JPS62190188A - セルビノマイシン系抗生物質誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規セルピノマイシン系抗住物質誘温体およ
びその製造法に関する。

〔従来の技術〕

従来、キサントン骨格を有する抗生物質としては、アル
ボファンギン（八ｌｂｏｆｕｎｇｉｎ）　　（＝カンチ
ャノマイシン（Ｋａｎｃｈａｎｏｍｙｃｉｎ）、ＢＡ−
１８０２６５”、Ｐ−４２−１”）　　（Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、１Ｂ、１７５１（１９７
２）、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ、　Ａｇｅｎｔ　＆　Ｃｈ
ｅｍｏｔｈ、、　７６７（１９６２）　”　、Ｊ　、Ａ
ｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、、　２６．６５（１９７３）　
−−〕、ライソリビン（Ｌｙｓｏｌｉｐｉｎ）ｌ　　（
Ａｒｃｈ、　Ｍｉｃｒｏｂｉｄ、、　１０６．１７５（
１９７５）　、Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ、　
６０゜１７Ｂ（１９７７）　）　、抗性物質ＡＭ−５３
４４−Ａ。

（特開昭５８−９６９０号）〔後に、セルピノマイシン
（Ｃｅｒｖｉｎｏｍｙｃｉｎ）　Ａ　、と命名した〕、
抗生物質ＡＭ−５３４４−Ａ２　（特開昭５７−１０２
８９７号）Ｃ後に、セルピノマイシンＡ２と命名した）
などが知られている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者らは、上記セルピノマイシンについて、その後
の構造解析の結果、下記の化学構造を有することを明ら
かにした。

Ｈ である抗生物質；セルピノマイシンＡ１である抗生物質
；セルピノマイシンＡｔｅしかしながら、セルピノマイ
シンは各種溶媒に対し稿めて溶解性が低く、また極めて
毒性が強く、しかもマイコプラズマやある種のグラム陽
性菌に対する抗菌力も弱いなどの欠点を有していた。

かかる実状において、抗生物質の溶解性の増大、抗菌力
の改善並びに毒性を軽減する目的で新規誘導体を提供す
ることはヒトあるいは動物の医療上必要なことである。

〔問題点を解決するための手段〕

そこで、本発明者らは、上記の問題を解決すべく種々研
究を続けた結果、後記〔１〕で表される新規セルピノマ
イシン誘導体がグラム陽性菌、グラム陰性菌およびマイ
コプラズマの如き病原性徴生物に対して強い抗菌活性を
有し、特に、マイコプラズマ肺炎の起因菌であるマイコ
プラズマ並びに各種嫌気性菌に対して著しい活性を示す
だけでなく、溶媒に対する溶解性が増大し、しかもセル
ピノマイシンおよび公知のキサントン骨格を有する関連
抗生物質より毒性が著しく軽減されることを見出し、本
発明を完成したものである。

つはアシルまたはアルキル基、残りは水素原子を示し、
Ｒ４は水素原子またはアルキル基を示す）で表される化
合物およびその製造法を提供するものである。。

本発明の化合物〔ｌ）は、前記セルピノマイシン〔２〕
、即ちセルピノマイシンＡ、またはセルピノマイシンＡ
２を溶媒中アシル化剤またはアルキル化剤と反応させる
ことにより得られる。

上記の反応は、セルピノマイシン〔２〕に存在する水酸
基をアシル化剤でアシル化するか、またはアルキル化剤
で旦−アルキル化もしくはニーアルキル化するものであ
る。

前記のアシル化剤は公知の脂肪族カルボン酸またはその
反応性誘導体でる。反応性誘導体は、一般に水酸栽のエ
ステル化に用いられるカルボキシル界の反応性誘導体を
意味する。例えは酸クロライド′、酸ブロマイドなどの
酸ハライド、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性
エステルなどが挙げられるが、上記以外に業界で知られ
ている他のアシル化剤も使用することができる。カルボ
ン酸のままで使用するばあいには、Ｎ、　Ｎ’　　−ジ
シクロへキシルカルボジイミド（Ｄ　ＣＣ）などのカル
ボジイミド、Ｎ、Ｎ″　−カルボニル−ビスイミダゾー
ルなどの縮合剤を使用してアシル化してもよい。

