MXPA02001821A

MXPA02001821A - Inhibidores de sintasa de acido graso.

Info

Publication number: MXPA02001821A
Application number: MXPA02001821A
Authority: MX
Inventors: Weinstock Joseph
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 1999-08-23
Filing date: 2000-08-23
Publication date: 2002-08-06
Also published as: TR200200494T2; HK1047927A1; NZ517322A; AR029001A1; EP1206465A1; EP1206465A4; BR0013515A; AU6935900A; CN1370158A; JP2003507469A; NO20020609D0; HUP0202457A3; CA2384197A1; IL148324A0; HUP0202457A2; PL364920A1; WO2001014364A1; NO20020609L; US6559179B1; ZA200201426B

Abstract

Esta invencion se refiere al uso de compuestos como inhibidores de FabH sintasa de acido graso.

Description

INHIBIDORES DE SINTASA DE ACIDO GRASO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere al uso de compuestos como inhibidores de la sintasa de ácido graso FabH.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La ruta para la biosíntesis de ácidos grasos saturados es muy similar en procariontes y eucariontes. Sin embargo, aunque las reacciones químicas no varían, la organización del aparato biosintético es muy diferente. Los vertebrados y levaduras poseen sintasas de ácido graso de tipo I (FAS) en las cuales todas las actividades enzimáticas se codifican en una o dos cadenas polipeptídicas, respectivamente. La proteína acarreadora de asilo (ACP) es una parte integral del complejo. En contraste, en la mayoría de las FAS (tipo II) bacterianas y vegetales cada una de las reacciones se cataliza por enzimas monofuncionales diferentes y la ACP es una proteína discreta. Las micobacterias son únicas en tanto que estas poseen tanto FAS tipo I y II; la primera está implicada en la biosíntesis básica de ácido graso mientras que la última está implicada en ia síntesis de lípidos complejos de cubierta celular tales como ácidos micólicos. Estas, por lo tanto, parecen ser potenciales considerables para la inhibición selectiva del sistema bacteriano mediante agentes antibacterianos de amplio espectro (Jackowski, s. 1992. en Emerging Targets in Antibacterial and Antifungal Chemotherapy. Ed. J. Sutcliffe & N. Georgopapadakou. Chapman & Hall, New York; Jackowski, s. et al. (1989). J. Biol. Chem 264, 7624-7629). El primer paso en el ciclo biosintético es la condensación de malonil-ACP con acetil-CoA mediante FabH. En las rondas subsecuentes el malonil-ACP se condensa con la cadena en crecimiento de acil-ACP (FabB y FabF, sintasas I y II respectivamente). El segundo paso en el ciclo de elongación es la reducción del cetoester por ß-cetoacil-ACP reductasa dependiente de NADPH (FabG). La deshidratación subsecuente por ß-hidroxiacil-ACP dehidrasa (ya sea FabA o FabZ) lleva a trans-2-enoyl-ACP la cual a su vez se convierte en acil-ACP por la enoil-AcP reductasa dependiente de NADH (Fabl). Rondas adicionales de este ciclo, añadiendo dos átomos de carbono por ciclo, eventualmente llevan a palmitoil-ACP en donde el ciclo se detiene durante largo tiempo debido a la inhibición por retroalimentación de FabH y I por palmitoil-ACP (Heath, ef al. (1996). J.Biol. Chem. 271 , 1833-1836). FabH es, por lo tanto, un enzima biosintética principal la cual también es un punto de regulación clave en la ruta sintética general (Heath, R. J. y Rock, C.O. 1996. J.Biol.Chem. 271 , 1833-1836; Heath, R.J. y Rock, C.O. 1996. J.Biol.Chem. 271 , 10996-11000). El antibiótico tiolactomicina tiene actividad antibacteriana de espectro amplio tanto in vivo como in vitro, y se ha mostrado que inhibe específicamente las tres enzimas de condensación. Ésta no es tóxica y no inhibe a las Fas de mamífero (Hayashi, T. et al., 1984. J. Antibiotics 37, 1456- 1461 ; Miyakawa, S. et al., 1982. J. Antibiotics 35, 411-419; Nwata, Y eí al., 1989, Acta Cryst. C45, 978-979; Noto, T. et al., 1982. J. Anitibiotics 35, 401-410; Oishi, H. et al., 1982. J. Antibiotics 35, 391-396. Similarmente, la cerulenina es un inhibidor potente de FabB & F y es bactericida pero es tóxica a los eucarióntes debido a que ésta compite por el sitio de unión de acilo graso común a los dos tipos de FAS (D'Agnolo, G ef al., 1973. Biochim. Biophys. Acta. 326, 155-166). El trabajo extensivo con estos inhibidores ha probado que estas enzimas son esenciales para la viabilidad. Poco trabajo se ha llevado a cabo con las bacterias gramo positivas. Hay una necesidad aún no alcanzada de desarrollar nuevas clases de compuestos antibióticos que no estén sujetos a los mecanismos de resistencia existentes. Ningún antibiótico comercializado está dirigido a la biosíntesis de ácido graso, por lo tanto no es probable que los antibióticos novedosos de este tipo puedan volverse inactivos por mecanismos conocidos de resistencia a antibióticos. Además, éste es un objetivo de espectro potencialmente amplio. Por lo tanto, los inhibidores FabH pueden servir para llenar esta necesidad no lograda.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención comprende derivados de cinamato y composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, y sus usos como inhibidores FabH que son útiles como antibióticos para el tratamiento de infecciones por bacterias gram positivas y gram negativas. Esta invención además constituye un método de tratamiento para una infección bacteriana gram negativa o gram positiva en un animal, incluyendo humanos, el cual comprende administrar a un animal que necesite de esto, una cantidad efectiva de un compuesto de esta invención.

