KR860001282B1 - C-20- 및 c-23-변형 매크롤리드 유도체의 제조방법 - Google Patents

C-20- 및 c-23-변형 매크롤리드 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR860001282B1
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일라이 릴리 앤드 캄파니
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins

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Abstract

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Description

C-20- 및 C-23-변형 매크롤리드 유도체의 제조방법
본 발명은 항생제 및/또는 항생제의 제조시 중간체로서 유용한 다음 일반식 (I)의 C-20- 및 C-23-변형 매크롤리드 유도체 및 이의 염, 특히 이의 산부가염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식에서,
R은 수소, 요오드, 브로모, 클로르, 플루오로, 시아노, -OR4, -OAr, -SR5, 아지도, -NR6R7, N-프탈이미도 또는 R9이고 ;
R1은 i) 수소 또는 -OH;
ii) 클로로, 플루오르, 브로모, 요오도, -OAr, -O-테트라하이드로푸라닐, -O-테트라하이드로피라닐, -SR5, 아지도, -NR6R7, N-프탈이미도 또는 R9이며;
R9은 i) 하나 이상의 탄소원자상에 C1-C3-알킬, 하이드록실, 메톡실, 에톡실,
Figure kpo00002
카보메톡시, 카보에톡시 또는 페닐그룹으로 임의 치환된 일반식 -N(CH2)n의 모노사이클릭 아미노그룹(여기서, n은 4 내지 15의 정수이다) ;
ii) 1) 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 최대 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하여 환원자수가 5내지7이며, 2) 메틸, 에틸 및 페닐로부터 선택된 최대 3개의 치환체 그룹으로 치환된 질소원자를 통해 결합되는 모노사이클릭 포화 또는 불포화 질소-함유 헤테로사이클릭 환 ; 또는
iii) 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일 ; 데카하이드로 퀴놀린-1-일 ; 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일 ; 데카하이드로이소퀴놀린-2-일 ; 인돌린-1-일 ; 이소인돌린-2-일 ; 데카하이드로사이클로헵타[b]피롤-1-일 ; 데카하이드로사이클로헵타[c]피롤-2-일 ; 데카하이드로사이클로펜트[c]아제핀-2-일 ; 데카하이드로사이클로펜트[d]아제핀-3-일 ; 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀-2-일,2,3,4,5-테트라하이드로1H-3-벤즈아제핀-3-일 ; 아자비사이클로헵타닐 ; 아자비사이클로옥타닐 ; 아자비사이클로노나닐 ; 아자비사이클로데카닐 또는 아자트리사이클로데카닐로부터 선택된 비사이클릭 또는 트리사이클릭 2급 아미노 그룹이고,
R2는 수소, 임의 치환된 C1-C5-알카노일 또는 임의 치환된 벤조일, 페닐아세틸 또는 페닐프로피오닐이며 ;
R3는 수소, 하이드록실, 임의 치환된 C1-C5-알카노일옥시 또는 임의 치환된 벤조일옥시, 페닐아세톡시 또는 페닐프로피오닐옥시 또는 다음 구조식의 미카로실옥시이고 ;
Figure kpo00003
R4는 수소, 임의 치환된 C1-C4-알킬, 사이클로헥실, 임의 치환된 벤질, 펜에틸 또는 페녹시에틸이며 ; Ar는 i) 페닐, 유도된 페닐, 또는 나프틸;
ii) 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 카바졸릴 또는 아크리디닐로부터 선택된 임의 치환된 헤테로아릴그룹 ; 또는
iii)임의치환된 C1-C5-알카노일 ; 임의 치환된 벤조일, 페닐아세틸, 테닐프로피오닐, 페녹시아세틸 또는 페닐티오아세틸 ; 메탄설포닐 ; 트리플루오로메탄설포닐 ; 또는 임의 치환된 페닐설포닐이고 ;
R5는 임의 치환된 C1-C4-알킬 ; 사이클로헥실 ; 임의 치환된 페닐, 벤질 또는 펜에틸; 또는 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐 및 푸라닐로부터 선택된 임의 치환된 헤테로아릴 그룹이며 ;
R6는 수소, 임의 치환된 C1-C6-알킬, 페닐, 벤질, 펜에틸 또는 C3-C3-사이클로알킬이고 ;
R7은 R6그룹 또는 임의 치환된 C1-C5-알카노일, 임의 치환된 벤조일, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페녹시아세틸 또는 페닐디오아세틸, 또는 알콕시카보닐이며 ;
R8은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이거나, 또는 -N(R8)2가 피롤리디닐, 피페리디닐, 헥사하이드로아제피닐 또는 옥타하이드로아조시닐로부터 선택된 사이클릭아미노 그룹을 형성할 수 있도록 R8그룹이 함께 플리메틸렌 잔기를 형성하고 ;
단, 상기에서 1) R 또는 R4가 수소인 경우, R1은 수소 또는 -OH 일수 없고 ;
2) R 또는 R1이 -NHR6이거나, R4또는 R8이 수소인 경우, R2은 수소이어야 하고, R3는 수소, 하이드록실 또는 미카로실옥시이어야 하며, Ar는 (iii)항의 치환체일 수 없고 ;
3) R2가 수소인 경우, R3는 수소, 하이드록실 또는 미카로실옥시이어야 하고 ;
4) R1이 수소 또는 하이드록시인 경우, R은 NR6R7이 아니다.
본 발명은 매크롤리드 항생제, 특히 타일로신 및 타일로신-양 매크롤리드의 신규한 C-20- 및 C-23-변형 유도체에 관한 것이다. 개선된 항생제가 끊임없이 요청되고 있다. 개선된 항생제는 인체의 질병을 치료하는데 뿐만 아니라 수의학 분야에서도 요청되고 있다. 효능의 증대, 광범위한 항균 스펙트럼, 생체내 효율의 증대 및 개선된 약제학적 특성(예를 들어, 경구 홉수의 증대, 고혈중농도 또는 고조직농도, 체내 반감기의 연장 및 보다 유리한 배설속도 또는 배설경로, 보다 유리한 대사속도 또는 대사패턴)은 항상제를 개발하는데 있어서의 목표가 되고 있다.
타일로신은 수의학 분야에 공지된 치료제이다[참조 : Tetrahedron Letters, 1970, 2339; 및 미합중국 특허 제3,178,341호]. 타일로신 및 타일로신-양 매크롤리드를, 개선된 특성을 갖는 유도체를 제조하기 위하여 변형시켜 왔다. 다수의 유도체가 제조되었으나, 활성의 증대는 아직까지 목적하는 정도로 달성되지 못했다.
본 발명의 화합물은 항생제 및/또는 항생제 제조시의 중간체로서 유용하다.
질소원자를 통해 결합되며 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 최대 3개의 추가의 헤테로 원자를 포함하여 5 내지 7개의 환원자를 함유하는 모노사이클릭 포화 또는 불포화 질소-함유 헤테로사이클릭 환은, 예를 들어, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,4-옥사디아지닐, 1,3,4-티아디아지닐, 1,2,4-트리아졸릴, 1H-테트라졸릴, 1, 4-디아제피닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐 및 테트라하이드로-1,4-티아진-4-일이다. 이러한 환은 적절한 탄소 및/또는 질소 환원자(1개 이상)상에서 메틸, 에틸 및 테닐로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 "C1-C5-알카노일"은 1내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 카복실산으로부터 유도된 아실잔기를 의미한다. 이러한 잔기에 있어서, 알킬 그룹은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭일 수 있다. 임의 치환된경우, 알킬 그룹은 1 내지 3개의 할로 치환체를 함유할 수 있다. 할로 치환체는 염소, 브롬 또는 불소로부터 선택된다. 이러한 그룹의 예로는 아세틸, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 프로피오닐, n-부티릴, 이소부티릴, n-발레릴 및 이소발레릴이 있다. "C1-C5-알카노일옥시"는 상응하는 아실옥시 잔기이다.
"임의 치환된 벤조일, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페녹시아세틸 또는 페닐티오아세틸", "임의 치환된 벤조일, 페닐아세틸 또는 페닐프로피오닐", "임의 치환된 벤조일옥시, 페닐아세톡시 또는 페닐프로피오닐옥시", "임의 치환된 페닐, 벤질 또는 펜에틸", "임의 치환된 벤질, 펜에틸 또는 페녹시에틸" 및 "임의 치환된 페닐설포닐"은 잔기의 페닐 부위가 1 내지 5개의 할로 또는 메틸 그룹, 또는 1 또는 2개의 메톡실, 니트로 또는 하이드록실 그룹으로 임의 치환된 것을 의미한다.
"유도된 페닐"은 1내지 5개의 할로, 메톡실 또는 C1-C4-알킬 치환체, 또는 1또는 2개의 니트로, 아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, C4-C10-메틸렌아미노, 아지도, 하이드록시, 하이드록시메틸, 아미노메틸, (메틸아미노)메틸, (에틸아미노)메틸, (디메틸아미노)메틸, (디에틸아미노)메틸, (C4-C10-메틸렌아미노)메틸, 포르밀, 아세틸, 벤조일, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 카복스아미도, N-메틸키복스아미도, N, N-디메틸카복스아미도, 시아노, 페닐, 페녹시 또는 벤질 치환체로 치환된 페닐 그룹을 의미한다.
"임의 치환된 헤테로아릴 그룹"은 헤테로아닐 그룹이 C1-C4-알킬, 할로, 메톡시, 에톡시, 하이드록시(또는 케토 토오토머) 또는 페닐 그룹과 같은 하나 이상의 적절한 치환체로 치환될 수 있다는 것을 의미한다.
"C1-C3-알킬", ""C1-C4-알킬" 또는 "C1-C6-알킬"은 지정된 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 의미한다. 이러한 그룹의 예로는, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, n-헥실 등이 있다. "임의 치환된 C1-C4-알킬 또는 C1-C6-알킬"은 알킬 그룹이 하나 이상의 플루오로 또는 클로로 치환체를 함유하는 것을 의미한다.
"C3-C8-사이클로알킬"은 3내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 그룹을 의미한다. 이러한 그룹의 예로는 사이클로프로필, 사이클로헥실 및 사이클로옥틸이 있다.
"알콕시카보닐"은 3급-부톡시카보닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 페녹시카보닐 및 벤질옥시카보닐로부터 선택된다.
"C4-C10-메틸렌아미노"는 일반식 -N(CH2)n(여기서, n은 4 내지 10의 정수이다)의 사이클릭 아미노 치환체를 의미한다. 이러한 그룹의 예로는 피롤리디닐, 피페리디닐 및 옥타하이드로아조시닐이 있다.
본 발명에 따른 일반식 (I)의 매크롤리드는 다음과 같은 방법으로 제조한다 :
a) Q가 포르밀이고, Q1이 R1(단, R1은 하이드록실이 아니다)인 일반식(II)의 매크롤리드 출발물질을 환원시켜 R이 하이드록실인 일반식(I)의 매크롤리드를 생성하거나 ;
Figure kpo00004
b) Q가 포르밀이고, Q1이 R1인 일반식 (II)의 매크롤리드 출발물질을 환원제의 존재하에 일반식 HNR6R6또는 HR9의 아민과 반응시켜 R이 NR6R6또는 R9인 일반식 (I)의 매크롤리드를 생성하거나 ;
c) Q가 -CH2OH이고, Q1이 R1인 일반식(II)의 매크롤리드 출발물질을 디메틸아조디카복실레이트 또는 디메틸아조디카복실레이트, 트리페닐포스핀 및 다음과 같은 시약과 반응시킴에 있어서,
i) 아지드 전환제와 반응시켜 R이 아지도인 일반식 (I)의 매크롤리드를 생성하거나 ;
ii) 프탈이미드와 반응시켜 R이 프탈이미도인 일반식 (I)의 매크롤리드를 생성하거나 ;
iii) 일반식 ArOH의 페놀과 반응시켜 R이 -OAr(여기서, Ar는 i) 또는 ii)항의 Ar 그룹이다)인 일반식 (I)의 매크롤리드를 생성하거나 ;
iv) 알킬할라이드 또는 폴리할라이드와 반응시켜 R이 Cl, Br 또는 I 인 일반식(I)의 매크롤리드를 생성하거나 ;
v) 일반식 HSR5의 머캅탄과 반응시켜 R이 SR5인 일반식(I)의 매크롤리드를 생성하거나;
vi) 일반식 ArOH(여기서, Ar는 iii)항의 Ar그룹이다)의 카복실산 또는 설폰산과 반응시켜 R이 -OAr인 일반식(I)의 매크롤리드를 생성하고 ; 또는
d) Q가 -CH2OH이고, Q1이 R1인 일반식(II)의 매크롤리드 출발물질을 트리페닐포스핀 및 할로겐 공급원과 반응시켜 R이 Cl, Br 또는 I인 일반식(I)의 매크롤리드를 생성하거나;
e) Q가 -CH2OH이고, Q1이 R1인 일반식(II)의 매크롤리드 출발물질을 일반식 ArOH(여기에서, Ar는 iii)항의 Ar그룹이다)의 카복실산 또는 설폰산으로부터 유도된 아실화제와 반응시켜 R이 OAr인 일반식 (I)의 매크롤리드를 생성하거나 ;
f) Q가 -CH2L(여기서 L은 이탈그룹이다)이고, Q1이 R1또는 이탈그룹인 일반식(II)의 매크롤리드 출발물질을,
i) 알칼리금속 아지드 또는 할라이드 또는 테트라알킬암모늄 아지드 또는 플루오라이드(여기서, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다)와 반응시켜 R이 아지도, F, Cl, Br 또는 I인 일반식(I)의 매크롤리드를 생성하거나 ;
ii) 일반식 R5S-의 머캅타이드 이온과 반응시켜 R이 R5S-인 일반식(I)의 매크롤리드를 생성하거나 ;
iii) 일반식 HNR6R6또는 HR9의 아민과 반응시켜 R이 NR6R6또는 R9인 일반식(I)의 매크롤리드를 생성하거나 ;
iv) 시아나이드 이온 공급원과 반응시켜 R이 -CN인 일반식(I)의 매크롤리드를 생성하거나 ;
v) 일반식 HOR4의 알콜 및 은이온 공급원과 반응시켜 R이 OR4(여기서, R4는 수소가 아니다)인 일반식(I)의 매크롤리드를 생성하고 ; 또는
g) Q가 CH2R이고, Q1이 다음 구조식의 그룹인 일반식 (II)의 매크롤리드를 가수분해하여 R1이 하이드록실인 일반식(I)의 매크롤리드를 생성하거나 ;
Figure kpo00005
h) Q가 -CH 2 R이고, Q1이 보호된 하이드록시인 일반식(II)의 매크롤리드로부터 하이드록시 보호그룹을 제거하거나 ;
i) Q가 -CH2R이고, Q1이 하이드록실인 일반식(II)의 매크롤리드 출발물질을 디에틸아조디카복실레이트 또는 디메틸아조디카복실레이트, 트리페닐포스핀 및 다음과 같은 시약과 반응시킴에 있어서,
i) 아지드 전환제와 반응시켜 R1이 아지도인 일반식(I)의 매크롤리드를 생성하거나;
ii) 프탈이미드와 반응시켜 R1이 프탈이미도인 일반식 (I)의 매크롤리드를 생성하거나;
iii) 일반식 ArOH(여기서, Ar는 i) 또는 ii)항의 Ar 그룹이다)의 페놀과 반응시켜 R1이 -OAr인 일반식(I)의 매크롤리드를 생성하거나;
iv) 알킬할라이드 또는 폴리할라이드와 반응시켜 R1이 Cl, Br 또는 I인 일반식 (I)의 매크롤리드를 생성하거나 ;
v) 일반식 HSR5의 머캅탄과 반응시켜 R이 SR5인 일반식(I)의 매크롤리드를 생성하거나 ;
vi) 일반식 ArOH(여기서, Ar는 i)항의 Ar그룹이다)의 카복실산 또는 설폰산과 반응시켜, R1이 OAr인 일반식(I)의 매크롤리드를 생성하고 ; 또는
j) Q가 -CH2R이고, Q1이 하이드록실인 일반식(II)의 매크롤리드를 일반식 ArOH(여기서, Ar는 iii)항의 Ar그룹이다)의 카복실산 또는 설폰산으로부터 유도된 아실화제와 반응시켜 R1이 OAr인 일반식(I)의 매크롤리드를 생성하거나 ;
k) Q가 R이고, Q1이 하이드록실인 일반식(II)의 매크롤리드를 트리페닐포스핀 및 할로겐화제와 반응시켜 R1이 Cl, Br 또는 I인 일반식(I)의 매크롤리드를 생성하거나;
I) Q가 -CH2R이고, Q1이 이탈그룹인 일반식(II)의 매크롤리드를,
i) 알칼리금속 아지드 또는 할라이드 또는 테트라알킬암모늄 아지드 또는 플루오라이드(여기서, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다)와 반응시켜 R1이 아지도, F, Cl, Br 또는 I인 일반식(I)의 매크롤리드를 생성하거나 ;
ii) 일반식 R5S-의 머캅타이드 이온과 반응시켜 R1이 R5S-인 일반식(I)의 매크롤리드를 생성하거나;
iii) 일반식 HNR6R6또는 HR9의 아민과 반응시켜 R1이 NR6R6또는 R9인 일반식(I)의 매크롤리드를 생성하고 ; 또는
m) Q가 -CH2CN이고 Q1이 R1이거나, 또는 Q가 R이고 Q1이 아지도인 일반식(II)의 매크롤리드를 환원시켜 R이 -CH2NH2이거나, 또는 R1이 아미노인 일반식(I)의 매크롤리드를 생성하거나 ;
n) Q가 -CH2NHR6이거나, 또는 R1이 NHR6인 일반식(II)의 매크롤리드를 아실화하여 R이 -CH2NHR7이거나, 또는 R1이 -NR6R7인 일반식(I)의 매크롤리드를 생성하거나 ;
o) 일반식(I)의 매크롤리드를 에스테르화하거나 ;
p) 일반식(I)의 매크롤리드를 염으로 전환시키거나 ;
q) R3가 미카로실옥신인 일반식(I)의 매크롤리드를 pH 4 이하의 산용액중에서 가수분해하여 R3가 하이드록시인 일반식(I)의 매크롤리드를 생성하거나 ;
r) R5가 하이드록시인 일반식(I)의 매크롤리드를 탈산소화하여 R3가 수소인 일반식(I)의 매크롤리드를 생성하거나 ;
s) Q가 CH2I이고, Q1이 R1인 일반식(II)의 매크롤리드를 환원제와 반응시켜 R이 수소인 일반식(I)의 매크롤리드를 생성하거나;
t) Q가 -CH2-설포네이트이고, Q1이 R1인 일반식(II)의 매크롤리드를 요오다이드 이온 공급원과 반응시켜 R이 요오도인 일반식(I)의 매크롤리드를 생성한다.
