環状環
を意味するために本明細書において使用され、限定するものではないが、シクロ
プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを包含する。 「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロサイ
クリックアルキル」なる語は、別記しないかぎり、本明細書において定義される
アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック部分に結合した、上記に定
義されたＣ１−１０アルキルを意味するために本明細書において使用される。 本明細書で使用される場合、「アリール」なる語は、フェニルおよびナフチル
およびヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、アルコキシ、メチレンジオキシなどで置
換されたアリールを意味する。
を意味するために本明細書において使用され、限定するものではないが、シクロ
プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを包含する。 「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロサイ
クリックアルキル」なる語は、別記しないかぎり、本明細書において定義される
アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック部分に結合した、上記に定
義されたＣ１−１０アルキルを意味するために本明細書において使用される。 本明細書で使用される場合、「アリール」なる語は、フェニルおよびナフチル
およびヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、アルコキシ、メチレンジオキシなどで置
換されたアリールを意味する。
【０００９】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」なる語は、１以上の環がＮ、
ＯまたはＳよりなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員
の芳香族環系を意味し、限定するものではないが、ピロール、ピラゾール、フラ
ン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジ
ン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾール
およびベンゾイミダゾールを包含する。 本明細書で使用される場合、好ましいアリール置換基は、クロロ、フルオロ、
ブロモおよびヨードをいずれかの組み合わせで包含するハロ、Ｃ１−１０アルキ
ル、Ｃ１−１０アルコキシ、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシを包含
する。
ＯまたはＳよりなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員
の芳香族環系を意味し、限定するものではないが、ピロール、ピラゾール、フラ
ン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジ
ン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾール
およびベンゾイミダゾールを包含する。 本明細書で使用される場合、好ましいアリール置換基は、クロロ、フルオロ、
ブロモおよびヨードをいずれかの組み合わせで包含するハロ、Ｃ１−１０アルキ
ル、Ｃ１−１０アルコキシ、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシを包含
する。
【００１０】
本発明の化合物は、１以上の不斉炭素原子を含有していてもよく、ラセミ形態
および光学活性形態で存在していてもよい。これらの化合物およびジアステレオ
マーの全てが、本発明の範囲内にあるとされる。 本発明の化合物のいくつかは、有機溶媒のような溶媒から結晶化または再結晶
化されてもよい。かかる場合、溶媒和物が形成されてもよい。本発明は、その範
囲内に、水和物ならびに凍結乾燥のような工程によって生産されうる可変量の水
を含有する化合物を包含する化学量論的溶媒和物を包含する。
および光学活性形態で存在していてもよい。これらの化合物およびジアステレオ
マーの全てが、本発明の範囲内にあるとされる。 本発明の化合物のいくつかは、有機溶媒のような溶媒から結晶化または再結晶
化されてもよい。かかる場合、溶媒和物が形成されてもよい。本発明は、その範
囲内に、水和物ならびに凍結乾燥のような工程によって生産されうる可変量の水
を含有する化合物を包含する化学量論的溶媒和物を包含する。
【００１１】
本発明の抗生物質化合物は、医薬組成物における使用が意図されるので、それ
らが各々、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純粋、より適当には
少なくとも７５％純粋、好ましくは少なくとも８５％純粋、特別には少なくとも
９５％純粋、特に少なくとも９８％純粋（％は重量／重量に基づいている）な形
態において提供されることは容易に理解されるであろう。該化合物の不純調製物
を医薬組成物において使用されるより純粋な形態を調製するために使用してもよ
く、該化合物のこれらの純粋でない調製物は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を
少なくとも１％、より適当には少なくとも５％、好ましくは１０〜４９％含有す
るであろう。
らが各々、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純粋、より適当には
少なくとも７５％純粋、好ましくは少なくとも８５％純粋、特別には少なくとも
９５％純粋、特に少なくとも９８％純粋（％は重量／重量に基づいている）な形
態において提供されることは容易に理解されるであろう。該化合物の不純調製物
を医薬組成物において使用されるより純粋な形態を調製するために使用してもよ
く、該化合物のこれらの純粋でない調製物は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を
少なくとも１％、より適当には少なくとも５％、好ましくは１０〜４９％含有す
るであろう。
【００１２】
本発明の好ましい化合物は：
Ｅ−２’−［４−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）ベンジル］−３，４−
メチレンジオキシ桂皮酸；および Ｅ−２’−［３，５−ジクロロ−４−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）ベン
ジル］−３，４−メチレンジオキシ桂皮酸を包含する。
メチレンジオキシ桂皮酸；および Ｅ−２’−［３，５−ジクロロ−４−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）ベン
