JPS5973599A - Ｃ−２０−修飾マクロライド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＣ−２０−修飾マクロライド誘導体、更に詳し
くは新規Ｃ−２０−修飾マクロライド誘導体またはその
薬理学的に許容される塩類およびその製造法ならびに獣
医薬剤としての用途に関する。

本発明はマクロライド抗生物質、タイロシン、デスミコ
シン　（またはデスマイコシンともいう）（、ｄｅｓｍ
ｙｃｏｓ　ｉｎｎママクロシンラクテノシン、２−０−
デメチルマクロシン（ＤＯＭＭ）　および２−０−デメ
チルマクロシン（ＤＯＭＬ）　のＣ−２０−修飾マクロ
ライド誘導体である一群の化合物を提供する。これらの
化合物は抗生物質または抗生物質製造のための中間体と
して有用である 更に詳述すれば、本発明は次式で示されるマクロライド
類およびその塩類を提供するものであるＲ２は水素また
はヒドロキシル保護基；Ｒ３は水素、置換されているこ
ともあるＣ０〜Ｃ５アルカノイル、置換されていること
もあるベンゾイル、置換されていることもあるフェニル
アセチルまたは置換されていることもあるフェニルプロ
ピオニル； に４は水素、ヨード、ヒドロキシ、置換されていること
もあるＣ□〜Ｃ５アルカノイルオキシ、置換されている
こともあるベンゾイルオキシ、置換されていることもあ
るフェニルアセトキシ、置換されていることもあるフェ
ノキシアセトキシまたはびＹは個別にＯｌＳ、ＮＨ１Ｎ
ＣＨ３、Ｎ−フェニルまたはＮ−ベンジル、Ｒ１３およ
びＲ１４は個別に水素、メチル、フェニル、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニルまたはフェノキシカルボ
ニル）、マたは−ＣＨ２にで示される基である （ここに、Ｒはフルオロ、クロロ、フロモ、ヨード、ア
ジド、シアノ、 またはｋは一〇Ｒ（基中、Ｒ５は置換されていることも
ある０１〜Ｃ４アルキル、シクロヘキシル、置換されて
いることもあるベンジル、置換されていることもあるフ
ェネチル、置換されていることもあるフェノキシエチル
、置換されていることもあるヘテロアリール基（ヘテロ
アリールはピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、
ビラジニノペトリアジニル、インドリル、インキノリニ
ル、キノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、キノキ
サリニル、フタラジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズ
オキサシリル、ベンズイミダゾリル、カルバゾリルまた
はアクリジニルから選ばれる基）、誘導されたフェニル
またはナフチル）、いることもある０１〜Ｃ４アルキル
、フェニル、誘導されたフェニル、置換されていること
もあるフェノキシ、または置換されていることもあるフ
ェニルチオ）、 またはｋは一０３Ｏ２Ｒ７（基中、Ｒ７はメチル、トリ
フルオロメチルまたはフェニル）、 またはＲは一０５ＯＲ８（基中、Ｒ８は置換されている
こともあるフェニル）、 またはＫは−５Ｒ９（基中、ｋｇは置換されていること
もあるＣ讐〜Ｃ４アルキル、シクロヘキシル、フェニル
、誘導されたフェニル、置換されていることもあるベン
ジル、置換されていることもあるフェニルアセチル、ま
たは置換されていることもあるヘテロアリール基（ヘテ
ロアリールはイミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、
ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニ
ル、トリフラニルから選ばれる基））、 またはｋは−５Ｏ３ｋ１０（基中、Ｒ１０は置換されて
いることもあるＣ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、または
誘導されたフェニル）、 またはＲは−ＮＨＲＩＩ（基中、Ｒ１１は置換されてい
ることもあるＣ１〜Ｃ４アルカノイル、置換されている
こともあるベンゾイル、置換されていることもあるフェ
ニルアセチル、置換されていることもあるフェノキシア
セチル、置換されていることもあるフェニルチオアセチ
ルまたはアルコキシカルボニル）、 メチルまたはエチル）、 またはｋはフタルイミドまたはスクシンイミドを表わす
。

但しＺが水素、メチル、−ＣＦＩ２Ｂｒまタハ−ｃｔｔ
２Ｉである場合、Ｒ１は 素またはヨードである場合　Ｒ１は ドでなければ、ｋ２は水束である。〕。

０η 前記式［Ｉ）中に立体化学的帰属は示されていないが、
立体化学はタイロシン（ｔｙｌｏｓｉｎ）のそれである
と理解されるべきである。

本発明で用いられるＣ１〜Ｃ５アルカノイルは、炭素数
１〜５のカルボン酸から誘導されるアシル部分を呼称す
るものである。

Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルは炭素数１〜５のカルボン酸か
ら誘導されるアシル部分を包含する。かかるアシル部分
において、そのアルキル基は直鎖もしくは分枝状または
環状のいずれであってもよい。

これらが必要に応じて置換されている場合、そのアルキ
ル基は１〜３個のハロ置換基を有することができる。ハ
ロ置換基はクロロ、ブロモおよびフルオロから選ばれる
ものである。置換されたこともあるアルカノイル基の例
としてアセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル
、トリフルオロアセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル
、インブチリル、ｎ−バレリルおよびインバレリルがあ
げられる。Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルオキシは対応するア
シルオキシ基を意味する。

（１８） 要すれば置換されたこともある（この用語は［置換され
ていることもある」と同意義である）ベンゾイル、フェ
ニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェノキシアセ
チルまたはフェニルチオアセチル、要すれば置換された
こともあるベンゾイル、フェニルアセチルまたはフェニ
ルプロピオニル、要すれば置換されたこともあるベンゾ
イルオキシ、フェニルアセトキシまたはフェノキシアセ
トキシ、要すれば置換されたこともあるフェニル、ベン
ジルまたはフェネチル、要すれば置換されたこともある
ベンジル、フェネチルまたはフェノキシエチル、および
要すれば置換されたこともあるフェニルは、そのフェニ
ル部分が必要に応じて１〜５個のハロゲンもしくはメチ
ル基、あるいは１〜２個のメトキシル、ニトロまたはヒ
ドロキシル基で置換されていることもあることを意味す
る要すれば置換されたこともあるフェニルスルホニルマ
タはフェニルスルホニルは、そのフェニル部分が必要に
応じて１〜５個のハロゲン、もしくは１〜２個のニトロ
基で置換されていることもあることを意味する。

誘導されたフェニルは、次のような置換基を有するフェ
ニルを包含する。すなわちこのフェニルは、１〜５個の
ハロゲン、メトキシルまたは９〜Ｃ４アルキル置換基、
もしくは１〜２個のニトロ、アミノ、メチルアミノ、エ
チルアミノ、ジメチルアミへジエチルアミへ〇４〜Ｃ１
ｏメチレンアミノ、アジド、ヒドロキシ、ヒドロキシメ
チル、アミノメチル、（メチルアミノ）メチル、（エチ
ルアミノ）メチル、（ジメチルアミノ）メチル、（ジエ
チルアミノ）メチル、（Ｃ４〜Ｃ７メチレンアミノ）メ
チル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、カルボキシアミド、Ｎ−
メチルカルボキシアミド、Ｎ。

Ｎ−ジメチルカルボキシアミド、シアノ、フェニル、フ
ェノキシまたはベンジル置換基を有するフェニルである
。

要すれば置換されたこともあるヘテロアリールは、ヘテ
ロアリール基が必要に応じて０１〜Ｃ４アル（１９］ キル、ハロ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ（もしく
はケト互変異性形）またはフェニルのような適当な置換
基少なくとも１個を有してもよいことを意味する。

シノキサシニルは、１−エチル−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ（１，３）−ジオキソ口［４，５−５’］シン
ノリン（ｃｉｎｎｏｌｉｎ）　−３−イル基を指称する
Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、炭素数１〜４を含む直鎖もしく
は分校状アルキルを意味する。かかる基はメチル、エチ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど
を包含する。要すれば置換されたこともある０１〜Ｃ４
アルキルは、アルキル基」二に１個ないしそれ以上のフ
ルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード置換分を含む９〜
Ｃ４アルキルを包含する。

ｉにおけるアルコキシカルボニルは、トブトキシカルボ
ニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，
２．２−）リクロロエトキシ力ルボニル、フェノキシカ
ルボニルおよびベンジルオキシカルボニルから選ばれる
基を包含する。

（２０） Ｃ４〜Ｃ１Ｏメチレンアミノは式ニーＮ（ＣＨ２）ｎ（
ここにｎは４〜１０の整数）で示される環式アミノ置換
基を表わす。これらの基としてピロリジニル、ピペリジ
ニルおよびオクタヒドロアゾシニルが例示される。

ヒドロキシル保護基は、反応条件下に脱離することがな
いが反応終了後容易に脱離してもとの遊離のヒドロキシ
ル基を生成することができる基を表わす。ヒドロキシル
保護基はこの技術分野においてよく知られている（たと
えばＴ、Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ著Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇ
ｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉ
ｓＷｉｌｅｙ−１ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　（１９８１
年）ＰＰ、１０〜８６参照）。特に適当なヒドロキシル
保護基の１例をあげればテトラヒドロピラニル基である
。

次に本発明の新規マクロライド類〔■１の製造法につい
て詳述する。

本発明のマクロライド類ＣＩ）は、式：〔式中、ｋｌ、
Ｒ２、Ｒ３およびに４は前記式（Ｉ）の場合と同意義。

ＱはＣＨ２０Ｈ、ＣＨＱ、　−ＣＨ２Ｌ　。

Ｃｌ４２Ｎ３または−ＣＦＩ２ＮＴ−Ｉ２、Ｌは脱離さ
せ得る基を表わす。〕 で示される対応するマクロライド類から得ることができ
る。脱離させ得る基に包含される良好な基はメタンスル
ホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、
要すれば置換されたこともあるフェニルスルホニルオキ
シのようなスルホン酸エステル基およびヨード、プロそ
のようなハロゲンなどである。

アルデヒド出発物質、すなわちＱが−ＣＨ０であるマク
・クライド類〔■］は下記のような公知マクロライド類
（Ｉ）およびそのエステル類を包含する。

タイロシン：Ｒ１−Ｈ，Ｒ２−Ｈ，に３−ミカロシルオ
キシ、Ｒ４−ミシノシルオキシ、 デスミコシン：に１＝ｉｉ、Ｒ２＝　Ｈ，Ｒ３＝　ＯＨ
，Ｒ’＝ミシノシルオキシ、 ４′−デオキシデスミコシン：　Ｒ１＝　Ｈ，ｋ２＝　
Ｈ。

Ｒ３−Ｈ，に４−ミシノシルオキシ、 マクロシン：Ｒ１−Ｈｌに２−Ｈ％に３−ミカロシルラ
クテノシン、　Ｒ１＝　Ｈ，Ｒ２＝　Ｈ，［，３＝　Ｏ
Ｈ。

２−０−デメチルマクロシン（Ｉ＞、ＯＭＭ）：Ｒ−（
２３） Ｈ，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３−ミカロシルオキシ、２−０−デメ
チルマクロシン（ＤＯＭＬ）：Ｒ”タイロシン（チロシ
ンとも呼ぶ）　（１γｌｏｓ　ｉｎ　）　およびＳｔｒ
ｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　　ｆｒｉｄｉａｅ　Ｎ　ＲＲＬ　
２７０２または２７０３の発酵によるタイロシンの製造
法は米国特許第３，１７８，３４１号に開示声れている
。またデスミコシン（ｄｅｓｍｙｃｏｓ　ｉｎ　）およ
びタイロシンの温和な酸加水分解によるデスミコシンの
製造法も米国特許第３，１７８，３４１号に開示されて
いる。

４′−デオキシデスミコシンおよびそのデスミコシンか
らの製造法は戊Ｔａｎａｋａら：　Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏ
ｔｉｃｓ第３４巻１３８１〜８４（１９８１年）に記載
されている。

マクｏ　シフ　（ｒｍｃｒｏｃｉｎ）およびＳ　ｔｒｅ
ｐｔｃｍｙｃｅｓ（２４） ｆｒａｄｉａｅ　　Ｎ　ＲＲＴ−２７０２または２７０
３の発酵によるマクロシンの製造法は米国特許第３．３
２　ｅ；。

７５９号に開示されている。またラクテノシン（／！ａ
ｃｔｅｎｏｃｉｎ）およびマクロシンの温和な酸加水分
解によるラクテノシンの製造法は米国特許第３゜３２６
．７５９号に開□示されている。

ＤＯＭＭおよびＳ　ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　　ｆｒａ
市ａｅ　　ＡＴＣＣ３１６６９の発酵によるＤＯＭＭの
製造法は、ＥＰＯ公報明細書第４５１５７号に開示され
ている。またＤＯＭＬおよびＤＯＭＭの温和な酸加水分
解によるＤＯＭＬの製造法もＥＰＯ公報明細書第４５１
５７号に開示されている。

上記公知マクロライド類の２錘または４′−モノエステ
ル類もしくは２．４−ジエステル類であるアルデヒド出
発物質〔■〕（すなわちｋが水素以外の基または−がヒ
ドロキシル以外の基であるかもしくはその双方であるマ
クロライド類）は、常套のアシル化方法により製せられ
る。典型的アシル化剤は、酸無水物、酸ハライド（通常
、塩基または他の酸スカベンジヤー（捕捉剤）と組合わ
せて使用する）および活性エステル体のような活性化カ
ルボン酸誘導体を包含する。この反応のための適当な有
機溶媒はピリジンおよびトリエチルアミンを包含する。

またこのアシル化は、有機酸とＮ。

Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミドのような脱水剤の
混合物を用いて行なうことができる。アシル誘導、体が
得られたらこれを常套の方法で分離および精製する。

２′−モノエステル誘導体であるアルデヒド出発物質（
ｎ）は、米国特許第４，３２１，３６１号・および第４
，３２１，３６２号記載の・方法により、ｋが水素、Ｒ
４がヒドロキシルである化合物（ＩＩＩを選択的エステ
ル化することにより得ることができる。

２′−ヒドロキシル基は、イー５ヒドロキシル基より容
易にエステル化される。それ故、２′−モノエステル誘
導体は、たとえばマクロライド出発物質とアシル無水物
９ようなアシル化剤の化学量論的量（またはわずかに過
剰」）を、はぼ室温でエステル化が終了するまで約１〜
２４時間処理することにより、選択的に生成せしめるこ
とができる。２′−モノエステル生成物はこれを抽出、
クロマトグラフィーおよび結晶化のような標準的操作に
より反応混合物から単離することができる。

２′、４′−ジエステル誘導体であるアルデヒド出発物
質は、欧州特許公報明細舎弟８２，００３号に記載の方
法により１、Ｒ３が水素、Ｒ４がヒドロキシルであるマ
クロライド（ＩＩ）から製せられる。このように対称性
２’、　４’−ジエステル誘導体は、Ｒ３が水素、Ｒ４
はヒドロキシルである公知マクロライド〔■〕とアシル
無水物のようなアシル化剤の化学量論的量（またはわず
かに過剰量）を、アセトンのような中性溶媒中、はぼ室
温で２′および４′−ヒドロキシ基のエステル化が終結
するまで約１〜２４時間処理することにより得ることが
できる。非対称性２′、４′−ジエステル誘導体、すな
わちＯＲ３と−が異なる化合物（ＩＩ）は、適切な２′
−モノエステル体をアシル化することにより得ることが
できる。