일반적으로, 일반식(I)의 매크롤리드는 C-23위치에 목적하는 그룹을 가진 매크롤리드의 C-20위치를 변형시키거나, C-20 위치에 목적하는 그룹을 가진 매크롤리드의 C-23위치를 변형시키거나, 또는 C-20 및 C-23 위치를 동시에 변형시켜 제조한다. 또한 일반식(I)의 매크롤리드를 공지된 방법을 이용하여 2'-, 4'-, 20- 및 23-위치에서 변형시켜 일반식(I)의 다른 매크롤리드를 제조할 수 있다. 다음의 공지된 매크롤리드는 본 발명의 매크롤리드를 제조하는데 유용하다: 데마이시노실타일로신(DMT), 20-디하이드로-23-데마이시노실타일로신(디하이드로-DMT), 23-데(마이시노실옥시)타일로신(DMOT), 20-디하이드로-23-데(마이시노실옥시)-타일로신(디하이드로-DMOT), 5-O-마이카미노실타일로놀리드(OMT), 20-디하이드로-5-O-마이카미노실타일로놀리드(디하이드로-OMT), 23-데옥시-5-O-마이카미노실타일로놀리드(디하이드로-DOMT), 20-디하이드로-23-데옥시-5-0-마이카미노실타일로놀리드(디하이드로-DOMT)20-디하이드로-20-데옥시-23-데마이시노실타일로신(DH-DO-DMT) 및 20-디히이드로-20-데옥시-5-O-마이카미노실타일로놀리드(DH-DO-OMT).
DMT, 디하이드로-DMT, DMOT, 디하이드로-DMOT, DOMT 및 디하이드로-DOMT는 하기 참조문헌에 기술되어 있는 항생제이다[참조 : Richard H. Baltz. Gene M. Wild, and Eugene T. Seno, 미합중국 특허 제4,321,361호 및 제4,321,362호(1982.3.23)]. DH-DO-DMT 및 DH-DO-OMT는 미합중국 특허 제4,304,856호[Richard H. Baltz, Herbert A. Kirst, Gene H. Wild and Eugene T. Seno (1981.12.8)], OMT 및 디하이드로-OMT는 미합중국 특허 제 3,459,853호[Marvin Gorman and Robert D. Morin, (1969.8.5)]에 기술되어 있다.
출발물질로 사용되는 항생제의 구조는 다음 구조식 2-11과 같다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
다음에 기술하는 바와 같이 기타 공지된 매크롤리드도 출발물질로서 유용하다.
C-20-위치의 변형방법
C-20 위치의 목적하는 그룹은 이미 목적하는 그룹이 존재하는 공지된 출발물질을 사용하거나,이용할 수 있는 출발물질의 C-20 위치를 변형시켜 수득할 수 있다. C-20위치는 경우에 따라서 출발물질의 다른 위치를 변형시키기 전이나 후에 변형시킬 수 있다.
Q가 -CH2OH인 일반식(II)의 공지된 매크롤리드에는 디하이드로 -DMT(3), 디하이드로-OMT(5), 디하이드로-DMOT(1) 및 디하이드로 -DOMT(9)가 포함된다.
R이 하이드록실이거나 Q가 CH2OH인 일반식(I) 또는 (II)의 매크롤리드는 상응하는 20-디하이드로 화합물을 생성하기 위해 Q가 포르밀인 일반식 (II)의 매크롤리드를 환원시켜 제조할 수 있다. 화학적 환원반응은, 예를 들어, 매크롤리드를 알콜성 용매중 대략 화학양론적 양의 나트륨 보로하이드라이드로 처리하여 수행할 수 있다.
R이 OH이거나 Q가 CH2OH인 일반식(I) 또는 (II)의 매크롤리드는 여러가지 공지된 합성방법을 이용하여 C-20하이드록실 그룹을 변형시킴으로써 일반식(I)의 다른 매크롤리드로 전환시킬 수 있다. 몇가지 방법을 하기 기술하였다.
Q가 메틸인 일반식(II)의 공지된 매크롤리드는 DH-DO-DMT(10) 및 DH-DO-OMT(11)이다.
R이 수소이거나 Q가 메틸인 일반식(I)또는 (II)의 매크롤리드는 Q가 -CH2I인 일반식(II)의 매크롤리드를 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드 또는 설폴란과 같은 쌍극성 비양성자성 용매중, 환원제, 예를들어, 나트륨 보로하이드라이드와 같은 수소화물과 반응시키거나, 톨루엔 또는 니트로메탄과 같은 비반응성 유기용매중, 트리-n-부틸주석 하이드라이드와 같은 유기 주석 수소화물, 또는 분말 아연과 같은 금속과 반응시켜 제조할 수 있다.
R이 Cl, Br 또는 I이거나 Q가 -CH2Cl, -CH2Br 또는 -CH2I인 일반식(I) 또는 (II)의 매크롤리드는 Q가 -CH2OH인 일반식(II)의 매크롤리드를 디클로로메탄과 같은 비반응성 유기용매중 트리페닐포스핀 및 할로겐화제와 반응시켜 제조한다. 적절한 할로겐화제는 알킬할라이드 및 사염화탄소와 같은 폴리할라이드이다.
또한 R이 Cl, Br 또는 I이거나, Q가 -CH2Cl, -CH2Br 또는 -CH2I인 일반식(I)또는 (II)의 매크롤리드는 Q가 -CH2OH인 일반식(II)의 매크롤리드를 트리페닐포스핀, 디에틸아조디카복실레이트 또는 디메틸아조디카복시레이트 및 알킬할라이드 또는 폴리할라이드와 반응시켜 제조하기도 한다.
디(알킬)아조디카복실레이트/트리페닐포스핀 반응 및 이의 다양한 적용법에 대해서는 하기 문헌에 기술되어 있다[참조 : O. Mitsunobu, Synthesis 1(1), 1-28 (1981)]. 반응은 일반적으로 알콜 ROH와 산성성분 HX와의 사이에 탈수가 일어나서 생성물 RX를 생성하게 된다. 또한 R이 F, Cl, Br 또는 I이거나, Q가 -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br 또는 -CH2I인 일반식(I) 또는 (II)의 매크롤리드는 Q가 -CHO인 일반식(II)의 매크롤리드를 알칼리금속 할라이드 또는 테트라(알킬)암모늄 할라이드와 테트라하이드로푸란과 같은 비반응성 유기용매중에서 반응시켜 제조하기도 한다.
R이 아지도이거나 Q가 -CH2N3인 일반식(I) 또는 (II)의 매크롤리드는 Q가 -CHO인 일반식(II)의 매크롤리드를 비반응성 유기용매중 알칼리금속 또는 테트라(알킬)암모늄 아지드와 반응시켜 제조한다. 또한 R이 아지도이거나 Q가 -CH2N3인 일반식(I) 또는 (II)의 매크롤리드는 Q가 -CH2OH인 일반식(II)의 매크롤리드를 테트라하이드로푸판과 같은 비반응성 유기용매중 트리페닐포스핀, 디에틸아조디카복실레이트 또는 디메틸아조디카복실레이트 및 아지도 전환제, 예를 들어, 디페닐포스포릴 아지드와 반응시켜 제조하기도 한다.
R이 시아노이거나 Q가 -CH2CN인 일반식(I) 또는 (II)의 매크롤리드는 Q가 -CH2L(여기에서, L은 힐라이드 또는 설폰산 에스테르 그룹이다)인 일반식(II)의 매크롤리드를 디메틸설폭사이드와 같은 비반응성 유기용매중 시아나이드염과 반응시켜 제조한다.
R이 OR4이거나 Q가 CH2OR4인 일반식(I) 또는 (II)의 매크롤리드는 Q가 CH2L인 일반식(II)의 매크롤리드를 은이온 공급원의 존재하에 일반식 HOR4의 알콜(여기서, R4는 수소가 아니다)과 반응시켜 제조한다.
R이 OAr이거나 Q가 CH2OAr인 일반식(I) 또는 (II)의 매크롤리드는 Q가 -CH2OH인 일반식(II)의 매크롤리드를 트리페닐포스핀, 디(알킬)아조디카복실레이트(여기서, 알킬은 메틸 또는 에틸이다) 및 일반식 ArOH의 페놀(여기서, Ar는 i) 또는 ii)항의 Ar그룹이다)과 반응시켜 제조한다.
R이 OAr이거나 Q가 CH2OAr이며, Ar가 임의 치환된 벤조일, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페녹시아세틸 또는 페닐티오아세틸인 일반식(I) 또는 (II)의 매크롤리드는 Q가 -CH2OH인 일반식 (II)의 매크롤리드를 일반식 ArOH의 카복실산(여기서, Ar는 전술한 바와 같다)으로부터 유도된 아실화제와 반응시켜 제조한다. 대표적인 아실화제로는 무수물, 산 할라이드(대체적으로 염기 또는 다른 산 제거제와 혼합된 형태) 및 활성 에스테르가 있다. 적절한 유기용매에는 피리딘 및 드리에킬아민이 포함된다. 아실화 반응은 유기산과 탈수제(예 : N, N'-디사이클로헥실카보디이미드)와의 혼합물을 사용하여 수행할 수도 있다.
또한 R이 OAr이거나 Q가 CH2OAr이며, Ar가 전단락에서 정의한 아실그룹인 일반식(I) 또는 (II)의 매크롤리드는 디(알킬)아조디카복실레이트/트리페닐포스핀 공정으로, 즉 Q가 -CH2OH인 일반식(II)의 매크롤리드를 트리페닐포스핀, 디(알킬)아조디카복실레이트 및 일반식 ArOH의 카복실산과 반응시켜 제조하기도 한다.
R이 OAr이거나 Q가 CH2OAr이며, Ar가 메탄설포닐, 트리플루오로메탄설포닐 또는 임의 치환된 폐닐설포닐인 일반식(I) 또는 (II)의 매크롤리드는 Q가 -CH2OH인 일반식(II)의 매크롤리드를 일반식 ArOH의 설폰산의 활성화된 유도체(예 : 무수물 또는 산 할라이드)와 반응시켜 제조한다. 산 할라이드를 사용하는 경우, 반응은 염기, 대체로는 피리딘의 존재하에 수행한다.
또한 R이 OAr이거나 Q가 CH2OAr이며, Ar가 전단락에서 정의한 바와 같은 일반식(I)또는 (II)의 매크롤리드는 디(알킬)아조디카복실레이트/트리페닐포스핀 공정으로, 즉 Q가 -CH2OH인 일반식(II)의 매크롤리드를 트리페닐포스핀, 디(알킬)아조디카복실레이트 및 일반식 ArOH의 설폰산과 반응시켜 제조하기도한다.
R이 SR6이거나 Q가 CH2SR5인 일반식(I) 또는 (II)의 매크롤리드는 Q가 -CH2L인 일반식(II)의 메크롤리드를 일반식 R5S-의 머캅타이드 이온과 반응시켜 제조한다. 여기서 L은 할라이드, 설폰산 그룹 또는 설폰산 에스테르 그룹일 수 있다. 또한 R이 SR5이거나 Q가 -CH2ST5인 일반식(I) 또는 (II)의 매크롤리드는 디(알킬)아조디카복실레이트/트리페닐포스핀 공정으로, 즉 Q가 -CH2OH인 일반식(II)의 매크롤리드를 트리페닐포스핀, 디(알킬)아조디카복실레이트 및 일반식 HSR5의 머캅탄과 반응시켜 제조하기도 한다.
R이 NR6R7이거나 Q가 -CH2NR7R7인 일반식(I) 또는 (II)의 매크롤리드는 Q가 -CH2NHR6인 일반식(II)의 매크롤리드를 일반식 HOR7의 카복실산으로부터 유도된 아실화제와 반응시켜 제조한다.
R이 프탈이미도이거나 Q가 -CH2-프탈이미도인 일반식(I) 또는 (II)의 매크롤리드는 Q가 -CH2OH인 일반식(II)의 매크롤리드를 트리페닐포스핀, 디(알킬)아조디카복실레이트 및 프탈이미드와 반응시켜 제조한다.
R4또는 L이 메탄선포닐, 트리플루오로메탄설포닐 또는 임의 치환된 페닐선포닐인 일반식(I) 또는 (II)의 화합물과 R 또는 L이 요오도 또는 브로모인 화합물은 SN 1또는 SN 2치환반응을 통해 본 발명의 다른 화합물을 제조하는데 중간체로서 유용하다. SN 1또는 SN 2메카니즘을 통해 이탈그룹을 친핵제로 치환시키는데 적절한 반응 조건은 친핵성 치환반응 분야에 잘 예시되어있다.
R이 -NHR7(여기서, R7은 아실그룹이다)인 일반식(I) 또는 (II)의 화합물은 20-아지도 유도체(R=N3)를 통해 제조한다. 우선 20-아지도 유도체를 20-아미노 유도체(R=NH3)로 환원시킨다. 이러한 반응에 적절한 환원제는 수성 테트라하이드로푸란(THF)중의 트리페닐포스핀이다. 이어서 20-아미노 유도체를 표준 아실화 공정을 이용하여 아미노 그룹상에서 선택적으로 아실화시켜 R7이 아실그룹인 유도체를 생성할 수 있다.
R이 -N(R6)2또는 R9이거나 Q가 CH2N(R6)2또는 CH2R9인 일반식(I) 또는 (II)의 매크롤리드는 후술할 두 가지 방법중 한 가지 방법을 이용하여 DMT, OMT, DMOT 및 DOMT의 C-20 알데하이드 그룹을 환원적 아미노화시켜 제조할 수 있다.