ジル］−３，４−メチレンジオキシ桂皮酸を包含する。
【００１３】
ＸおよびＹがＨである式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に記載の方法によって
調製される。
調製される。
【化３】
a) NaH, DMF; b) 酢酸, ピペリジン, ベンゼン; c) NaBH4, EtOH; d) KOH, EtO
H e) 6-クロロピペロナール, NaH, DMF; f) KOH, EtOH
H e) 6-クロロピペロナール, NaH, DMF; f) KOH, EtOH
【００１４】
ヒドロキシベンズアルデヒド１−スキーム１およびハロゲン化ベンジル（例え
ば、臭化２，６−ジクロロベンジル）を溶媒（例えば、ＤＭＦ）中において塩基
（例えば、水素化ナトリウム）で処理し、攪拌して（６時間〜３０時間、好まし
くは１６時間）、３−スキーム１を得る。溶媒（例えば、ベンゼン）中、触媒（
例えば、ピペリジンおよび酢酸）を用い、還流温度にて共沸水分除去を伴うベン
ジルオキシベンズアルデヒド３−スキーム−１（例えば、４−（２，６−ジクロ
ロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド）と４−スキームー１とのクネーフェナー
ゲル（Knoevenagel）縮合により、５−スキーム−１を生成する。溶媒（例えば
、エタノール）中、水素化物還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）を用い
る５−スキーム−１の還元により、６−スキーム−１を生成する。溶媒（例えば
、ベンゼン）中、触媒（例えば、ピペリジンおよび酢酸）を用い、還流温度にて
共沸水分除去を伴うベンズアルデヒド（例えば、６−クロロピペロナール）と６
−スキーム−１とのクネーフェナーゲル縮合により、７−スキーム−１を生成す
る。溶媒（例えば、エタノール）中における塩基（例えば、水酸化カリウム）を
用いる７−スキーム−１のケン化により、８−スキーム−４を生成する。
ば、臭化２，６−ジクロロベンジル）を溶媒（例えば、ＤＭＦ）中において塩基
（例えば、水素化ナトリウム）で処理し、攪拌して（６時間〜３０時間、好まし
くは１６時間）、３−スキーム１を得る。溶媒（例えば、ベンゼン）中、触媒（
例えば、ピペリジンおよび酢酸）を用い、還流温度にて共沸水分除去を伴うベン
ジルオキシベンズアルデヒド３−スキーム−１（例えば、４−（２，６−ジクロ
ロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド）と４−スキームー１とのクネーフェナー
ゲル（Knoevenagel）縮合により、５−スキーム−１を生成する。溶媒（例えば
、エタノール）中、水素化物還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）を用い
る５−スキーム−１の還元により、６−スキーム−１を生成する。溶媒（例えば
、ベンゼン）中、触媒（例えば、ピペリジンおよび酢酸）を用い、還流温度にて
共沸水分除去を伴うベンズアルデヒド（例えば、６−クロロピペロナール）と６
−スキーム−１とのクネーフェナーゲル縮合により、７−スキーム−１を生成す
る。溶媒（例えば、エタノール）中における塩基（例えば、水酸化カリウム）を
用いる７−スキーム−１のケン化により、８−スキーム−４を生成する。
【００１５】
ＸおよびＹがＣｌである式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に記載する方法によ
って調製される。
って調製される。
【化４】
a) EDC, DMAP, CH2Cl2, ワング樹脂; b) ピペロナール, HOAc, ピペリジン, ベ
ンゼン; c) NaBH3CN, HOAc, THF; d) 3,5-ジクロロ-4-(2,6-ジクロロベンジルオ
キシ)ベンズアルデヒド, KOt-Bu, t-BuOH, THF; (e TFA, CH2Cl2, Et3SiH
ンゼン; c) NaBH3CN, HOAc, THF; d) 3,5-ジクロロ-4-(2,6-ジクロロベンジルオ
キシ)ベンズアルデヒド, KOt-Bu, t-BuOH, THF; (e TFA, CH2Cl2, Et3SiH
【００１６】
適当な溶媒（例えば、塩化メチレン）中、標準的なカップリング試薬（例えば
、ＤＭＡＰを含む１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド）を用いて、ジエチルホスホノ酢酸を適当なポリマー支持体（例えば、ワン
グ（Wang）樹脂）に結合して、２−スキーム−２を提供する。溶媒（例えば、ベ
ンゼン）中、触媒（例えば、ピペリジンおよび酢酸）を用い、還流温度にて共沸
水分除去を伴う２−スキーム−２とピペロナールとのクネーフェナーゲル縮合に
より、３−スキーム−２を生成する。溶媒（例えば、ＨＯＡｃを含むＴＨＦ）中
における適当な還元剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム）を用いる３−
スキーム−２の還元により、４−スキーム−２を生成する。溶媒（例えば、ＴＨ
Ｆ）中、塩基（例えば、カリウムｔ−ブトキシド）を用いる４−スキーム−２と
３，５−ジクロロ−４−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド
とのウィッティヒ反応により、５−スキーム−２を生成する。酸性条件下（例え
ば、トリエチルシランを含む塩化メチレン中におけるＴＦＡ）における樹脂開裂
により、二重結合異性体の混合物を得、それを分取ＨＰＬＣによって分離して７
−スキーム−２を得る。
、ＤＭＡＰを含む１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド）を用いて、ジエチルホスホノ酢酸を適当なポリマー支持体（例えば、ワン
グ（Wang）樹脂）に結合して、２−スキーム−２を提供する。溶媒（例えば、ベ
ンゼン）中、触媒（例えば、ピペリジンおよび酢酸）を用い、還流温度にて共沸
水分除去を伴う２−スキーム−２とピペロナールとのクネーフェナーゲル縮合に
より、３−スキーム−２を生成する。溶媒（例えば、ＨＯＡｃを含むＴＨＦ）中
における適当な還元剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム）を用いる３−
スキーム−２の還元により、４−スキーム−２を生成する。溶媒（例えば、ＴＨ
Ｆ）中、塩基（例えば、カリウムｔ−ブトキシド）を用いる４−スキーム−２と
３，５−ジクロロ−４−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド
とのウィッティヒ反応により、５−スキーム−２を生成する。酸性条件下（例え
ば、トリエチルシランを含む塩化メチレン中におけるＴＦＡ）における樹脂開裂
により、二重結合異性体の混合物を得、それを分取ＨＰＬＣによって分離して７
−スキーム−２を得る。
【００１７】
合成例