Ｑが−ＣＨ２ｏＨである出発物質〔■〕は、下記マクロ
ライド類およびそのエステル類を包含する。

ジヒドロタイｏ　’ｉ　７　（ｒａｌｏｍｙｃｉｎ　）
　：　Ｒ＝　Ｈ、Ｒ２＝Ｈ，に３−ミカロシルオキシ、
ｋ４＝ミシノシルオキシ。

ジ、１．−。デｙ、６つウア：Ｒ’＝Ｈ１Ｒ”＝　Ｈ１
ｋ３＝ｏ）（、Ｒ’＝ミシノシルオキシ、 ジヒドロ、マクロシン；Ｒ’＝）（、１ｔ＝Ｈ，Ｒ３−
ミジヒドロラクテノシン：　ｉ’＝　Ｈ，Ｒ”＝　Ｈ％
に３＝ジヒドロ−ＤＯＭＭ　：　Ｒ＝：　Ｈ，Ｒ２−Ｈ
，ｋ３＝ミカジヒドロ下ＤＯＭＬ：　Ｒ”＝Ｈ，，２＝
）（、ｋ３＝ｏｎこれらのマクロライド類は、タイロシ
ン、デスミコシン、マクロシン、ラクテノシン、ＤＯＭ
Ｍ、およびＤＯＭＬのアルデヒド体またはそのエステル
体を還元することにより製せられる。

ｑがＣＨ２してある出発物質は、・Ｑが−ＣＨ２０Ｈで
あるマクロライド類（ＩＩ）のＣ−２０ヒドロキシル基
を、・０葆常套の方法により、所望の脱離させ得る基に
変換することにより製造することができる。たとえば上
記のようなマクロライド出発物質とトリフルオロメタン
スルホン酸無水物またはトリフルオロメタンスルホニル
クロリドのようなトリフルオロメタンスルホン酸の活性
誘導体を、非反応性有機溶媒中、塩基の存在下に反応さ
せるこフ ′！″Ｉｎ　、ｋ　、１’）・（（７）ＣＪＱ−ｈ）°
１″′基２１゛１゜レート基に変換することができる。

必要に応じ、たとえば単離していないスルホン酸エステ
ル中・量体とヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウムまた
はることができる。ジヒドロデスミ２シン、ジヒドロラ
クテノシンおよびジヒドロ−〇〇ＭＬの場合、ジメチル
ホルムアミドのような適当な溶媒に溶解したヨウ素を、
窒素雰囲気下に２０−ジヒドロマクロライド誘導体とト
リフェニルホスフィンの溶液に加えることにより、２０
−ヨード誘導体を直接製造することができる。

ｑが一０１１２Ｎ３である出発物質（、］Ｔ）は新規化
合物である（その製造法は後記する）。Ｑが−ＣＨ２Ｎ
Ｈ２である出発物質〔■〕は、Ｑが−ｃＥ　１２　Ｎ３
であるマクロライド（’ＩＴ）とトリフェニルホスフィ
ンのような還元剤を反応させることにより得ることがで
きる。

本発明のマクロライド類ＣＩ）は、前記のような出発物
質を用い、以下の方法に従って製造することができる。

Ｚが水素であるマクロライド類（Ｉｌは、Ｑがイ ーＣＨＯであるマクロライド〔■〕と、ウルキンソン触
媒、すなわちクロロトリス（トリフェニルホスフィン）
ロジウム（’Ｉ）のような脱カルボニル化剤を、アセト
ニトリルのような非反応性有機溶媒中で反応させること
により得ることができる。

具体的な方法を後記実施例３２で説明する。

Ｚがメチルであるマクロライド類［１１は、ＱがＣＨ３
Ｉであるマクロライド［ＩＩ）と、水素化物あような還
元廟、たとえばジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミドまたはスルホランのような双極性非プロトン溶媒
中、水素化ホウ素すｌ−　ＩＪウム、もしくはトルエン
またはニトロメタンのような非反応性有機溶媒中、水素
化トリブチルスズ（ｔｒｉｂｕｔｙＡ’　　ｔｒｉｈｙ
ｄｒｉｄｅ）のような水素化オルガノスズまたは金属（
たとえば粉末亜紀）を反応させることにより得ることが
できる。具体的な製造法の例を実施例７５で説明する。

Ｚが 〔■〕　　　　　　　　〔■〕 であるマクロライド類ＣＩ）は、Ｑが一ＣＨＯであるマ
クロライド〔■〕と、式： （３１） ％式％ 〔式中、ｘ，Ｙ，Ｒ１３オヨヒに１４ハ式〔■〕ノ場合
と同意義〕 で示される化合物を、ベンゼン、テトラヒドロフラン、
アセトン、塩化メチレンもしくはアセトニトリルのよう
な非反応性有機溶媒中で反応させることにより得ること
ができる。ある場合において反応を完全に終結させるた
め、酸触媒たとえばＰ−トルエンスルホン酸の添加また
は水の連続的除去が必・要なこともある。水を除くため
モレキュラーシーブを用いるのが有利なこともある。こ
の反応のための適当な反応条件にこの技術分野において
公知であッテ、Ｔ＋ＷＧｒｅｅｎｅ　　Ｐｒｏｔｅｃｔ
ｉｖｅＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ　　’　Ｗｊｌｅｙ　−Ｉｎｔｅｒｓｃ
ｉｅｎｃｅ　（　１　ｇ　Ｂ　１年）ＰＰ１１６〜１４
１に要約されている。

２が一Ｇ（２Ｃ／　、　、−Ｑ（２ＢｒまたはーＣＨ２
■であるマ（３２） クロライド類（Ｉ）は、ＱがーＣ［′（２０Ｈであるマ
クロライド〔■）とトリフェニルホスフィンおよびハロ
ゲン化剤を、ジクロロメタンのような非反応性有機溶媒
中で反応させることにより製造することができる。適当
なハロゲン化剤品ルキルハライドおよびポリハライド類
、たとえば四塩化炭素を包含する。この方法はたとえば
実施例５に説明する方法である。　　　　　゛ またＺが一ＣＨ２Ｃｌ！、−ＣＨ２Ｂｒまたは一〇（２
Ｉであるマクロライド類（’Ｉ　］は、ｑが一ＣＨ２０
Ｈであるマクロライド〔■〕と、トリフェニルホスフィ
ン、アゾジカルボン酸ジエチルもしくはアゾジカルボン
酸ジメチルおよびアルキルハライドまたはポリハライド
を反応させることによっても得ることができる。

またＺがー（：Ｈ３Ｐ　、　−ＣＨ２Ｃｌ，　、　−Ｃ
Ｈ２Ｂｒ　　または−ＣＨ２１であるマクロライド類〔
■〕は、Ｑが一ＣＨＯであるマクロライド〔■〕と、ア
ルカリ金属またはテトラ（ア／ｌｚキル）アンモニウム
ハライドを、テトラヒドロフランのような非反応性有機
溶媒中で反応させることによっても得ることができる。

この製造法は実施例３０において説明する。

Ｚが−ＣＨ２Ｎａであるマクロライド類〔■〕は、Ｑが
−ＣＨ０であるマクロライド〔■〕とアルカリ金属アジ
ドまたはテトラ（アルキル）アンモニウムアジドを、非
反応性有機溶媒中で反応させることにより得ることがで
きる。またＺが−Ｃ［■２Ｎ３であるマクロライド類Ｃ
Ｉ）は、Ｑが−Ｃ［Ｉ２０■１であるマクロライドＣｍ
）とトリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチ
ルまたはアゾジカルボン酸ジメチルおよびジフェニルホ
スホリルアジドのようなアジド転移剤を、テトラヒドロ
フランのような非反応性有機溶媒中で反応させても得る
ことができる。この方法による製造例を実施例１１に示
す。

Ｚが−ＣＨ２ＣＮであるマクロライド類［、Ｉ）は、Ｑ
が−ＣＨ２Ｌ（Ｌはたとえばハライドまたはスルホン酸
エステル基）であるマクロライド〔Ｉｌｌとシアニド塩
を、ジメチルスルホキシドのような非反応性有機溶媒中
で反応させることにより得ることができる。

Ｚが−Ｃ［Ｉ２０Ｒであるマクロライド類〔Ｉ〕は、Ｑ
が−ＣＴ（２Ｌ　　であるマクロライド（Ｉ［）とＲＯ
Ｈ５（Ｒ５は式〔■〕の場合と同意義）で示されるアル
コールを、銀イオン源の存在下に反応させることにより
得ることができる。この製造法を実施例２６および２７
で説明する。

Ｚが−ＣＨ２０Ｒ５′であるマクロライド類〔■〕は、
Ｑが−ＣＨ２０Ｈであるマクロライド〔１ｒ〕と、トリ
フェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジアルキル（こ
こにアルキルはメチルまたはエチルであってよい）およ
びＲＯＨ５（樽は式（１１の場合と同意義）で示される
フェノールを反応させることにより得ることができる。

これに関連するアゾジカルボン酸ジアルキル／トリフェ
ニルホスフィン反応の用法については、たとえば実施例
７および３４に説明する。

アゾジカルボン酸ジアルキル／トリフェニルホスフィン
反応とその種々の応用は、００Ｍ　ｉ　ｔ　ｓ　ｕｎｏ
ｂｕ：　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ第１巻（１）１〜２８頁（
１９８１年）（３５） に記載されている。この反応は一般にアルコール、　Ｒ
ＯＨと酸成分ＨＸとの間で脱水して生成物ＲＸを得る反
応である。

ＺがＲ６Ｃ００ＣＨ２−であるマクロライド類〔■〕は
、Ｑが−ＣＨ２０Ｈであるマクロライド（］ＩＩ外に６
α）ＯＨ（Ｒ６は式〔■］の場合と同意義）で示される
カルボン酸から誘導されるアシル化剤を反応させること
により得ることができる。典型的なアシル化剤は、酸無
水物、酸ハライド（通常、塩基または他の酸スカベンジ
ヤーと組合わせて使用）、および活性エステル類を包含
する。適当な有機溶媒はピリジンおよびトリエチルアミ
ンを包含する。またアシル化は、有機酸とＮ、Ｎ−ジシ
クロへキシルカルボジイミドのような脱水剤の混合物を
用いて行なうことができる。このアシル化はたとえば実
施例９および２４に説明する。

またＺがＲＣ００ＣＨ２−であるマクロライド類〔■〕
は、アゾジカルボン酸ジアルキル／トリフェニルホスフ
ィン法、すなわちＱが−ＣＨ２０Ｉｌであるマクロライ
ド〔■〕とトリフェニルホスフィン、（３６〕 アゾジカルボン酸ジアルキルおよびＲ６Ｃ０ＯＨ（Ｒ６
は式〔Ｉ〕の場合と同意義）で示されるカルボン酸を反
応させることにより得ることができる。

Ｚかに７Ｓ０２０ＣＨ２−であるマクロライド類〔Ｉ１
は、Ｑが−ＣＨ２０Ｈであるマクロライド〔■〕と、Ｒ
７５０２０Ｈで示されるスルホン酸の活性誘導体（たと
えばその無水物もしくは酸ハライド）を反応させること
により得ることができる。酸ハライドを使用する場合、
塩基（通常ピリジン）の存在下に反応を進行させる。

またＺがＲ８０２０Ｃ１１２−であるマクロライド類〔
■〕は、アゾジカルボン酸ジアルキル／トリフェニルホ
スフィン法により、すなわちＱが−ＣＩ（２０Ｈである
マクロライド〔■〕とトリフェニルホスフィン、アゾジ
カルボン酸ジアルキルおよびＲ５Ｏ３ＯＨ（Ｒは式〔■
〕の場合と同意義）で示されるスルホン酸を反応させる
ことによっても得ることかできる。

Ｚが−ＣＨ２−０５ＯＲであるマクロライド類〔■）は
、Ｑが−ＣＨ２０Ｈであるマクロライド［ＩＩ）とＲ８
５ｏ２１−１で示されるスルホン酸から誘導されるアシ
ル化剤を反応させることにより得ることができる。

Ｚが−Ｃｆ（２５Ｒであるマクロライド類（Ｉ）は、Ｑ
カーＣＨ２してアルマクロライド〔■〕ト、ｔ’ｓ−で
示されるメルカプチドイオンを反応させることにより得
ることができる。Ｌはハライドまたはスルホン酸基もし
くはスルホン酸エステル基であってよい。

また２が−ＣＨ２ＳＲであるマクロライド類〔■〕は、
アゾジカルボン酸ジアルキル／トリフェニルホスフィン
法により、すなわちＱが一〇Ｈ２０■Ｉであるマクロラ
イド〔■〕と、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボ
ン酸ジアルキルおよびＩＴＳＲ９で示されるメルカプタ
ンを反応さぜることによっても、得ることができる。実
施例３でこの方法を説明する。

Ｚが−ＣＨ２ＳＯ２Ｒであるマクロライド類（ｆ）は、
Ｑが−ＣＨ２Ｌ　　であるマクロライド〔１［］と、Ｒ
１０ｓｏＨで示されるスルフィン酸の塩を反応させるこ
とにより得ることができる。実施例４３でこの方法を説
明する。

Ｚが−ＣＨ２ＮＩ■１１であるマクロライド類〔■〕は
、Ｑが−ＣＨ２Ｎ）′Ｉ２　　であるマクロライド（Ｉ
Ｉ、Ｉと、Ｈ（Ｒ１１で示されるカルボン酸から誘導さ
れるアシル化剤を反応させることにより得ることができ
る。実施例２３でこの方法を説明する。

チルであってよい）であるマクロライド類［Ｉ］は、Ｑ
が−ＣＨ２０Ｈであるマクロライド［ＩＩ）と、トリフ
ェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルまた
はアゾジカルボン酸ジメチルを反応させることにより得
ることができる。

Ｚが−ＣＨ２−フタルイミドまたは−ＣＨ２づフランイ
ミドであるマクロライド類〔■〕は、ＱがＣ）（２０Ｈ
であるマクロライド［ＩＩ’ｌと、トリフェニルホスフ
ィン、アゾジカルボン酸ジアルキルおよびフタルイミド
またはスクシンイミドを反応させることにより得ること
ができる。

（３９） 生成物〔■〕のに４がミカロシルオキシである１易合、
その生成物を酸加水分解することにより、Ｒ４がヒドロ
キシルである対応するマクロライド「ｔ］を得ることが
できる。より具体的には、ｐＨ４以下、好ましくは０．
５〜２，０の下に０〜６０°Ｃ（好都合にはほぼ室温）
でミカロース糖部分を加水分解的に開裂させることがで
きる。この加水分解は塩酸または硫酸のような強鉱酸水
溶液もしくはＰ−トルエンスルホン酸のような強有機酸
を用いて行なうことができる。