방 법 1
상술한 바와 같이 제조된. C-20에 이탈그룹(예:요오드, 트리플레이트)를 함유한 유도체를 적절한 용매(예 : 아세토니트릴)중에서 적절한 아민과 반응시킴으로써 C-20 이탈그룹을 친핵성 아민으로 치환시켜 목적하는 20-변형 유도체를 생성한다.
방 법 2
이 방법에서는, 화합물 2,4,6 또는 8의 알데하이드 그룹을 적절한 용매중 적절한 환원제의 존재하에 상응하는 아민과 직접 반응시켜 목적하는 생성물을 형성시킨다. 환원제로는 나트륨 시아노보로하이드라이드가 적절하고, 이러한 반응에 유용한 용매는 무수 메탄올이다. 이 반응은 질소대기하에 수행할 수 있으나, 대체로 필요하지 않다. 반응성이 미약한 아민을 사용하는 경우, 매크롤리드와 아민과의 중간체 이미늄 착화합물을 형성시키기 위한 보다 강력한 반응 조건, 예를 들러, 가열, 건조제 또는 수 제거제의 사용, 또는 벤젠 또는 톨루엔과 같은 용매중 물의 공비제거 조건하에서의 가열이 필요할 수도 있다.
C-23-위치의 변형방법
C-23 위치의 목적하는 그룹은 이미 C-23 위치에 목적하는 그룹이 존재하는 출발물질을 사용하거나 이용가능한 출발물질의 C-23 위치를 변형시켜 수득한다.
Q1이 하이드록실인 일반식(II)의 공지된 매크롤리드에는 DMT(2), 디하이드로-DMT(3), OMT(4), 디하이드로-OMT(5), DH-DO-DMT(10), 및 DH-DO-OMT(11)이 포함된다.
R1또는 Q1이 하이드록실인 일반식(I) 또는 (II)의 매크롤리드는 Q1이 다음 구조식의 그룹인 일반식(II)의 매크롤리드를 산 가수분해시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00008
상기 가수분해 반응은 pH 1.5 내지 2.5에서 수행한다[참조 : 미합중국 특허 제3,459,853호].
R1또는 Q1이 하이드록실인 일반식(I) 또는 (II)의 매크롤리드는, 상기에서 C-20 하이드록실 그룹을 목적하는 그룹으로 전환시키기 위해 사용한 방법을 이용하여 일반식(I)의 다른 매크롤리드로 변형시킬 수 있다. 따라서 DEAD 반응을 이용하여 C-23 위치를 여러가지로 변형시킬 수 있다. C-23 위치를 변형시키는 다른 방법은 다음 문헌에 기술되어 있다[참조 : A. Tanaka et al., J. Antibiotics, 35(1), 113-116(1982)].
C-23 변형에 유용한 다른 방법으로는 2단계 공정이 있는데, 이는 우선 23-하이드록실 그룹을 이탈그룹으로 전환시킨 다음, 이탈그룹을 적절한 친핵제로 치환시키는 방법이다.
먼저 23-하이드록실 그룹을 적절한 이탈 그룹으로 전환시키는데, 이러한 이탈 그룹은 당해 분야에 공지된 것이다. 바람직한 이탈 그룹은 트리플레이트 음이온이다. 그러나, 반응성이 높은 친핵제를 사용하는 경우 메실레이트 음이온, 토실레이트 음이온, 요오다이드 또는 브로마이드 같은 이탈 그룹도 적절히 사용할 수 있다.
23-O-트리플레이트는 23-OH 중간체를 트리플루오로메탄설폰산의 활성화된 유도체(예 : 무수물)와 바람직하게는 입체 장애된 피리딘 유도체(예 : 2, 6-루티딘 또는 S-콜리딘)의 존재하에 -80℃ 내지 실온에서 반응시켜 제조하는 것이 바람직하다. 23-위치 이외의 위치에 존재하는 하이드로아실 그룹은 가메탄을 분해 예를들어, 메탄을 중에서 환류시켜 제거할 수 있는 아세틸 그룹으로 보호시킬 수 있다. 이러한 방법을 사용하여, 존재하는 기타 하이드록실 그룹에서의 부수적인 반응이 일어남이 없이 23-O-트리플레이트를 제조할 수 있다. 유사한 반응을 이용하여 상응하는 메실레이트 또는 토실레이트를 직접 제조할 수 있다.
트리플레이트를 이탈 그룹으로 사용하는 경우, 중간체인 트리플레이트 유도체를 분리시킬 필요가 없으며, 동일반응계 내에서 적절한 친핵제로 치환시킬 수 있다. 보다 반응성이 낮은 이탈 그룹을 사용하는 경우, 중간체는 충분히 안정하며, 경우에 따라서는 치환반응전에 분리시킬 수 있다.
C-23 변형 유도체를 제조하는 제2단계는 치환반응 분야에 잘 알려진 적절한 조건하에 이탈 그룹을 적절한 친핵제로 지환시키는 공정이다.
Q1이 SR5인 일반식(II)의 화합물을 제조하는 경우, 가장 편리한 친핵제는 일반식 HSR5의 화합물이다. 아지드를 제조하는 경우에는 친핵제로서 리튬 아지드와 같은 알칼리금속 아지드가 바람직하다. 피리디늄 화합물은 피리딘 염기와 반응시켜 제조하는 것이 바람직하다. Q1이 NR6R7또는 R9인 경우, 친핵제는 일반식 HNR6R7또는 HR9의 아민이다.
친핵성 치환반응은 -80 내지 100℃, 전형적으로는 실온에서 염소화 탄화수소(예 : 디클로메탄)와 같은 불활성 유기용매를 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.
R1이 -NHR7인 C-23 유도체는 23-아지도 유도체(R=N3)를 통하여 제조할 수 있다. 우선 23-아지도 유도체를 아지도 그룹에 특정한 환원제(예 : 염화 제1크롬 또는 트리페닐포스핀)를 사용하여 23-아미노 유도체로 환원시킨다. 에테르성 용매(예 : 테트라하이드로푸란)와 같은 수성 유기용매가 이러한 반응에 유용하다. 환원반응은 0 내지 100℃에서 수행할 수 있다. 이어서 표준아실화 방법을 이용하여 23-아미노 유도체를 선택적으로 아실화시켜 R7이 아실 그룹인 유도체를 생성한다. 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 바와 같이, 아실화 반응은 -20 내지 70℃에서 수행할 수 있다.
구조식 3 또는 5의 화합물을 출발물질로서 사용하는 경우, 유사하게 반응하는 2개의 1급 하이드록실 그룹이 존재한다는 것을 유의해야 한다. 그러나 C-20 위치에 존재하는 1급 하이드록실 그룹이 C-23 위치에 존재하는 하이드록실 그룹보다 대체로 더 빨리 치환된다. 상기 기술한 여러가지 방법으로 20-모노치환 유도체와 20, 23-디치환 유도체의 혼합물을 수득하지만, 이러한 혼합물은 이 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어, 흡착제로서 실리카겔을 사용하는 크로마토그래피로 용이하게 분리할 수 있다. C-20-모노치환된 유도체의 형성은, 예를 들어, 반응물을 2몰 당량 미만으로 사용하여, 반응을 완결시키지 않음으로써 최적화할수 있다. 이와는 반대로, C-20, C-23-디치환 유도체를 제조하려는 경우에는 반응을 완결시켜야 하며, 반응물은 2몰 당량 또는 과량으로 사용해야 한다.
치환체 R1이 치환체 R과 상이한 화합물은 C-20 위치의 알데하이드를 환원시키기 전에 C-23 위치의 하이드록실 그룹을 변형시켜 제조할 수 있다.
R이 수소인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 경우, 화합물 10 및 11을 출발물질로 사용하여 상술한 바와 같이 C-23 위치의 하이드록실 그룹을 변형시킬 수 있다.
C-20 및 C-23 위치의 치환체가 상이한 화합물을 제조하는 또 다른 방법은 C-23 위치에 유리 하이드록실 그룹을 갖지 않는 매크롤리드의 C-20 위치를 변형시키는 것이다. 이러한 방법의 한 예로는 이 기술분야에 공지된 방법[참조 : 미합중국 특허 제3,459,853호]을 이용하여, 데스마이코신, 타일로신, 매크로신, 락테노신, 데메틸매크로신 및 테메틸락테노신의 C-20-변형 유도체를 제조한 다음, 중성의 당 위치에서 가수분해하는 방법이 있다. 이러한 방법으로 상기에서 언급한 바와 같이, OMT의 20-변형유도체를 선택적으로 제조할 수 있으며, C-23 위치를 변형시킬 수도 있다.
알데하이드를 환원시키기 전에 OMT 및 DMT의 C-23 하이드록실 그룹의 보호 그룹을 사용함으로써 C-20 위치를 선택적으로 변형시킬 수 있다. C-20 위치를 적절히 변형시킨 후, 보호 그룹을 제거하여 C-23 위치에 하이드록실 그룹을 갖는 C-20- 변형 유도체를 생성하며, 상기에서 언급한 바와 같이 C-23 위치를 다시 변형시킬 수 있다. 유용한 보호 그룹의 예로는 아세틸 및 트리클로로아세틸과 같은 에스테르 잔기, 테트라하이드로피라닐그룹 및 테트라하이드로푸라닐 그룹이 있다. 테트라하이드로피라닐 및 테트라하이드로푸라닐 보호 그룹은, 예를 들어, 상기 다나까(Tanaka) 등의 문헌에 기술되어 있다.
OMT, DOMT 및 DH-DO-OMT의 변형 유도체는 상기 기술된 방법으로 제조된 DMT, DMOT 및 DH-DO-DMT 각각의 상응하는 변형 유도체로부터 미카로즈를 산성 가수분해하여 제조할 수도 있다. DMT 및 DMOT로부터 미카로즈를 산성 가수분해하여 각기 OMT 및 DOMT를 형성시키는 방법은 미합중국 특허 제4,321,361호 및 제4,321,362호에 기술되어 있다. DH-DO-DMT를 산성 가수분해하여 DH-DO-OMT를 제조하는 방법은 미합중국 특허 제4,304,856호에 기술되어 있다.
더욱 구체적으로, 미카로즈 당은 pH 4 미만, 바람직하게는 pH 0.5 내지 2.0에서 0내지 60℃의 온도, 편리하게는 대략 실온에서 가수분해적으로 분리시킬 수 있다. 가수분해는 염산 또는 황산과 같은 수성 무기강산 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 유기강산을 사용하여 수행할 수 있다.
4'-데옥시데스마이코신을 제조하는 방법은 문헌[J. of Antibiotics 34, 1381-84(1981)]에 기술되어 있다. 이 공정에는 (1) 데스마이코신을 문헌[Antibiot & Chemoth 11, 320-27(1961)]에 기술된 방법에 따라 산성 에탄올로 처리하여 상응하는 디에틸 아세탈을 수득하고; (2) 디에틸 아세탈을 문헌[J. Org, Chem, 44, 2050-52(1979)]에 기술된 방법에 따라, 외부 염기의 부재하에 아세토니트릴 중에서 아세트산 무수물로 아실화하여 2', 4'-디-O-아세틸 유도체를 수득하고 ; (3) 2', 4'-디-O-아세틸 유도체를 문헌[J. Org, Chem, 42, 3772-74(1974)]에 기술된 방법에 따라 피리디눔 p-톨루엔설포네이트의 존재하에 디클로로메탄중에서 2, 3-디하이드로-푸란과 반응시켜 3, 4''-비스(0-테트라하이드로푸라닐)유도체를 수득하고; (4) 단계(3)의 생성물을 메탄올에 용해시켜(50℃, 하룻밤) 2' 및 4'-O-아세틸 그룹을 제거하고; (5) 단계(4)의 생성물을 피리딘중 -40℃에서 1.5몰 당량의 벤젠설포닐 클로라이드와 4시간 동안 반응시켜 4'-O-벤젠설포닐 유도체를 수득하고; (6) 수득 직후, 4'-O-벤젠설포닐 유도체를 메틸에틸케톤중 180℃에서 1.5당량의 요오드화나트륨과 15분 동안 반응시켜 4'-요오드 유도체를 수득하고; (7) 4'-요오드 유도체를 벤젠중에서 트리(n-부틸)스타난을 사용하여 2.2'-아조비스-이소부티로니트릴의 존재하에 80℃에서 2시간동안 환원적 탈요오드화하고; (8) 단계 (7)의 생성물을 1M 수성 염산-아세토니트릴(2.5 : 1V/V) 중 25℃에서 30분간 가수분해시킴으로써 디에틸아세탈 및 테트라하이드로푸라닐 그룹을 탈보호하여 4'-데옥시데스마이코신을 수득하는 단계가 포함된다.
본 발명의 4'-데옥시 유도체, 즉 R3가 수소인 일반식(I)의 화합물은 출발물질로서 4'-데옥시-OMT, 4'-데옥시-DOMT 또는 4'-데옥시-DH-DO-OMT를 사용하여 상술한 방법과 유사한 방법으로 용이하게 제조할 수 있다. 이들 출발물질은 문헌[J. Antibiotics 34, 1381-1384(1981)]에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. 또한 C-20 및/또는 C-23 위치에서 변형시킨 다음 OMT, DOMT 또는 DH-OH-OMT의 4'에서 탈산소화시킬 수 있다.
에스테르 유도체인 일반식(I)의 화합물은 이 기술 분야에 공지된 표준 방법을 이용하여 아실화제로 처리함으로써 C-20 및/또는 C-23-변형유도체를 2', 4' 및/또는 23-하이드록실 그룹(존재할 경우)상에서 에스테르화하여 제조한다. C-20 및/또는 C-23-변형 유도체의 2'-O-에스테르 유도체는 발츠(Baltz)등의 미합중국 특허 제4,321,361호 및 제4,321,362호에 기술된 방법과 유사하게 제조한다. 이들 변형된 유도체의 2', 4' 및/또는 23-하이드록실 그룹의 에스테르화 반응은 상기에서 언급한 특허원 제330,341호, 제330,295호 및 제330,294호에 기술된 방법을 이용하여 하이드록실 그룹을 아실화시킴으로써 수행할 수 있다.
또한 에스테르인 일반식(I)의 화합물은 상술한 바와 같이 제조한 화합물 2-11의 적절한 에스테르를 출발물질로 하여 제조할 수 있다. 더우기, 일반식(I)의 에스테르 화합물을 가수분해하여 상응하는 일반식(I)의 화합물을 생성시킬 수 있으므로, C-20 및/또는 C-23위치를 변형시키기 위하여 반응도중 보호그룹으로서 에스테르를 사용할 수 있다.
본 발명의 C-20-변형 유도체는 염, 특히 산부가염을 형성한다. 이들 산부가염도 항생제로서 유용하며, 본 발명의 일부를 구성한다. 또 다른 관점에 있어서, 이러한 염은 예를 들어 유도체를 분리하거나 정제할 때 중간물질로서 유용하다. 이밖에도 염은 물에 대한 용해도가 높다.
대표적인 적절한 염에는 유기산 및 무기산과의 표준반응으로 형성되는 염, 예를 들어, 황산, 염산, 인산, 아세트산, 숙신산, 시트르산, 락트산, 말레산, 푸마르산, 팔미트산, 콜산, 파모산, 무스산, D-글루탐산, d-캄포르산, 글루타르산, 글리콜산, 프탈산, 타르타르산, 포름산, 라우르산, 스테아르산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 소르브산, 피크르산, 벤조산, 신남산 등과의 산부가염이 포함된다.
약제학적으로 허용 가능한 산부가염은 본 발명의 염중에서 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 일반식(I) 화합물의 예는 표I 과 같다.
[표1]
일반식(I)의 화합물
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
본 발명의 유도체는 병원성 세균, 특히그램-양성균 및 마이코플라스마(Mycoplasma)속 세균의 생육을 억제한다. 어떠한 유도체는 파스퇴렐라(Pasteurella)속과 같은 그램-음성균에 대해서도 활성을 나타낸다. 특정 세균의 생육을 억제하는 본 발명 화합물의 최소 억제농도(MIC)는 표(II) 및 표(III)과 같다. 표(II)의 MIC는 표준 한천-희석 검정법으로 측정하였고, 표(III)의 MIC는 통상적인 육즙-희석 미량역가 시험법으로 측정하였다.