DESCRICION DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de esta invención se representan por la fórmula en donde: Ri es arilo o heteroarilo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de 0(CH2)marilo, 0(CH2)mheteroarilo, N(R5)(CH2)mar¡lo, N(R5)(CH2)mheteroarilo, N(R6)COarilo, N(R6)COheteroarilo, N(R6)S02arilo y N(R6)S02heteroarilo; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, alquilo de C1-8, alquilarilo de C-?-3, COalquilo de C?-8, y COarilo; R_? se selecciona a partir del grupo que consiste de H, alquilo de C-?-8, y alquilarilo de C-?.3; y X e Y se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H, Cl, CH3, y OCH3; y m es un entero de 0 a 3. También se incluyen en la invención complejos de sales farmacéuticamente aceptables. Como se utiliza en la presente, "alquilo de C1-C10" o "alquilo" significa cadenas de 1 a 10 átomos de carbono tanto rectas como ramificadas, a menos que la longitud de la cadena se limite de otra manera, incluyendo, pero no limitado a, metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, sec-butilo, /so-butilo, ferf-butilo, n-pentilo y similares. El alquilo puede llevar sustituyentes tales como hidroxi, carboxi, alcoxi, y similares. El término "cicloalquilo" se utiliza en la presente para que signifique anillos cíclicos, preferiblemente de 3 a 8 carbonos, que ¡ncluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, y similares. El término "arilalquilo" o "heteroarilalquilo" o "alquilo heterocíclico" se utiliza en la presente para que signifique alquilo de C1-C10, como se definió anteriormente, unido a una porción arilo, heteroarilo o heterocíclica, como también se definió en la presente, a menos que se indique de otra manera.