前記のように４−デオキシデスミコシンの製造法は、Ｊ
ｏｕｒｎａ／　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ第３４巻
１３８１〜８４頁（１９８１年）に記載されている。こ
の方法は次の反応工程を包含する。すなわちこの方法は
（ｌｌＡｎｔｉｂｉｏｔ、＆　Ｃｈｅｍｏｔｈ、第１１
巻３２０〜２７頁（１９６１年）記載の方法に従ってデ
スミコシンを酸性エタノールで処理して対応するジエチ
ルアセタールを得る；　（２１Ｊ、０ｒｙ−Ｃｈｅｍ、
第４４巻２０５０〜５２頁（１９７９号）記載の方法に
従ってアセトニ）　ＩＪル中、外部塩基の非存在下に（
４０） ジエチルアセタールを無水酢酸でアシル化して、２′、
４′−ジー０−アセチル誘導体を得る；（３１Ｊ。

Ｏｒ　Ｌｉ、　Ｃｈｅｍ、第４２巻３７７２〜７４頁（
１９７４年）記載の方法に従って、上記２′、イージー
〇−アセチル誘導体と２，３−ジヒドロフランをジクロ
ロメタン中、ｐ−）ルエンスルホン酸ピリジニウムの存
在下に反応させ、３，４“−ビス（Ｏ−テトラヒドロフ
ラニル）誘導体を得る；（４）上記工程（３）の生成物
をメタノール（５０℃）に−夜溶解してそジン中、上記
工程（４）の生成物とベンゼンスルホニルクロリド１．
５モル当量を、−４０℃で４時間反応させて４’−ｏ−
ベンゼンスルホニル誘導体を得る；（６）ただちにメチ
ルエチルケトシ中、上記４′−０−ベンゼンスルホニル
誘導体とヨウ化ナトリウム１．５当量を、１８０℃で１
５分間反応させて、４′−ヨード誘導体を得る；（７）
ベンゼン中、２，２−アゾビス−イソブチロニトリルの
存在下、水素化トリ（ｎ−ブチル）スズを用いて上記イ
ーヨード誘導体を８０℃で２時間還元的に脱ヨード化す
る；　ｆ８１０．　Ｉ　Ｍ塩酸水溶液−アセトニトリル
（２，５：１（Ｖ／Ｖ））中、上記工程（７）の生成物
を２５℃で３０分間加水分解することによりそのジエチ
ルアセクール基およびテトラヒドロフラニル基を脱保護
してイーデオキシデスミコシンを得る方法を包含する。

このように得られた４′−デオキシデスミコシンはこれ
を前記のようにＣ−２０位、必要に応じて２′位１こお
いて修飾することができる。

またＣ−２０を修飾した４′−デオキシデスミコシン誘
導体は１次に示す別法により製造することができる。す
なわちＣ−２０を修飾したデスミコシン誘導体を脱酸素
することにより、たとえばＣ−２０修飾誘導体を前記Ｊ
、　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　　第３４巻１３８１〜８
４頁（１９８１年）の方法の工程２〜６または工程２〜
８（こ従って処理することによりＣ−２０修飾４′−デ
オキシデスミコシン誘導体を得ることができる。

マクロライドの２′および４′　エステル出発物質［１
１］の製造法は前記のとおりである。マクロライド類［
Ｉ］を同一の方法でアシル化することにより、本発明の
２′−および４′−モノエステル体ならびに２’　、　
４’−ジエステルｆｆｉ［Ｉ］をｉ尋ることができる。

本発明のＣ−２０−修飾透導体は塩、特に酸付加塩を形
成する。これらの酸付加塩も抗生物質として有用であっ
て５本発明の一部を構成する。他の観点からみれば、か
かる塩は中間体として有用！あって、たとえば本発明の
誘導体を分離および精製するのに有用である。加うるに
この塩類は水中にセいて改良された溶解性を有する。

適当な代表的塩類は、たとえば硫酸、塩酸、リン酸のよ
うな無機酸、および酢酸、コハク酸、りｊ−ン酸、　乳
酸、マレイン酸、フマル酸、パルミチン酸、コール酸、
パモイソク酸、粘液酸、ｏ−グルタミン酸、ｄ−ショウ
ノウ酸、ゲルタール酸、ゲルタール酸、フタール酸、酒
石酸、ギ酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、
メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、
ピクリン酸、安息香酸、桂皮酸および同様の酸のような
有機酸との標準的反応番こより形成させることができる
。

以上の説明から明らかなように、本発明はマクロライド
類［Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩類の製造法
を提供することができる。すなわち本発明は、式： 〔式中、Ｒ１、［２、［３およびに４は前記式［Ｉ）と
同意義］ で示されるマクロライド出発物質における（Ａ）　Ｑが
−ＣＨ２０Ｈである場合、該出発物質〔旧に、式：　Ｒ
６Ｃ０ＯＨで示されるカルボン酸から誘導されるアシル
化剤を反応させてＺがλ６ＣＯＯＣＨ２−（良６は前記
式［Ｉ］と同意義）であるマクロライド〔Ｉ〕を製する
か、または式：Ｐ−７ＳＯ３ＯＨ（Ｒ７は前記式［Ｉ］
と同意義）で示されるスルホン酸から誘導されるアシル
化剤を反応させて２がＲ７Ｓ　Ｏ２０ＣＨ２−であるマ
クロライド８ （Ｉ〕を製するか、または式：　Ｒ５ｏ２１−１で示さ
れるスルフィン酸から誘導されるアシル化剤を反応させ
てＺがＲ８５Ｏ２ＣＨ２−であるマクロライド［Ｉ’ｌ
を製するか、またはトリフェニルホスフィンおよびハロ
ゲン化剤を反応させてＺが−Ｃ■−Ｉ２Ｃ１、−ＣＨ２
Ｂｒまたは−ＣＨ２Ｉ　であるマクロライド［Ｔ’１を
製するか、またはトリフェニルホスフィンおよびアゾジ
カルボン酸ジエチルもしくはアゾジカル（Ｒ１５はメチ
ルまたはエチル）であるマクロライド〔■〕を製するか
、またはトリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジ
エチルもしくはアゾジカルボン酸ジメチルおよびｆａ）
アジド転移試薬を反応させてＺが−ＣＨ２Ｎ３であるマ
クロライド［Ｉ）を製するか、 （ｂｌフタルイミドもしくはスクシンイミドを反応させ
てＺが−ＣＨ２−フタルイミドもしくは−ＣＩ（２−ス
クシンイミドであるマクロライド〔■〕を製するか、 （Ｃ１式：　ＨＯＲ５（Ｒ５はフェニルまたは誘導され
たフェニル）で示されるフェノール化合物を反応させて
Ｚが−ＣＨ２０に５であるマクロライド［ＩＩを製する
か、 （ｄ）式：　Ｒ６Ｃ００Ｈ（Ｒ６は前記式（’Ｉｌと同
意義）で示されるカルボン酸と反応させてＺがＲ６Ｃ０
０ＣＨ２−であるマクロライド［ＩＩを製するか、 （ｅ）アルキルハライドまたはポリノλライドを反応さ
せてＺが−ＣＨＩ　、　−ＣＯＢｒまたは−ＣＨ２Ｃ１
！２ であるマクロライド［ＩＩを製するか、（ｆ１式：Ｒ７
５Ｏ３ＯＨ（Ｒ７は前記式（Ｉｌと同意義）で示される
スルホン酸を反応させてＺが−ＣＨ２０Ｓ０２に７であ
るマクロライド〔■〕を製するか、 ｉｇ１式：　Ｈ８Ｒ９（Ｒ９は前記式ＣＩＩと同意義。

）で示されるメルカプタンを反応させてＺが−ＣＨ２Ｓ
Ｒ９であるマクロライド〔■〕を製するか。

（Ｂ）　Ｑが−ＣＨ０である場合、該出発物質［ｒＩ］
とウイルキンンン触媒のような脱カルボニル化剤（４７
） を反応させてＺが水素である脱カルボニル化したマクロ
ライド［ＩＩを製するか、 （Ｃ）　Ｑが−ＣＨ０である場合、該出発物質゛〔Ｉ〕
と式： 〔式中、’　１ｌＪ３．　Ｒ１４，ＸおよびＹは前記式
［ＩＩと同意義〕 であるマクロライド［ｌ［）を製するか、（Ｄ）　Ｑが
−ＣＨ２Ｌ（Ｌは脱離させ得る基である）の場合、該出
発物質［１１］に、アルカリ金属アジドもしくはノ、１
ライドあるいはテトラ（アルキル）（４８） アンモニウムアジドもしくはフルオリ・ド（ここにアル
キルはメチル、エチル、プロピルまたはブチル）を反応
させてＺが−ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ２Ｆ。

−ＣＨ２ＣＩ！、　ＣＨ２Ｂ　ｒまたは−ＣＨ２■　で
あるマクロライド［ＩＩを製するか、または基：　Ｒ９
５−（Ｒ９は前記式［１１と同意義）を有するメルカプ
タンの塩を反応させてＺが−ＣＨ２５Ｒ９であるマクロ
ライド［ＩＩを製するか、または基：ＲＩＯ８Ｏ（ＲＩ
Ｏは前記式［ＩＩと同意義）を有するスルフィン酸の塩
を反応させて２が［１□０８０２ＣＨ２−であるマクロ
ライド〔Ｉ〕を製するか、またはシアニドイオン源を反
応させてＺが−ＣＨ２ＣＮであるマクロライド〔■〕を
製するか、またはＨＯＲ５で示されるアルコールおよび
銀イオン源を反応させてＺが−ＣＨ２０Ｒ５（Ｒ５は前
記式〔■〕と同意義）であるマクロライド［ＩＩを製す
るか、 （Ｅ）Ｑ　　がヨードである場合、該出発物質［ＩＩ）
と還元剤を反応させてＺがメチルであるマクロライド（
ＩＩを製するか、 （Ｆ）　Ｑが−ＣＨ２ＮＨ２である場合、該出発物質〔
■〕とＨＯＲＩ　１　（Ｒ１１は前記式［Ｉ］と同意義
）で示されるカルボン酸から誘導されるアシル化剤を反
応させてＺが−ＣＨ２Ｎ■］Ｒ１１であるマクロライド
〔Ｉ〕を製するか、 あるいはに４がミカロシルオキシであるマクロライド〔
■〕をｐ［Ｉ４　　以下の酸溶液中で加水分解してＲ４
がヒドロキシである対応するマクロライド〔■〕を製す
るか。

あるいはに４がスルホネートであるマクロライド［Ｉ］
とヨーシトイオン源を反応させてＲ４がヨードであるマ
クロライド〔Ｉ〕を製するか、あるいはＲ４がヨードで
あるマクロライド〔■〕を還元的に脱ヨード化してに４
が水素であるマクロライド〔Ｉ〕を製し、 前記いずれかの工程により碍られたマクロライドを、必
要番こ応じてエステル化もしくは塩化（塩形成）するこ
とから成る前記マクロライド［Ｉ］またはその薬理学的
に許容される塩類の製造法を提供するものである。

本発明のＣ−２０−修飾誘導体を例証的に次の表１〜８
に列挙する。

表１ Ｃ−２０−修飾したタイロシン３誘導体（５１〕 Ｒ３二ＨＥＲ４ニミカロシルオキシ。

（５２） 表２ Ｃ−２０−修飾したデスミコシン３誘導体表２（つづ゛
き） 注）表２のａ： 表３ Ｈ３ Ｈ３ （５５） 表４ 表５ （５６〕 表６ Ｃ−２０−修飾デスミコシン　のエステル誘導体Ｈ３ 表７・Ｃ−２０−修飾４′−デオキシ Ｒ２Ｒ３Ｒ’＝＝ｌ（ 表８ Ｃ−２０−修飾デスミコシン　誘導体 Ｒ３＝ＨＰＬ４．、＝ＯＨ”ｉ３Ｌ、　　Ｌ７″３（５
９） 本発明のＣ−２０，−修飾誘導体は、病原菌、特にグラ
ム陽性細菌、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ　ｓｐ、（種）およ
びＰａ５ｔｅｕｒｅｌｌａ　ｓｐ、の発育を抑制する。

本発明の誘導体は、特にＰａ５ｔｅｕｒｅｌｌａ　ｓｐ
、、Ｐ、ｍｕｌｔｏ−ｃｉｄａ　（！：　Ｐ、　ｈｅｍ
ｏｌｙｔｉｃａおよび豚（７）’ｌ：ｌプラズマ性肺炎
の病原菌であるＭｙｃｏｐｌａｓｍａｈｙｏｐｎｅｕｍ
ｏｎｉａｅならびにＭｙｃｏｐｌａｓｍａ　ｇａｌｌ　
−ｉｓｅｐｔｉｃｕｍに対して有用である。

加うるに本発明のＣ７２〇−修飾化合物の多く。

は、鋭化合物の血中濃度より、高い血中濃度を現わす。

たとえば雑種の離去に２Ｏ−ＤＨ−２０−０−フェニル
−デスミコシン（化合物＆３３）ヲ１５■／匂の単一投
与量で経口的に投与した後、該化合物が血漿中２．１　
、ｍｃｇ／ｍｅのピーク濃度を与えるのに対して、同様
の試験においてエリスロマイシンは１．６　ｍｃｇ　／
ｍｅ、デスミコシンは０．５ｍｃｇ／ｍｅを与えるにす
ぎない。

前記化合物がある種の菌類を抑制する最小阻止濃度（Ｍ
ＩＣ）を表９および１０に示す。表９のＭＩＣは標準寒
天希釈試、験法で試験した。表１０（６０） のＭＩＣ値は通常のブロス希釈微量滴定試験により得ら
れた値である。

（７７） 本発明のＣ−２０−修飾誘導体は、実験室の動物の実験
的に起こさせた感染に対し、生体内抗菌活性を示す。Ｓ
、ｐｙｏｇｅｎｅｓ　Ｃ２０３に実験的に感染させたマ
ウスに試験化合物を２方法で投与したとき、観察される
活性をＥ　Ｄ　ｓ　ｏ値〔供試動物を５０チ保護するた
めに有効な叩／ＩＣＩ？投与量（ＷａｒｒｅｎＷｉｃｋ
ら：　Ｊ、Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ、第８１巻２３３〜２３
５頁（１９６１年）参照〕〕として測定する。前記化合
物に関して観察されるＥＤ５ｏ値を表１１に示す。

表１１ 表１１（続き） 注：ａ〕　感染の１および４時間後の投与量＜Ｗ広２）
ｂ）表１〜８中の化合物番号 Ｃ〕試験せず また本発明のＣ−２０−修飾誘導体（ま、ダラム陰性菌
により惹起される感染に対して生体内抗菌活性を示す。

ふ化後１日経過したヒヨコのＰａ５Ｌｅｕｒｅｌｌａ感
染に対して前記活性化合物を評価した試験の結果を表１
２および１３に要約する。

ヒヨコをＰａ５ｔｅｕｒｅｌ　Ｉａ　ｍｕｌ　ｔｏｃｉ
ｄａ　　で処理（鳥類（７）　Ｐｌｍｕｌ　ｔｏｃｉｄ
ａの２０時間トリプトース培養液の１０−４希釈液０．
１　ｍｌ、を皮下投与〕後、本発明化合物を非経口的ま
たは経口的に投与する。これらの試験において、特に記
載しないが、感染させて薬剤を投与しなかったヒヨコは
すべてＰａ５ｔｅｕｒｅｌｌａ処理２４時間以内に死ん
だ。表１２に要約した試験においては、ヒヨコをＰｏｍ
ｕｌｔｏ−ｃ　ｉｄａで処理して１時間および４時間後
、活性化合物を３０■汚の投与量で皮下注射により投与
した。表１３に要約した試験においては、ヒヨコをＰｏ
ｍｕｌｔｏｃｉｄａで処理して１時間および５時間後、
活性化合物を飼料と共に強制給飼をこより投与した。