本発明は、ここに、単なる例示であって、本発明の範囲を限定するものではな
い下記の実施例に言及することによって記載される。全ての温度は摂氏で与えら
れ、すべての溶媒は、別記しないかぎり、入手可能な最高の純度である。
い下記の実施例に言及することによって記載される。全ての温度は摂氏で与えら
れ、すべての溶媒は、別記しないかぎり、入手可能な最高の純度である。
【００１８】
実施例１
Ｅ−２’−［４−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）ベンジル］−３，４−
メチレンジオキシ桂皮酸の調製 ａ）４−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド ４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．５９ｇ、２４．３９ミリモル）および
臭化２，６−ジクロロベンジル（７．０５ｇ、２９．３９ミリモル）のジメチル
ホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に、０℃にて、６０％水素化ナトリウム（１．
１７６ｇ、２９．３９ミリモル）を加えた。周囲の温度で１６時間攪拌後、反応
液を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾
燥させた（ＭｇＳＯ４）。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
ヘキサン／酢酸エチル）による精製により、標題化合物をオフホワイトの固体と
して得た（７．３８ｇ、８９％）。
メチレンジオキシ桂皮酸の調製 ａ）４−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド ４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．５９ｇ、２４．３９ミリモル）および
臭化２，６−ジクロロベンジル（７．０５ｇ、２９．３９ミリモル）のジメチル
ホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に、０℃にて、６０％水素化ナトリウム（１．
１７６ｇ、２９．３９ミリモル）を加えた。周囲の温度で１６時間攪拌後、反応
液を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾
燥させた（ＭｇＳＯ４）。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
ヘキサン／酢酸エチル）による精製により、標題化合物をオフホワイトの固体と
して得た（７．３８ｇ、８９％）。
【００１９】
ｂ）［４−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）ベンジリデン］マロン酸ジエ
チル ４−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（５．６２ｇ、２
０ミリモル）およびマロン酸ジエチル（３．５２ｇ、２２ミリモル）のベンゼン
（７５ｍＬ）中溶液に、ピペリジン（９０μｌ）および氷酢酸（０．２５ｍＬ）
を加えた。共沸水分除去を伴って２４時間還流後、冷却した反応物を真空中で濃
縮し、次いで、エーテルと水の間に分配した。有機抽出物を１Ｎ塩酸、飽和重炭
酸ナトリウム、水、ブラインで連続洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。真空中
での揮発物質の除去により、粗標題化合物を得（８．３５ｇ、９７％）、それを
さらに精製することなく次工程に使用した。
チル ４−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（５．６２ｇ、２
０ミリモル）およびマロン酸ジエチル（３．５２ｇ、２２ミリモル）のベンゼン
（７５ｍＬ）中溶液に、ピペリジン（９０μｌ）および氷酢酸（０．２５ｍＬ）
を加えた。共沸水分除去を伴って２４時間還流後、冷却した反応物を真空中で濃
縮し、次いで、エーテルと水の間に分配した。有機抽出物を１Ｎ塩酸、飽和重炭
酸ナトリウム、水、ブラインで連続洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。真空中
での揮発物質の除去により、粗標題化合物を得（８．３５ｇ、９７％）、それを
さらに精製することなく次工程に使用した。
【００２０】
ｃ）［４−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）ベンジル］マロン酸ジエチル
［４−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）ベンジリデン］マロン酸エチル（
８．３５ｇ、１９．２ミリモル）のエタノール中攪拌溶液に、０℃にてアルゴン
下で、少量の水素化ホウ素ナトリウムを加えた。添加完了時に、反応混合物を酢
酸でｐＨ６に調製した。混合物をろ過し、真空中で濃縮し、次いで、エーテルと
水の間に分配した。有機抽出物を１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、ブ
ラインで連続洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。真空中での揮発性物質の除去
により、標題化合物を得た（７．４７ｇ、８８％）。
８．３５ｇ、１９．２ミリモル）のエタノール中攪拌溶液に、０℃にてアルゴン
下で、少量の水素化ホウ素ナトリウムを加えた。添加完了時に、反応混合物を酢
酸でｐＨ６に調製した。混合物をろ過し、真空中で濃縮し、次いで、エーテルと
水の間に分配した。有機抽出物を１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、ブ
ラインで連続洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。真空中での揮発性物質の除去
により、標題化合物を得た（７．４７ｇ、８８％）。
【００２１】
ｄ）４−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）ベンジルマロン酸モノエチルエ
ステル ［４−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）ベンジル］マロン酸ジエチル（３
．０２ｇ、７．１ミリモル）の水酸化カリウム（０．４８ｇ、７．４ミリモル）
を含むエタノール（７０ｍＬ）中溶液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を
水（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、真空中で元の体積の半分に濃縮した。得ら
れた水性溶液をエーテルで洗浄し、次いで、３Ｎ ＨＣｌで酸性化し、生産物を
酢酸エチル中に抽出した。有機抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ
た（Ｎａ２ＳＯ４）。真空中での溶媒の除去により、標題化合物を得た（２．８
６ｇ、１００％）。
ステル ［４−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）ベンジル］マロン酸ジエチル（３
．０２ｇ、７．１ミリモル）の水酸化カリウム（０．４８ｇ、７．４ミリモル）
を含むエタノール（７０ｍＬ）中溶液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を
水（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、真空中で元の体積の半分に濃縮した。得ら
れた水性溶液をエーテルで洗浄し、次いで、３Ｎ ＨＣｌで酸性化し、生産物を
酢酸エチル中に抽出した。有機抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ
た（Ｎａ２ＳＯ４）。真空中での溶媒の除去により、標題化合物を得た（２．８
６ｇ、１００％）。
【００２２】
ｅ）Ｅ−２’−［４−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）ベンジル］−３，
４−メチレンジオキシ桂皮酸エチル ６−クロロピペロナール（０．２５２ｇ、１．３６ミリモル）および４−（２
，６−ジクロロベンジルオキシ）ベンジルマロン酸モノエチルエステル（０．９
３ｇ、２．３４ミリモル）のベンゼン（３０ｍＬ）中溶液に、ピペリジン（６８
μｌ）および触媒性安息香酸を加えた。共沸水分除去を伴って１８時間還流後、
冷却した反応物を酢酸エチルで希釈した。溶液を３Ｎ塩酸、水性重炭酸ナトリウ
ム、ブラインで連続洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。分取ＨＰＬＣによる精
製により、標題化合物を透明のガラス状固体として得た（０．４５４ｇ、６４％
）。
４−メチレンジオキシ桂皮酸エチル ６−クロロピペロナール（０．２５２ｇ、１．３６ミリモル）および４−（２
，６−ジクロロベンジルオキシ）ベンジルマロン酸モノエチルエステル（０．９
３ｇ、２．３４ミリモル）のベンゼン（３０ｍＬ）中溶液に、ピペリジン（６８
μｌ）および触媒性安息香酸を加えた。共沸水分除去を伴って１８時間還流後、
冷却した反応物を酢酸エチルで希釈した。溶液を３Ｎ塩酸、水性重炭酸ナトリウ
ム、ブラインで連続洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。分取ＨＰＬＣによる精
製により、標題化合物を透明のガラス状固体として得た（０．４５４ｇ、６４％
）。
【００２３】
ｆ）Ｅ−２’−［４−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）ベンジル］−３，
４−メチレンジオキシ桂皮酸 Ｅ−２’−［４−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）ベンジル］−３，４−
メチレンジオキシ桂皮酸エチル（３４０ｍｇ、０．６６ミリモル）および水酸化
カリウム（０．１２６ｇ、１．９７ミリモル）のエタノール（２５ｍＬ）中溶液
を還流温度で３６時間攪拌した。溶液を水で希釈し、水性溶液をエーテルで洗浄
した。水性溶液を３Ｎ ＨＣｌで酸性化し、生産物を酢酸エチル中に抽出した。
有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。エタノール
からの真空中での結晶化における全ての揮発性物質の除去により、標題化合物を
得た（１３４ｍｇ、４２％）。 分析 (C24H17Cl3O5) 計算値: C, 58.62; H, 3.48; Cl, 21.63 実測値: C, 58.23
; H, 3.63; Cl, 21.68
４−メチレンジオキシ桂皮酸 Ｅ−２’−［４−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）ベンジル］−３，４−
メチレンジオキシ桂皮酸エチル（３４０ｍｇ、０．６６ミリモル）および水酸化
カリウム（０．１２６ｇ、１．９７ミリモル）のエタノール（２５ｍＬ）中溶液
を還流温度で３６時間攪拌した。溶液を水で希釈し、水性溶液をエーテルで洗浄
した。水性溶液を３Ｎ ＨＣｌで酸性化し、生産物を酢酸エチル中に抽出した。
有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。エタノール
からの真空中での結晶化における全ての揮発性物質の除去により、標題化合物を
得た（１３４ｍｇ、４２％）。 分析 (C24H17Cl3O5) 計算値: C, 58.62; H, 3.48; Cl, 21.63 実測値: C, 58.23
; H, 3.63; Cl, 21.68
【００２４】
実施例２
Ｅ−２’−［３，５−ジクロロ−４−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）ベ
ンジル］−３，４−メチレンジオキシ桂皮酸の調製 ａ）ワング樹脂に支持されたジエチルホスホノ酢酸塩 塩化メチレン（１００ｍL)中におけるワング樹脂（１０ｇ、１７ミリモル）の
懸濁液にアルゴンでバブリングすることによって攪拌しながら、４−ジメチルア
ミノピリジン（０．２５ｇ、２．１４ミリモル）およびジエチルホスホノ酢酸（
１６．６７ｇ、８５ミリモル）を加えた。混合物を０℃に冷却し、次いで、１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１６．２９ｇ、
８５ミリモル）を加え、懸濁液を室温に加温し、アルゴンバブリングによって１
８時間混合した。試薬溶液を排出し、得られた樹脂を塩化メチレン（２ｘ）、Ｄ
ＭＦ（１ｘ）、１：１ ＤＭＦ：水（２ｘ）、水（１ｘ）、１：１ ＤＭＦ：水（
１ｘ）、ＤＭＦ（２ｘ）およびメタノール（３ｘ）で連続洗浄して標題化合物を
得た。
ンジル］−３，４−メチレンジオキシ桂皮酸の調製 ａ）ワング樹脂に支持されたジエチルホスホノ酢酸塩 塩化メチレン（１００ｍL)中におけるワング樹脂（１０ｇ、１７ミリモル）の
懸濁液にアルゴンでバブリングすることによって攪拌しながら、４−ジメチルア
ミノピリジン（０．２５ｇ、２．１４ミリモル）およびジエチルホスホノ酢酸（
１６．６７ｇ、８５ミリモル）を加えた。混合物を０℃に冷却し、次いで、１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１６．２９ｇ、
８５ミリモル）を加え、懸濁液を室温に加温し、アルゴンバブリングによって１
８時間混合した。試薬溶液を排出し、得られた樹脂を塩化メチレン（２ｘ）、Ｄ
ＭＦ（１ｘ）、１：１ ＤＭＦ：水（２ｘ）、水（１ｘ）、１：１ ＤＭＦ：水（
１ｘ）、ＤＭＦ（２ｘ）およびメタノール（３ｘ）で連続洗浄して標題化合物を
得た。
【００２５】
ｂ）ワング樹脂で支持された２’−ジエチルホスホノ−３，４−メチレンジオ
キシ桂皮酸塩 ワング樹脂に支持されたジエチルホスホノ酢酸塩（３．０ｇ、３．９ミリモル