Como se utiliza en la presente, "arilo" significa fenilo y naftilo y arilo sustituido tal como hidroxi, carboxi, halógeno, alcoxi, metilendioxi, y similares. Como se utiliza en la presente, "heteroarilo" significa un sistema de anillo aromático de 5 a 10 miembros en el cual uno o más anillos contienen uno o más heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste de N, O o S, tales como, pero no limitados a, pirrol, pirazol, furano, tiofeno, quinolina, isoquinolina, quinazolinilo, piridina, pirimidina, oxazol, tiazol, tiadiazol, triazol, imidazol, y bencimidazol. Como se utiliza en la presente, los sustituyentes de arilo preferidos incluyen halógeno, incluyendo cloro, flúor, bromo y yodo, en cualquier combinación; alquilo de C-rC-io, alcoxi de CrC-io-, ariloxi, o heteroariloxi. Los compuestos de esta invención pueden contener de uno a más átomos de carbono asimétricos, y pueden existir en formas racémicas y formas ópticamente activas. Todos estos compuestos y diestereómeros se contemplan dentro del alcance de la presente invención. Algunos de los compuestos de esta invención pueden cristalizarse o recristalizarse a partir de solventes tales como solventes orgánicos. En dichos casos los solvatos pueden formarse. Esta invención incluye dentro de su alcance solvatos estequiométricos incluyendo hidratos así como compuestos que contienen cantidades variables de agua que pueden producirse mediante procedimientos tales^como liofilización.

Puesto que los compuestos antibióticos de la invención se pretenden para uso en composiciones farmacéuticas se entenderá fácilmente que estos se proveen en forma substancialmente pura, por ejemplo al menos 60% de pureza, más adecuadamente al menos 75% de pureza y preferiblemente al menos 85%, especialmente al menos 95% de pureza, particularmente al menos 98% de pureza (% está en un peso en base a peso). Las preparaciones impuras de los compuestos pueden utilizarse para preparar las formas más puras usadas en las composiciones farmacéuticas; las preparaciones menos puras de los compuestos deben contener al menos 1 %, más adecuadamente al menos 5% y preferiblemente de 10 a 49% de un compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo. Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen: ácido E-2'-[4-(2,6-diclorobencilox¡)bencil]-3,4-metilenedioxicinámico; y ácido E-2'-[3,5-dicloro-4-(2,6-diclorobenciloxi)bencil]-3,4-metilenedioxicinámico. Los compuestos de fórmula (I) en donde X e Y son H se preparan mediante los métodos descritos en el esquema 1.

ESQUEMA 1 a) NaH, DMF; b) ácido acético, piperidina, benceno; c) NaBH4, EtOH; d) KOH, EtOH e) 6-cloropiperonal, NaH, DMF; f) KOH, EtOH el hidroxibenzaldehído 1-esquema-1 , y haliduro de bencilo (tal como bromuro de 2,6-diclorobencilo) se tratan con una base (tal como hidruro de sodio) en un solvente (tal como DMF) y se agitan (6 horas a 30 horas, preferiblemente 16 horas) para producir 3-esquema-1. Una condensación de Knoevenagel de benciloxibenzaldehído 3-esquema-4 [tal como 4-(2,6- diclorobenciloxi)benzaldehído] con 4-esquema-1 en un solvente (tal como benceno) con catalizadores (tales como piperidina y ácido acético) a temperatura de reflujo con remoción de agua aceotrópica provee 5-esquema-1. La reducción de 5-esquema-1 con un reactivo reductor de hidruro (tal como borohidruro de sodio) en un solvente (tal como etanol) provee 6-esquemas-1. Una condensación Knoevenagel de un benzaldehído (tal como 6-cloropiperonal) con 6-esquema-1 en un solvente (tal como benceno) con catalizadores (tales como piperidina y ácido acético) a temperatura de reflujo con remoción de agua aceotrópica provee 7-esquema-1. La saponificación de 4-esquema-1 con una base (tal como hidróxido de potasio) en un solvente (tal como etanol) provee 8-esquema-4. Los compuestos de fórmula (I) en donde X e Y son Cl se preparan mediante los métodos descritos en el esquema 2.