上記のアルキル化剤は公知のアルキル化剤である。例え
ば、沃化アルキル、臭化アルキルなどのハロゲン化アル
キル、ジアルキル硫酸などが挙げられる。

上記のアシル化またはアルキル化は反応溶媒中で行われ
るが、この反応溶媒としては、原料のセルピノマイシン
〔２〕を反応して溶解してくる有機溶媒が用いられる。

例えば、クロロホルム、ビリデンなどが挙げられる。

上記反応においては、通常、触媒として第３級有機アミ
ン、例えばトリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリ
ジン、４−ピペリジノピリジン、トリベンジルアミンな
どの存在下で行われる。

反応はシリカゲル薄層クロマトグラフィー、高速液体ク
ロマトグラフィーなどにより追跡できるので、目的化合
物〔１〕が最大に生成されるのを待って適宜反応を終了
すればよい。

上記反応においては、通常、セルピノマイシン〔２〕の
すべての水酸基がアシル化またはアルキル化されるが、
３個の水酸基を有するセルピノマイシンを用いた場合に
は、アシル化剤またはアルキル化剤もしくは触媒の有無
ならびに使用割合および反応時間の条件によっては、水
酸基の１−２個がアシル化またはアルキル化された化合
物〔１〕が得られることもあり得る。

反応液から目的化合物〔１〕を採取するには、反応液を
水に注ぎ、非親水性有機溶媒、例えば酢酸エチル、クロ
ロホルムなどで抽出することにより得られる。さらに精
製を必要とする場合には、シリカゲルなどの公知の吸着
剤を用いるカラムクロマトグラフィーなどにより分離精
製することができる。

本発明の化合物〔１〕は、この有効成分を含有する医薬
組成物として使用できる。上記組成物としては、静注、
筋注、経口、座薬、噴霧薬投与いずれの経路でも投与す
ることのできる製剤形態を有する。これら組成物は、固
体又は液体のいずれであってもよく、医薬用として現在
使用されている製剤形態、例えば糖衣錠、そのままの圧
縮錠、ゼラチンカプセル、顆粒剤、圧側、注射用製剤、
軟膏、クリームなどとして提供することができ、常法に
よって調整される。これらの医薬組成物中に通常使用さ
れる賦形剤、例えばタルク、アラビアゴム、乳糖、デン
プン、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、動物
性または植物性脂肪、パラフィン誘導体、グリコール、
各種の湿潤剤、分散剤、乳化剤または保存剤とともに配
合することができる。

目的化合物〔１〕の投与量は治療すべき疾患の程度、患
者の年齢、投与経路などにより適宜決定される。

〔発明の効果〕

本発明の化合物〔１〕の抗菌活性および毒性について述
べる。

（１）抗菌活性 試験菌の接種量ｌＸｌ０’細胞／ｍＩ！、ハートインフ
エージョン寒天（Ｄｉｒｃｏ）上で３７゜０１２０時間
、ＣＡＭ寒天（Ｎｉｓｓｕｉ）上で３７°Ｃｌ２Ｏ時間
またはＰＰＬＯ寒天（Ｅ　ｉ　−ｋｅｎ）上で３７°Ｃ
１７日間培養して微生物生育最少阻止潤度（ＭＩＣ）を
測定した結果は第１表の通りである。