）およびピペロナール（８．７８ｇ、５８．５ミリモル）のベンゼン（５０ｍＬ
）中における懸濁液に、ピペリジン（０．３６ｍＬ）および氷酢酸（０．８９ｍ
Ｌ）を加えた。共沸水分除去を伴って１８時間還流後、冷却した試薬溶液を樹脂
から排出し、得られた樹脂をＤＭＦ（３ｘ）、メタノール（３ｘ）およびＴＨＦ
（３ｘ）で連続洗浄して標題化合物を得た。
キシ桂皮酸塩 ワング樹脂に支持されたジエチルホスホノ酢酸塩（３．０ｇ、３．９ミリモル
）およびピペロナール（８．７８ｇ、５８．５ミリモル）のベンゼン（５０ｍＬ
）中における懸濁液に、ピペリジン（０．３６ｍＬ）および氷酢酸（０．８９ｍ
Ｌ）を加えた。共沸水分除去を伴って１８時間還流後、冷却した試薬溶液を樹脂
から排出し、得られた樹脂をＤＭＦ（３ｘ）、メタノール（３ｘ）およびＴＨＦ
（３ｘ）で連続洗浄して標題化合物を得た。
【００２６】
ｃ）ワング樹脂に支持された２−ジエチルホスホノ−３−メチレンジオキシフ
ェニルプロピオン酸塩 ワング樹脂に支持された２’−ジエチルホスホノ−３，４−メチレンジオキシ
桂皮酸塩（３．９ミリモル、上記の反応由来の生産物）およびシアノ水素化ホウ
素ナトリウム（２．５８ｇ、３９ミリモル）よりなるＴＨＦ（５０ｍＬ）および
酢酸（０．５ｍＬ）中における混合物を１８時間振盪した。試薬溶液を樹脂から
排出し、得られた樹脂をＤＭＦ（３ｘ）、メタノール（３ｘ）およびＴＨＦ（３
ｘ）で連続洗浄して標題化合物を得た。
ェニルプロピオン酸塩 ワング樹脂に支持された２’−ジエチルホスホノ−３，４−メチレンジオキシ
桂皮酸塩（３．９ミリモル、上記の反応由来の生産物）およびシアノ水素化ホウ
素ナトリウム（２．５８ｇ、３９ミリモル）よりなるＴＨＦ（５０ｍＬ）および
酢酸（０．５ｍＬ）中における混合物を１８時間振盪した。試薬溶液を樹脂から
排出し、得られた樹脂をＤＭＦ（３ｘ）、メタノール（３ｘ）およびＴＨＦ（３
ｘ）で連続洗浄して標題化合物を得た。
【００２７】
ｄ）ワング樹脂に支持されたＥ−３，５−ジクロロ−４−（２，６−ジクロロ
ベンジルオキシ）−２’−ピペロニル桂皮酸塩 ワング樹脂に支持された２−ジエチルホスホノ−３−メチレンジオキシフェニ
ルプロピオン酸塩（２００ｍｇ、０．２１ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中懸濁
液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔ−ブタノール中における１Ｍ溶液０．
４２ｍＬ、０．４２ミリモル）を加えた。これを１時間振盪し、次いで、３，５
−ジクロロ−４−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（２２
０ｍｇ、０．６３ミリモル）のＴＨＦ（０．７５ｍＬ）中溶液を加えた。さらに
１８時間振盪後、試薬溶液を樹脂から排出し、得られた樹脂をＤＭＦ（３ｘ）、
メタノール（３ｘ）およびＴＨＦ（３ｘ）で連続洗浄して標題化合物を得た。
ベンジルオキシ）−２’−ピペロニル桂皮酸塩 ワング樹脂に支持された２−ジエチルホスホノ−３−メチレンジオキシフェニ
ルプロピオン酸塩（２００ｍｇ、０．２１ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中懸濁
液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔ−ブタノール中における１Ｍ溶液０．
４２ｍＬ、０．４２ミリモル）を加えた。これを１時間振盪し、次いで、３，５
−ジクロロ−４−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（２２
０ｍｇ、０．６３ミリモル）のＴＨＦ（０．７５ｍＬ）中溶液を加えた。さらに
１８時間振盪後、試薬溶液を樹脂から排出し、得られた樹脂をＤＭＦ（３ｘ）、
メタノール（３ｘ）およびＴＨＦ（３ｘ）で連続洗浄して標題化合物を得た。
【００２８】
ｅ）Ｅ−２’−［３，５−ジクロロ−４−（２，６−ジクロロベンジルオキシ
）ベンジル］−３，４−メチレンジオキシ桂皮酸 ワング樹脂に支持されたＥ−３，５−ジクロロ−４−（２，６−ジクロロベン
ジルオキシ）−２’−ピペロニル桂皮酸塩（０．２１ミリモル、上記由来の生産
物）を２０：７５：５ ＴＦＡ：塩化メチレン：トリエチルシランの混合物中で
１時間攪拌した。ろ過によって樹脂を除去し、ろ液を真空中で濃縮して、標題化
合物をＥ−３，５−ジクロロ−４−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）−２’
−ピペロニル桂皮酸との混合物として得た（４５ｍｇ）。混合物を分取クロマト
グラフィーによって分離して標題化合物を白色固体として得た（１０ｍｇ）。 MS m/e 525.0 [M+H]+
）ベンジル］−３，４−メチレンジオキシ桂皮酸 ワング樹脂に支持されたＥ−３，５−ジクロロ−４−（２，６−ジクロロベン
ジルオキシ）−２’−ピペロニル桂皮酸塩（０．２１ミリモル、上記由来の生産
物）を２０：７５：５ ＴＦＡ：塩化メチレン：トリエチルシランの混合物中で
１時間攪拌した。ろ過によって樹脂を除去し、ろ液を真空中で濃縮して、標題化
合物をＥ−３，５−ジクロロ−４−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）−２’
−ピペロニル桂皮酸との混合物として得た（４５ｍｇ）。混合物を分取クロマト
グラフィーによって分離して標題化合物を白色固体として得た（１０ｍｇ）。 MS m/e 525.0 [M+H]+
【００２９】
生物学的アッセイ：
ｈｉｓ−タグを付加したエス・アウレウス（S. aureus）ＦａｂＤおよびSigma
から購入したアシルキャリヤータンパク質（ＡＣＰ）を用いる結合フォーマット
において、ＦａｂＨをアッセイした。凍結乾燥したＡＣＰをリン酸バッファー中
のβ−メルカプトエタノールを用いて還元した。マロニル−ＣｏＡおよびＦａｂ
Ｄを還元したＡＣＰに加え、かくして、マロニル−ＡＣＰを生成した。ＦａｂＤ
反応が平衡に達した後、［１４Ｃ］アセチル−ＣｏＡおよび阻害剤を加え、Ｆａ
ｂＨの添加によって反応を開始した。ＴＣＡ沈殿およびろ過を用いて、［１４Ｃ
］アセチル−ＣｏＡ基質を［１４Ｃ］アセトアセチル−ＡＣＰ生産物から分離し
た。
から購入したアシルキャリヤータンパク質（ＡＣＰ）を用いる結合フォーマット
において、ＦａｂＨをアッセイした。凍結乾燥したＡＣＰをリン酸バッファー中
のβ−メルカプトエタノールを用いて還元した。マロニル−ＣｏＡおよびＦａｂ
Ｄを還元したＡＣＰに加え、かくして、マロニル−ＡＣＰを生成した。ＦａｂＤ
反応が平衡に達した後、［１４Ｃ］アセチル−ＣｏＡおよび阻害剤を加え、Ｆａ
ｂＨの添加によって反応を開始した。ＴＣＡ沈殿およびろ過を用いて、［１４Ｃ
］アセチル−ＣｏＡ基質を［１４Ｃ］アセトアセチル−ＡＣＰ生産物から分離し
た。
【００３０】
第二および第三スクリーンの、第一スクリーンヒットを発展させるのに適当な
再現性、感受性、スループットおよび分析力が特徴付けられ、確認され、現在使
用されている。化合物を精製された哺乳動物脂肪酸生合成酵素、イー・コリ（E.