ESQUEMA 2 a) EDC, DMAP, CH2CI2) resina de Wang; b) Piperonal, HOAc, piperidina, benceno; c) NaBH3CN, HOAc, THF; d) 3,5-dicloro-4-(2,6-diclorobenciloxi)benzaldeído, KOt-Bu, t-BuOH, THF; (e TFA, CH2CI2, Et3SiH Acido dietilfosfonoacético se acopla a un soporte polimérico adecuado (tal como resina Wang) utilizando reactivos de acoplamiento estándar (tal como 1-etilo-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida con DMAP) en un solvente adecuado (tal como cloruro de metileno) para proveer 2-esquema-2. La condensación Knoevenagel de 2-esquema con piperonal en un solvente (tal como benceno) con catalizadores (tal como piperidina y ácido acético) a temperatura de reflujo con remoción de agua azeotrópica provee 3-esquema- 2. La reducción de 3-esquema-2 con un reactivo reductor adecuado (tal como cianoborohidruro de sodio) en un solvente (tal como THF con HOAc) provee 4-esquema-2. La reacción de Wittig de 4-esquema-2 con 3,5-dicloro-4-(2,6-diclorobenciloxi)benzaldehído utilizando una base (tal como t-butóxido de potasio) en un solvente (tal como THF) provee 5-esquema-2. El rompimiento de la resina bajo condiciones acidas (tales como TFA en cloruro de metileno con dietilsilano) provee una mezcla de isómeros con dobles uniones los cuales se separan mediante HPLC preparativa para proveer 7-esquema-2.

EJEMPLOS SINTÉTICOS La invención ahora se describirá con referencia a los siguientes ejemplos los cuales son meramente ilustrativos y no se consideran como una limitación del alcance de la presente invención. Todas las temperaturas se dan en grados centígrados, y todos los solventes son de la mayor pureza disponible a menos que se indique de otra manera.

EJEMPLO 1 Preparación de ácido E-2'-r-4-(2,6-diclorobenciloxi)bencip-3,4- metilenedioxicinnámico a) 4-,2,6-diclorobencilox¡)benzaldehído A una solución de 4-hidroxibenzaldehído (3.59 g, 24.39 mmoles) y bromuro 2,6-diclorobencilo (7.05 g, 29.39 mmoles) en dimetilformamida (20 mL) a 0°C se le añadieron 60% de hidruro de sodio (1.176 g, 29.39 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente por 16 horas, la reacción se partió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso y se secó (MgS04). La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) produjo el compuesto del encabezado como un sólido blancusco (7.38g, 89%). b) dietil í4-,2,6-d¡clorobenciloxi)benc¡lidenolmalonato A una solución de 4-(2,6-diclorobenciloxi)benzaldehído (5.62 g, 20 mmoles) y malonato de dietilo (3.52 g, 22 mmoles) en benceno (75 mL), se le añadieron piperidina (90 µL) y ácido acético glacial (0.25 mL). Después del reflujo por 24 horas con remoción de agua aseotrópica, la reacción enfriada se concentró In vacuo luego se partió entre éter y agua. El extracto orgánico se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 N solución saturada de bicarbonato de sodio, agua, salmuera y se secó (MgS04). La remoción de volátiles In vacuo permitió el compuesto del encabezado sin purificar (8.35 g, 97%) el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. c) Dietil r4-(2,6-diclorobenciloxi.benc¡pmalonato A una solución en agitación de etil4-(2,6-diclorobenciloxi)bencilidano]malonato (8.35 g, 19 mmoles) en etanol a 0°C bajo argón se le añadió borohidruro de sodio en porciones pequeñas.