[표 II]
일반식(I) 화합물의 항생제 활성a
Figure kpo00013
Figure kpo00014
[표 III]
일반식(I)화합물의 항생제활성a
Figure kpo00015
Figure kpo00016
본 발명에 따른 유도체의 일부는 실험용 동물의 실험적으로 유도시킨 감염증에 대해 생체내 항미생물 활성을 나타낸다. 스트렙토코커스 파이오게네스 C203으로 실험적 감염시킨 마우스에 시험화합물을 2배 용량으로 투여하고, 활성을 ED50[시험동물의 50%를 보호하는 유효용량(mg/kg), 참조 : Warren Wick, etal., J. Bacteriol, 81, 233-235 (1961)]으로서 평가한다. 본 발명 화합물의 ED50은 표IV와 같다.
[표 IV]
일반식(I) 화합물의 ED50 a
Figure kpo00017
본발명의 일반식(I) 화합물 중에는 그램-음성균에 의해 유도된 감영증에 대해 생체내 활성을 나타내는 것도 있다. 표 V는 생후 1일된 병아리의 파스퇴렐라 감염증에 대한 본 발명 화합물의 활성을 측정한 시험결과를 요약한 것이다. 병아리를 파스퇴렐라 멀토시다(Pasteurella multocida)로 감염(조류의 파스퇴렐라 멀토시다의 20시간 트립토오즈 육즙 배양물 10-4희석액 0.1ml를 피하투여함) 시킨 후, 본 발명의 화합물을 비경구 투여한다. 이 시험에서, 달리 지적이 없는 한, 비처리한 감염된 병아리는 파스퇴렐라로 감염시킨지 24시간 이내에 모두 치사하였다. 표 V의 시험에서, 병아리를 파스퇴렐라 멀토시다로 감염시킨지 1및 4시간 후에 본 발명의 화합물을 30mg/kg의 용량으로 피하주사하였다.
[표 V]
파스퇴렐라 멀토시다-감염 병아리에 피하주사한 일반식(I)화합물의 활성a
Figure kpo00018
그램-양성 미생물에 대해 생체내 활성을 나타내는 바람직한 화합물은 R이 -N(R6)2인 일반식(I)의 화합물이다. 다른 바람직한 화합물은 R1이 -OH 또는 -OAr(여기서, Ar는 iii)항의 치환체이다)인 일반식(I)의 화합물이다. 그램-양성 세균에 대한 시험관내 활성 및 마이코플라스마속에 대한 활성을 나타내는 바람직한 또 다른 화합물은 R1이 R9인 일반식(I)의 화합물이다.
또한, 본 발명은 그램-양성균 및 마이코플라스마속세균에 기인한 감염증을 치료하는 방법에 관한 것이기도 하다. 본 발명의 방법을 수행함에 있어서, 감염되거나 감염되기 쉬운 온혈동물에 일반식(I)의 화합물 유효량을 비경구 투여한다.
감염증을 치료하는데 효과적인 용량은 감염정도 및 동물의 연령, 체중 및 상태에 따라 달라질 수 있다. 비경구적으로 치료하는데 요구되는 총 용량은 일반적으로 약 1내지 100mg/kg, 바람직하게는 약 1내지 50mg/kg이다. 적절한 용량범위를 선정할 수 있다. 또한, 본 발명은 그램-양성균 및 마이코플라스마속에 기인한 감염증을 치료하는데 유효한 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 일반식(I)의 화합물과 적절한 비히클로 이루어진다. 조성물은 제약 분야에 공지된 방법을 이용하여 비경구 투여용으로 제형화 할 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 유효한 주사용 조성물은 현탁액 또는 용액 형태일 수 있다. 적절한 제형으로 제조하는데 있어서, 산부가염은 유리기염보다 물레 잘 용해된다. 마찬가지로, 염기는 중성 또는 염기성 용액보다는 묽은 산 또는 산성용액에서 더욱 잘 용해된다.
용액 형태로 제조하는 경우, 화합물을 생리학적으로 허용 가능한 비히클에 용해시킨다. 이러한 비히클에는 적절한 용매, 벤발 알콜과 같은 보존제 및 필요에 따라 완충제가 포함된다. 적절한 용매는 물, 수성 알콜, 글리콜 및 디에틸 카보네이트와 같은 카보네이트 에스테르이다. 이러한 수용액은 일반적으로 50용량%미만의 유기용매를 함유한다.
주사용 현탁액 조성물에는 비히클로서 액체 현탁화 매질을 사용하며, 보조제는 첨가하거나 첨가하지 않는다. 현탁화 매질은, 예를 들어,수성 폴리비닐피롤리돈, 식물성 오잉 또는 고도로 정제된 광물성 오일과 같은 불활성 오일, 또는 수성 카복시메틸 셀룰로오즈일 수 있다.
생리학적으로 허용 가능한 적절한 보조제는 화합물을 현탁액 조성물중에 현탁된 상태로 유지시키기 위해 필요하다. 보조제는 카복시메틸 셀룰로오즈, 폴리비닐피룰리돈, 젤라틴 및 알기네이트와 같은 농화제 중에서 선택할 수 있다. 각종 계면활성제도 현탁화제로서 유용하다. 레시틴, 알킬페놀 폴리에틸렌 옥사이드 부가물, 나프탈렌설포네이트, 알킬벤젠 설포네이트 및 폴라옥시에틸렌솔비탄 에스테르는 유용한 현탁제이다.
액체 현탁화 매질의 친수도, 밀도 및 표면장력에 영향을 끼치는 각종 물질을 각 경우의 주사용 현탁액을 제조하는데 사용할 수 있다. 예를 들어, 실리콘 소포제, 솔비톨 및 당은 유용한 현탁화제이다.
본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위하여 다음 실시예를 제공한다.
[제조 실시예 1]
2', 4-디-0-아세틸-20-디하이드로-OMT
20-디하이드로-OMT (3.1g, 5.2 밀리몰)를 아세톤(100ml)에 용해시키고, 5분에 걸쳐 아세트산 무수물(2.0ml, 21.2 밀리몰)로 처리한다. 실온에서 9시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화용액(500ml)으로 처리하고, 생성물을 디클로로메탄(2×250ml)으로 추출한다. 합한 디클로로메탄 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후, 여액을 감압하에 증발시킨다. 잔사를 진공하에 밤새 건조시켜 3.4g(96%)의 2', 4'-디-0-아세틸-20-디하이드로-OMT를 수득한다.
[제조 실시예 2]
23-요오드-20, 23-디데옥시-20-디하이드로-OMT
20-데옥시-20-디하이드로-OMT (2.0g, 3.4 밀리몰), 테트라부틸암모늄 요오다이드 (3.8g, 10.3밀리몰) 및 S-콜리딘(1.36ml, 10.3 밀리몰)을 디클로로메탄(40ml)에 용해시킨다. 용액을 아르곤 대기하에 -78℃로 냉각시킨 다음, 트리플산 무수물(0.7ml)로 적가 처리한다. -78℃에서 5분 동안 방치한 후, 냉각욕을 제거하고, 용액을 실온에서 30분동안 교반한다. TLC(박층 크로마토그래피)분석에서 미반응 출발물질이 존재하는 것으로 나타났기 때문에, 용액을 다시 -78℃로 냉각시키고, 추가의 트리폴산 무수물(0.03ml)로 처리한다. 냉각욕을 제거하고 반응물을 실온에서 30분동안 교반한다. 용액을 중탄산나트륨 포화 용액으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과한다. 액을 증발 건조시키고, 조 생성물을 디클로로메탄(1l)과 디클로로메탄 중의 5% 메탄올(1l)의 선형구배 용출제를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토 그래피로 정제한다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 TLC분석으로 검출하여 합하고, 감압하에 증발시켜 2.0g의 23-요오드-20, 23-디데온시-20-디하이드로-OMT를 수득한다.
[실시예 1]
2', 4'-디-0-아세틸-20-0-페닐하세틸-20-디하이드로-OMT 및 2', 4'-디-0-아세틸-20, 23-디-0-페닐아세틸-20-디하이드로-OMT
2', 4'-디-0-아세틸-20-디하이드로-OMT (3.0g, 4.4 밀리몰)를 디클로로메탄(50ml)과 피리딘(2ml)에 용해시킨다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, 격렬히 교반하면서 페닐아세틸 클로라이드(0.725ml, 5.5 밀리몰)로 2분에 걸쳐 적가 처리한다. -70℃에서 15분동안 방치시킨 후, 냉각욕을 제서하고,용액을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 용액을 중탄산나트륨 포화 용액(100ml)에 따르고, 생성물을 디클로로메탄(2×25ml)으로 추출한다. 합한 디클로로메탄 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여화한 후, 여액을 증발시킨다. 잔사(4g)를 톨루엔(4l)과 에틸 아세테이트(4l)의 선형 구배용출제를 사용하여, 워터스 프레프 500 크로마토그래프(Waters Prep 500 Chromatograph)상에서 분리한다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 TLC 분석으로 검출하여 합하고, 감압하에 증발시켜 2.3g의 2', 4'-디-0-아세틸-20-0-페닐아세틸-20-디하이드로-OMT 및 0.6g의 2', 4'-디-0-아세틸-20, 23-디-0-페닐아세틸-20-디하이드로-OMT를 수득한다.
[실시예 2]
20-0-페닐아세틸-20-디하이드로-OMT
2', 4'-디-0-아세틸-20-0-페닐아세틸-20-디하이드로-OMT (1.2g, 1.5 밀리몰)를 메탄올(80ml)과 몰(20ml)에 용해시키고, 용액을 1.5시간동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 증발시키고 잔사를 디클로로메탄(50ml)에 용해시킨 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한다. 여액을 증발시켜 0.92g의 20-0-페닐아세틸-20-디하이드로-OMT를 수득한다.
[실시예 3]
20, 23-디-0-페닐아세틸-20-디하이드로-OMT
실시예 2와 유사한 방법으로 2', 4'-디-0-아세틸-20, 23-디-0-페닐아세틸-20-디하이드로-OMT (0.48g)를 가수분해하여 0.44g의 20, 23-디-0-페닐아세틸-20-디하이드로-OMT를 수득한다.
[실시예 4]
20-N-메틸아미노-20-데옥시-20-디하이드로-OMT
OMT(1.2g)와 메틸아민 염산염(1.36g)을 무수 메탄올(40ml)에 용해시킨다. 실온에서 1시간 동안 교반한후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(500mg)를 가한다. 용액을 3시간 동안 교반한 다음, 중탄산나트륨 포화용액(200ml)에 따른다. 생성물을 디클로로메탄(2×200ml)으로 추출한 다음, 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한다. 여액을 증발시키고, 잔사(0.9g)를 디클로로메탄에 용해시킨 후, 1l의 디클로로메탄-메탄올-농 수산화암모늄 (90 : 10 : 0.5) 및 1l의 디클로로메탄-메탄올-농 수산화암모늄 (75 : 25 : 0.5) 의 선형구배용출제를 사용하여 실리카겔(Grace 60)상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 분리한다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 TLC 분석으로 검출하여 합한 다음, 감압하에 증발시켜 0.14g의 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 5]
20-N-벤질아미노-20-데옥시-20-디하이드로-OMT
실시예 4와 유사한 방법으로, 메탄올(60ml)중의 OMT(2.2g)와 벤질아민(4.1ml)을 나트륨 시아노-브로하이드라이드(1.0g)로 처리한다. 추출하여 처리한 후, 조 생성물을 디클로로메탄(4l)과 디클로로메탄-메탄올-농 수산화암모늄(90 : 10 : 0.5, 4l)의 선형 구배용출제를 사용하여 워터스 프레프 500기기상에서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 0.21g의 표제화합물을 수득한다.
[실시예 6]
20-N-디메틸아미노-20-데옥시-20-디하이드로-OMT
실시예 4와 유사한 방법으로, 메탄올(40ml)중의 OMT(1.2g)와 디메틸아민 염산염(1.6g)을 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.5g)로 처리한다. 추출하여 처리한 후, 실시예 5에 기술된 바와 같이 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 0.61g의 표제화합물을 수득한다.
[실시예 7]
20-N-벤질아미노-20-데옥시-20-디하이드로-DMOT
실시예 4와 유사한 방법으로, 메탄올(60ml)중의 DMOT(1.56g)와 벤질아민(4.0ml)을 나트륨 시아노-보로하이드라이드(1g)로 처리한다. 추출하여 처리한 후, 조생성물을 디클로로메탄(1g) 및 디클로로메탄-메탄을(3 : 1, 1l)의 선형 구배용출제를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.24g의 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 8]
20-N-펜에틸아미노-20-데옥시-20-디하이드로-DMT
DMT (10.4g)와 펜에틸아민(2.8ml)을 무수메탄올(420ml)에 용해시키고, 용액을 실온에서 30분동안 교반한다. 나트륨 시아노보로하이드라이드(3.5g)를 사하고, 용액을 2.5시간동안 교반한다. 용액을 중탄산나트륨포화용액(1l)에 붓고, 생성물을 디클로로메탄(4×500ml)으로 추출한다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 다음, 여액을 증발시킨다. 잔사를 소량의 디클로로메탄에 용해시키고, 디클로로메탄-메탄을-농 수산화암모늄(1l의 125 : 1 : 0.1 혼합물 내지 1l의 100 : 10 : 1혼합물)의 선형 구배용출제로 용출시키고, 이어서 후자의 용매혼합물 1l로 추가로 용출시키는 실리카겔상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 분리한다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 TLC분석으로 검출하여 합한 다음 증발시켜 2.8g의 표제화합물을 수득한다.
[실시예 9]
20-N-펜에틸아미노-20-데옥시-20-디하이드로-OMT
20-N-펜에틸아미노-20-데옥시-20-디하이드로-DMT(1.5g)를 1N 황산(60ml)에 용해시키고, 실온에서 1시간동간안 교반한다. 용액을 중탄산나트륨 포화용액(500ml)에 서서히 따르고, 생성물을 디클로로메탄(3×300ml)으로 추출한다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 후 여액을 감압하에 증발시켜 0.88g의 표제화합물을 수득한다.
[실시예 10]
20, 23-디-N-프탈이미도-20, 23-디데옥시-20-디하이드로-DMT
20-디하이드로-DMT (1.49g, 2.0 밀리몰), 트리페닐포스핀(2.1g, 8밀리몰) 및 프탈이미드(1.18g, 8.0 밀리몰)를 아르곤 대기하에 테트라하이드로푸란(50ml)에 용해시킨다. 디에틸 아조디카복실레이트(1.4g, 8밀리몰)를 적가하고, 용액을 실온에서 30분동안 교반한다. 메탄올(약 1ml)을 가하여 과량의 시약을 분해시키고, 10분동안 교반한 후 용액을 감압하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 0.1M 아세트산(각각(100ml)에 분배시키고, 수ml의 석유에테르를 가하여 형성된 유화액을 분해시킨다. 수층을 분리하고, 고 체 중탄산나트륨을 사용하여 알카리성으로 만든 다음, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 다음, 여액을 증발시킨다. 잔사를 소량의 디클로로메탄에 용해시킨 다음, 디클로로메탄(300ml)으로, 이어서 디클로로메탄(1l)과 디클로로메탄 중의 9% 메탄올(1l)의 선형 구배용출제를 사용하여 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 분리한다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 TLC분석으로 검출하여 합한 후 증발 건조시켜 0.17g의 표제화합물을 수득한다.
[실시예 11]
20, 23-디-N-프탈이미도-20, 23-디데옥시-20-디하이드로-OMT
20, 23-디-N-프탈이미도-20, 23-디데옥시20-디하이드로-DMT(100mg)를 1N황산(10ml)과 디옥산(3ml)에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응물을 고체 중탄산나트륨으로 중화시킨 다음, 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후, 여액을 감압하에 증발 건조시킨 다음 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 12]
20-N-프탈이미도-20-데옥시-20-디하이드로-DMOT
20-디하이드로-DMOT(3.64g, 5밀리몰), 트리페닐포스핀(40ml)에 용해시킨다. 용액을 디에틸 아조 디카복실레이트(1.58ml, 10밀리몰)로 적가 처리한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 과량의 시약을 메탄올(25ml)로 처리하고, 용액을 감압하에 증발시킨다. 잔사를 소량의 디클로로메탄에 용해시킨 다음, 먼저 디클로로메탄(1l)으로 이어서 디클로로메탄(1l)과 디클로로메탄중의 5%메탄올(1l)의 선형 구배용출제를 사용하여, 실리카겔상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 분리하다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 TLC분석으로 검출하여 합하고, 증발건조시켜 2.44g 표제화합물을 수득한다.