（８０） 表１２ Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ　ｍｕｌｔｏｃｉｄａニ感染し
た注：ａ〕皮下投与（３０−勺×２） ｂ）表１〜８中の化合物番号 り本試験では薬物非投与の感染ひよこの８／１０が死亡
ｄ）本試験では薬物非投与の感染ひよこ（２群）の８／
１０および９／１０が死亡 （８１） また本発明化合物はＭｙｃｏｐｌａｓｍａ　ｇａｌｌｉ
ｓｅｐ−ｔｉｃｕｍ　　による実験的感染に対して生体
内活性を表わす。これらの試験において、Ｍｏｇａｌｌ
ｉｓｅｐ−ｔｉｃｕｍ　　の培養液０．２　ｍ！、をふ
化２〜３日後のヒヨコの腹腔気のう内注射によりヒヨコ
の感染を誘発させる。活性化合物を０．５　Ｖｇａｌ　
　と同等の投与量で５回、飼料と共に強制投与する（感
染処置の日の感染処置の前後（２回〕、翌日２回、３日
目に１回投与する）。感染２１日後、ヒヨコを秤量して
採血し、殺して気のうの病変の有無を記録する。これら
の試験結果を表１４に要約する。

（８４） （８５） また本発明は細菌およびマイコプラズマによる感染を抑
制する方法を提供するものである。この方法を実施する
ため、前記化合物１〜４の有効投与量を、感染した、ま
たは感染しゃすい温血動物に非経口的もしくは経口的に
投与する。また本発明化合物を吸入法、すなわち活性化
合物を粉末薬剤として動物または家きん類を保持する囲
いをした空間もしくは室内に吹込むことにより、投与す
ることができる。動物または家きん類は呼吸により空気
中に存在せしめた粉末薬剤を吸入し、また粉末薬剤は眼
を通して体内に取り入れられる（眼内注入１ｎｔｒａｏ
ｃｕｌａｒ　１ｎｊｅｃｔｉｏｎ　　と呼ばれる方法〕
。

感染を抑制するのに有効な投与量は感染の重篤度および
動物の年令、体重、状態により変わる。

しかし一般に非経口的に保護するために必要な全投与量
は約１〜１００ＦＷ／１１、好ましくは約１〜５０η／
Ｋｙである。経口的投与のために必要な投与量は一般に
約１〜３００■／即、好ましくは約１〜１００ｍ９／に
９である。適当な投与量計画をたてることができる。

本発明化合物のしばしば最も実際的な投与方法は、飼料
または飲用水中に配合調製する方法である。通常の乾燥
飼料、液体飼料およびペレット飼料を包含する種々の飼
料を使用することができる。

本発明はまた、細菌またはマイコプラズマにより起こる
感染を抑制するのに有用な薬剤組成物を提供するもので
ある。これらの組成物は、本発明化合物、式１〜４を適
当な担体と共に含有せしめたものが好ましい。組成物は
薬学的技術で認められた方法により非経口的または経口
的投与のための薬剤として製剤することができる。

動物飼料中に薬剤を配合調製する方法はよく知られてい
る。最も好ましい方法は、薬剤配合した飼料を調製する
ための濃厚薬剤プレミックスを製造することである。典
型的プレミックスはプレミックスのポンド当り薬剤的１
〜２００ｇを含有せしめることができる。プレミックス
は固体製剤または液体製剤のいずれであってもよい。

動物または家きん類のための最終飼料調製物は投与すべ
き薬剤の量に依存してかわる。活性化合物１〜４を含有
する飼料を調製するため、通常の飼料調製法、混合法お
よびペレット製造法を用いることができる。

本発明化合物を含有せしめた注射し得る有効な組成物は
懸濁液または溶液のいずれであってもよい。適当な薬剤
の製造において、酸付加塩の水溶性は、遊離塩基の水溶
性より犬であることは一般に認められている。塩基類は
、中性または塩基性溶液より、希酸もしくは酸溶液にと
けやすい。

溶液型においては、活性化合物を生理学的に許容される
担体中に溶解せしめる。このような担体は、必要に応じ
て適当な溶媒、保存剤（たとえばベンジルアルコール）
および緩衝剤を包含する。

有用な溶媒は、たとえば水および水性アルコール類、グ
リコール類および炭酸エステル類〔炭酸ジエチル〕を包
含する。かかる水性溶液は一般に有機溶媒５０チ（容量
）以上を含まない。

注射剤用懸濁液組成物は、補助剤を含有せしめるか、も
しくは含有せしめることなく、担体として懸濁せしめ得
る液体媒体を必要とする。懸濁用（８８） 媒体は、たとえば水性ポリビニルピロリドン、不活性油
（たとえば植物油または高度精製鉱油）、もしくは水性
カルボキシメチルセルロースであってよい。

生理学的に許容される適当な補助剤は、懸濁組成物中に
活性化合物を懸濁、保持させるために必要である。補助
剤はカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、ゼラチンおよびアルギネート類などのような濃化剤
の中から選ぶことができる。また懸濁剤として多くの界
面活性剤が有用である。レシチン、アルキルフェノール
ポリエチレンオキシド付加物、ナフタレンスルホネート
類、アルキルベンゼンスルホネート類およびポリオキシ
エチレンソルビタンエステル類は有用な懸濁剤である。

液体懸濁媒体の親水性、密度および表面張力に影響を及
ぼす多くの物質は、注射用懸濁液製造における個々の場
合の助剤となることができる。たとえばシリコーン消泡
剤、ンルビトールおよび糖類は有用な懸濁剤として使用
することができる。

〔８９〕 次に製造例および実施例をあげて本発明をより具体的に
説明する。実施例において、２Ｏ−ＤＨおよび２Ｏ−Ｄ
Ｈ−Ｄｏという略語はそれぞれ２０−ジヒドロおよび２
ｏ−ジヒドロ−２０−デオキシの意味に用いる。

製造例１ ２０−ジヒドロタイロシン（Ｒｅｌｏｍｙｃｉｎ　）　
０’）製造ニー タイロシン塩基３０．０５’（３２，８ミリモル）の２
−プロパツール３００−と水２００．ｄｉｌ液に、水素
化ホウ素ナトリウム０．３１５Ｐ（８，２ミリモル）少
量づつを、５分間に渡って添加処理する。

添加終了して３０分後、１Ｎ硫酸溶液を加えて反応溶液
をｐＨ７，０に調節する。この中性溶液を減圧下に蒸発
させて２−プロパツールを除き、残留水溶液を飽和炭酸
水素す）　ＩＪウム溶液５００　ｍｔで処理する。混合
物をジクロロメタンで（３００ｍ／×３回）抽出し、抽
出物を合して飽和塩化ナトリウム溶液で（２００ｍＺｘ
ｉ回）洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。これを濾過
後、蒸発させて得られたガラス様物質をｎ−ヘキサン中
で破砕し、Ｐ集、風乾して２０−ジヒドロタイロシン２
８．５７（９５％）を得た。

製造例２ ２０−ジヒドロデスミコシンの製造ニーデスミコシン１
０１１３ミリモル）をインプロパツール：水（１：１）
１７５ｒｎｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム０．１
２５！１Ｉ（３，３ミリモル）を加えながら室温で攪拌
する。０．５時間後、反応混合物をＩＮ硫酸でｐＨ７，
０に調節する。減圧下にアルコールを除き、水溶液に飽
和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、生成物を塩化メチレ
ンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下に溶媒を除き、白色泡状物質として２０−ジヒドロデ
スミコシン９．６５１Ｆ（１２，５ミリモル、収率９６
％）を得た。

製造例３ ２Ｑ−ＤＨ−Ｄｏ−２０−ヨートチスミコシンの製造（
製造法ｌ）ニー 塩化メチレン３０−にＳ−コリジン０．６ｍ１（４，５
ミリモル）を加え、これに２０−ジヒドロデスミコシン
２．０Ｐ（２，６ミリモル）とテトラｎ−ブチルアンモ
ニウムヨーシト１．５ｔｉ（３，９ミリモル）を溶解す
る。この溶液を窒素雰囲気ド、−７８℃に冷却し、トリ
フルオロメタンスルホン酸無水物（９２） ０．６ｍ／（３，９ミＩＪモル）を注射器で滴加処理す
る。

混合物を一７８℃で５分間攪拌した後、室温になるまで
放置する（約３０分）。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を
加え、生成物を塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸
す）　ＩＪウムで乾燥し、蒸発させて得られた赤色油状
物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、
最初塩化メチレン４００ｍ／、次いで塩化メチレン：メ
タノール溶液（９８：２）２５０ｍｌ、（９６：４）５
００ｍ／。

（９５：５）２５０−１（９４：ｆｉ）７５０ｍｌおよ
び（９２：８）２５０．ｄで順次溶離することにより精
製する。所望の生成物を含む分画をＴＬＣで確認し、こ
れを合して蒸発乾個し、白色泡状物質として２Ｏ−ＤＩ
（−ＤＯ−２０−ヨードデスミコシン５９５■（０，ロ
アミリモル、収率２６悌）を得た。

製造例４ ２０−ＤＨ−Ｄｏ−２０−ヨードデスミコシンの製造（
製造法２）ニー ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｉに、２０（９３
） 一ジヒドロデスミコシン５．０１６．５ミリモル）とト
リフェニルホスフィン２．５４１９．７０ミリモル）を
溶解する。この混合物を窒素雰囲気下、室温で攪拌しな
からＤＭＦ５−中のヨウ素２．４６１９．７０ミリモル
）を滴加する。混合物を２時間攪拌後、飽和炭酸水素ナ
トリウム冷溶液に注ぐ。

生成物をクロロホルムで２回抽出し、。クロロホルム抽
出物を合して０．１　Ｍチオ硫酸ナトリウムと共に振盪
して未反応ヨウ素を除く。有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下に蒸発させ、生成した淡黄色油状物をシリ
カゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、最初塩化
メチレン５００ｍ１．次いで塩化メチレン：メタノール
混合物（９８：２）、（９６：４）、（９５：５）、（
９４：６）、（９２：　８　）、（８８：１２）および
（８６：１４）それぞれ２５０ｒｎｌで順次溶離して精
製する。所望の生成物を含む分画を製造例２と同様に確
認してこれを合し、白色油状物として２０　＋　ＤＨ−
Ｄ。

−２０−ヨードデスミコシン１．７８１（２，０ミリモ
ル、収率３１％）を得た。

製造例５ ２０−ＤＨ−２０−０−（Ｐ−）ルエンスルホニル）タ
イロシンの製造ニー ２０−ジヒドロタイロシン１０．０７（１０，９ミリモ
ル）と４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（０，
０２４ｉｉ’）をジクロロメタン１００ｍＺおよびピリ
ジン１０ｒｎｌに溶解し、この溶液にｐ−）ルエンスル
ホニルクロリド２．０８ｆ！（１０，９ミＩＪモル）を
添加処理する。生成した溶液の水分を排除ｌ、なから室
温で攪拌する。更にｐ−トルエンスルホニルクロリドを
、３時間後に１．０１５ミリモル）および２２時間後に
０．２４０７（１，３ミリモル）添加する。２７時間後
、メタノール０．８　ｄを加え、溶液を蒸発させてガラ
ス様物質を得る。

この物質をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナト
リウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶液を
濾過し、次いで蒸発させて得られたガラス様物質を、シ
リカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロ
ロメタン１１のメタノール／ジクロロメタン（３，５：
９６．５）１１への傾斜溶離剤、次いでメタノール／ジ
クロロメタン（３，５：９６．５）２／で溶離して精製
し、２〇−ＤＨ−Ｄｏ−２０−０−（Ｐ−）ルエンスル
ホニル）タイロシン５．３７１４６％）（純品）および
わずかの不純物を含有する２Ｏ−ＤＨ−２０−０−（Ｐ
−トルエンスルホニル）タイロシン２．３１２０％）を
得た。

実施例１ ２０−ＤＨ−ＤＯ−２０−Ｎ−フタルイミドタイロシン
の製造ニー アルゴン雰囲気Ｔ、２０−ジヒドロタイロシン３．０　
Ｐ　（３，２７ミリモル）、トリフェニルホスフィン１
．７１４ｆ！（６，５４ミリモル）およびフタルイミド
０．９６２Ｐ（６，５４ミリモル）のテトラヒドロフラ
ン５〇−溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル１．０３−
（６，５４ミリモル）を、１分間に渡って滴加処理する
。滴加終了から３０分後、メタノール０．３　ｒｎｌを
加え、１０分後、反応混合物を減圧下に蒸発させてガラ
ス様物質を得る。この物質をシリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィーに付し、ジクロロメタン３００ｉ、次い
でジクロロメタン１１のメタノール／ジクロロメタン（
３：９７）１／への傾斜溶離剤およびメタノール／ジク
ロら ロメタン（３：９７）Ｉｆかメタノール／ジクロロメタ
ン（６：９４）ｉｆへの傾斜溶離剤で溶離して精製し、
２Ｏ−ＤＨ−Ｄｏ−２０−Ｎ−フタルイミドタイロシン
２．３５９Ｃ７０％）を得た。

実施例２ ２０−ＤＨ−ＤＯ−２０−Ｎ−フタルイミドデスミコシ
ンの製造ニー ２Ｏ−ＤＩ−Ｉ−Ｄｏ−２０−Ｎ−フタルイミドタイロ
シン１．０４９　（１，０ミリモル）のＩＮ硫酸５〇−
溶液を室温で１時間攪拌する。この溶液を注意して飽和
炭酸水素ナトリウム１００−に加え、混合物をジクロロ
メタンで（３０ｉＸ　３回）抽出する。抽出物を合して
硫酸ナトリウムで乾燥する。