Después de la terminación de la adición, la mezcla de reacción se ajusto a pH 6 con ácido acético. La mezcla se filtro, se concentro In vacuo luego se partió entre éter y agua. El extracto orgánico se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 N, solución saturada de bicarbonato de sodio, agua, salmuera y se secó (MgS04). La remoción de volátiles In vacuo permitió el compuesto del encabezado (7.47 g, 88%). d . Monoetil éster de ácido 4-.2,6-d¡clorobencilox0bencilmalonico Una solución de dietil [4-(2,6-diclorobenciloxi)bencil]malonato (3.02 g, 7.1 mmoles) en etanol (70 mL) con hidróxido de potasio (0.48 g, 7.4 mmoles) se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla de reacción de diluyo con agua (100 mL) luego se concentró a la mitad del volumen original In vacuo. La solución acuosa resultante se lavo con éter luego se acidificó con HCl 3N y el producto se extrajo dentro de acetato de etilo. El extracto orgánico se lavo con agua luego con salmuera y se secó (Na2SO4). La remoción del solvente In vacuo produjo el compuesto titulado (2.86 g, 100%). e) Eti] E-2'-.4-.2.6-diclorobenciloxi)benc¡p-3,4-metilanodiocinnamato A una solución de (0.252 g, 1.36 mmoles) y monoetiléster de ácido 4-(2,6-diclorobenciloxi)bencilmalonico (0.93 g, 2.34 mmoles) en benceno (30 mL), se le añadió piperidina (68 µL) y ácido benzoico catalítico. Después del reflujo por 18 horas con remoción de agua azeotrópica, la reacción enfriada se diluyo con acetato de etilo. La solución se lavo sucesivamente con ácido clorhídrico 3N, bicarbonato de sodio acuoso, salmuera y se secó (MgS04). La purificación mediante HPLC preparativa produjo el compuesto titulado como un sólido vidrioso claro (0.454 g, 64%). f) ácido E-2'-.4-(2,6-diclorobenciloxi)bencip-3,4-metilanodiocinnámico A una solución de E-2'-[4-(2,6-diclorobenciloxi)bencil]-3,4-metilanodiocinnamato (340 mg, 0.66 mmoles) e hidróxido de potasio (0.126 g, 1.97 mmoles) en etanol (25 mL) se agitó a temperatura ambiente por 36 horas. La solución se diluyo con agua y la solución acuosa se lavó con éter. La solución acuosa se acidificó con HCl 3N y el producto se extrajo dentro de acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua, salmuera y secó (Na2SO4). La remoción de todos los volátiles In vacuo mediante la cristalización a partir del etanol produjo el compuesto del encabezado (134 mg, 42%) Anal. (C H C O )calculado: C, 58.62; H, 3.48; Cl, 21.63 encontrado: C, 58.23; H, 3.63; Cl, 21.68.

EJEMPLO 2 Preparación de ácido E-2'-r3.5-dicloro-4-,2,6-diclorobenciloxi.-3,4- metilenedioxicinnámico a) dietilfosfonoacetato soportado por resina de Wang A una suspensión de resina de Wang (10 g, 17 mmoles) en cloruro de metileno (100 mL) con agitación mediante burbujeo de argón se le añadió 4-dimetilaminopiridina (0.25 g, 2.14 mmoles) y ácido dietilfosfonoacético (16.67 g, 85 mmoles). La mezcla se enfrió a 0°C y después se le agregó 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (16.29 g, 85 mmoles) y la suspensión se calentó a temperatura ambiente y se mezcló mediante burbujeó de argón durante 18 horas. La solución reactiva fue drenada y la resina resultante se lavó secuencialmente con cloruro de metileno (2X), DMF (1X), !:! DMF:agua (2X), agua (1X), 1 :1 DMF: agua (1X), DMF (2X), y metanol (3X) para proveer el compuesto de título. b) 2'-dietilfosfono-3,4-metilenedioxicinamato soportado con resina Wanq A una suspensión de dietilfosfonoacetato soportado con resina Wang (3.0 g, 3.9 mmoles) y piperonal (8.78 g, 58.5 mmoles) en benceno (50 ml), se le agregó piperidina (0.36 ml) y ácido acético glacial (0.89 ml).