[실시예 13]
20-N-프탈이미도-20-데옥시-20-디하이드로-DMT
실시예 12와 유사한 방법으로, 20-디하이드로-DMT(2.96g), 트리페닐포스핀(2.0g) 및 프탈이미드(1.18g)를 테트라하이드로푸란(35ml)에 용해시키고, 디에틸 아조디카복실레이트(1.4ml)로 처리한다. 30분후, 반응 혼합물을 TLC분석한 결과 모노-치환 및 디-치환 유도체외에 상당량의 미반응된 20-디하이드로-DMT가 나타났기 때문에, 프탈이미드(296mg), 트리페닐포스핀(523mg) 및 디에틸 아조디카복실레이트(0.33ml)를 추가로 가한다. 실온에서 다시 30분 동안 교반한 후, 반응물을 메탄올로 처리하고 실시예 12에 기술한 바와 같이 후처리한 다음, 상기에서와 같이 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 0.79g의 20-N-프탈이미도-20-데옥시-20-디하이드로-DMT 및 2.16g 20, 23-디-N-프탈이미도-20, 23-디데옥시-20-디하이드로-DMT를 수득한다.
[실시예 14]
20-N-프탈이미도-20-데옥시-20-디하이드로-DOMT
20-N-프탈이미도-20-데옥시-20-디하이드로-DMOT(1.0g)를 1N 황산(80ml)에 용해시키고 실온에서 1시간동안 교반한다. 용액을 중탄산나트륨 포화용액(500ml)에 서서히 가한다음, 디클로로메탄(3×300ml)으로 추출한다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한다음, 여액을 감압하에 증발시켜 0.50g의 표제화합물을 수득한다.
[실시예 15]
20-N-프탈이미도-20-데옥시-20-디하이드로-OMT
20-N-프탈이미도-20-데옥시-20-디하이드로-DMT(355mg)를 1N 황산(50ml)중에서 1시간동안 가수분해시킨다. 실시예 14에 기술된 바와 같이 후처리하여 170mg의 표제화합물을 수득한다.
[실시예 16]
20, 23-디-0-페닐-20-디하이드로-OMT
20-디하이드로-OMT(1g, 1.7 밀리몰), 트리페닐포스핀(1.3g, 5.1 밀리몰) 및 페놀(0.47g, 5.1 밀리몰)을 질소 대기하에 테트라하이드로푸란(30ml)에 용해시킨다. 용액을 빙욕중에서 냉각시키고, 디에틸아조디카복실레이트(0.89g, 5.1밀리몰)로 2분에 걸쳐 처리한다. 냉각욕을 제거하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 메탄올(10ml)을 가하고, 15분동안 교반한 후, 용액을 감압하에 증발시킨다. 잔류오일을 톨루엔으로 처리하고, 백색의 불용성물질을 여과한다. 여액을 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 및 중탄산포화용액 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하여 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 다음, 여액을 증발시킨다. 잔사는 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 분리시키는데, 이때 사용되는 메탄올-디클로로메탄의 혼합용매는 다음과 같다 : 디클로로메탄중의 0% 메탄올 400ml, 2% 메탄올 250ml, 3% 메탄올 250ml, 4% 메탄올 500ml, 6%, 8%, 10% 및 16% 메탄올 각각 250ml, 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 TLC분석으로 검출하여 합하고 증발시켜 144mg의 20, 23-디-0-페닐-20-디하이드로-OMT를 수득한다.
[실시예 17]
20-디하이드로-23-0-페닐프로피오닐-OMT
23-0-페닐프로피오닐-OMT(1.9g, 2.6 밀리몰)를 1 : 1 이소프로판올 : 물(30ml)에 용해시킨다. 나트륨보로하이드라이드(0.025g, 0.65밀리몰)를 이 용액에 가하고 반응물을 30분 동안 교반한다. 1N 황산을 사용하여 반응물의 pH를 10.5 내지 7.0으로 조정한다. 용액을 감압하에 농축시키고, 중탄산나트륨 포화용액을 가한다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한다. 여액을 감압하에 증발시켜 1.75g(92%)의 표제화합물을 백색 포움으로서 수득한다.
[실시예 18]
20-디하이드로-23-옥타하이드로아조신-1-일-23-데옥시-OMT
23-옥타하이드로아조신-1-일-OMT(900mg, 1.3밀리몰)를 실시예 17에 기술한 바와 같이 1 : 1 이소프로판올-몰(15ml)중에서 나트륨 보로하이드라이드(12mg, 0.33 밀리몰)로 환원시켜 815mg(90%)의 20-디하이드로 유도체를 수득한다.
[실시예 19]
20-0-페닐-20-디하이드로-23-0-페닐프로피오닐-OMT
20-디하이드로-23-0-페닐프로피오닐-OMT(1.7g, 2.3 밀리몰), 트리페닐포스핀), (1.2g, 4.6 밀리몰) 및 페놀(0.43g, 4.6밀리몰)을 질소 대기하에 테트라하이드로푸란(45ml)에 용해시킨다. 용액을 빙욕 중에서 냉각시킨 다음, 디에틸 아조디카복실레이트(0.8g, 4.6밀리몰)로 적가 처리한다. 5분후, 냉각욕을 제거하고 용액을 실온에서 2시간동안 교반한다. 반응물의 TLC분석에서 미반응된 출발물질이 존재하는 것으로 나타났기 때문에, 트리페닐포스핀, 페놀 및 디에틸 아조디-카복실레이트를 초기에 사용된 양의 반(2.3 밀리몰 만큼 각각 가한다. 30분동안 다시 교반한 후, 메탄올(10ml)을 가하여 과량의 시약을 분해시키고, 용액을 감압하에 증발시킨다. 잔류오일을 톨루엔으로 처리하고, 불용성 물질을 여과한다. 여액을 감압하에 증발시키도, 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 분리시키는데, 이때 다음과 같은 메탄올-디클로로메탄의 혼합용매를 사용하여 단계적으로 용출시킨다 : 디클로로메탄중의 0% 메탄올 400ml, 2% 메탄올 250ml, 4% 메탄올 250ml, 6% 메탄올 750ml 및 8% 메탄올 250ml, 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 TLC분석으로 검출하여 합하고, 감압하에 증발시켜 0.26g의 20-0-페닐-20-디하이드로-23-0-페닐프로피오닐-OMT를 수득한다.
[실시예 20]
20-0-페닐-20-디하이드로-23-옥타하이드로아조신-1-일-OMT
20-디하이드로-23-옥타하이드로아조신-1-일-OMT(800mg, 1.2밀리몰), 트리페닐포스핀(940mg, 3.6밀리몰) 및 페놀(340mg, 3.6밀리몰)을 테트라하이드로푸란(20ml)에 용해시킨다. 용액을 디에틸 아조디카복실레이트(630mg, 3.6밀리몰)로 처리하고, 1시간동안 교반한 후, 실시예 19에서와 같이 후처리한다. 조생성물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하는데, 이때 다음과 같은 메탄올-디클로로메탄혼합용매를 사용하여 단계적으로 용출시킨다 : 디클로로메탄중의 0%, 메탄올 400ml, 2% 메탄올 250ml, 3% 메탄올 500ml, 4%, 6%, 8%, 12%, 16% 및 메탄올 각각 250ml. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 TLC분석으로 검출하여 합하고 증발시켜 90mg의 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 21]
2', 4', 23-트리-0-아세틸-20-데옥시-20-디하이드로-OMT
20-데옥시-20-디하이드로-OMT(5g)를 피리딘(70ml)에 용해시킨다. 용액을 아세트산무수물(4ml)로 처리한 다음, 실온에서 밤새 교반한다. 용액을 감압하에 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄과 사이클로핵산에 용해시킨다음 재증발시켜 피리딘을 거의 다 제거한다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화용액으로 추출한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한다. 여액을 증발건조시키고, 잔사를 상기에서와 같이 용해시킨 후 재증발시켜 피리딘을 제거한 다음, 마지막으로 핵산에 현탁시킨 후 여과한다. 고체잔사(5.3g)를 톱루엔-에틸 아세테이트(1 : 3, 1l)의 선형 구배용출제를 사용하여 실리카겔상에서 워터스 프레프 500 크로마토그래프로 분리한다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 TLC 분석으로 검출하여 합하고, 증발건조시켜 3.72g의 2', 4', 23-트리-0-아세틸-20-데옥시-20-디하이드로-OMT를 수득한다.
[실시예 22]
23-0-페닐아세틸-20-데옥시-20-디하이드로-OMT
20-데옥시-20-디하이드로-OMT (2g, 3.4 밀리몰)를 디클로로메탄(40ml)과 피리딘(0.55ml)에 용해시킨다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, 페닐아세틸 클로라이드(0.55ml, 4.1 밀리몰)로 처리한다. 냉각욕을 제거하고, 반응물을 실온으로 가온시킨 다음, 실온에서 30분동안 교반한다. 반응물의 TLC분석에서 출발물질이 존재하는 것으로 나타났기 때문에, 영액을 다시 -78℃로 냉각시키고, 페닐아세틸 클로라이드(0.35ml)로 다시 처리한다. 조작을 반복하며, 최종적으로 0.08ml의 페닐아세틸 클로라이드를 사용한다. 최종 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화용액으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨후 여과하고, 여액을 증발 건조시킨다. 잔사는 디클로로메탄(1l)과 디클로로메탄 중의 20% 메탄올(1l)의 선형 구배용출제를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 분리한다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 TLC 분석으로 검출하여 합하고 증발시켜 표제화합물을 수득한다.
[실시예 23]
23-페닐티오-20, 23-디데옥시-20-디하이드로-OMT
20-데옥시-20-디하이드로-OMT (3.0g, 5.15밀리몰)를 디클로로메탄(40ml) 및 S-콜리딘(1.36ml)에 용해시킨다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, 트리플산무수물(처음에는 1.0ml, 이어서 0.3m를 사함)로 처리한 다음, 티오페놀(125ml)을 -78℃에서 가하고, 혼합물을 -78℃에서 1.5시간동안 교반한다. 반응물을 실온으로 가온하면서 2.5시간동안 교반한 다음, 중탄산나트륨 포화용액으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과한다. 여액을 증발시키고, 잔사를 핵산으로 세척한 다음, 디클로로메탄(1l)과 디클로로메탄중의 20% 메탄올(1l)의 선형 구배용출제를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 분리한다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 TLC분석으로 검출하여 합하고 증발시켜 700mg의 표제화합물을 수득한다.
[실시예 24]
23-옥타하이드로아조신-1-일-20, 23-디데옥시-20-디하이드로-OMT
23-요오도-20, 23-디데옥시-20-디하이드로-OMT(69mg) 및 헵타메틸렌이민(0.05ml)을 아세토니트릴(2ml)에 용해시킨 다음, 용액을 아르곤 대기하에 2시간동안 환류시킨다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 중탄산 나트륨 포화용액(10ml)에 붓는다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 황산나트륨상에서 건조시킨 후 여과한다. 여액을 증발시키고, 잔사는 디클로로메탄-메탄올-농 수산화암모늄(90 : 10 : 2)을 전개제로 사용하여 20×20cm, 두께 2mm의 실리카겔판(E. Merck)상에서 제조용 TLC로 분리한다. 실리카겔판상의 밴드를 자외선으로 검출하여 판으로부터 긁어낸 다음, 진공하에 건조시켜 용매를 제거한 후, 디클로로메탄-메탄올(1 : 1, 50ml)로 45분 동안 용출시킨다. 혼합물을 여과하고, 여액을 증발 건조시켜 65mg의 표제화합물을 수득한다.
[실시예 25]
23-(4-하이드록시피페리디노)-20, 23-디데옥시-20-디하이드로-OMT
23-요오도-20, 23-디데옥시-20-디하이드로-OMT(1.1g, 1.6밀리몰)와 4-하이드록시피페리딘(0.32g, 3.2밀리몰)을 아세토니트릴(20ml)에 용해시키고, 아르곤 대기하에 2시간 동안 환류시킨다. 4-하이드록시피페리딘(300mg)을 추가로 가하여 미반응된 출발물질을 소모시키고, 용액을 다시 3시간동안 환류시킨다. 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 감압하에 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화용액으로 추출한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한다. 여액을 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄(1l)과 디 클로로메탄 중의 12% 메탄올(1l)의 선형 구배용출제를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 TLC분석으로 검출하여 합하고 증발시켜 865mg의 표제화합물을 수득한다.
[실시예 26]
23-0-(2, 3-디메톡시페닐)-20-데옥시-20-디하이드로-OMT
20-데옥시-20-디하이드로-OMT (3.0g, 5.15밀리몰), 트리페닐포스핀(2.7g, 1 0.3밀리몰) 및 2, 3-디메톡시페놀(1.59g, 10.3밀리몰)을 아르곤 대기하에 테트라하이드로푸란(150ml)에 용해시킨다. 용액을 디에틸 아조디카복실레이트(1.7ml, 10.3밀리몰)로 처리한 다음, 실온에서 40분동안 교반한다. 메탄올(2ml)을 가하여 과량의 시약을 분해하고, 용액을 감압하에 증발건조시킨다. 잔사를 톨루엔에 용해시키고, 불용성 물질을 여과한다. 여액을 중탄산나트륨 포화 용액으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하여 여액을 증발건조시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피(Waters Perp 500)로 정제하며, 이때 용출은 먼저 디클로로메탄(2l)으로, 이어서 디클로로메탄(2l)과 디클로로메탄중의 10% 메탄올(2l)의 선형구배용출제로 수행하며, 최종적으로 후자의 용매 2l로 용출시킨다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 TLC분석으로 검출하여 합하고 증발시켜 2.06(54%)의 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 27]
23-0-(3-피리딜)-20, 23-디데옥시-20-디하이드로-OMT
20-데옥시-20-디하이드로-OMT(3.0g, 5.15밀리몰), 트리페닐포스핀 (2.7g, 10.3밀리몰) 및 3-하이드록시피리딘(979mg, 10.3 밀리몰)을 아르곤 대기하에 테트라하이드로푸란(50ml)에 용해시키고, 디에틸 아조디카복실레이트(1.7ml, 10.3밀리몰)로 처리한다. 실시예 26에 기술된 바와 같이 후처리하고 크로마토그래피하여 0.63g의 표제화합물을 수득한다.
[실시예 28]
23-0-(m-디메틸아미노페닐)-20-데옥시-20-디하이드로-OMT
20-데옥시-20-디하이드로-OMT(3.0g, 5.15 밀리몰), 트리페닐포스핀(2.7g, 10.3밀리몰) 및 m-디메틸아미노페놀(1.4g, 10.3밀리몰)을 아르곤대기하에 테트라하이드로푸란(50ml)에 용해시킨다. 디에틸 아조디카복실레이트(1.7ml, 10.3밀리몰)를 가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 출발 물질이 여전히 존재하므로, 트리페닐포스핀(1.35g), m- 디메틸아미노페놀(0.70g) 및 디에틸 아조디카복실레이트(0.85ml)를 추가로 가하고, 용액을 다시 30분 동안 교반한다. 메탄올(약 3ml)을 가하여 반응물을 처리하고, 용액을 감압하에 증발시킨다. 잔사를 실시예 26에 기술한 바와 같이 후처리하고, 실리카겔상에서 크로마토그래피(Waters Prep 500)로 정제하며, 용출은 먼저 디클로로메탄(2l)으로, 이어서 디클로로메탄(4l)과 디클로로메탄 중의 15% 메탄올 (4l)의 선형 구배용출제로 수행한다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 TLC분석으로 검출하여 합하고, 증발시켜 1.12g의 표제화합물을 자색의 유리질 고체로서 수득한다.