これを濾過し、次いで蒸発させて２０−　ＤＨ−Ｄ。

−２０−Ｎ−フタルイミドデスミコシン０．８９０グ（
９９％）を得た。

実施例３ ２０−ＤＨ−Ｄｏ−２０−（（１−Ｎ−メチルテトラゾ
ール−５−イル）チオ〕タイロシンの製造ニーアルコン
雰囲気下、２０−ジヒドロタイロシン３、０ｇ（３，２
７ミリモル）とトリフェニルホスフィ△ ン１．７１４１ｉ’（６，５４ミリモル）のテトラヒド
ロフラン５０ｒｎｌ溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル
１．０５ｄ（６，５４ミリモル）を１分間に渡って滴加
処理する。滴加終了から１分後、５−メルカプ１−−１
−Ｎ−メチルテトラゾール０．７６０２（６，５４ミリ
モル）を一度で加える。３０分後、メタノール１ｒｎｌ
を加え、反応溶液を蒸発させる。残留生成物を酢酸エチ
ルに溶解し、０．１Ｍ酢酸溶液で３回抽出する。酸性抽
出物を合し、固体炭酸水素ナトリウムを注意して加えて
飽和させる。この混合物をジクロロメタンで３回抽出す
る。抽出物を合した て硫酸ナトリウムで乾燥する。この溶液をｐ過駄後、蒸
発させてガラス様物質を得る。この物質をシリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィーに付し、初めジクロロメタ
ン３００ｒｎ１、ジクロロメタン１ら ｌかメタノール／ジクロロメタン（３：９７）１Ｊｋｌ
への傾斜溶離剤、次いでメタノール／ジクロロメタン（
３：９７）１１ｄ−＞タノール／ジクロロメタン（１：
９）１１への傾斜溶離剤で溶離して精製し、２Ｏ−ＤＩ
−Ｉ−ｒ）Ｏ−２０−（（１−Ｎ−メチルテトラゾルー
５−イル）チオ〕チロシン２，２４２（６７％）を得た
。

実施例４ ２０−ＤＨ−ＤＯ−２０−［（１−Ｎ−メチルテトラゾ
ルー５−イル）チオ〕デスミコシンの製造ニー２Ｑ−Ｄ
Ｈ−ＤＯ−２０−（（１−Ｎ−メチルテトラゾルー５−
イル）チオ〕タイロシン１．２ｐ（１，１８ミリモル）
を、実施例２と同様に処理し、２Ｑ−ＤＨ−ＤＯ−２０
−（（１−Ｎ−メチルテトラゾール−５−イル汁オ〕１
スミコシン０．９２０ｆＪ（８９％）を得た。

実施例５ ２０−ＤＨ−Ｄｏ＋２０−クロロタイロシンの製造ニー
ジクロロメタン６ｏ−とピリジン６ｒｎｌ中、２゜−ジ
ヒドロタイロシン３．０　！ｉＥ　（３，２７ミリモル
）、トリフェニルホスフィン２．５７　（ｉ　（９，８
ミリモル）および四塩化炭素０．４８ｒｎｌ（４，９ミ
ＩＪモル辺溶液を、アルゴン雰囲気下、室温で６４時間
攪拌する。混合物をメタノール１−で処理して３０分間
攪拌後、蒸発させてガラス様物質を得る。この物質をジ
クロロメタンに溶解し、シクロヘキサン等容量で希釈し
、蒸発させる。この操作を数回繰返して行なう。ピリジ
ンを含まないガラス様生成物をシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーに付し、ジクロ戸メタ′ン３００ｍ１
．次いでジクロロメタン１１からメタノール／ジクロロ
メタン（７：９３）への傾斜溶離剤で溶離して精製する
ことにより、２Ｏ−ＤＨ−ＤＯ−２０−クロロタイロシ
ン２．０６１（６７％）を得た。

実施例６ ２０−ＤＨ−２０−ＤＯ−クロロデスミコシンの製造ニ
ー ２０−クロロタイロシン０．９３５１（１，０ミリモル
）を、実施２と同様に処理し、２Ｏ−ＤＨ−ＤＯ−２０
−クロロデスミコシン０．７９０　ｇ　（Ｚｏ。

％）を得た。

（１００） 実施例７ ２０−ＤＨ−２０−０−フェニルタイロシンの製造ニー 前記実施例１と同様の操作に従って２０−ジヒドロタイ
ロシン３．ＯＦ　（３，２７ミリモル）、トリフェニル
ホスフィン１．７１４Ｐ（６，５４ミリモル）、フェノ
ール０．６１５ｙ（６，５４ミリモル）およびアゾジカ
ルボン酸ジエチル１．０５ｍ／（６，５４ミリモル）を
反応させ、粗ガラス様物質を得る。

この物質をＷａｔｅｒｓ　　Ｐｒｅｐ　５ＱＱ上、シリ
カゲルクロマトグラフィーに付し、最初ジクロロメタン
１／、次いでジクロロメタン２１からメタノール／ジク
ロロメタン（５：９５）２／へノ傾斜ｍｌ１ｌ剤、終り
にメタノール／ジクロロメタン（５：９５）２／で溶離
して精製することにより、２Ｏ−ＤＨ−２０−０−フェ
ニルタイロシン２．０７７（６４％）を得た。。

実施例８ ２０−ＤＨ−２０−０−フェニルデスミコシンの製造ニ
ー （１０１） ２０−ＤＨ−２０−０−フェニルタイロシン１．２ｆＩ
（１，２ミリモル）を実施例２と同様に処理し、２Ｏ−
ＤＨ−２０−０−フェニルデスミコシン１．０２ｆ！（
１００％）を得た。

実施例９ ２０−ＤＨ−２０−０−（フェノキシアセチル）タイロ
シンの製造ニー ２０−ジヒドロタイロシン５．０　Ｐ　（５，４５ミリ
モル）のジクロロメタン５０−およびピリジン３−溶液
（０℃）に、フェノキシアセチルクロリド０．７５ｍ／
（５，４５ミリモル）のジクロロメタン５−溶液を、１
５分間に渡って滴加処理する。更にフェノキシアセチル
クロリドを４５分後に０．２５１ｎ／（１，８２ミリモ
ル）および６５分後に０．２５ｍ／（１，８２ミリモル
）加える。２時間後、メタノール１−を加える。混合物
を１５分間攪拌し、次いで飽和炭酸水素す）　ＩＪウム
溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。この溶液を洲
過し、蒸発させてガラス様物質を得る。この物質をシリ
カゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、ジクロロ
メタン１００ｍ／、ジクロロメタン１１からメタノール
／ジクロロメタン（３，５：９６．５）１／への傾斜溶
離剤、次いでメタノール／ジクロロメタン（３，５：９
６．５）１／で溶離して精製し、２Ｏ−ＤＩ（−２０−
０−（フェノキシアセチル）タイロシン３．４１（５９
％）を得た。

実施例１０ ２０−ＤＨ−２０−０−（フェノキシアセチル）デスミ
コシンの製造ニー ２Ｏ−ＤＨ−２０−０−（フェノキシアセチル）タイロ
シン１．４　Ｆ　（１，３ミリモル）を、実施例２と同
様に処理し、２Ｏ−ＤＨ−２０−０−（フェノキシアセ
チル）デスミコシン１．ＱＳ’（８３％）を得た。

実施例１１ ２０−ＤＨ−Ｄｏ−２０−アジドタイロシンの製造ニー アルゴン雰囲気下、２０−ジヒドロタイロシン９．１７
ｙ（１０，０ミリモル）とトリフェニルホスフィン５．
２４Ｆ（２０，０ミリモル）のテトラヒドロフラン２０
０＋＋＋／溶液（０℃）に、アゾジカルボン酸ジエチル
３．３ｍ／（２０ミリモル）を１分間に渡って滴加処理
する。滴加終了から５分後、混合物にジフェニルホスホ
リルアジド４．３１．ｎｌ（２０ミ、　ＩＪモル）を５
分間に渡って滴加処理する。滴加終了から１０分後、冷
浴を除き、３５分後、メタノール２−を加える。３０分
後、反応混合物を蒸発させる。残留生成物をジクロロメ
タンに溶解し、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム溶液で洗い
、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥する。この溶液を沖過、蒸
発させてガラス様物質を得る。この物質をＷａｔｅｒｓ
　　Ｐｒｅｐ５００上、シリカゲルクロマトグラフィー
により最初、ジクロロメタン２／、次いでジクロロメタ
ン４１からメタノール／ジクロロメタン（５：９５）４
／への傾斜溶離剤およびメタノール／ジクロロメタン（
５：９５）２Ｉ！からメタノール／ジクロロメタン（７
，５：９２．５）２／への傾斜溶離剤で溶離して精製し
、２０−ＤＨ−ＤＯ−２０−アジドタイロシン５．２３
９（５６％）を得た。

実施例１２ （１０４） ２０−　Ｄ　Ｈ−Ｄ　Ｏ−２０−アジドデスミコシンの
製造ニー ２Ｏ−ＤＨ−ＤＯ−２０−アジドタイロシン３．２５７
（３，４５ミリモル）を、実施例２と１１１１様に処理
し、２０〜ＤＨ−Ｄｏ−２０−アジドデスミコシン２．
７．５ｙ（１００％）を得た。

実施例１３ ２０−ＤＨ−ＤＯ−２０−Ｎ−７タルイミドー２’−ｏ
−プロピオニルタイロシンの製造ニー２Ｏ−ＤＨ−ＤＯ
−２０−Ｎ−フタルイミドタイロシン０．６００Ｆ（０
，５７ミリモル）のアセトン１０−溶液をプロピオン酸
無本物０．１５ｒｎ！（１，１５ミｌＪモル）で処理し
、水分を排除しながら室温で攪拌する。１５時間後、混
合物を更にプロピオン酸無水物０．０７ｍ／（０，５４
ミＵモル）で処理する。２４時間後、反応混合物を飽和
炭酸水素ナトリウム溶液に注ぐ。この混合物をジクロロ
メタンで３回抽出し、抽出物を合して硫酸ナトリウムで
乾燥し、沖過、蒸発させて定量的収率の２Ｏ−ＤＨ−Ｄ
ｏ−２０−Ｎ−７タルイミドー２−０（１０５） 一プロピオニルタイロシンを得た。

実施例１４ ２０−ＤＨ−Ｄｏ−２０−Ｎ−フタルイミド−２′−〇
−プロピオニルデスミコシンの製造ニー２Ｑ−ＤＨ−Ｄ
ｏ−２Ｑ−Ｎ−７タルイミドー２′−〇−プロピオニル
タイロシン０．４９０ｆ！（０，４４ミリモル）をＩＮ
硫酸１０ｒｎｌとジオキサン１ｒｎｌに溶解してこの溶
液を室温で１時間撹拌する。

混合物に注意して固体炭酸水素ナトリウムを加えて飽和
させ、ジクロロメタンで３同抽出する。抽出物を合して
硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、沖過後、蒸発させ、定量
的収率で２Ｏ−ＤＨ−１）Ｏ−２０−Ｎ−７タルイミド
ー２′−〇−プロピオニルデスミコシンを得た。

実施例１５ ２０−ＤＨ−ＤＯ−２０−Ｎ−７タルイミドー２’、　
４’−ジー０−プロピオニルデスミコシンの製造ニー ２Ｏ−ＤＨ−Ｄｏ−２０−Ｎ−フタルイミド−２′−〇
−プロピオニルデスミコシン０．２２０ｆ（０．２３ミ
リモル）のアセトン８−溶液を、プロピオン酸無水物０
．０６ｒｎｌ（０，４６ミリモル）で処理し、水分を排
除しながら室温で１週間攪拌する。

反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液４０ｍ／に注
ぎ、この混合物をジクロロメタンで３回抽出する。抽出
物を合して硫酸ナトリウムで乾燥し、沖過して蒸発させ
、２Ｏ−ＤＨ−ＤＯ−２０−Ｎ−フタルイミド−２，４
−ジー０−プロピオニルデスミコシン０．２２０９Ｃ９
４％）を得た。

実施例１６ ２０−ＤＨ−２０−０−フェニル−２′−〇−アセチル
タイロシンのＮ造ニー ２Ｏ−ＤＨ−２０−０−フェニルタイロシン５、ＯＦ！
（５，０４ミリモル）のアセトン９０ｍ１溶液を熱水酢
酸２．０ｍ／（２１，２ミリモル）で処理し、水分を排
除しながら室温で１６時間攪拌する。反応混合物を１７
２容に蒸発させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液２００−
に注ぐ。この混合物をジクロロメタンで３回抽出する。

抽出物を合して硫酸すｌ−ＩＪウムで乾燥し、諷過して
蒸発させ、定量的収Ｎの２Ｏ−ＤＨ−２０−０−７エ＝
ルー２−０−アセチルタイロシンヲ得り。

実施例１７ ２０−ＤＩ−１−２０−０−７エールー２’−０−７セ
チルデスミコシンの製造ニー ２Ｏ−ＤＨ−２０−０−７ｘ＝ルー２’−０−７セチル
タイロシン４．５　Ｆ　（４，３５ミリモル）を、実施
例２と同様の操作に従って処理し、ガラス様粗生成物を
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、ジク
ロロメタン３００ｍ／、次いでジクロロメタン１１から
メタノール／ジクロロメタン（５：９５）１／への傾斜
溶離剤で溶離することにより精製し、２Ｏ−ＤＨ−２０
−０−フェニル−２′−〇−アセチルデスミコシン２．
９グ（７５％）を得た。

実施例１８ ２０−ＤＨ−２０Ｑ−フェニル−２’、　４’−ジー０
−アセチルデスミコシンの製造ニー２Ｏ−ＤＨ−２０−
０−７エ＝ルー２’−０−７セチルデスミコシン０．６
１０１０．６９ミリモル）（１０８） のアセト７２０ｍｌ溶液を蕪水酢酸０．４０　ｍｌ　（
４，０３ミリモル）で処理し、水分を排除しながら室温
で４０時間攪拌する。反応混合物を実施例１５と同様の
操作に従って処理し、２Ｏ−Ｔ）Ｈ−２０−０−フェニ
ル−２，４’−ジー０−アセチルデスミコシン０．６２
５ｇ−（９８％）を得た。

実施例１９ ２０−ＤＨ−ＤＯ−２０−クロロ−２′−Ｏ−プロピオ
ニルタイロシンの製造ニー ２Ｏ−ＤＨ−Ｄｏ−２０−クロロタイロシン０．７７０
１０．８２ミリモル）のアセトン２０ｍ１の溶液をプロ
ピオン酸無水物０．３　ｍｌ　（２，５ミＩＩモル）で
処理し、水分を排除しながら室温で３日間攪拌する。実
施例１５と同様の後処理を行なってガラス様物質を得る
。この物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
に付し、ジクロロメタン５００ｒｎｌからメタノール／
ジクロロメタン（４：９６）５００−への傾斜溶離剤で
溶離し、２Ｏ−ＤＨ−Ｄｏ−２０−クロロ−２′−〇−
プロピオニルタイロシン０．３８０ｆｉ’（４７％）を
得た。

（１０９） 実施例２０ ２０−ＤＨ−ＤＯ−２０−クロロ−２′−〇−プロピオ
ニルデスミコシンの製造ニー ２Ｏ−ＤＨ−ＤＯ−２０−クロロ−２−０−プロピオニ
ルタイロシン０．２５０５’（０，２５ミリモル）のＩ
Ｎ硫酸２５ｍ１溶液を室温で１時間攪拌する。実施例１
７と同様に後処理し、２Ｏ−ＤＨ−ＤＯ−２０−クロロ
−２−ｏ−プロピオニルデスミコシン０．２０９１（９
８％）を得た。