Después de refluiría durante 18 horas con remoción de agua azeotrópica, la solución reactiva enfriada fue drenada de la resina y la resina resultante se lavó secuencialmente con DMF (3X), metanol (3X) y THF (3X) para proveer el compuesto de título. c) 2-dietilfosfono-3-metilenediox¡fen¡lpropionato soportado con rsina Wang Una mezcla que consistía de 2'-dietilfosfono-3,4-metilenedioxicinamato soportado con resina Wang (3.9 mmoles, producto de la reacción anterior) y cianoboro hidruro de sodio (2.58 g, 39 mmoles) en THF (50 ml)con ácido acético (0.5 ml) se agitó durante 18 horas. La solución reactiva fue drenada de la resina y la resina resultante se lavó secuencialmente con MDF (3X), metanol (3X) y THF (3X) para proveer el compuesto del título. d) E-3,5-d¡cloro-4-,2,6-diclorobenciloxi.-2'-piperonilcinamato soportado con resina Wanq A una suspensión de 2-dietilfosfono-3-metilenedioxifenilpropionato (200 mg, 0.21 mmoles) soportado con resina Wang en THF (2 ml) se le agregó ter-butóxido de potasio (0.42 ml) de una solución 1 M en t-butanol, 0.42 mmoles. Esta se agitó durante 1 hora y después se agregó una solución de 3,5-dicloro-4-(2,6-diclorobenciloxi)benzaldehído (220 mg, 0.63 mmoles) en THF (0.75 ml). Después de una agitación adicional durante 18 horas, la solución reactiva fue deranada de la resia ya la resina resultante se lavó secuencialmente con DMF (3X), metanol (3X) y THF (3X) para proveer el compuesto del título. e) ácido E-2'-.3.5-d¡cloro-4-,2,6-diclorobenciloxi)bencill-3,4-metilendioxícinámico E-3,5-dicloro-4-(2,6-d¡clorobencilox¡)-2'-piperonilcinamato soportado con resina Wang (0.21 mmoles, producto del de arriba) se agitó en una mezcla de 20:75:5 TFA: cloruro de metileno: trietilsilano durante 1 hora. La resina se removió mediante filtración y el filtrado se concentró in vacuo para producir el compuesto del título como una mezcla con ácido E-3,5-d¡cloro-4-(2,6-diclorobenciloxi)-2,-piperonilcinamato (45 mg). La mezcla se separó mediante cromatografía preparativa para proveer el compuesto del título como una sólido blanco (10 mg). MS m/e 525.0 [M+H]+.