[실시예 29]
20-디페닐아미노-20-데옥시-디하이드로-OMT
OMT(3.0g, 5밀리몰)를 디메틸 포름아미드(10ml)에 용해시키고, 용액을 톨루엔(100ml)으로 희석한다. 디페닐아민(1.69g, 10밀리몰)과 p-톨루엔설폰산 수화물(150mg)을 가하고, 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)을 이용하여 용액을 환류시켜 물을 분리한다. 4시간 후, 농축액 20ml를 회수하고, 용액을 밤새 환류시킨다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 증발시킨다. 잔사를 무수 메탄올(75ml)중 나트륨 시아노보로하이드라이드(1.25g)용액에 용해시키고, 이 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트(75ml)와 물(75ml)중에 분배시킨다. 유기층을 분리한 다음, 0.5M, pH6.5 인산염 완충액(75ml) 및 0.5M, pH4.5 인산염 완충액(2×75ml)으로 추출한다. 나중의 추출물을 합하여 에틸 아세테이트(75ml)로 역-추출하고, 합한 에틸 아세테이트 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한다. 여액을 증발건조시키고 잔사를 소량의 디클로로메탄에 용해시켜 여과한 다음, 실리카겔 상에서 크로마토그래피(Waters Prep 500)하여 정제하며, 용출은 먼저 디클로로메탄(4l)과 디클로로메탄 중의 50% 메탄올 + 0.5% 농수산화암모늄(4l)의 선형 구배용출제, 이어서 후자의 용매혼합물(3l)로 수행한다. 목적하는 화합물을 함유하는 분획을 TLC 분석으로 검출하여 합하고, 증발건조시켜 113mg의 표제화합물을 수득한다.
[실시예 30]
20-DH-DO-20-[3-아자비사이클로(3.2.2)-노난-3-일]-OMT
OMT (3.0g, 5.0 밀리몰)를 무수메탄올(15ml)에 용해시킨다. 3-아자비사이클로 [3.2.2]-노난(1.25g, 10밀리몰)을 무수메탄올(15ml)에 용해시키고 여과하여 백색 불순물을 제거한다. 여액을 OMT 용액에 가하고, 생성된 용액을 분자체(3A)의 존재하에 실온에서 5내지 10분동안 교반한다. 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.63g, 10밀리몰)를 사하고, 반응물을 실온에서 17시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 증발시켜 포움을 수득하며, 이것을 에틸 아세테이트(150ml)에 재용해시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 물(150ml)로 세척하고 분리한다. 대부분의 생성물을 에틸아세테이트 용액으로부터 0.5M NaH2PO4완충액(150ml, pH6.5)으로 추출한다. 인산염 완충 용액을 진공하에 증발시켜 잔류하는 에틸 아세테이트를 제거한다. 5N NaOH를 사하여 완충용액의 pH를 대략 11로 조정하고, 형성된 백색침전물을 여과하여 모으고 건조시켜 2.06g(수율 (58%)의 20-DH-DO-20-[3-아자비사이클로(3.2.2)노난-3-일]OMT를 수득한다. [적정 pka : 7.7 및 9.3 : FDMS 모 이온(M++1)=707]
[실시예 31]
20-DH-DO-20-모르폴리노-OMT
실시예 1에 기술한 방법으로, OMT (3.0g, 5.0밀리몰), 모르폴린(0.87ml, 10밀리몰), NaBH3CN(0.31g, 5밀리몰) 및 무수 메탄올(30ml)을 분자체(3A)의 존재하에 반응시킨다. 완충액의 pH를 11로 조정할 경우 침전물이 형성되지 않으므로, 생성물을 완충액으로부터 메틸렌 클로라이드로 추출하여 1.66g(수율 50%)의 20-DH-DO-20-모르폴리노-OMT를 백색포움으로서 수득한다. [적정 pka : 6.5, 8.4 : FDMS 모이온(M++1)=669].
[실시예 32]
20-DH-DO-20-(4-페닐피페리딘-1-일)-OMT
OMT(5.97g, 10밀리몰), 4-페닐피페리딘(3.22g, 20밀리몰), NaBH3CN(1.25g, 20밀리몰) 및 메탄올(60ml)을 실시예 1과 같은 방법으로 반응시키며, 단 추출시 pH4.5의 완충액을 사용하여 3.7g의 표제화합물을 수득한다[FDMS 모이온(M++1)=743].
[실시예 33]
20-DH-DO-23-데옥시-20, 23-디(옥타하이드로아조신-1-일)-OMT
20, 23-디-요오도-OMT (1.2g, 1.5밀리몰)를 아세토니트릴(20ml)에 용해시킨다. 헵타메틸렌아민(1.7g, 1.9ml, 15밀리몰)을 이 용액에 가하고, 반응 혼합물을 환류하에 1.5시간동안 교반한다. 휘발물질을 제거하고, 생성된 적색오일을 메틸렌클로라이드(150ml)에 용해시킨다. 이용액을 중탄산나트륨 포화용액(100ml)으로 세척하고, 메틸렌클로라이드상을 분리한 다음, 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 후, 진공하에 증발시킨다. 수득된 잔사를 NeOH/CH2Cl2(1 : 9)중에 충진된 실리카겔 60상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피한다. 칼럼을 다음과 같은 MeOH/CH2Cl2혼합용매로 단계적으로 용출시킨다 : 1 : 9 300ml, 1 : 4 500ml, 3 : 7 250ml, 2 : 3 250ml, 1 : 1 500ml 및 7 : 3 500ml. 적하는 분획을 합하여 221ml(수율 (19%)의 20-DH-DO-23-데옥시-20, 23-디(옥타하이드로아조신-1-일-OMT를 백색포움으로서 수득한다[적정[pka : 6.9, 8.05, 8.9 : FDMS 모이온 (M++1)=790]
[실시예 34-56]
다음과 같은 화합물들을 상술한 실시예의 방법으로 제조할 수 있다:
20-DH-DO-20-)옥타하이드로아조신-1-일)DMT
20-DH-DO-20-(피페리딘-1-일)DMOT
20-DH-DO-20(피페리딘-1-일)DOMT
20-DH-DO-20-(4-하이드록시피페리딘-1-일) DOMT
20-DH-DO-20-(데카하이드로아조신-1일) OMT
20-DH-DO-20-(옥타하이드로아조신-1-일) DOMT
20-DH-DO-20-(아자사이클로트리데칸-1-일) OMT
20-DH-DO-20-(핵사하이드로아제핀-1-일)DMT
20-DH-DO-20-(1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일) OMT
20-DH-DO-20-(1, 2, 3, 4-테트라하이드로퀴놀린-1-일) OMT
20-DH-DO-20-(아자사이클로우데칸-1-일) OMT
20-DH-DO-20-(4-메틸피페리딘-1-일) OMT
20-DH-DO-20-(피롤리딘-1-일) DMT
20-DH-DO-20-(옥타하이드로-1H-아조신-1-일) OMT
20-DH-DO-20-(옥타하이드로아조신-1-일) DMOT
20-DH-DO-20-(옥타하이드로아조신-1-일) DOMT
20-DH-DO-20-(4-페닐피페리딘-1-일) DMT
20-DH-DO-20-(4-페닐피페리딘-1-일)-4'-데옥시-OMT
20-DH-DO-20-(데카하이드로아조신-1-일)-4'-데옥시-OMT
20-DH-DO-20-(헥사하이드로아제핀-1-일)-4'-대옥시-OMT
20-DH-DO-20-(1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일) DOMT
20-DH-DO-20-(데카하이드로사이클로펜트[c]아제핀-1-일) OMT
20-DH-DO-20-(7-아자비사이클로 [2.2.1]헵탄-1-일) OMT
[실시예 57]
주사용 제형
A) 일반식(I)의 염기를 프로필렌글리콜에 가한다. 물과 벤질알콜을 가하여 용액이 프로필렌 글리콜 50용량 %, 벤질알콜 4용량 % 및 일반식(I)의 염기 200mg/ml를 함유하도록 한다.
B) 용액에 일반식(I)의 염기 50mg/ml를 함유시키는 것을 제외하고는, A)에 기술된바와 같이 용액을 제조한다.
C) 용액에 일반식(I)의 염기 350mg/ml를 함유시키는 것을 제외하고는, A)에 기술된 바와 같이 용액을 제조한다.
D) 용액에 일반식(I)의 타르트레이트 500mg/ml를 함유시키는 것을 제외하고는 A)에 기술된 바와 같이 용액을 제조한다.
E) 현탁액 ml당 일반식(I)의 염기 200mg이 함유되도록 미분쇄된 일반식(I)의 화합물을 카복시메틸셀룰로오즈에 가하고 잘 혼합하여 현탁액을 제조한다.
화합물을 투여하는 가장 보편적인 방법은 사료 보충물 또는 음료수로 제형화하는 것이다. 통상적인 건조사료, 액체 사료 및 펠렛사료를 포함하여 각종 사료를 사용할 수 있다.
약제를 동물사료로 제형화하는 방법은 공지되어있다. 바람직한 방법은 농축-약제 예비배합사료를 만들고 이것을 사용하여 약용사료를 제조하는 것이다. 전형적인 예비배합사료는 파운드당 약 1내지 200g의 약제를 함유할 수 있다. 예비배합사료는 액체 또는 고체 제제일 수 있다.
동물 또는 가금용 사료의 최종 제형은 투여할 약재의양에 따라 좌우될 수 있다. 일반식(I)의 혼합물을 함유하는 사료를 제조하는 데는 통상적인 제형화, 혼합 및 펠렛화 방법을 이용할 수있다.
액체 현탁매질의 친수성, 밀도 및 표면 장력에 영향을 미치는 각종 물질을 각각의 경우에 주사용 현탁액을 제조하는데 사용할 수 있다. 예를 들어, 실리콘 소포제, 솔비통 및 유용한 현탁화제이다.
실시예에서 제조된 화합물의 물리적 특성
Figure kpo00019
Figure kpo00020

Claims (9)

  1. 일반식(II)의 매크롤리드 출발물질을 환원시켜 일반식(I)의 매크롤리드 또는 생리학적으로 허용가능한 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00021
    상기식에서, R은 하이드록실이고; R1은 i) 수소; ii) 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, -OAr, -O-테트라하이드로푸라닐, -O-테트라하이드로피라닐, -SR5, 아지도, -NR6R7, N-프탈이미도 또는 R9이며 ; R9은 i) 하나 이상의 탄소원자상에 C1-C3-알킬, 하이드록실, 메톡실, 에톡실,
    Figure kpo00022
    , 카보메톡시, 카보에톡시 또는 페닐그룹으로 임의치환된 일반식 -N(CH2)n의 모노사이클릭 아미노그룹(여기서, n은 4내지 15의 정수이다) ; ii) 1)질소, 산소 및 황으로부터 선택된 최대 3개의 추가의 헤테로 원자를 포함하여 환원자수가 5내지 7이며,
    2) 메틸, 에틸 및 페닐로부터 선택된 최대 3개의 치환체 그룹으로 치환된, 질소원자를 통해 결합되는 모노사이클릭 포화 또는 불포화 질소-함유 헤테로사이클릭 환; 또는
    iii) 1, 2, 3, 4-테트라하이드로퀴놀린-1-일; 데카하이드로퀴놀린-1-일; 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일; 데카하이드로이소퀴놀린-2-일; 인돌린-1-일; 이소인돌린-2-일; 데카하이드로사이클로헵타 [b] 피롤-1-일; 데카하이드로사이클로헵타 [c] 피롤-2-일; 데카하이드로사이클로펜트 [c] 아제핀-2-일; 데카하이드로사이클로펜트 [d] 아제핀-3-일; 2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀-2-일; 2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-3-일; 아자비사이클로헵타닐, 아자비사이클로옥타닐; 아자비사이클로노나닐; 아자비사이클로데카닐 또는 아자트리사이클로데카닐로부터 선택된 비사이클릭 또는 트리사이클릭 2급 아미노그룹이고; R2는 수소·임의 치환된 C1-C5-알카노일 또는 임의 치환된 벤조일, 페닐아세틸 또는 페닐프로피오닐이며; R3는 수소, 하이드록실, 임의 치환된 C1-C5-알카노일옥시 또는 임의 치환된 벤조일옥시, 페닐아세톡시 또는 페닐프로피오닐옥시, 또는 다음 구조식의 미카로실옥시이고;
    Figure kpo00023
    Ar는, i) 페닐, 유도된 페닐, 또는 나프틸; ii) 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 카바졸릴 또는 아크리디닐로부터 선택된 임의 치환된 헤테로아릴그룹; 또는 iii) 임의 치환된 C1-C5-알카노일; 임의 치환된 벤조일, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페녹시아세틸 또는 페닐티오아세틸, 메탄설포닐; 트리플루오로메탄설포닐; 또는 임의 치환된 페닐설포닐이고; R5는 임의 치환된 C1-C4-알킬; 사이클로헥실; 임의 치환된 페닐, 벤질 또는 펜에틸; 또는 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐 및 푸라닐로부터 선택된 임의 치환된 헤테로아릴그룹이며; R6는 수소, 임의 치환된 C1-C6-알킬, 페닐, 벤질, 펜에틸 또는 C3-C8-사이클로알킬이고; R7은 R6그룹 또는 임의 치환된 C1-C5-알카노일, 임의 치환된 벤조일, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페녹시아세틸 또는 페닐티오아세틸, 또는 알콕시-카보닐이며;
    R8은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이거나, 또는 -N(R8)2가 피롤리디닐, 피페리디닐, 핵사하이드로아제피닐 또는 옥타하이드로-아조시닐로부터 선택된 사이클릭 아미노 그룹을 형성할 수있도록 R8그룹이 함께 폴리메틸렌잔기를 형성하고; 단, 상기에서, 1) R1이 -NHR6이거나 R8이 수소인 경우, R2는 수소이어야 하고, R3는 수소, 하이드록실 또는 미카로실옥시이어야하며, Ar는 (iii)항의 치환체일 수 없고; 2) R2가 수소인 경우, R3는 수소, 하이드록실 또는 미카로실옥시이어야 하며, Q는 포르밀이고, Q1은 R1과 동일하다.
  2. 일반식(II)의 매크롤리드 출발물질을 환원제의 존재하여 일반식 HNR6R6또는 HR9의 아민과 반응시켜 일반식(I)의 매크롤리드 또는 생리학적으로 허용가능한 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00024
    상기식에서, R은 -NR6R6또는 R9이고; R1은 i) 수소 또는 -OH,
    ii) 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, -OAr, -O-테트라하이드로푸라닐, -O-테트라하이드로피라닐, -SR5, 아지도, -NR6R7, N-프탈이미도 또는 R9이며, R9은 i)하나이상의 탄소원자상에 C1-C3-알킬, 하이드록실, 메톡실, 에톡실, -N(R8)2,
    Figure kpo00025
    , 카보메톡시, 카보에톡시 또는 페닐그룹으로 임의 치환된 일반식 -N(CH2)n의 모노사이클릭 아미노그룹(여기서, n은 4내지 15의 정수이다) ;
    ii) 1)질소, 산소 및 황으로부터 선택된 최대 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하여 환원자수가 5내지 7이며, 2) 메틸, 에틸 및 페닐로부터 선택된 최대 3개의 치환체 그룹으로 치환된 질소원자를 통해 결합되는 모노사이클릭 포화 또는 불포화 질소-함유 헤테로사이클릭환; 또는 iii) 1, 2, 3, 4-테트라하이드로퀴놀린-1-일; 데카하이드로퀴놀린-1-일; 1, 2, 3 ,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일; 데카하이드로이소퀴놀린-2-일; 인돌린-1-일; 이소인돌린-2-일; 데카하이드로사이클로헵타 [b] 피롤-1-일; 데카하이드로사이클로헵타 [c] 피롤-2-일; 데카하이드로사이클로펜트 [c] 아제핀-2-일; 데카하이드로사이클로펜트 [d] 아제핀-3-일; 2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-2-벤즈하제핀-2-일 : 2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-3-일; 아자비사이클로헵타닐 아자비사이클로옥타닐; 아자비사이클로노나닐; 아자비사이클로데카닐 또는 아자트리사이클로데카닐로부터 선택된 비사이클릭 또는 트리사이클릭 2급 아미노 그룹이고; R2은 수소, 임의 치환된 C1-C5-알카노일 또는 임의 치환된 벤조일, 페닐아세틸 또는 페닐프로필이며; R3는 수소, 하이드록실, 임의 치환된 C1-C5-알카노일옥시 또는 임의 치환된 벤조일옥시, 페닐-아세톡시 또는 페닐프로피오닐옥시 또는 다음 구조식의 미카로실옥시이고;
    Figure kpo00026
    Ar는 i) 페닐, 유도된 페닐, 또는 나프틸, ii) 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 카바졸릴 또는 아크리디닐로부터 선택된 임의 치환된 헤테로아릴그룹, 또는 iii) 임의 치환된 C1-C5-알카노일; 임의 치환된 벤조일, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페녹시아세틸 또는 페닐티오아세틸; 메탄설포닐; 트리플루오로메탄설포닐; 또는 치환된 페닐설포닐이고; R5는 임의 치환된 C1-C4-알킬; 사이클로헥실; 임의 치환된 페닐, 벤질; 또는 펜에틸 또는 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐 및 푸라닐로부터 선택된 임의 치환된 헤테로아닐그룹이며;
    R6는 수소, 임의 치환된 C1-C6-알킬, 페닐, 벤질, 펜에틸 또는 C3-C8-사이클로알킬이고, R7은 R6그룹 또는 임의 치환된 C1-C5-알카노일, 임의 치환된 벤조일, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페녹시아세틸 또는 페닐티오아세틸, 또는 알콕시카보닐이며; R8은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이거나, 또는 -N(R8)2가 피롤리디닐, 피페리디닐, 헥사하이드로아제피닐 또는 옥타하이드로아조시닐로부터 선택된 사이클릭 아미노 그룹을 형성할 수 있도록 R8그룹이 함께 폴리메틸렌잔기를 형성하고; 단, 상기에서 1) R 또는 R1이 -NHR6이거나, R8이 수소인 경우, R2는 수소이어야하고, R3는 수소, 하이드록실 또는 미카로실옥시이어야 하며, Ar는 (iii)항의 치환체일 수 없고; 2) R2가 수소인 경우, R3는 수소, 하이드록실 또는 미카로실옥시이어야 하며; Q는 포르밀이고; Q1은 R1과 동일하다.