coli）ＦａｂＨ、ＦａｂＢおよびヒト肺細胞細胞毒アッセイに対して評価する。
再現性、感受性、スループットおよび分析力が特徴付けられ、確認され、現在使
用されている。化合物を精製された哺乳動物脂肪酸生合成酵素、イー・コリ（E.
coli）ＦａｂＨ、ＦａｂＢおよびヒト肺細胞細胞毒アッセイに対して評価する。
【００３１】
さらに、全細胞の抗菌活性を一連の臨床上関連のある野生型および流出減少（
efflux impaired）細菌に対して、標準的および新規な蛍光に基づく技術を用い
て決定する。ＦａｂＨアッセイは、速度論的に完全に特徴付けられ、その反応メ
カニズムが提唱された。詳細な研究は、チオラクトマイシンを包含する手段化合
物による阻害のメカニズムについて新規なデータを与えた。用いられているスク
リーンは、治療上の目標−感染部位からの細菌の根絶（治癒）に直接関連してい
る。いくつかの現状での細菌感染動物モデルが入手可能であり、それらは有意義
であり、本発明およびＳＢでの多数の他の研究において現在使用されている。既
知の抗菌剤を用いる広範囲な先行実験により、イン・ビトロおよび動物モデルに
おける細菌死がイン・ビボにおける細菌死および感染の治癒の優秀なインジケー
ターであることが確認されている。
efflux impaired）細菌に対して、標準的および新規な蛍光に基づく技術を用い
て決定する。ＦａｂＨアッセイは、速度論的に完全に特徴付けられ、その反応メ
カニズムが提唱された。詳細な研究は、チオラクトマイシンを包含する手段化合
物による阻害のメカニズムについて新規なデータを与えた。用いられているスク
リーンは、治療上の目標−感染部位からの細菌の根絶（治癒）に直接関連してい
る。いくつかの現状での細菌感染動物モデルが入手可能であり、それらは有意義
であり、本発明およびＳＢでの多数の他の研究において現在使用されている。既
知の抗菌剤を用いる広範囲な先行実験により、イン・ビトロおよび動物モデルに
おける細菌死がイン・ビボにおける細菌死および感染の治癒の優秀なインジケー
ターであることが確認されている。
【００３２】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはイ
ン・ビボで加水分解可能なエステルおよび医薬上許容される担体を含んでなる医
薬組成物を提供する。本発明の組成物は、経口、局所または非経口使用に適応し
た形態におけるものを包含し、ヒトを包含する哺乳動物における細菌感染の治療
に使用してもよい。 本発明の抗生物質化合物は、他の抗生物質と同様に、ヒトまたは獣医薬におけ
る使用のためのいずれかの都合のよい方法における投与のために処方してもよい
。 該組成物は、経口、局所または非経口のようないずれかの経路、特に経口によ
る投与のために処方してもよい。組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼ
ンジ、クリームあるいは経口または滅菌非経口溶液または懸濁液のような液体製
剤の形態であってもよい。
ン・ビボで加水分解可能なエステルおよび医薬上許容される担体を含んでなる医
薬組成物を提供する。本発明の組成物は、経口、局所または非経口使用に適応し
た形態におけるものを包含し、ヒトを包含する哺乳動物における細菌感染の治療
に使用してもよい。 本発明の抗生物質化合物は、他の抗生物質と同様に、ヒトまたは獣医薬におけ
る使用のためのいずれかの都合のよい方法における投与のために処方してもよい
。 該組成物は、経口、局所または非経口のようないずれかの経路、特に経口によ
る投与のために処方してもよい。組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼ
ンジ、クリームあるいは経口または滅菌非経口溶液または懸濁液のような液体製
剤の形態であってもよい。
【００３３】
本発明の局所処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼軟膏およ
び点眼剤または点耳剤、含浸させた医薬用外科材料およびエアロゾルとして提供
されてもよく、保存料、薬物浸透を補助するための溶媒、および軟膏およびクリ
ームにおける皮膚軟化剤のような適当な慣用的な添加剤を含有していてもよい。 処方はまた、クリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたは
オレイルアルコールのような融和性の慣用的な担体を含有していてもよい。かか
る担体は、処方の約１％〜約９８％として存在していてもよい。より普通には、
それらは処方の約８０％までを形成する。
び点眼剤または点耳剤、含浸させた医薬用外科材料およびエアロゾルとして提供
されてもよく、保存料、薬物浸透を補助するための溶媒、および軟膏およびクリ
ームにおける皮膚軟化剤のような適当な慣用的な添加剤を含有していてもよい。 処方はまた、クリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたは
オレイルアルコールのような融和性の慣用的な担体を含有していてもよい。かか
る担体は、処方の約１％〜約９８％として存在していてもよい。より普通には、
それらは処方の約８０％までを形成する。
【００３４】
経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位投与授与形態であってもよく、結合
剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント
ゴムまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、砂糖、トウモ
ロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤成形滑
沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールま
たはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、
例えば、ラウリル硫酸ナトリウムのような慣用的な賦形剤を含有していてもよい
。錠剤は、通常の製薬実施においてよく知られた方法にしたがって被覆されても
よい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、
シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または水または他の適当なビ
ヒクルを用いて使用前に復元するための乾燥産物として提供されてもよい。かか
る液体製剤は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコー
スシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂、乳化剤、例えば、レシ
チン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアゴム；非水性ビヒクル（食用
油を包含していてもよい）、例えば、アーモンド油、グリセリンのような油性エ
ステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存料、例えば、ｐ−
ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸、および所望によ
り、フレーバー剤または着色料のような慣用的な添加剤を含有していてもよい。
剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント
ゴムまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、砂糖、トウモ
ロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤成形滑
沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールま
たはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、
例えば、ラウリル硫酸ナトリウムのような慣用的な賦形剤を含有していてもよい
。錠剤は、通常の製薬実施においてよく知られた方法にしたがって被覆されても
よい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、
シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または水または他の適当なビ
ヒクルを用いて使用前に復元するための乾燥産物として提供されてもよい。かか
る液体製剤は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコー
スシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂、乳化剤、例えば、レシ
チン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアゴム；非水性ビヒクル（食用
油を包含していてもよい）、例えば、アーモンド油、グリセリンのような油性エ
ステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存料、例えば、ｐ−
ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸、および所望によ
り、フレーバー剤または着色料のような慣用的な添加剤を含有していてもよい。
【００３５】
座薬は、慣用的な座薬基剤、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドを含
有するであろう。 非経口投与の場合、化合物および滅菌ビヒクル（水が好ましい）を用いて、流
体単位投与形態が調製される。化合物は、用いられるビヒクルおよび濃度にもよ
るが、ビヒクル中に懸濁または溶解できる。溶液を調製する場合、化合物を注射
用水に溶解し、フィルター滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプル中に充填
し、密封する。溶液は、好ましくは、バッファー（例えば、リン酸塩）を含有し
て、ｐＨを約３．５〜７の範囲に維持する。また、式（Ｉ）の化合物の溶解性お
よび浸透性を助けるために、ＤＭＳＯまたはアルコール性溶媒が（０．０１〜１
０ｍＬ／リットルなどの濃度で）存在していてもよい。有利なことに、局所麻酔
薬、保存料および緩衝化剤のような薬剤をビヒクル中に溶解することができる。
安定性を向上するために、組成物をバイアル中に充填後に冷凍し、真空下で水を
除去することができる。次いで、乾燥した凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、
使用前に液体を復元するために、注射用水の添付バイアルを供給してもよい。非
経口懸濁液は、化合物がビヒクル中に溶解される代わりに懸濁され、滅菌がろ過
によって達成できないことを除いて、実質的に同じ方法で調製される。化合物は
、滅菌ビヒクル中に懸濁する前に、エチレンオキシドに曝露することによって滅
菌できる。有利なことには、化合物の均一な分散を促進するために、界面活性剤
または湿潤剤を組成物中に含む。
有するであろう。 非経口投与の場合、化合物および滅菌ビヒクル（水が好ましい）を用いて、流
体単位投与形態が調製される。化合物は、用いられるビヒクルおよび濃度にもよ
るが、ビヒクル中に懸濁または溶解できる。溶液を調製する場合、化合物を注射
用水に溶解し、フィルター滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプル中に充填
し、密封する。溶液は、好ましくは、バッファー（例えば、リン酸塩）を含有し
て、ｐＨを約３．５〜７の範囲に維持する。また、式（Ｉ）の化合物の溶解性お
よび浸透性を助けるために、ＤＭＳＯまたはアルコール性溶媒が（０．０１〜１
０ｍＬ／リットルなどの濃度で）存在していてもよい。有利なことに、局所麻酔
薬、保存料および緩衝化剤のような薬剤をビヒクル中に溶解することができる。
安定性を向上するために、組成物をバイアル中に充填後に冷凍し、真空下で水を
除去することができる。次いで、乾燥した凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、
使用前に液体を復元するために、注射用水の添付バイアルを供給してもよい。非
経口懸濁液は、化合物がビヒクル中に溶解される代わりに懸濁され、滅菌がろ過
によって達成できないことを除いて、実質的に同じ方法で調製される。化合物は
、滅菌ビヒクル中に懸濁する前に、エチレンオキシドに曝露することによって滅
菌できる。有利なことには、化合物の均一な分散を促進するために、界面活性剤
または湿潤剤を組成物中に含む。
【００３６】
組成物は、投与方法にもよるが、０．１重量％から、好ましくは１０〜６０重
量％の活性材料を含有していてもよい。組成物が投与単位を含む場合、各単位は
好ましくは、５０〜５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。成人の治療に用
いられる投与量は、投与の経路および頻度にもよるが、好ましくは、１〜１４０
ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であろう。β−ケトアシル−ＡＣＰシンターゼ（ＦａｂＨ
）の阻害剤は、静脈内、筋内、腹腔内に溶液中の注射によって、または経口的に
投与できる。溶液は、好ましくは、ｐＨを約３．５〜７の範囲に維持するための
バッファー（例えば、リン酸塩）を含有する。また、β−ケトアシル−ＡＣＰシ
ンターゼ（ＦａｂＨ）阻害剤の溶解性および浸透性を助けるために、ＤＭＳＯま
たはアルコール性溶媒が（０．０１〜１０ｍＬ／リットルなどの濃度で）存在し
ていてもよい。
量％の活性材料を含有していてもよい。組成物が投与単位を含む場合、各単位は
好ましくは、５０〜５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。成人の治療に用
いられる投与量は、投与の経路および頻度にもよるが、好ましくは、１〜１４０
ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であろう。β−ケトアシル−ＡＣＰシンターゼ（ＦａｂＨ
）の阻害剤は、静脈内、筋内、腹腔内に溶液中の注射によって、または経口的に
投与できる。溶液は、好ましくは、ｐＨを約３．５〜７の範囲に維持するための
バッファー（例えば、リン酸塩）を含有する。また、β−ケトアシル−ＡＣＰシ
ンターゼ（ＦａｂＨ）阻害剤の溶解性および浸透性を助けるために、ＤＭＳＯま
たはアルコール性溶媒が（０．０１〜１０ｍＬ／リットルなどの濃度で）存在し
ていてもよい。
【００３７】
式（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはイン・ビボで加水
分解可能なエステルを上記の投与範囲で投与する場合、許容されない毒物学的影
響は予想されない。 式（Ｉ）の化合物は、本発明の組成物中における唯一の治療物質であってもよ
く、または式（Ｉ）の化合物の抗菌活性を増強する他の抗生物質または化合物と
の組み合わせを用いてもよい。
分解可能なエステルを上記の投与範囲で投与する場合、許容されない毒物学的影