実施例２１ デホルミル−１９−（１，３−ジオキソラン−２−イル
）デスミコシンの型造ニー デスミコシン３．０　Ｐ　（３，８９ミリモル）のアセ
トニトリル２０−およびエチレングリコール１５ｍ１溶
液を、粉末４ＡモレキユラーシーブとＰ−トルエンスル
ホン酸−水和’Ｍ１．１１　Ｆ　（５，８４ミリモル）
で処理し、水分を排除しながら室温で１時間（電拌する
。反応混合物に固体炭酸水素ナトリウム０．６００ｙを
加えて中和し、沖過する。沖液を飽和炭酸水素す）　Ｉ
Ｊウム溶液に注ぐ。この溶液をジクロロメタンで３回抽
出する。抽出物を合して飽和塩化ナトＩＪウム溶液、次
いで水で洗い、硫酸す）　＋１ウムで乾燥し、ρ過後、
蒸発させてガラス様物質を肖る。この物質をシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン
１．／からメタノール／ジクロロメタン（１：９）１／
への傾斜溶離剤、次いでメタノール／ジクロロメタン（
１：９）５００ｍｌで溶離することにより精製してデホ
ルミル−１９−（１，３−ジオキソラン−２−イル）デ
スミコシン１．４６Ｐ（４６％）を得た。

実施例２２ ２０−ＤＨ−ＤＯ−２０−アミノタイロシンの製造ニー ２０、−ＤＨ−ＤＯ−２０−アジドタイロシン０．７２
８１（０，７７ミリモル）とトリフェニルホスフィン０
．２１３ｙ（０，８１ミリモル）のテトラヒドロフラン
２５ｍ／および水０．１４溶液を、室温で１週間攪拌す
る。混合物にトリフェニルホスフィン０．１５０　Ｆ　
（０，５７ミリモル）と水０．１　ｍｌを加え、これを
５日間攪拌する。反応混合物を蒸発させてガラス様物質
を得る。この物質を酢酸エチルに溶解し、０．１Ｍ酢酸
で３回抽出する。水性抽出物を合し、注意しながら固形
炭酸水素す）　ＩＪウムを加えて飽和させ、次いでジク
ロロメタンで３回抽出する。抽出物を合して硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、沖過して蒸発させ、ガラス様物質を得る
。

これをプレパラテイブシリカゲルＴＬＣ上、ジクロロメ
タン／メタノール／濃水酸化アンモニウム（９０：１０
：２）溶媒による処理で精製し、２Ｏ−ＤＨ−ＤＯ−２
０−アミノタイロシン０．２００７（２８幅）を得た。

実施例２３ ２０−ＤＨ−ＤＯ−２０−（Ｎ−（フェニルアセチル）
アミノコタイロシンの製造ニー上記実施例２２と同様の
操作に従ってテトラヒドロフラン４０艷と水０．４ｄ中
、２Ｏ−ＤＨ−ＤＯ−２０−７ジト９イ０シ：、’ｏ、
９７５　Ｐ　（１，０４ミリモル）トリフェニルホスフ
ィン０．４６５Ｆ（１，７７ミｌＪモル）を１３日間反
応させる。水２−とＮ−フェニルアセトキシスクシンイ
ミド０１２５３Ｐ（１，０９ミＩＪモル）を添加後、混
合物を室温で２時間攪拌する。反応混合物を蒸発させ、
実施例２２と同様の後処理を行なってガラス様物質を得
る。この物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
ーに付し、ジクロロメタン３００ｍ／、次いでジクロロ
メタン１１からメタノール／ジクロロ２Ｏ−Ｉ）Ｈ−Ｄ
ｏ−２０−［：Ｎ−（フェニルアセチル）アミノコタイ
ロシン０．１７０９（１６％）および２Ｏ−ＤＨ−ＤＯ
−２０−アジドタイロシン０．０７７ＳＥ（８％）’Ｈ
！た。

実施例２４ ２０−ＤＨ−２０−０−シノキサシニルタイロシンの製
造ニー アルゴン雰囲気中、２０−ジヒドロタイロシン３、ＯＦ
　（３，２７ミリモル）のジクロロメタン５０ｄおよび
ピリジン０．８ｍ／溶液（０℃）を、シノキサシニルク
ロリド１．１７５Ｆ（４，２ミリモル）で処理する（４
回に分けて添加する）。最後の添加から１時間後、反応
混合物を飽和炭酸水素すｌ−ＩＪウム溶液で洗い、硫酸
すｌ−ＩＪウムで乾燥し、沖過して蒸発させる。生成し
た粉末をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付
し、ジクロロメタンＩＡ’からメタノール／ジクロロメ
タン（１：４）１１への傾斜溶離剤で溶離することによ
り精製し、２Ｏ−ＤＨ−２０−Ｑ−シノキサシニルタイ
ロシン純品１．４Ｆ（３７％）とわずかに不純物を含む
生成物１．６８１４４％）を得た。

実施例２５ ２０−ＤＨ−２０−０−シノキサシニルデスミコシンの
製造ニー ２Ｏ−ＤＨ−２０−０−シノキサシニルタイロシン１．
６８１１．４５ミリモル）とＩＮ硫酸を、実施例２と同
様の方法で処理し、ガラス様物質を得る。この物質をシ
リカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、ジクロ
ロメタン１１からメタノール／ジクロロメタン（１７：
８３）ＩＩ！への傾斜溶離剤で溶離して精製し、２Ｏ−
ＤＨ−２０−０−シノキサシニルデスミコシン１．１！
ｉ’（７５％）を得た。

実施例２６ ２０−ＤＨ−２０−０−メチルデスミコシンおよび°２
Ｏ−ＤＨ−２０−０−Ｎｏ　　−デスミコシンの製造ニ
ー ２０−ＤＨ−ＤＯ−２０−ヨードデスミコシン１．８１
２ミリモル）のメタノール９０ｒｎｌ溶液に、硝酸銀０
．８７５ｙ（５，３ミＩＪモル）を室温で添加し、混合
物を５時間攪拌する。反応混合物を洲過し、減圧下に蒸
発乾個する。得られた固体をジクロロメタンに再溶解し
、炭酸水素ナトリウム溶液で抽出する。有機１を硫酸ナ
トリウムで乾燥して沖過し、蒸発乾個して粗生成物を得
る。この生成物をシリカゲル（Ｇｒａｃｅ５Ｑ’）上、
フラッシュクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル１ｊ
から酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウムｍｌ
、１ｍ２３−’Ｏ−ミシノシルー２０−ジヒドロ−５，
２０−０−シクロアンヒドロタイロノリド０、１８０　
Ｆと共にやや精製された生成物０．６９０グを得る。こ
の生成物を前記同様、クロマトグラフィーに付し、酢酸
エチル１１から酢酸エチル／メタノール／水酸化ナトリ
ウム（８５：　１ｏ　：　５）１１への傾斜溶離剤で溶
離し、２Ｏ−ＤＨ−２０−Ｏ−Ｎ０２−デスミコシン０
．１２８ｇ、２〇−ＤＩ−１−２０−０−メチルデスミ
コシン０．２０５Ｆおよび２０−ジヒドロデスミコシン
０．０２０５’を得た。

実施例２７ ２０−ＤＨ−２０−０−（フェネチル）デスミコシンの
製造ニー ２Ｏ−ＤＨ−ＤＯ−２０−ヨードデスミコシン０．７８
０！１ｌ（０，９ミリモル）の７エネチルアルコール３
５−溶液に、硝酸銀０．３４８１２．０ミリモル）を加
え、混合物を室温で２０時間攪拌する。

反応混合物を沖過、蒸発させ、得られた油状物をシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、塩化メチレ
ン１１から塩化メチレン：メタノール（８５：１５）１
１への傾斜溶離剤で溶離することにより精製し、２３−
０−ミシノシル−２０−（月６） ジヒドロ−５，２０−０−シクロアンヒドロタイ０／す
）’０．１０５Ｆと共に、２Ｏ−ＤＨ−２０−０−（フ
ェネチル）デスミコシン０．０３０５’を得た。

実施例２８ ２０−ＤＨ−ＤＯ−２０−（Ｎ−（エトキシカルボニル
）−Ｎ−（エトキシカルボニルアミノ）〕アミノタイロ
シンの製造ニー アルゴン雰囲気下、２０−ジヒドロタイロシン３．０５
２　（３，２７ミリモル）とトリフェニルホスフィン１
．２８６１４．９１ミリモル）のジクロロメタン５０ｍ
１溶液に、アゾジカルボン酸ジエチルＱＪ１ｍ／（４，
９１ミリモル）を余計一度に添加する。この混合物を３
０分間攪拌し、更にトリフェニルホスフィン０．４２９
１１．６４ミリモル）とアゾジカルボン酸ジエチル０．
２７１ｎｌ（１，６４ミリモル）を加える。１時間後、
メタノール１ｍｌを加え、反応混合物を蒸発させ、ガラ
ス様物質を得る。

この物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに
より、ジクロロメタン１１からメタノール（１１７） ／ジクロロメタン（４：９６）１／への傾斜溶離剤、次
いでメタノール／ジクロロメタン（４：９６）ＩＩ！で
溶離することにより精製し、２Ｏ−ＤＨ−ＤＯ−２０−
［Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｎ−（エトキシカルボ
ニルアミノ）〕アミノタイロシン２．（１（収率５７％
）を得た。

実施例２９ ２０−ＤＨ−Ｄｏ−２０−［Ｎ−（エトキシカルボニル
）−Ｎ−（エトキシカルボニルアミノ）〕アアミノブス
ミコシの製造ニー 前記実施例２と同様の処理により２Ｏ−ＤＨ−ＤＯ−２
０−［Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｎ−（エトキシカ
ルボニルアミノ）〕アミノタイロシンから、標記化合物
を得た。

実施例３０ ２０−ＤＨ−ＤＯ−２０−フルオロ−タイロシンの製造
ニー アルゴン雰囲気下、２　Ｑ−ＤＨ−ＤＯ−２０−〇−（
ｐ−１−ルエンスルホニル）タイロシン２．１２５Ｌ！
（１，９８ミリモル）のテトラヒドロフラン７５−溶液
を、テトラブチルアンモニウムフルオリド・三水和物０
．４６０ｆ！（２，５ミリモル）で処理し、加熱還流す
る。１時間後、更にテトラブチルアンモニウムフルオリ
ド・二水和物０．１００　！ｉ’　（０，５４ミリモル
）を加えて３時間還流を続ける。冷反応混合物を沖過し
、蒸発させてガラス様物質を得る。

この物質をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナト
リウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、ｒ過し、蒸
発させてガラス様物質を得る。この物質ヲシリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン１
１からメタノール／ジクロロメタン（１：９）１ｚへの
傾斜溶離剤で溶離することにより精製し、２０　　ＤＨ
−ＤＯ−２０−フルオロタイロシン１．５２７（収率８
３％）を得た。

実施例３１ ２０−ＤＨ−Ｄｏ−２０−フルオロデスミコシンの製造
ニー ２Ｏ−ＤＨ−Ｄｏ−２０−フルオロタイロシンを実施例
２と同様に処理して該化合物から標記化合物を得た。

実施例３２ ２０−デホルミルマクロシンの製造ニーアルコン雰囲気
下、アセトニトリル６０ｒｎｌ中マクロシン１．８０　
Ｆ　（２，０ミリモル）とウィルキンソン触媒の混合物
を１．７５時間還流する。反応混合物を蒸発させ、酢酸
エチルで処理して沖過する。

沖液を０．１Ｍ酢酸溶液で抽出し、酸抽出物を合し、Ｉ
Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＩ（ｓ、ｓにする。

この混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を合して
硫酸すｌ−ＩＪウムで乾燥、沖過し、蒸発させてガラス
様物質を得る。この物質をシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィーによりジクロロメタン／メタノール／ａ水
酸化アンモニウム（１８：１：０．１）で溶離して精製
し、２０−デホ゛ルミルマクロシン０．４５０Ｍ収率２
６％）を得た。

実施例３３ デホルミル−１９−（ベンゾチアゾリジン−２−イル）
デスミコシンの製造ニー デスミコシン２．０１２．６ミリモル）のジクロ（１２
０） ロメタン４〇−溶液を２−アミノチオフェノール０．４
００１２．９ミリモル）で処理し、水分を排除しながら
室温で２０時間攪拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、沖過し
て蒸発させてガラス様物質を得る。この物質をシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタ
ン１１からメタノール／ジクロロメタン（１：９）１／
への傾斜溶離剤で溶離して精製し、デホルミル−１９−
（ベンゾチアゾリジン−２−イル）デスミコシン１．８
７（収率７９％）を得た。

実施例３４ ２０−１）ＩＩ−２０−０−（Ｐ−ホルミルフェニル）
デスミコシンの製造ニー アルゴン雰ＦＭ　気下、２Ｏ−ＤＨ−デスミコシン１５
．４Ｆ（１９，９ミリモル）、トリフェニルホスフィン
１０．４４２（３９，８ミリモル）およびＰ−ヒドロキ
シベンズアルデヒド４．８６Ｆ（３９，８ミリモル）の
テトラヒドロフラン３０〇−溶液に、アゾジカルボン酸
ジエチル６．３　ｍ／　（３９，８ミリモ（１２］） ル）を全量一度に添加する。１．３時間後、メタノール
１５ｒｎｌを加えて反応混合物を蒸発させる。生成した
ガラス様物質をＷａｔｅｒｓ　　Ｐｒｅｐ５００上、シ
リカゲルクロマトグラフィーにより最初ジクロロメタン
２／、次いでジクロロメタン４１からメタノール／ジク
ロロメタン（１ニア）４／への傾斜溝ＲＪＦＩＪ　、終
りにメタノール／ジクロロメタン（１ニア）２／で溶離
することにより精製し、２゜−ＤＨ−２０−０−（Ｐ−
ホルミルフェニル）デスミコシン１０．１９ｙ（収率５
８％）を得た。

実施例３５ ２０−Ｉ）Ｈ−２０−０−７，：Ｉ−＝ルー２’、　４
’−ジ−ローアセチル−４′、３−ジーｏ−（テトラヒ
ドロピラン−２−イル）デスミコシンの製造ニー２Ｏ−
ＤＨ−２０−０−’７エ：／ｌ、−２．４−ジー〇−ア
セチルーデスミコシン（３，５３ミリモル）ノンクロロ
メタン５ｏｒｎ！溶液を、蒸留したジヒドロビラン３．
４１ｎｌ（３７，２ミリモル）とＰ−）ルエンスルホン
酸ピリジニウムｍ１．３３　Ｆ　（５，３ミリモル）で
処理し、アルゴン雰囲気下、−夜還流する。反応混合物
を悔化す）　ＩＪウム溶液、次いで炭酸水素ナトリウム
溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、ｒ過少、蒸発させ
、ジアステレオマー混合物として定量的収率で２Ｏ−Ｄ
Ｈ−２０−０−フェニル−２’、　４’−ジー０−アセ
チル−４″、３−ジー０−（テトラヒドロピラン−２−
イル）デスミコシンを得た。

実施例３６ ２０−ＤＨ−２０−０−フェニル−４，３−ジー０−（
テトラヒドロピラン−２−イル）デスミコシンの製造ニ
ー アルゴン雰囲気下、２０−ＤＨ−２０−０−フェニル−
２，４−ジーＯ−アセチルー４，３−ジー０−（テトラ
ヒドロピラン−２−イル）デスミコシン（３，５３ミリ
モル）のメタノール５０ｍ１溶液を、５０℃で一夜加温
する。反応混合物を蒸発させ、ジアステレオマー混合物
として定量的収率で２Ｏ−ＤＨ−２０−０−フェニル−
４，′３−ジー０−（テトラヒドロピラン−２−イル）
デスミコシンを得た。