  3. 일반식(II)의 매크롤리드 출발물질을 디에틸아조디카복실레이트 또는 디메틸아조디카복실레이트, 트리페닐포스핀 및 프탈이미드와 반응시켜 일반식(I)의 매크롤리드 또는 생리학적으로 허용가능한 이의염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00027
    Figure kpo00028
    상기식에서, R은 프탈이미도이고; R1은 i) 수소 또는 -OH; ii) 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, -OAr, -O-테트라하이드로푸라닐, -O-테트라하이드로피라닐, -SR5, 아지도, NR6R7, N-프탈이미도 또는 R9이며; R9은 i)하나이상의 탄소원자상에 C1-C3-알킬, 하이드록실, 메톡실, 에톡실,
    Figure kpo00029
    , 카보메톡시, 카보에톡시 또는 페닐그룹으로 임의 치환된 일반식 -N(CH2)n의 모노사이클릭 아미노그룹(여기서, n은 4내지 15의 정수이다); ii) 1) 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 최대 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하여 환원자수가 5내지 7이며, 2)메틸, 에틸 및 페닐로부터 선택된 최대 3개의 치환체 그룹으로 치환된 질소원자를 통해 결합되는 모노사이클릭 포화 또는 불포화 질소-함유 헤테로사이클릭환; 또는 iii) 1, 2, 3, 4-테트라하이드로퀴놀린-1-일; 데카하이드로퀴놀린-1-일; 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일; 데카하이드로이소퀴놀린-2-일; 인돌린-1-일; 이소인돌린-2-일; 데카하이드로사 이클로헵타 [b] 피롤-1-일; 데카하이드로사이클로헵타 [c] 피롤-2-일; 데카하이드로사이클로펜트 [c] 아제핀-2-일; 데카하이드로사이클로펜트 [d] 아제핀-3-일; 2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀-2-일; 2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-3-일; 아자비사이클로헵타닐; 아자비사이클로옥타닐; 아자비사이클로노나닐; 아자비사이클로데카닐 또는 아자트리사이클로데카닐로부터 선택된 비사이클릭 또는 트리사이클릭 2급 아미노 그룹이고; R2는 수소, 임의 치환된 C1-C5-알카노일 또는 임의 치환된 벤조일, 페닐아세틸 또는 페닐프로피오닐이며; R3는 수소, 하이드록실, 임의 치환된 C1-C5-알카노일옥시 또는 임의 치환된 벤조이옥시, 페닐아세톡시 또는 페닐프로피오닐옥시, 또는 다음 구조식의 미카로실옥시이고;
    Figure kpo00030
    Ar는 i) 페닐, 유도된 페닐, 또는 나프틸; ii) 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 카바졸릴 또는 아크리디닐로 부터 선택된 임의 치환된 헤테로아릴그룹; 또는 iii) 임의 치환된 C1-C5-알카노일; 임의 치환된 벤조일, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페녹시아세틸, 또는 페닐티오아세틸; 메탄설포닐; 트리플루오로메탄설포닐; 또는 임의 치환된 페닐설포닐이고; R5는 임의 치환된 C1-C4-알킬; 사이클로헥실; 임의 치환된 페닐, 벤질 또는 펜에틸; 또는 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐 및 푸라닐로부터 선택된 임의치환된 헤테로 아릴그룹이며; R6은 수소, 임의 치환된 C1-C6-알킬, 페닐, 벤질, 펜에틸 또는 C3-C8-사이클로알킬이고; R7은 R6그룹 또는 임의치환된 C1-C5-알카노일, 임의 치환된 벤조일, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페녹시아세틸 또는 페닐티오아세틸, 또는 알콕시카보닐이며; R8은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이거나, 또는 -N(R8)2가 피롤리디닐, 피페리디닐, 헥사하이드로아제피닐 또는 옥타하이드로아조시닐로부터 선택된 사이클릭 아미노그룹을 형성할 수있도록 R8그룹이 함께 폴리메틸렌잔기를 형성하고; 단, 산기에서 1) R1이 -NHR6이거나, R8이 수소인 경우, R2는 수소이어야하고, R3는 수소, 하이드록실 또는 미카로실옥시이어야 하며, Ar는 (iii)항의 치환체일 수 없고; 2) R2가 수소인 경우, R3는 수소, 하이드록실 또는 미카로실옥시이어야 하며; Q는 -CH2OH이고; Q1은 R1과 동일하다.
  4. 일반식(II)의 매크롤리드 출발물질을 디에틸아조디카복실레이트 또는 디메틸아조디카복실레이트, 트리페닐포스핀 및 일반식 ArOH의 페놀과 반응시켜 일반식(I)의 매크롤리드 또는 생리학적으로 허용가능한 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00031
    상기식에서, R은 -OAr이고; R1은 i) 수소 또는 -OH; ii) 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, -OAr, -O-테트라하이드로푸라닐, -O-테트라하이드로피라닐, -SR5, 아지도, -NR6R7, N-프탈이미도 또는 R9이며;
    R9은 i) 하나 이상의 탄소원자상에 C1-C3-알킬, 하이드록실, 메톡실, 에톡실,
    Figure kpo00032
    , 카보메톡시, 카보에톡시 또는 페닐그룹으로 임의 치환된 일반식 -N(CH2)n의 모노사이클릭 아미노그룹(여기서, n은 4내지 15의 정수이다); ii) 1) 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 최대 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하여 환원자수가 5내지 7이며, 2) 메틸, 에틸 및 페닐로부터 선택된 최대 3개의 치환체 그룹으로 치환된, 질소원자를 통해 결합되는 모노사이클릭 포화 또는 불포화 질소-함유 헤테로사이클릭환; 또는, iii) 1, 2, 3, 4-테트라하이드로퀴놀린-1-일; 테카하이드로퀴놀린-1-일; 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일; 데카하이드로이소퀴놀린-2-일; 인돌린-1-일; 이소인돌린-2-일; 데카하이드로사이클로헵타[b]피롤-1-일; 데카하이드로사이클로헵타[c]피롤-2-일; 데카하이드로사이클로펜트[c]아제핀-2-일; 2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-3-일; 아자비사이클로헵타닐; 아자비사이클로옥타닐; 아자비사이클로노나닐; 아자비사이클로데카닐 또는 아자트리사이클로데카닐로부터 선택된 비사이클릭 또는 트리사이클릭 2급 아미노그룹이고; R2는 수소, 임의 치환된 C1-C5-알카노일 또는 임의 치환된 벤조일. 페닐아세틸 또는 페닐프로피오닐이며; R3는 수소, 하이드록실, 임의 치환된 C1-C5-알카노일 또는 임의 치환된 벤조일옥시, 페닐아세톡시 또는 페닐프로피오닐옥시, 또는 다음 구조식의 미카로실옥시이고;
    Figure kpo00033
    Ar는 i) 페닐, 유도된 페닐 또는 나프틸; ii) 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 카바졸릴 또는 아크리디닐로부터 선택된 임의 치환된 헤테로아릴그룹; 또는 iii) 임의 치환된 C1-C5-알카노일; 임의 치환된 벤조일, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페녹시아세틸 또는 페닐티오아세틸; 메탄설포닐; 트리플루오로메탄설포닐; 또는 임의 치환된 페닐설포닐이고(단, R에 대한 정의에서, Ar는 i) 또는 ii)항의 Ar그룹이다); R5는 임의 치환된 C1-C4-알킬; 사이클로헥실; 임의 치환된 페닐, 벤질 또는 펜에틸; 또는 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐 및 푸라닐로부터 선택된 임의 치환된 헤테로아릴그룹이며; R6는 수소, 임의 치환된 C1-C6-알킬, 페닐, 벤질, 펜에틸 또는 C3-C8-사이클로알킬이고; R7은 R6그룹 또는 임의 치환된 C1-C5-알카노일, 임의 치환된 벤조일, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페녹시아세틸 또는 페닐티오아세틸, 또는 알콕시카보닐이며; R8은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이거나, 또는 -N(R8)2가 피롤리디닐, 피페리디닐, 핵사하이드로아제피닐 또는 옥타하이드로아조시닐로부터 선택된 사이클릭 아미노그룹을 형성할 수 있도록 R8그룹이 함께 폴리메틸렌잔기를 형성하고; 단, 상기에서 1) R1이 -NHR6이거나 또는 R8이 수소인 경우, R2는 수소이어야 하고, R3는 수소, 하이드록실 또는 미카로실옥시이어야 하며, Ar는 (iii)항의 치환체일 수 없고; 2) R2가 수소인 경우, R3는 수소, 하이드록실 또는 미카로실옥시이어야 하며; Q는 -CH2OH이고; Q1은 R1과 동일하다.
  5. 일반식(II)의 매크롤리드 출발물질을 일반식 ArOH의 카복실산 또는 설폰산으로부터 유도된 아실화제와 반응시켜 일반식(I)의 매크롤리드 또는 생리학적으로 허용가능한 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00034
    상기식에서, R은 -OAr이고; R1은 i) 수소 또는 -OH; ii) 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, -OAr, -O-테트라하이드로푸라닐, -O-테트라하이드로피라닐, -SR5, 아지도, -NR6R7, N-프탈이미도 또는 R9이며;
    R9은 i) 하나 이상의 탄소원자상에 C1-C3-알킬, 하이드록실, 매톡실, 에톡실,
    Figure kpo00035
    , 카보메톡시, 카보에톡시 또는 페닐그룹으로 임의 치환된 일반식 -N(CH2)n의 모노사이클릭 아미노그룹(여기서, n은 4내지 15의정수이다.); ii) 1)질소, 산소 및 황으로부터 선택된 최대 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하여 환원자수가 5내지 7이며, 2) 메틸, 에틸 및 페닐로부터 선택된 최대 3개의 치환체 그룹으로 치환된, 질소원자를 통해 결합되는 모노사이클릭 포화 또는 불포화 질소-함유 헤테로사이클릭환; 또는 iii) 1, 2, 3, 4-테트라하이드로퀴놀린-1-일; 데카하이드로퀴놀린-1-일; 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일; 데카하이드로이소퀴놀린-2-일; 인돌린-1-일; 이소인돌린-2-일;데카하이드로사이클로헵타[b]피롤-1-일; 데카하이드로사이클로헵타[c]피롤-2-일; 데카하이드로사이클로펜트[c]아제핀-2-일; 데카하이드로사이클로펜트[d]아제핀-3-일; 2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀-2-일; 2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-3-일; 아자비사이클로헵타닐; 아자비사이클로옥타닐, 아자비사이클로노나닐, 아자비사이클로데카닐 또는 아자트리사이클로데카닐로부터 선택된 비사이클릭 또는 트리사이클릭 2급 아미노그룹이고; R2는 수소, 임의 치환된 C1-C5-알카노일 또는 임의 치환된 벤조일, 페닐아세틸 또는 페닐프로피오닐이며, R3는 수소, 하이드록실, 임의 치환된 C1-C5-알카노일옥시 또는 임의 치환된 벤조일옥시, 페닐아세톡시 또는 페닐프로피오닐옥시, 또는 다음 구조식의 미카로실옥시이고;
    Figure kpo00036
    Ar는 i) 페닐, 유도된 페닐, 또는 나프틸; ii) 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 카바졸릴 또는 아크리디닐로부터 선택된 임의 치환된 헤테로아릴그룹; 또는 iii) 임의 치환된 C1-C5-알카노일, 임의 치환된 벤조일, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페녹시아세틸 또는 페닐티오아세틸; 메탄설포닐; 트리플루오로메탄설포닐; 또는 임의 치환된 페닐설포닐이고 (단, R에 대한 정의에서, Ar는 iii)항의 Ar그룹이다); R5는 임의 치환된 C1-C4-알킬, 사이클로헥실; 임의 치환된 페닐, 벤질 또는 펜에틸; 또는 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐 및 푸라닐로부터 선택된 임의 치환된 에테로아릴 그룹이며; R6는 수소, 임의 치환된 C1-C6-알킬, 페닐, 벤질, 펜에틸 또는 C3-C8-사이클로알킬이고; R7은 R6그룹 또는 임의 치환된 C1-C5-알카노일, 임의 치환된 벤조일, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페녹시아세틸 또는 페닐티오아세틸, 또는 알콕시카보닐이며; R8은 수소, 메틸,에틸, n-프로필 또는 이소프로필이거나, 또는 -N(R8)2가 피롤리디닐, 피페리디닐, 헥사하이드로아제피닐 또는 옥타하이드로아조시닐로부터 선택된 사이클릭아미노 그룹을 형성할 수 있도록 R8그룹이 함께 폴리메틸렌잔기를 형성하고; 단, 상기에서 1) R1이 -NHR6이거나, R8이 수소인 경우, R2는 수소이어야 하고, R3는 수소, 하이드록실 또는 미카로실옥시이어야 하며, Ar는 (iii)항의 치환체일 수 없고; 2) R2가 수소인 경우, R3는 수소, 하이드록실 또는 미카로실옥시이어야 하며; Q는 -CH2OH이고; Q1은 R1과 동일하다.