PRUEBA BIOLÓGICA El FabH se probó en un formato acoplado utilizando FabD de S. Aureus marcado con his, y proteían portadora de acilo (ACP) comprada con Sigma. La ACP liofilizada fue reducida utilizando ß-mercaptoetanol en amortiguador de fosfato. Se agregaron malonil-CoA y FabD a la ACP reducida, generando de esta manera malonil-ACP. Después que la reacción de FabD alcanzó el equilibrio, se agregó [14C] acetil-CoA e inhibidores, y la reacción empezó con la adición de FabH. La precipitación y filtración de TCA fue utilizada para separar el substrato de [14C]acetoacetil-ACP a partir del producto. Cribas secundarias y terciarias de reproductividad, sensibilidad, rendimiento y poder analítico adecuados para progresar los golpes de criba primaria están caracterizadas, validadas y en uso actual. Los compuestos se evalúan contra enzimas biposintéticas purificadas de ácido graso de un mamífero, FabH, de E coli, FabB y una prueba de citotoxicidad de célula de pulmón humano. Además, se determina la actividad antibacteriana de la célula completa contra una escala de bacterias alteradas por el flujo y de tipo silvestre clínicamente relevantes, utilizando tecnologías estándar novedosas basadas en fluorescencia. La prueba de FabH se caracterizó completamente de manera cinética y se propuso un mecanismo de reacción. Los estudios detallados generaron información novedosa a cerca del mecanismo de inhibición por compuestos herramienta, incluyendo la biolactomicina. Las cribas que se utilizan tienen una relevancia directa para la meta de erradicación terapéutica de las bacterias de los sitios de infección ("cura"). Se encuentran disponibles varios modelos animales de la técnica de punta para infección bacteriana, que son significativos y que se encuentran en uso actualmente en éste y en muchos otros estudios en SB. La extensa experiencia previa con antibacterianos conocidos confirma que la muerte bacteriana in vitro y en modelos animales es un excelente indicador de la muerte bacteriana in vivo y la cura de la infección. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la invención incluyen aquellas en una forma adaptada para su uso oral, tópico o parenteral, y se puede utilizar para el tratamiento de una infección bacteriana en mamífero incluyendo humanos. Los compuestos antibióticos de conformidad con la invención se pueden formular para administrarlos de cualquier modo conveniente, para utilizarlos en la medicina humana o veterinaria, por analogía con otros antibióticos. La composición se puede formular para administrarla por cualquier ruta, como por vía oral, tópica o parenteral, especialmente oral. Las composiciones se pueden encontrar en forma de tabletas, cápsulas, polvos, granulos, grageas, cremas o preparaciones líquidas, como soluciones o suspensiones parenterales orales o estériles. Las formulaciones orales de la presente invención se pueden presentar, por ejemplo, como ungüentos, cremas o lociones, ungüentos para los ojos y gotas para los ojos o los oídos, vendajes impregnados y aerosoles, y pueden contener los aditivos convencionales apropiados como conservadores, solventes para ayudar a la penetración del fármaco y emolientes en ungüentos y cremas. Las formulaciones también pueden contener vehículos convencionales compatibles, como bases de crema o de ungüento y etanol o alcohol oleílico para las lociones. Dichos vehículos pueden presentes desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 98% de la formulación. Más comúnmente formarán aproximadamente el 805 de la formulación. Las tabletas y las cápsulas para la composición oral se pueden encontrar en forma de una presentación de dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, o polivinilpirrolidona; llenadores, por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para tableta, por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; desintegrantes, por ejemplo almidón de papa; o agentes humidificantes aceptables como laurilsulfato de sodio. Las tabletas pueden estar cubiertas de acuerdo con métodos bien conocidos en la practica farmacéutica normal. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspenciones acuosas u oleaguinosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o se puede presentar como un producto seco para reconstituirlo con agua u otro vehículo adecuado antes de usarse. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, como agentes dispersantes, por ejemplo sorbitol, metil celulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxietil celulosa, carboximetil celulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas, agentes emulsionadores, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitan, o acacia; vehículos no acuosos (los cuales pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendra, esteres oleaginosos como glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico, y, si se desea, agentes saborizantes o colorantes convencionales. Los supositorios contendrán bases de supositorio convencionales, por ejemplo manteca de cacao u otro glicérido. Para la administración parenteral, se preparan formas de dosis unitarias fluidas utilizando el compuesto y un vehículo estéril, prefiriéndose el agua. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la concentración que se use, puede estar ya sea suspendido o disuelto en el vehículo. Al preparar las soluciones el compuesto se puede disolver en agua para inyectar y esterilizarlo por filtro antes de llenarlo en un frasco o ampolleta adecuada y sellarlo. De preferencia la solución contiene un regulador de pH (como fosfato) para mantener el pH en la escala de aproximadamente 3.5 a 7. También puede estar presente DMSO o solventes alcohólicos (a concentraciones como de 0.01 a 10 mLlitro) para ayudar en la solubilidad y la penetración del compuesto de la fórmula (I) de manera ventajosa, pueden disolverse en el vehículo agentes como un anestésico local, un conservador o agentes reguladores de pH. Para aumentar la estabilidad, la composición se puede congelar después de llenarla en el frasco, y se retira el agua bajo vacío. Después el polvo liofilizado se sella en el frasco y se puede proveer un frasco de agua para inyección acompañándolo, para reconstituir el líquido antes de usarlo. La suspenciones parenterales se preparan en sustancialmente la misma forma, excepto la misma forma, excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en vez de disolverlo, y la esterilización no puede realizar por filtración. El compuesto se puede esterilizar mediante exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en el vehículo estéril. De manera ventajosa, se incluye en la composición un agente tensioactivo o agente humectante para facilitar la distribución uniforme del compuesto. Las composiciones pueden contener de 0.1 % en peso, de preferencia de 10 a 60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración. Cuando las composiciones comprenden dosis unitarias, cada unidad contendrá de preferencia 50-500 mg del ingrediente activo. La dosis que se emplea para el tratamiento de un humano adulto variara de preferencia de 1 a 140 mg/kg en peso corporal, dependiendo de la vía y de la frecuencia de la administración. Se pueden administrar los inhibidores de ß-cetoacil-ACP-sintasa (FabH) mediante inyección en soluciones ya sea de manera intravenosa, intramuscular, intraperitonial, u oralmente. La solución contiene de preferencia un regulador de pH (como fosfato) para mantener el pH en la escala de aproximadamente 3.5 a 7. También pueden estar presentes DMSO o solventes alcohólicos (a concentraciones como 0.01 a 10 mL/litro). Para ayudar en la solubilidad y la penetración del inhibidor de ß-cetoacil-ACP-sintasa (FabH).