実施例３７ ２０−ＤＨ−２０−０−フェニル−４７３−ジー０−Ｔ
ＨＰ−４−ヨートープスミコシンの製造ニーアルゴン雰
囲気下、２Ｏ−ＤＨ−２０−０−フェニル−４，３−ジ
ー０−（テトラヒドロピラン−２−イル）デスミコシン
０，６６０グ（０，６５ミリモル）のピリジン溶液を、
−３５℃に冷却し、べｆｌつＩ：Ａ （１２４） ンジルスルホニルクロリド０．１９１１１．０ミリモル
）で処理する。１時間後、水０．０２４＊ｔを加え、５
分後、冷反応混合物を少容量になるまで蒸発させてトル
エンにとり、蒸発させて原容量の２０％に濃縮する。こ
の混合物を飽和炭酸水素すｌ−’Ｊウム溶液で処理する
。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥、沖過し、最
終的にトルエンから２回蒸発させ、油状物を得る（長時
間の蒸発を避ける）。油状物をメチルエチルケトン２０
＋ｙ／に溶解し、ヨウ化ナトリウム０．２５０！ｉ’（
１，ロアミリモル）で処理し、アルゴン雰囲気下に２５
分間還流する。冷混合物を蒸発させ、トルエンに溶解、
沖過する。沖液を（１）飽和炭酸水素ナトリウム溶液２
０ｍ１と０．１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液１０ｍ／の混
合物、（２）水および（３）飽和炭酸水素ナトリウム溶
液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、沖過し、蒸発させる
。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマト
グラフィーにより、トルエン０．５１から酢酸エチル０
．５１への傾斜溶離剤で溶離して精製し、ジアステレオ
マー混合物として２Ｏ−ＤＨ−ｕｚｂノ ２０−０−フェニル−４，３−ジー０−ＴＨＰ−４’−
ヨートープスミコシンｏ、４７０１収率６４％）を得た
。

実施例３８ ２０−ＤＨ−２０−０−フェニル−２−０−アセチル−
４−デオキシデスミコシンの製造ニー２Ｏ−ＤＨ−２０
−０−フェニル−４，３−ジー０−（テトラヒドロピラ
ン−２−イル）−４−ヨートープスミコシンＯ１４６０
ｇ（０，４１ミリモル）のベンゼン１５ｍ１溶液を、水
素化トリーｎ−ブチルスズ（ｂｕＬｙｇｔ　ｉｎ　ｈｙ
ｄｒｉｄｅ）０．１１　ｍｌ　（０，４１ミリモル）お
よび触媒量の２，２−アゾビス（２−メチルブロピオニ
トリル）（ＡＩＢＮ）で処理し、アルゴン雰囲気下に１
時間還流する。反応混合物を蒸発させて得られた油状物
をＩＮ硫酸溶液２０　ｔｒｒｌ　ｓ　ｎ−ヘキサン１０
耐およびテトラヒドロフラン３０ｍ１で処理する。この
混合物を２時間攪拌し、次いで蒸発させて得られた水性
混合物に固体炭酸水素ナトリウムを加えて飽和させる。

この溶液をジクロロメタンで抽出し、抽出物を合して硫
酸す）　ＩＪウムで乾燥、押退し、蒸発させて得られた
油状物をアセトニトリルに溶解し、ｎ−ヘキサンで２回
抽出する。アセトニトリル溶液を蒸発させてガラス様物
質を得る。クロマトグラフィーによる精製を容易にする
ため、このガラス様物質をアセトンに溶解し、無水酢酸
０，２ｙｎｌ　（２，１２ミリモル）で１．５時間処理
する。反応混合物を実施例１５と同様に処理して得られ
たガラス様物質０゜３７０２をシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン０．６１から
メタノール／ジクロロメタン（１：９）０．６４’への
溶離剤で溶離して精製し、２Ｏ−ＤＨ−２０−０−フェ
レン０．１５５ｙ−（収率４３％）を得た。

実施例３９ ２０−ＤＨ−２０−０−フェニル−４−デオキシデスミ
コシンの製造ニー ２Ｏ−ＤＨ−２０−０−フェニル−２−０−アセチル−
４−デオキシデスミコシン０．１３（１（０，１５ミリ
モル）のメタノール溶液を５５℃で３．２５時間加熱す
る。反応混合物を蒸発させ、定量的収率で２０−ＤＨ−
２０−０−フェニル−４−デオキシデスミコシンを得た
。

実施例４０ ２０−ＤＨ−２０−０−ＣＰ−（ヘキサヒドロアゼピン
−１−イルメチル）フェニル〕デスミコシンの製造ニー アルゴン雰囲気下、２Ｏ−ＤＨ−２０−０−（Ｐ−ホル
ミルフェニル）デスミコシン２．４３ｆ（２，７８ミリ
モル）とへキサメチレンイミン０，９４Ｍ／（８，３３
ミリモル）のメタノール２５ｔｘｌ溶液を、３Ａモレキ
ユラーシーブ３ｆＩで処理する。３０分後、水素化シア
ノホウ素ナトリウムｏ、６２３１９．９ミリモル）を加
え、２．５時間攪拌を続ける。

反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、得られた
溶液を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を飽和
塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、押
退し、蒸発させてガラス様物質を得る。この物質をシリ
カゲルフラッシュクロ。

マドグラフィーに付し、ジクロロメタン１１からメタノ
ール／ジクロロメタン（１：４）ｉｌへの傾斜溶離剤で
俗離することにより精製し、２〇−ＤＨ−２０−０−（
ｐ−（ヘキサヒドロアゼピン−１−イルメチル）フェニ
ル〕デスミコシン１．７１２（収率６４％）を得た。

実施例４１ ２０−ＤＨ−Ｄｏ−２０−アミノデスミコシン・二酢酸
塩の製造ニー アルゴン雰囲気下、２０−ＤＨ−ＤＯ−２０−アジドデ
スミコシン２．０　！ｌ？　（２，５１ミリモル）とト
リフェニルホスフィン０．６９０１２．６５ミリモル）
のテトラヒドロフラン４０ｔｔｔｌの溶液を、１５時間
還流し、水０．２　ｔｔｔｌを加えて更に４時間還流を
続ける。反応混合物を蒸発させ、得られたガラス様物質
を０．１Ｍ酢酸溶液７５＊ｔで処理し、２時間強く攪拌
する。この混合物を押退し、沖液を凍結乾燥する。ガラ
ス様生成物を最少量の水に溶解し、濾過Ｌｌ’［’ｉ−
凍結乾燥し、２０−　Ｄ　Ｉ−１−Ｄ　Ｏ−２０−アミ
ノデスミコシン・二酢酸塩２．ｏｌ収率８９％）を得た
。

実施例４２ ２０−ＤＨ−Ｄｏ−２０−（Ｎ−フェノキシアセチル）
アミノデスミコシンの製造（別法）ニー２０−ＤＨ−Ｄ
ｏ−２０−アミノデスミコシン・二酢酸塩１．４４　Ｆ
　（１，６ミリモル）のアセトン２５耐および水１０耐
溶液を、炭酸カリウム０．２３４９（１，７０ミリモル
）、次いでＮ−（フェノキシアセチルオキシ）スクシン
イミドｏ、４２ｓ１１゜７ミリモル）で処理する。１時
間後、メタノール１１１Ｉｌを加え、１０分後、反応混
合物を蒸留させて得られた水性混合物を飽和炭酸水素す
ｌ−ＩＪウム溶液２５ｍ１で処理し、ジクロロメタンで
抽出する。

抽出物を合して硫酸すｌ−ＩＪウムで乾燥、押退し、蒸
発させてガラス様物質を得る。この物質をシリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン１
１からメタノール／ジクロロメタン（１：９）１１への
傾斜溶離剤で溶離しで精製することにより、２Ｏ−ＤＨ
−ＤＯ−２０−（Ｎ−フェノキシアセチル）アミノデス
ミコシン０．８８５ｖ（収率６１％）を得た。

実施例４３ ２０−ＤＨ−ＤＯ−２０−（Ｐ−トルエンスルホニル）
デスミコシンの製造ニー アルゴンｆｆ囲気下、２０−ヨードデスミコシン５．０
９　（５，６６ミリモル）とＰ−トルエンスルフィン酸
テトラブチルアンモニウム塩２．’ｌ（６，８ミリモル
）のテトラヒドロフラン１００　ｔｔｔｌ溶液を、２．
５時間還流する。この反応混合物を蒸発させ、生成した
ガラス様物質をＷａｔｅｒｓ　Ｐｒｅｐ　５００１、シ
リカゲルクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン４
１からメタノール／ジクロロメタン（１８：８２）４＃
への傾斜溶離剤で溶離して精製し、不純物を含む生成物
４．７２を得る。更にシリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィーによりジクロロメタン１１からメタノール／ジ
クロロメタン（７：９３）１１への傾斜溶離剤、次いで
メタノール／ジクロロメタン（７：９３）１．５１で溶
離して精製し、２Ｏ−ＤＨ−ＤＯ−２０−（Ｐ−）ルエ
ンスルホニル）デスミコシンの純品１．３５１収率２６
％）およびわずかの不純物を含む生成物２．１８ｆＩ（
４２％）を得た。

実施例４４〜５３ 前記実施例３と同様に処理して２Ｏ−ＤＨ−Ｄ。

−２０−（フェニルチオ）タイロシンを得た。また実施
例４と同様に処理して２０ＤＨ−Ｄｏ−２０−（フェニ
ルチオ）デスミコシンヲ得り。

また実施例７と同様に処理してそれぞれ下記タイロシン
誘導体を得た： ２Ｏ−ＤＨ−２０−０−（Ｐ−ニトロフェニル）タイロ
シン、 ２Ｏ−ＤＨ−２０−０−（Ｐ−ベンゾイルフェニル）タ
イロシン、 ２０−ＤＨ−２０−０−（Ｐ−メトキシフェニル）タイ
ロシン、 ２Ｏ−ＤＨ−２０−０−（３，５−ジクロロフェニル）
タイロシン、 ２Ｏ−ＤＨ−２０−０−（ｍ−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ
ノ）フェニル〕タイロシン、 ２Ｏ−ＤＨ−２０−０−（Ｐ−ホルミルフェニル）タイ
ロシン、 ２０−ＤＨ−２０−０−（Ｐ−フェニルフェニル）タイ
ロシン、 ２Ｏ−ＤＨ−２０−０−（ピリジン−３−イル）タイロ
シン。

実施例５４ 前記実施例３の方法を用いて処理し、２０−ＤＨ−２０
−０−（２，２，２−）リフルオロ−１−（トリフルオ
ロメチル）エチル〕タイロシンを得た。

実施例５５〜７４ 前記一般的製造法および実施例の処理と同様の処理を行
なってそれぞれ下記誘導体を得た。

２０−ＤＨ−２０−０−（フェニルスルフィニル）デス
ミコシン、 ２Ｏ−ＤＨ−２０−０−アセチルデスミコシン、２Ｏ−
ＤＨ−２０−０−（２，２，２−１−リフルオロ−１−
（１−ＩＪフルオロメチル）エチル〕デスミコシン、 ２０−ＤＨ−２０−０−（Ｐ−ニトロフェニル）デスミ
コシン、 ２０−ＤＨ−２０−０−（Ｐ−メトキシフェニｒ１ワＡ
） ル）デスミコシン、 ２０−ＤＨ−２０−０−（Ｐ−ベンゾイルフェニル）デ
スミコシン、 ２０−ＤＨ−２０−０−ＣＰ−（エトキシカルボニル）
フェニル〕デスミコシン、 ２０−　Ｄ　Ｈ−２０−０−（ｍ　＝（Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアミノ）フェニル〕デスミコシン、 ２０−ＤＨ−２０−０−（３，５−ジクロロフェニル）
デスミコシン、 ２０−ＤＨ−２０−０−（ｐ−フェニルフェニル）デス
ミコシン、 ２Ｏ−ＤＨ−２０−０−（Ｐ−フェノキシフェニル）デ
スミコシン、 ２０−ＤＨ−２０−０−（ｍ−フェノキシフェニル）デ
スミコシン、 ２０−ＤＨ−２０−０−（ピリジン−３−イル）デスミ
コシン、 ２０−ＤＨ−２０−０−（５，６−ジフェニル−１，２
，４−トリアジン−３−イル）デスミコシン、２０−Ｄ
Ｈ−２０−０−（キナゾリン−４−イ（１３５） ル）デスミコシン、 ２０−　Ｄ　Ｈ−Ｄ　Ｏ−２０−ヨードマクロシン、２
Ｏ−ＤＨ−２０−０−フェニルマクロシン、２０−ＤＨ
−２０−０−（Ｐ　−トルエンスルホニル）マクロシン
、 ２Ｏ−ＤＨ−ＤＯ−２０−ヨードラクテノシン、２Ｏ−
ＤＨ−２０−０−フェニルマクロシン。

実施例７５ アルゴン雰囲気下、トルエン中、水素化トリーローブチ
ルスズ（ｔｒｉ　−ｎ−ｂｕｔｙｌｔｉｎ　ｈｙｄｒｉ
ｄｅ）と触媒量のＡＩＢＮを用い、２０−ＤＨ−Ｄｏ−
２０−ヨードラクテノシンを、約８０℃で約２時開鎖元
することにより、２Ｏ−ＤＨ−ＤＯ−ラクテノシンを得
た。

実施例７６〜７９ 前記実施例１５と同様の操作により対応する２−０−ア
シル化合物から次に示す化合物を得た：２０−ＤＨ−Ｄ
Ｏ−２０−Ｎ−７タルイミドー２．４−ジ−ローアセチ
ルデスミコシン、２０−ＤＨ−２０−０−フェニル−２
，４−ジー０−プロピオニルデスミコシン、 ２０−ＤＨ−２０−０−（Ｐ−ニトロフェニル）２．４
−ジ−ｏ−プロピオニルデスミコシン、２０−ＤＨ−２
０−０−フェニル−２−０−アセチル−４−０−プロピ
オニルデスミコシン。

実施例８０〜１０２ 前記各実施例と同様の処理を行なって下記誘導体を得た
。

２Ｏ−ＤＨ−Ｄｏ−マクロシン、 ２０−デホルミルラクテノシン、 ２Ｏ−ＤＨ−Ｄｏ−２０−（（１−メチルテトラゾール
−５−イル）チオ）ＤＯＭＭ。

２Ｏ−ＤＨ−Ｄｏ−２０−（（１−メチルテトラゾール
−５−イル）チオ）ＤＯＭＬ。

２０−ＤＨ−Ｄｏ−２ｏ　−（クロロ）マクロシン、２
０−ＤＨ−Ｄｏ−２０−（クロロ）ラクテノシン、２０
−ＤＨ−Ｄｏ−２０−（フルオロ）ＤＯＭＭ、２０−　
ＤＨ−Ｄｏ−２０−（フルオロ）ＤＯＭＬ。