  6. 일반식(II)의 매크롤리드 출발물질을 일반식 HNR6R6또는 HR9의 아민과 반응시켜 일반식(I)의 매크롤리드 또는 생리학적으로 허용가능한 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00037
    상기식에서, R은 -NR6R6또는 R9이고; R1은 i) 수소 또는 -OH; ii) 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, -OAr, -O-테트라하이드로푸라닐, -O-테트라하이드로피라닐, -SR5, 아지도, -NR6R7, N-프탈이미도 또는 R9이며;
    R9은 i) 하나 이상의 탄소원자상에 C1-C3-알킬, 하이드록실, 매톡실, 에톡실,
    Figure kpo00038
    , 카보메톡시, 카보에톡시 또는 페닐그룹으로 임의 치환된 일반식 -N(CH2)n의 모노사이클릭 아미노그룹 (여기서, n은 4내지 15의 정수이다); ii) 1) 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 최대 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하여 환원자수가 5내지 7이며, 2) 메틸, 에틸 및 페닐로부터 선택된 최대 3개의 치환체그룹으로 치환된, 질소원자를 통해 결합되는 모노사이클릭 포화 또는 불포화 질소-함유 헤테로사이클릭환; 또는 iii) 1, 2, 3, 4-테트라하이드로퀴놀린-1-일; 데카하이드로퀴놀린-1-일; 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일; 데카하이드로이소퀴놀린-2-일; 인돌린-1-일; 이소인돌린-2-일; 데카하이드로사이클로헵타[b] 피롤-1-일; 데카하이드로사이클로헵타[c] 피롤-2-일; 데카하이드로사이클로펜트[c] 아제핀-2-일; 데카하이드로사이클로펜트[d] 아제핀-3-일; 2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀-2-일; 2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-3-일; 아자비사이클로헵타닐; 아자비사이클로옥타닐; 아자비사이클로노나닐, 아자비사이클로-데카닐 또는 아자트리사이클로데카닐로부터 선택된 비사이클릭 또는 트리사이클릭 2급 아미노그룹이고; R2는 수소, 임의 치환된 C1-C5-알카노일 또는 임의 치환된 벤조일, 페닐아세틸 또는 페닐프로피오닐이며; R3는 수소, 하이드록실, 임의 치환된 C1-C5-알카노일옥시 또는 임의 치환된 벤조일옥시, 페닐아세톡시 또는 페닐프로피오닐옥시, 또는 다음 구조식의 미카로실옥시이고;
    Figure kpo00039
    Ar는 i) 페닐, 유도된 페닐 또는 나프틸; ii) 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 카바졸릴 또는 아크리디닐로부터 선택된 임의 치환된 헤테로아릴그룹; 또는 iii) 임의 치환된 C1-C5-알카노일; 임의 치환된 벤조일, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페녹시아세틸 또는 페닐티오아세틸; 메탄설포닐; 트리플루오로메탄설포닐; 또는 임의 치환된 페닐설포닐이고; R5는 임의 치환된 C1-C4-알킬; 사이클로헥실; 임의 치환된 페닐, 벤질 또는 펜에틸; 또는 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐 및 푸라닐로부터 선택된 임의 치환된 헤테로아릴 그룹이며; R6는 수소, 임의 치환된 C1-C6-알킬, 페닐, 벤질, 펜에틸 또는 C3-C8-사이클로알킬이고, R7은 R6그룹 또는 임의 치환된 C1-C5-알카노일, 임의 치환된 벤조일, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페녹시아세틸 또는 페닐티오아세틸, 또는 알콕시카보닐이며; R8은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이거나, 또는 -N(R8)2가 프롤리디닐, 피페리디닐, 헥사하이드로아제피닐 또는 옥타하이드로아조시닐로부터 선택된 사이클릭아미노 그룹을 형성할 수 있도록 R8그룹이 함께 폴리메틸렌잔기를 형성하고; 단, 상기에서 1) R 또는 R1이 -NHR|6이거나, 또는 R8이 수소인경우, R2는 수소이어야 하고, R3는 수소, 하이드록실 또는 미카로실옥시이어야 하며, Ar는 (iii)항의 치환체일 수 없고; 2) R2가 수소인 경우, R3는 수소, 하이드록실 또는 미카로실옥시이어야 하며; Q는 -CH2L (여기서, L은 이탈그룹이다)이고; Q1은 R1과 동일하거나 이탈그룹이다.
  7. 일반식(II)의매크롤리드 출발물질을 디에틸아조디카복실레이트 또는 디메틸아즈디카복실레이트, 트리페닐포스핀 및 일반식 ArOH의 페놀과 반응시켜 일반식(I)의 매크롤리드 또는 생리학적으로 허용가능한 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00040
    상기식에서, R은 수소, 요오도, 브로모, 클로로, 플루오로, 시아노, -OR4, -OAr, -SR5, 아지도, -NR6R7, N-프탈이미도 또는 R9이고, R1은 -OAr이며, R9은 i) 하나 이상의 탄소원자상에 C1-C3-알킬, 하이드록실, 메톡실, 에톡실,
    Figure kpo00041
    , 카보메톡시, 카보에톡시 또는 페닐그룹으로 임의 치환된 일반식 -N(CH2)n의 모노사이클릭아미노그룹(여기서, n은 4내지 15의 정수이다); ii) 1) 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 최대 3개의 추가로 헤테로원자를 포함하여 환원자수가 5내지 7이며, 2) 메틸, 에틸 및 페닐로부터 선택된 최대 3개의 치환체 그룹으로 치환된, 질소원자를 통해 결합되는 모노사이클릭 포화 또는 불포화 질소-함유 헤테로사이클릭환; 또는 iii) 1, 2, 3, 4-테트라하이드로퀴놀린-1-일; 데카하이드로퀴놀린-1-일; 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일; 데카하이드로이소퀴놀린-2-일; 인돌린-1-일; 이소인돌린-2-일; 일데카하이드로사이클로헵타 [b] 피롤-1-일; 데카하이드로사이클로헵타 [c] 피롤-2-일; 데카하이드로사이클로펜트 [c] 아제핀-2-일; 데카하이드로사이클로펜트 [d] 아제핀-3-일; 2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀-2-일; 2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-3-일; 아자비사이클로헵타닐; 아자비사이클로옥타닐; 아자비사이클로노나닐; 아자비사이클로데카닐 또는 아자트리사이클로데카닐로부터 선택된 비사이클릭 또는 트리사이클릭 2급 아미노그룹이고; R2는 수소, 임의 치환된 C1-C5-알카노일 또는 임의 치환된 벤조일, 페닐아세틸 또는 페닐프로피오닐이며; R3는 수소, 하이드록실, 임의 치환된 C1-C5-알카노일옥시 또는 임의 치환된 벤조일옥시, 페닐아세톡시 또는 페닐프로피오닐옥시, 또는 다음 구조식의 미카로실옥시이고;
    Figure kpo00042
    R4는 수소, 임의 치환된 C1-C4-알킬, 사이클로헥실, 임의 치환된 벤질, 펜에틸 또는 페녹시에틸이며, Ar는 i) 페닐, 유도된 페닐, 또는 나프틸; ii) 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 카바졸릴 또는 아크리디닐로부터 선택된 임의 치환된 헤테로아릴그룹; 또는 iii) 임의 치환된 C1-C5-알카노일; 임의 치환된 벤조일, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페녹시아세틸 또는 페닐티오아세틸; 메탄설포닐; 트리플루오로메탄설포닐; 또는 임의 치환된 페닐설포닐이고 (단, R1에 대한 정의에서, Ar는 i) 또는 ii)항의 Ar 그룹이다); R5는 임의 치환된 C1-C4-알킬; 사이클로헥실; 임의 치환된 페닐; 벤질 또는 펜에틸; 또는 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴,이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐 및 푸라닐로부터 선택된 임의 치환된 헤테로아릴그룹이며; R6는 수소, 임의 치환된 C1-C6-알킬, 페닐, 벤질, 펜에틸 또는 C3-C8-사이클로알킬이고; R7은 R6그룹 또는 임의 치환된 C1-C5-알카노일, 임의 치환된 벤조일, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페녹시아세틸 또는 페닐티오아세틸, 또는 알콕시카보닐이며; R8은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이거나, 또는 -N(R8)2가 피롤리디닐, 피페리디닐, 헥사하이드로아제피닐 또는 옥타하이드로아조시닐로부터 선택된 사이클릭 아미노그룹을 형성할 수 있도록 R8그룹이 함께 폴리메틸렌잔기를 형성하고; 단, 상기에서 1) R이 -NHR6이거나, R4또는 R8이 수소인 경우, R2는 수소이어야 하고, R3는 수소, 하이드록실 또는 미카로실옥시이어야 하며, Ar는 (iii)항의 치환체일 수 없고; 2) R2가 수소인 경우, R3는 수소, 하이드록실 또는 미카로실옥시이어야 하며; Q는 -CH2R이고; Q1은 하이드록실이다.
  8. 일반식(II)의 매크롤리드 출발물질을 일반식 ArOH의 카복실산 또는 설폰산으로부터 유도된 아실화제와 반응시켜 일반식(I)의 매크롤리드 또는 생리학적으로 허용가능한 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00043
    상기식에서, R은 수소, 요오도, 브로모, 클로로, 플루오로, 시아노, -OR4, -OAr, -SR5, 아지도, -NR6R7, N-프탈이미도 또는 R9이고; R1은 -OAr이며;
    R9은 i) 하나 이상의 탄소원자상에 C1-C3-알킬, 하이드록실, 메톡실, 에톡실, -N(R8)2,
    Figure kpo00044
    , 카보메톡시, 카보에톡시 또는 페닐그룹으로 임의 치환된 일반식 -N(CH2)n의 모노사이클릭 아미노그룹(여기서, n은 4내지 15의 정수이다); ii) 1) 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 최대 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하여 환원자수가 5내지 7이며, 2) 메틸, 에틸 및 페닐로부터 선택된 최대 3개의 치환체 그룹으로 치환된, 질소원자를 통해 결합되는 모노사이클릭 포화 또는 불포화 질소-함유 헤테로사이클릭환; 또는 iii) 1, 2, 3, 4-테트라하이드로퀴놀린-1-일; 데카하이드로퀴놀린-1-일; 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일; 데카하이드로이소퀴놀린-2-일; 인돌린-1-일; 이소인돌린-2-일; 데카하이드로사이클로헵타 [b] 피롤-1-일; 데카하이드로사이클로헵타 [c] 피롤-2-일; 데카하이드로사이클로펜트 [c] 아제핀-2-일; 데카하이드로사이클로펜트 [d] 아제핀-3-일; 2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀-2-일; 2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-3-일; 아자비사이클로헵타닐; 아자비사이클로옥타닐; 아자비사이클로노나닐; 아자비사이클로데카닐 또는 아자트리사이클로데카닐로부터 선택된 비사이클릭 또는 트리사이클릭 2급 아미노그룹이고; R2는 수소, 임의 치환된 C1-C5-알카노일 또는 임의 치환된 벤조일, 페닐아세틸 또는 페-프로피오닐이며; R3는 수소, 하이드록실, 임의 치환된 C1-C5-알카노일옥시 또는 임의 치환된 벤조일옥시, 페닐아세톡시 또는 페닐프로피오닐옥시, 또는 다음 구조식의 미카로실옥시이고;
    Figure kpo00045
    R4는 수소, 임의 치환된 C1-C4-알킬, 사이클로헥실, 임의 치환된 벤질, 펜에틸 또는 페녹시에틸이며; Ar는 i) 페닐, 유도된 페닐, 또는 나프틸; ii) 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 카바졸릴 또는 아크리디닐로 부터 선택된 임의 치환된 헤테로아릴그룹; 또는 iii) 임의 치환된 C1-C5-알카노일; 임의 치환된 벤조일, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페녹시아세틸 또는 페닐티오아세틸; 메탄설포닐; 트리플루오로메탄설포닐; 또는 임의 치환된 페닐설포닐이고 (단, R1에 대한 정의에서, Ar는 iii)항의 Ar그룹이다); R5는 임의 치환된 C1-C4-알킬; 사이클로헥실; 임의 치환된 페닐, 벤질 또는 펜에틸; 또는 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐 및 푸라닐로부터 선택된 임의 치환된 헤테로아릴 그룹이며; R6는 수소, 임의 치환된 C1-C6-알킬, 페닐, 벤질, 펜에틸 또는 C3-C8-사이클로알킬이고; R7은 R6그룹 또는 임의 치환된 C1-C5-알카노일, 임의 치환된 벤조일, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페녹시아세틸 또는 페닐티오아세틸 또는 알콕시카보닐이며; R8은 수소, 메틸,에틸, n-프로필 또는 이소프로필이거나, 또는 -N(R8)2가 피롤리디닐, 피페리디닐, 헥사하이드로아제피닐 또는 옥타하이드로아조시닐로부터 선택된 사이클릭아미노 그룹을 형성할 수 있도록 R8그룹이 함께 폴리메틸렌잔기를 형성하고; 단, 상기에서 1) R이 -NHR6이거나, R4또는 R8이 수소인 경우, R2는 수소이어야 하고, R3는 수소, 하이드록실 또는 미카로실옥시이어야 하며, Ar는 (iii)항의 치환체일 수 없고; 2) R2가 수소인 경우, R3는 수소, 하이드록실 또는 미카로실옥시이어야 하면; Q는 -CH2R이고; Q1은 하이드록실이다.
  9. R3가 미카로실옥시인 일반식(I)의 매크롤리드를 pH4 이하의 산용액중에서 가수분해하여 R3가 하이드록시인 일반식(I)의 매크롤리드 또는 생리학적으로 허용가능한 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00046
    상기식에서, R은 수소, 요오도, 브로모, 클로로, 플루오로, 시아노, -OR4, -OAr, -SR5, 아지도, -NR6R7, N-프탈이미도 또는 R9이고; R1은 i) 수소 또는 -OH;
    ii) 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, -OAr, -O-테트라하이드로푸라닐, -O-테트라하이드로피라닐, -SR5, 아지도, -NR6R7, N-프탈이미도 또는 R9이며;
    R9은 i) 하나 이상의 탄소원자상에 C1-C3-알킬, 하이드록실, 메톡실, 에톡실, -N(R8)2,
    Figure kpo00047
    , 카보메톡시, 카보에톡시 또는 페닐그룹으로 임의 치환된 일반식 -N(CH2)n의 모노사이클릭 아미노그룹 (여기서, n은 4내지 15의 정수이다); ii) 1) 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 최대 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하여 환원자수가 5내지 7이며, 2) 메틸,에틸 및 페닐로부터 선택된 최대 3개의 치환제 그룹으로 치환된, 질소 원자를 통해 결합되는 모노사이클릭 포화 또는 불포화 질소-함유 헤테로사이클릭환; 또는 iii) 1, 2, 3, 4-테트라하이드로퀴놀린-1-일; 데카하이드로퀴놀린-1-일; 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일; 데카하이드로이소퀴놀린-2-일; 인돌린-1-일; 이소인돌린-2-일; 데카하이드로사이클로헵타 [b] 피롤-1-일; 데카하이드로사이클로헵타 [c] 피롤-2-일; 데카하이드로사이클로펜트 [c] 아제핀-2-일; 데카하이드로사이클로펜트 [d] 아제핀-3-일; 2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀-2-일; 2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-3-일; 아자비사이클로헵타닐; 아자비사이클로옥타닐; 아자비사이클로노나닐; 아자비사이클로데카닐 또는 아자트리사이클로데카닐로부터 선택된 비사이클릭 또는 트리사이클릭 2급 아미노그룹이고; R2는 수소, 임의 치환된 C1-C5-알카노일 또는 임의 치환된 벤조일, 페닐아세틸 또는 페닐프로피오닐이며; R4는 수소, 임의 치환된 C1-C4-알킬, 사이클로헥실, 임의 치환된 벤질, 펜에틸 또는 페녹시에틸이며, Ar는 i) 페닐, 유도된 페닐; 또는 나프틸; ii) 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 카바졸릴 또는 아크리디닐로부터 선택된 임의 치환된 헤테로아닐그룹, 또는 iii) 임의 치환된 C1-C5-알카노일, 임의 치환된 벤조일, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페녹시아세틸 또는 페닐티오아세틸; 메탈설포닐; 트리플루오로메탄설포닐; 또는 임의 치환된 페닐설포닐이고; R5는 임의 치환된 C1-C4-알킬; 사이클로헥실; 임의 치환된 페닐, 벤질 또는 펜에틸; 또는 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐 및 푸라닐로부터 선택된 임의 치환된 헤테로아릴그룹이며; R6는 수소, 임의 치환된 C1-C6-알킬, 페닐, 벤질, 펜에틸 또는 C3-C8-사이클로알킬이고, R7은 R6그룹 또는 임의 치환된 C1-C5-알카노일, 임의 치환된 벤조일, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페녹시아세틸 또는 페닐티오아세틸, 또는 알콕시카보닐이며; R8은 수소, 메틸,에틸, n-프로필 또는 이소프로필이거나, 또는 -N(R8)2가 피롤리디닐, 피페리디닐, 헥사하이드로아제피닐 또는 옥타하이드로아조시닐로부터 선택된 사이클릭 아미노그룹을 형성할 수 있도록 R8그룹이 함께 폴리메틸렌잔기를 형성하고, 단, 상기에서 1) R 또는 R4가 수소인 경우, R1은 수소 또는 -OH일 수 없고; 2) R 또는 R1이 -NHR6이거나, R4또는 R8이 수소인 경우, R2는 수소이어야 하고, Ar는 (iii)항의 치환체일 수 없으며; 3) R1이 수소 또는 하이드록시인 경우, R은 NR6R7이 아니다.
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