No se espera ningún efecto toxicologíco inaceptable cuando un compuesto de la fórmula (la) o una sal farmacéuticamente aceptable, o ester hidrolizable in vivo del mismo se administra en la escala de dosis antes mencionada. El compuesto de la fórmula (I) puede ser el único agente terapéutico en las composiciones de la invención, o una combinación con otros antibióticos o compuestos que aumenten la actividad antibacteriana del compuesto de la fórmula I se pueden emplear. Los compuestos antibióticos de la presente invención actúan contra una amplia variedad de organismos, incluyendo los organismos gramo negativos, como el Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae y los organismos gramo positivos como Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium, incluyendo los aislados que son resistentes a los antibióticos existentes. Todas las publicaciones, incluyendo pero no limitando a las patentes y solicitudes de patente, que se cita en esta especificación, se incorporan aquí a manera de referencia como si cada publicación individual estuviera especifica e individualmente indicada para incorporarse como referencia en la presente, como se ha mencionado completamente. La descripción anterior describe completamente la invención incluyendo las modalidades preferidas de la misma. Las modificaciones y las mejoras de las modalidades descritas específicamente en la presente, están dentro del alcance de la siguientes reivindicaciones. Sin ninguna elaboración adicional, se cree que un experto en el área puede, utilizando la descripción precedente, usar la presente invención en su completa extensión. Por lo tanto, los ejemplos de la presente deberán ser interpretados solamente como ilustrativos, y de ninguna manera como una limitación del alcance de la presente invención. Las modalidades de la invención, en las cuales se reclama una propiedad o privilegio exclusivos, se definen de la siguiente manera.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula (I): en donde: Ri es arilo o heteroarilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en 0(CH2)mar¡l, O(CH2)m heteroaril, N(R5)(CH2)marilo, N(R5)(CH2)m heteroarilo, N(R6)COarilo, R(R6)COheteroarilo, N(R6)S02arilo y N(R6)S02heteroarilo; R3 se selecciona del grupo consiste en H, alquilo de C-i-ß, alquil-arilo de C1-3, CO(C?. 8)alquilo, y COarilo; R_t se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C?-8, y alquil-arilo C?-3; X e Y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, Cl, CH3, y OCH3; y m es un entero de 0 a 3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un complejo de sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en: ácido E-2'-[4-(2,6-diclorobenciloxi)bencil]-3,4-metilenedioxicinámico; y ácido E-2'[3,5-Dicloro-4-(2,6-diclorobenciloxi)bencil]-3,4-metilenedioxicinámico. 3.- El uso del compuesto de la fórmula (I), como se reclama en la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones bacterianas en un paciente. 4.- El uso como se reclama en la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en: ácido E- 2'-[4-(2,6-diclorobenciloxi)bencil]-3,4-metilenedioxicinámico; y ácido E-2'[3,5- Dicloro-4-(2,6-didorobenciloxi)bencil]-3,4-metilenedioxicinnámico. i mil ilil lililí i ' i , r . __HW—-_-