２０−ＤＨ−ＤＯ−２０−（フェニルチオ）マクロシン
、 ２Ｏ−ＤＨ−Ｄｏ−２０−（フェニルチオ）ラクテノシ
ン、 ２０−ＤＨ−２０−０−（Ｐ−ニトロフェニル）マクロ
シン、 ２Ｏ−ＤＨ−２０−０−（Ｐ−ニトロフェニル）ラクテ
ノシン、 ２０−ＤＨ−２０−０−（Ｐ−メトキシフェニル）ＤＯ
ＭＭ。

２Ｏ−ＤＨ−２０−０−（Ｐ−メトキシフェニル）ＤＯ
ＭＬ。

２Ｏ−ＤＨ−２０−０−（フェニル）ＤＯＭＭ。

２０−ＤＨ−２０−０−（フェニル）ＤＯＭＬ。

２０−ＤＨ−ＤＯ−２０−（アジド）マクロシン、 ２０−ＤＨ−Ｄｏ−２０（アジド）ラクテノシン、 ２０−ＤＨ−ＤＯ−２０−Ｎ−フタルイミド−ＤＯＭＭ
。

２Ｏ−ＤＨ−ＤＯ−２０−Ｎ−フタルイミド−ＤＯＭＬ
。

（１３８） ２０　　ＤＨ−２０−０−（Ｐ−）ルエンスルホニル）
ラクテノシン。

２Ｏ−ＤＨ−Ｄｏ−２０（Ｎ−フェノキシアセチル−ア
ミノ）ラクテノシン、 ２０−ＤＩ−（＝ＤＣ）−２０−（Ｎ−フェノキシア士
チルーアミノ）−４′−デオキシデスミコシン。

以下の表１５〜１８に本発明に係る代表的化合物の物理
特性を挙げる。

実施例１０３ 注射剤の製造ニー ＋Ａｌプロピレングリコールに、化合物１の塩基を加え
て混合物を得る。溶液がプロピレングリコール５０ｔｌ
、（容量）、ベンジルアルコール４％（容量）および化
合物１の塩基２００　ｍ１ｉＪ／ｒｎｔを含有するよう
に上記混合物に水とベンジルアルコールを添加して溶液
を製する。

Ｉｎ）上記（Ａ）記載のように、化合物１の塩基５０■
／ｍｔを含有する溶液を製する。

１０十記ＩＡ）記載のように、化合物１の塩基３５０■
／ｍｔを含有する溶液を製する。

ｆｆ））」−記ＩＡＩ記載のように、化合物１の酒石酸
塩チルセルロースに添加して完全に混和することにより
懸濁物を製する。

実施例１０４ マイコプラズマ抑制のためのヒヨコ飼料の製造：　− 早い体重増加のための、ヒヨコに適用するバランスのと
れた高エネルギー飼料を、次の処方により調製する： 成　　分　　　　　　　　　−弊一　　　／ｂｓ粉砕し
た黄色トウモロコシ　　　５０　　１，０００大豆粉、
溶媒抽出、脱さや 微粉砕、５０％蛋白質　　　　３１．０９　６２１．８
動物脂（牛脂）　　　　　　　　　　６．５　　１３０
乾燥魚粉、可溶成分（６０％） 含有　　　　　　　　　　　　　５．０　　１００トウ
モロコシから得られた デステラーズソリュープル　　　　４．０　　　８０リ
ン酸二カルシウム（飼料級）　　　　１．ｓ　　　　３
６炭酸カルシウム　　　　　　　　　０．８　　１６ビ
タミンプレミツクス （ビタミンＡ、Ｄ、Ｆ、％　Ｋ、　　Ｂ１２ｍ１　ＩＪ
ン、ナイアシン、パントテン酸、リボフラビン、ビオチ
ン、 グルコース増量剤）　　　　　　　０．５　　　１０微
量ミネラルプレミックス （ＭｎＳＯ４、ＺｎＯ１Ｋ［、 Ｆ　ｅ　Ｓ　０４、Ｃａ　Ｃｏ　ａ　）　　　　　　０
．２　　４２−アミノ−４−ヒドロキシ醋酸 （メチオニンのヒドロキシ誘導体） ０．１２ 化合物１　　　　　　　　　　　０．０１　０．２これ
らの成分を標準的飼料混合法に従って混合　　　′する
。上記飼料を味え、必要に応じて水を加えて飼育したヒ
ヨコはマイコプラズマ感染から保護される。

特許出願人　イーライ・リリー・アンド・カンパニー代
理人　　　弁理士　青白　葆　外１名（１５３） １００８−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 で示されるマクロライド類または゛その酸付加塩類〔式
   中、Ｒは に２は水素またはヒドロキシル保護基；鹸は水素、置換
   されていることもあるＣ□〜Ｃ５アルカノイル、置換さ
   れていることもあるベンゾイル、置換されていることも
   あるフェニルアセチルまたは置換されていることもある
   フェニルプロピオニル； Ｒ４は水素、ヨード、ヒドロキシ、置換されていること
   もあるＣエルＣ５アルカノイルオキシ、置換されている
   こともあるベンゾイルオキシ、置換されていることもあ
   るフェニルアセトキシ、置換されていることもあるフェ
   ノキシアセトキシまたはびＹは個別に０．　Ｓ、　ＮＨ
   ，ＮＣＨ３、Ｎ−フェニルまたはＮ−ベンジル、ｋ　お
   よびｋ　は個別に水素、メチル、フェニル、メトキシカ
   ルボニル、エトキシカルボニルまたはフェノキシカルボ
   ニル）、マたは−ＣＨ２Ｒで示される基である にこに、ｋはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、”ア
   ジド、シアノ、 または−０ｋ５（基中、Ｒ５は置換されていることもあ
   るＣ１−０４アルキル、シクロヘキシル、置換されてい
   ることもあるベンジル、置換されていることもあるフェ
   ネチル、置換されていることもあるフェノキシエチル、
   置換されていることもあるヘテロアリール基（ヘテロア
   リールはピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピ
   ラジニル、トリアジニル、インドリル、インキノリニル
   、キノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、キノキサ
   リニル、フタラジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオ
   キサシリル、ベンズイミダゾリル、カルバゾリルまたは
   アクリジニルから選ばれる基）、ジノ導されたフェニル
   またはナフチルを示す）、こともあるＣ１〜Ｃ４アルキ
   ル、フェニル、誘導されたフェニル、置換されているこ
   ともあるフェノキシ、または置換されていることもある
   フェニルチオを示す）、 または−０５０２に７（基中、Ｒ７はメチル、トリフル
   オロメチルまたはフェニルを示す）、または−０５ＯＲ
   ８（基中、Ｒ８は置換されていることもあるフェニルを
   示す）、 または−ＳＲ９（基中、Ｒ９は置換されていることもあ
   るＣｌＮＣ４アルキル、シクロヘキシル、フェニル、誘
   導されたフェニル、置換されていることもあるベンジル
   、置換されていることもあるフェニルアセチル、または
   置換されていることもあるヘテロアリール基（ヘテロア
   リールはイミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリ
   ミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、
   トリアゾリル、テトラゾリル、オキサシリル、インオキ
   サシリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾ
   リル、チアジアゾリル、チェニルおよびフラニルから選
   ばれる基である）を示す）、または−ＳＯＲＩＯ（基中
   、ＲＩＯは置換されていることもあるＣ１−Ｃ４アルキ
   ル、フェニル、または誘導されたフェニルを示す）、 または−ＮＨＲＩＩ　（基中、Ｒ１１は置換されている
   こともあるＣ□〜Ｃ４アルカノイル、置換されているこ
   ともあるベンゾイル、置換されていることもあるフェニ
   ルアセチル、置換されていることもあるフェノキシアセ
   チル、置換されていることもあるフェニルチオアセチル
   またはアルコキシカルボニルを示す）、 またはエチルを示す）、 またはフタルイミドまたはスクシンイミドを表わす）。 但しＺが水素、メチル、−ＣＩ（２Ｂｒまたは−ＣＨ２
   １である場合、ｋｌは なければ、Ｒ２は水素である。〕。 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびに４は前記式〔■〕と
   同意義〕 で示されるマクロライド出発物質における（ＡＩＱが−
   ＣＨ２０Ｈである場合、該出発物質〔■〕に、式：　Ｒ
   ６Ｃ０ＯＨで示されるカルボン酸から誘導されるアシル
   化剤を反応させてＺがＲ６Ｃ００ＣＨ２−（Ｒ６は前記
   式ＣＩ）と同意義）であるマクロライド〔■〕を製する
   か、または 式：　Ｒ７５０２０Ｈ（Ｒ７は前記式ＣＩ）と同意義）
   で示されるスルホン酸から誘導されるアシル化剤を反応
   させてＺかに７Ｓ０２０ＣＨ２−であるマクロライド〔
   ■〕を製するか、または 式：　Ｒ８５０２）Ｔ’で示されるスルフィン酸から誘
   導されるアシル化剤を反応させてＺがＲ８５０２ＣＩＩ
   ２−であるマクロライド〔■〕を製するか、または。 トリフェニルホスフィンおよびハロゲン化剤を反応させ
   てＺが−Ｃｌｌ２ＣＪ２、−　Ｃｌ−Ｉ２　Ｂ　ｒまた
   は−ＣＩＬ２１であるマクロライド〔Ｉ〕を製するか、
   またはトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸
   ジエチルもしくはアゾジカルボン酸ジメチルをチルまた
   はエチル）であるマクロライド〔■〕を製するか、また
   は トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチルも
   しくはアゾジカルボン酸ジメチルおよび（ａｌアジド転
   移試薬を反応させてＺが−Ｃ１１２Ｎ３であるマクロラ
   イドＣＩＩを製するか、 （ｂｌフタルイミドもしくはスクシンイミドを反応させ
   てＺが−ＣＦＩ２−フタルイミドもしくは−ＣＬＩ２−
   スクシンイミドであるマクロライド〔■〕を製するか、 （Ｃ）式：　ＨＯＲ５（Ｒ５はフェニルまたは誘導され
   たフェニル）で示されるフェノール化合物を反応させて
   Ｚが−ＣＨ２０Ｒであるマクロライド［Ｉ）を製するか
   、 ｆｄ１式：　ＲＣ０ＯＨ（Ｒ６は前記式〔■〕と同意義
   ）で示されるカルボン酸と反応させてＺがＲ６Ｃ００Ｃ
   Ｉ−１２−であるマクロライドＣＩ、）を製するか、（
   ｅｌアルキルハライドまたはポリハライドを反応させて
   Ｚが−ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２Ｂｒまたは−ＣＨ２Ｃ）であ
   るマクロライド〔■〕を製するか、 ｆｆ１式：　Ｒ５Ｏ２０Ｈ（Ｒ７は前記式〔■〕と同意
   義）で示されるスルホン酸を反応させてＺが−ＣＨ２０
   ＳＯ３ｋ７であるマクロライド［Ｉ）を製するか、ｆｇ
   １式：　Ｈ８Ｒ９（Ｒ９は前記式ＣＩ）と同意義）で示
   されるメルカプタンを反応させてＺが−ＣＨ２５Ｒ９で
   あるマクロライド〔■〕を製するか、（Ｂ）Ｑが−ｃｒ
   −ｔｏである場合、出発物質〔■〕とウィルキンソン触
   媒のような脱カルボニル化剤を反応させてＺが水素であ
   る脱カルボニル化したマクロライドＣＩ）を製するか、 （Ｃ）Ｑが−ＣＨ０である場合、出発物質［ＴＤと〔Ｍ
   〕　　　　　　　　　　〔■〕 〔式中、Ｂ１３　、Ｒ１４、ＸおよびＹは前記式〔■〕
   と同意義〕 で示される化合物を反応させてＺが 〔■〕゛〔■〕 であるマクロンイド〔■〕を製するか、（Ｄ）　Ｑが−
   ＣＨ２Ｌ　（Ｌは脱離させ得る基である）の場合、出発
   物質ＣＩ［）に、 アルカリ金属アジドもしくはハライドあるいはテトラ（
   アルキル）アンモニウムアジドもしくはフルオリド（こ
   こにアルキルはメチル、エチル、プロピルまたはブチル
   ）を反応させてＺが−Ｃ馬）、−ＣＨ２Ｆ１−ＣＨ２Ｃ
   ノ、−ＣＨ２Ｂ　ｒまたは−ＣＨ２■テあるマクロライ
   ド［Ｉ］を製するか、または基：Ｒ８−（Ｒは前記式〔
   ■〕と同意義）のメルカプタンの塩を反応させてＺが−
   ＣＨ２ＳＲ９であるマクロライド［Ｉ）を製するか、ま
   たは基：　Ｒ５Ｏ２−（ＲＩＯは前記式〔Ｉ〕と同意義
   ）のスルフィン酸の塩を反応させてＺがＲ８０２ＣＨ２
   −であるマクロライド〔■〕を製するか、またはシアニ
   ドイオン源を反応させてＺが−ＣＨ２ＣＮであるマクロ
   ライド〔■〕を製するが、またはＨＯＲで不されるアル
   コールおよび銀イオン源を反応させてＺが−ＣＨ２０Ｒ
   （Ｒは前記式ＣＩ）と同意義）であるマクロライドＣＩ
   ）を製するが、（Ｅ）Ｑがヨードである場合、出発物質
   ［１１）と還元剤を反応させてＺがメチルであるマクロ
   ライドＣＩ）を製するか、 （Ｆ）Ｑが−ＣＨ２ＮＨ２である場合、出発物質〔■〕
   とＨＯＲ（Ｒは前記式ＣＩ、１１と同意義）で示される
   カルボン酸から誘導されるアシル化剤を反応させてＺが
   −ＣＨ２ＮＨｋ１１であるマクロライド〔■〕を製する
   か、 あるいはに４がミカロシルオキシであるマクロライドＣ
   Ｉ’ｌｌをｐＨ４以下の酸溶液中で加水分解してＲ４が
   ヒドロキシである対応するマクロライド〔Ｉ〕を製する
   か、 あるいはに４がスルホネートであるマクロライド〔Ｉ〕
   とヨーシトイオン源を反応させてに４がヨードであるマ
   クロライド〔■〕を製するか、あるいはに４がヨードで
   あるマクロライドＣＩ）を還元的に脱ヨード化してｋ　
   が水素であるマクロライドＣＩ）を製し、 前記いずれかの工程により得られたマクロライドを、必
   要に応じてエステル化もしくは塩化することを特徴とす
   る前記マクロライド〔■〕またはその薬理学的に許容さ
   れる塩類の製造法。 ３、活性成分として前記第１項記載のマクロライドＣＩ
   ）またはその薬理学的に許容される塩類を含有せしめた
   ことを特徴とする飼料プレミックス。 ４、活性成分としての前記第１項記載のマクロライド〔
   Ｉ〕またはその薬理学的に許容される塩類に、１種ない
   しそれ以上の生理学的に許容される媒体もしくは担体を
   組合わせて含有せしめたことを特徴とする獣医薬剤。 ５、前記第１項のマクロライド〔■〕またはその薬理学
   的に許容される塩類の化学療法的有効量を温血動物に投
   与することを特徴とする温自動物における微生物感染を
   処理もしくは抑制する方法。