（２）急性毒性 本発明の化合物〔１〕のｄｄＹ系マウスを用いる経口投
与での急性毒性を測定した結果は次の通りである。

本発明化合物　　　　　　　ＬＤ、。

トリアセチルセルピノ マイシンＡ、　　　　　　　　　１．６２ｇ／ｋｇモノ
アセチルセルピノ マイシンＡｘ　　　　　　　　　１．８０ｇ／ｋｇ対照
品 セルピノマイシンＡ＋　　　　　５０＜ｇ／ｋｇ（腹腔
内） 上記の通り、本発明の化合物〔１〕は、原料のセルピノ
マイシン〔２〕よりスタフィロコッカス、バチルス、ミ
クロコツカスやクロストリジウムなどのダラム陽性菌、
バタテロイデスの如きダラム陰性菌、さらにマイコプラ
ズマに対して極めて強い抗菌活性を有し、しかも低毒性
の新規誘導体である。また既知薬剤であるクリンダマイ
シンと比較しても同程度ないしそれ以上の強い抗菌活性
を有する。それ故、上記ダラム陽性菌、ダラム陰性菌、
マイコプラズマなどの病原菌感染症、例えばスタフィロ
コッカス、クロストリジウム、バタテロイデスの感染に
よる敗血症、スタフィロコッカス、マイコプラズマの感
染による気管支肺炎等の治療用薬剤として有用である。

〔実施例〕

次に実施例を挙げて本発明の製造例について具体的に説
明する。

実施例　１ トリアセチルセルピノマイシンＡ。

Ａｃ 無水酢酸２ｍｌとピリジン１５ｍ１の混液にセルピノマ
イシンＡ＋５００ｍｇを加え、これにトリエチルアミン
１．２ｍｌを加え、室温で４日間攪拌した。反応液を氷
水３０　Ｑｍｇに注加し、これに酢酸エチル１５　Ｑｍ
ｇを加え、反応生成物を抽出した。酢酸エチル層を分液
し、水１００ｍｊ！で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧濃縮して褐色粉末６３　Ｑｍｇを得た。

この粉末をシリカゲル（Ｋｉｅｓｅｌ　ｇｅｌ　Ｇ　６
０）カラムクロマトグラフィー〔溶出溶媒；ベンゼン−
アセトン（６０：１−３０：１）にて精製し、淡黄色粉
末のトリアセチルセルピノマイシンＡ１　５８０ｍｇ　
（収率９６％）を得た。

融点；２８０−２８３　°Ｃ 比旋光度；　〔α］２３　−１３２　＠（ｃ＝ｏ、　　
５クロロホルム） ＨＣｌ ＵＶ；λｍａｘ３（ε）；２５９　　（２１，２００）
、２９９　　（３１，１８０）、３５５　　（１０，４
８０）　　、　３７１　　（１６，５００）　　、４１
４　　（５゜７００）ｎｍ。

分子式　；　Ｃｓ５ＨｚＪＯ１（高分解質量分析並びに
元素分析より） ＩＲ，’Ｉ＋および”Ｃ−ＮＭＲスペクトル解析により
前記の化学構造を有する。

実施例　２ モノアセチルセルピノマイシンＡ２ 、セルピノマイシンＡｚ５００ｍｇに無水酢酸１．６ｍ
！およびピリジン１２ｍ！！の混液を加え、これにトリ
エチルアミン１．Ｑｍｊ！を加え、室温で３日間攪拌し
た。反応液を氷水２５　Ｑｍｇに注加し、これに酢酸エ
チル１５０ｍ１を加え、反応生成物を抽出した。酢酸エ
チル層を分液し、水１００ｍ１で３回洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して褐色粉末６１　Ｑｍ
ｇを得た。

この粉末をシリカゲル（Ｋｉｅｓｅｌ　ｇｅｌ　６０）
カラムクロマトグラフィー〔溶出溶媒；ベンゼンーア七
トン（６０：１−３０７１））にて精製し、淡橙色粉末
のモノアセチルセルピノマイシンＡｚ５１０ｍｇ　（収
率９４％）を得た。