響は予想されない。 式（Ｉ）の化合物は、本発明の組成物中における唯一の治療物質であってもよ
く、または式（Ｉ）の化合物の抗菌活性を増強する他の抗生物質または化合物と
の組み合わせを用いてもよい。
【００３８】
本発明の抗生物質化合物は、既存する抗生物質に対して耐性の単離株を包含す
る、エシェリヒア・コリ（Escherichia coli）およびクレブシエラ・ニューモニ
エ（Klebsiella pneumoniae）のようなグラム陰性微生物およびスタフィロコッ
カス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、ストレプトコッカス・ニューモ
ニエ（Streptococcus pneumoniae）、エンテロコッカス・ファエカリス（Entero
coccus faecalis）およびエンテロコッカス・ファエシウム（Enterococcus faec
ium）のようなグラム陽性微生物を包含する広範な微生物に対して活性である。
る、エシェリヒア・コリ（Escherichia coli）およびクレブシエラ・ニューモニ
エ（Klebsiella pneumoniae）のようなグラム陰性微生物およびスタフィロコッ
カス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、ストレプトコッカス・ニューモ
ニエ（Streptococcus pneumoniae）、エンテロコッカス・ファエカリス（Entero
coccus faecalis）およびエンテロコッカス・ファエシウム（Enterococcus faec
ium）のようなグラム陽性微生物を包含する広範な微生物に対して活性である。
【００３９】
限定するものではないが、特許および特許出願を包含する本明細書に引用され
る全ての出版物は、個々の出版物が各々、明確かつ個々に、あたかも完全に示さ
れるかのごとく出典明示により本明細書の一部とされることを示されたかのよう
に、出典明示により本明細書の一部とされる。 上記の記載は完全に、その好ましい具体例を包含する発明を開示する。本明細
書に特別に開示される具体例の修飾および改良は、上記の請求の範囲の範囲内に
ある。さらに工夫することなく、当業者は、上記の記載を用いて、本発明をその
最大の範囲まで利用することができると確信する。したがって、本明細書の実施
例は、単なる例示として解釈されるべきであって、いかなる方法においても本発
明の範囲を制限するものではない。独占的な所有権または特権が主張される本発
明の具体例は上記される。
る全ての出版物は、個々の出版物が各々、明確かつ個々に、あたかも完全に示さ
れるかのごとく出典明示により本明細書の一部とされることを示されたかのよう
に、出典明示により本明細書の一部とされる。 上記の記載は完全に、その好ましい具体例を包含する発明を開示する。本明細
書に特別に開示される具体例の修飾および改良は、上記の請求の範囲の範囲内に
ある。さらに工夫することなく、当業者は、上記の記載を用いて、本発明をその
最大の範囲まで利用することができると確信する。したがって、本明細書の実施
例は、単なる例示として解釈されるべきであって、いかなる方法においても本発
明の範囲を制限するものではない。独占的な所有権または特権が主張される本発
明の具体例は上記される。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，
ＢＧ，ＢＲ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＺ，ＥＥ，Ｇ
Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ
，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，
ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｒ
Ｏ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ
，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ
(72)発明者 ジャック・ディ・レーバー
アメリカ合衆国18901ペンシルベニア州ド
イルズタウン、パイン・ラン・ロード403
番
(72)発明者 リ・メイ
アメリカ合衆国19426ペンシルベニア州カ
レッジビル、アーコラ・グレン・ドライブ
1006番
(72)発明者 ジョゼフ・ウェインストック
アメリカ合衆国19087ペンシルベニア州ウ
ェイン、ペインターズ・レイン10番
Ｆターム(参考） 4C022 DA03
4C086 AA01 AA03 BA13 MA01 MA04
NA14 ZB35 ZC20
Claims (4)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中： Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり； Ｒ２は、Ｏ（ＣＨ２）ｍアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、Ｎ（Ｒ５ ）（ＣＨ２）ｍアリール、Ｎ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、Ｎ（Ｒ６）
ＣＯアリール、Ｎ（Ｒ６）ＣＯヘテロアリール、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２アリールおよ
びＮ（Ｒ６）ＳＯ２ヘテロアリールよりなる群から選択され； Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−３アルキル−アリール、ＣＯ（Ｃ１− ８ ）アルキルおよびＣＯアリールよりなる群から選択され； Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−３アルキル−アリールよりなる群
から選択され； ＸおよびＹは独立して、Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ３およびＯＣＨ３よりなる群から選択
され； ｍは０〜３の整数である］ で示される化合物、またはその医薬上許容される塩またはその医薬上許容される
塩錯体。 - 【請求項２】 Ｅ−２’−［４−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）ベン
ジル］−３，４−メチレンジオキシ桂皮酸；および Ｅ−２’−［３，５−ジクロロ−４−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）ベン
ジル］−３，４−メチレンジオキシ桂皮酸 よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 細菌感染の治療を必要とする患者に請求項１記載の式（Ｉ）
の化合物の有効量を投与することによる細菌感染の治療法。 - 【請求項４】 式（Ｉ）の化合物が： Ｅ−２’−［４−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）ベンジル］−３，４−メ
チレンジオキシ桂皮酸；および Ｅ−２’−［３，５−ジクロロ−４−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）ベン
ジル］−３，４−メチレンジオキシ桂皮酸 よりなる群から選択される請求項１記載の治療法。
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