融点；２９５−３００　°Ｃ 比旋光度；　〔α）　　　−４９７８（ｃ＝０．５クロ
ロホルム） ＨＣＩ Ｕｖ；λｍａｘ３（ε）２４Ｂ　　（３０，９５０）、
２７４　（２１，４００）　、３０７　　（２５，５０
０）　、３７４　（９，１１００）ｎ 分子式；　Ｃｓ＋ｆ（ｚＪＯ＋ｏ　（高分解質量分析よ
り）ＩＲ，’Ｈおよび”Ｃ−ＮＭＲスペクトル解析によ
り前記の化学構造を有する。

実施例　３ Ｃ１Ｏ−ジメチルセルピノマイシンＡ２セルピノマイシ
ンＡｚ５００ｍｇにクロロホルムと少量のメタノールの
混合液１５０ｍｊ！を加え、これに酸化銀６００ｍｇと
大過剰のヨウ化メチルを逐次反応液に加え、３０°Ｃで
３日間攪拌した。反応液を濾過し、酸化銀を除いた後、
濾液を淵縮乾固し、褐色粉末５７０ｍｇを得た。この粉
末をシリカゲル（Ｋｉｅｓｅｌ　ｇｅｌ　６０　）カラ
ムクロマトグラフィー〔溶出溶媒；クロロホルム−メタ
ノール−１％アンモニア水（６０：　Ｉ　：１−４０　
：１：１））にて精製した。本反応物中には３つのメチ
ル化物が含まれている。これら各生成物はシリカゲル薄
層板〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−１％アン
モニア水（：（０：１：１））にて精製し、橙色粉末の
旦−メチルセルピノマイシンＡｚ　　１７０ｍｇ５Ｃ−
メチルセルピノマイシンＡｔ２０ｍｇおよび旦、旦−ジ
メチルセルピノマイシンＡｚ１２０ｍｇを得た。

０−メチルセルピノマイシンＡ２ 融点（分解）；＞３００　°Ｃ 比旋光度　　；　（α）Ｄ−４９９’ （ｃ＝０．５．クロロホルム） 分子式　　　；　Ｃ＋ｏｌｌｚＪＯｑ　　（高分解管を
分析より）、 Ｃ−メチルセルピノマイシンＡ２ 融点（分解）　　；＞２６０１１ｃ 比旋光度　　；　〔α）Ｄ−４６０。

（（：＝０．３．クロロホルム） 分子式　　　；Ｃ５゜１１□３ＮＱ９　　（品分解η゛
量分析より）、 Ｃ９０−ジメナルセルビノマイシンＡ２融点（分解）；
＞２５５　’Ｃ 比旋光度　　；　〔α）”０−４６０　。

（ｃ＝０．２．クロロホルム） 分子式　　　；Ｃ，１ｖｉｌ□、Ｎ（１，（高分解宜量
分析より）、 これら３つのメチル誘導体は１Ｈおよび１″Ｃ−ＮＭＲ
スペクトル解析により前記の化学構造を有する。

また（これら３つのメチル誘導体はセルピノマイシンＡ
ｔ、Ａｘとほぼ同ｋＷ度の抗菌活性を示す。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、環Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼基ま
   たは▲数式、化学式、表等があります▼ 基、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は、その少なくとも１
   つはアシルまたはアルキル基、残りは水素原子を示し、
   Ｒ＿４は水素原子またはアルキル基を示す）で表される
   化合物。
2. （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、環Ａは▲数式、化学式、表等があります▼基ま
   たは▲数式、化学式、表等があります▼ 基を示す）で表される化合物を溶媒中アシル化剤または
   アルキル化剤と反応させることを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、環Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼基ま
   たは▲数式、化学式、表等があります▼ 基、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は、その少なくとも１
   つはアシルまたはアルキル基、残りは水素原子を示し、
   Ｒ＿４は水素原子またはアルキル基を示す）で表される
   化合物の製造法。