JP6494600B2 - タイロシン誘導体およびその調製方法 - Google Patents
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スタフィロコッカス属種(Staphylococcus spp)、ストレプトコッカス属種(Streptococcus spp)、エンテロコッカス属種(Enterococcus spp)、ナイセリア属種(Neisseria spp)、モラクセラ属種(Moraxella spp)、コリネバクテリウム属種(Corynebacterium spp)、ラクトバチルス属種(Lactobacillus spp)、バチルス属種(Bacillus spp)、リステリア属種(Listeria spp)、エリシペロスリクス属種(Erysipelothrix spp)、アルカノバクテリウム属種(Arcanobacterium spp)、ビブリオ属種(Vibrio spp) エロモナス属種(Aeromonas spp)、エシェリキア属種(Escherichia spp)、クレブシエラ属種(Klebsiella spp)、プロテウス属種(Proteus spp)、サルモネラ属種(Salmonella spp)、シゲラ属種(Shigella spp)、モルガネラ属種(Morganella spp)、シトロバクター属種(Citrobacter spp)、エンテロバクター属種(Enterobacter spp)、セラチア属種(Serratia spp)、エルウィニア属種(Erwinia spp)、エルシニア属種(Yersinia spp)、シュードモナス属種(Pseudomonas spp)、アルカリゲネス属種(Alcaligenes spp)、ブルクホルデリア属種(Burkholderia spp)、フィロバクテリウム属種(Phyllobacterium spp)、アシネトバクター属種(Acinetobacter spp)、ステノトロホモナス属種(Stenotrophomonas spp)、ヘモフィルス属種(Haemophilus spp)、アクチノバチルス属種(Actinobacillus spp)、ボルデテラ属種(Bordetella spp)、パスツレラ属種(Pasteurella spp)、ブルセラ属種(Brucella spp)、カンピロバクター属種(Campylobacter spp)、カプニトファーガ属種(Capnytophaga spp)、フランシセラ属種(Francisella spp)、ヘリコバクター属種(Helicobacter spp)、レジオネラ属種(Legionella spp)、マイコプラズマ属種(Mycoplasma spp)、ウレアプラズマ属種(Ureaplasma spp)、バルトネラ属種(Bartonella spp)、クラミジア属種(Chlamydia spp)、コクシエラ属種(Coxiella spp)、エーリキア属種(Ehrlichia spp)、リケッチア属種(Rickettsia spp)、ボレリア属種(Borrelia spp)、レプトスピラ属種(Leptospira spp)、トレポネーマ属種(Treponema spp)、ブラキスピラ属種(Brachyspira spp)、ベイロネラ属種(Veillonella spp)、ペプトストレプトコッカス属種(Peptostreptococcus spp)、ペプトコッカス属種(Peptococcus spp)、バクテロイデス属種(Bacteroides spp)、ポルフィロモナス属種(Porphyromonas spp)、プレボテラ属種(Prevotella spp)、フゾバクテリウム属種(Fusobacterium spp)、クロストリジウム属種(Clostridium spp)、アクチノマイセス属種(Actinomyces spp)、プロピオニバクテリウム属種(Propionibacterium spp)、ユーバクテリウム属種(Eubacterium spp)、ラクトバチルス属種(Lactobacillus spp)、ビフィドバクテリウム属種(Bifidobacterium spp)
などにより引き起こされる動物における感染の処置または予防において有効である新たな化学物質を提供することである。
ブドウ球菌、連鎖球菌、ラクトバチルス・アシドフィルス(Lactobacillus acidophilus)、コリネバクテリウム・ジフテリエ(Corynebacterium diphtheriae)、プロピオニバクテリウム・アクネス(Propionibacterium acnes)、アクチノマイセス・ボビス(Actinomyces bovis)、マイコバクテリウム・ツベルクロシス(Mycobacterium tuberculosis)、マイコバクテリウム・レプレ(Mycobacterium leprae)、バチルスまたはクロストリジウムなど、およびグラム陰性細菌、例えばパスツレラ、マンヘミアまたはマイコプラズマなど
により引き起こされる細菌感染の処置または予防において用いることができる。
式中、R11およびR12は、各々独立して、
水素;
CHO;
C1−C6−Xであって、式中、Xはヒドロキシルまたは保護されているヒドロキシル、ハロゲンおよびN3よりなる群から選択されるC1−C6−X、
CN;
ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される1もしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1−C6−アルキル;
ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される1もしくは複数の置換基で置換されていてもよいC2−C6−アルケニル;
ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される1もしくは複数の置換基で置換されていてもよいC2−C6−アルキニル;
C3−C14−シクロアルキル;
置換されているC3−C14−シクロアルキル;
アリール;
置換されているアリール;
複素環;
置換されている複素環;
から選択され、
またはR11およびR12は、それらが結合している窒素原子と共に、N3、もしくは3員から7員の環であって、式中、−O−、−NH−、−N(C1−C6−アルキル)−、−N(アリール)−、−N(ヘテロアリール)−、−S−、−S(O)−および−S(O)2−よりなる群から選択されるヘテロ官能基;C3−C14シクロアルキルを含有してもよい環を形成し;ならびに
式中、R5は、
水素;
ヒドロキシル;
保護されているヒドロキシル;
ハロゲン;
−N3;または
N−Y2であって、式中、各々のYは独立して水素およびC1−C6−アルキルよりなる群から選択され、もしくは2つのYはそれらが結合している窒素原子と共に3員から7員の環を形成するN−Y2
である化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和物を提供する。
R5はヒドロキシである化合物を提供する。
少なくともR11またはR12は、ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される1または複数の置換基で置換されていてもよいC1−C6−アルキルであり、式中、好ましくは
少なくともR11またはR12は、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される1の置換基で置換されているC1−C6−アルキルであり、式中、より好ましくは
少なくともR11またはR12は、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される1の置換基で置換されているC1−C3−アルキルであり、式中、なおさらより好ましくは
少なくともR11またはR12は、1,2,3−トリアゾールで置換されているC1−C3−アルキルであって、前記1,2,3−トリアゾールは4位において複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される1の置換基で置換されている、C1−C3−アルキルである
化合物を提供する。
R11およびR12の一方は、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される1の置換基で置換されているC1−C6−アルキルであり、ならびにR11およびR12の他方は
水素または
ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される1もしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1−C6−アルキルであり;式中、好ましくは
R11またはR12の一方は、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される1の置換基で置換されているC1−C3−アルキルであり、ならびにR11およびR12の他方は
水素または
ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される1もしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1−C3−アルキルであり、式中、なおさらより好ましくは
R11およびR12の一方は、1,2,3−トリアゾールで置換されているC1−C2−アルキルであって、前記1,2,3−トリアゾールは4位において複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される1の置換基で置換されている、C1−C2−アルキルであり、ならびにR11およびR12の他方は
水素または
アリールおよび置換されているアリールよりなる群から選択される1の置換基で置換されていてもよいC1−C2−アルキルである
化合物を提供する。
前記方法は、以下のステップ(i)、(ii)、(iii)および/または(iv)のうちの少なくとも1を含む:
(i)O−ミカミノシルチロノリド(OMT):
R1は上の式(IIa)中でR11およびR12について定義されている通りであり、ならびに
R2はハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される1もしくは複数の置換基で置換されていてもよいC2−C6−アルキニルである化合物を形成させるステップ;または
(ii)結果として得られる式(IIb)の化合物であって、式中、
R1は上の式(IIa)中でR11およびR12について定義されている通りであり、ならびに
R2はハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される1もしくは複数の置換基で置換されていてもよいC2−C6−アルキニルである化合物を、
R−N3であって、式中、Rは上の式(IIa)中でR11もしくはR12について定義されている通りであるR−N3と、銅触媒の存在下で反応させることで、式(IIa)の化合物を形成させるステップ;または
(iii)O−ミカミノシルチロノリド(OMT):
R1は上の式(IIa)中でR11およびR12について定義されている通りであり、ならびに
R2は1個のN3−置換基を有しており、ならびにハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される1もしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1−C6−アルキルである化合物を形成させるステップ;または
(iv)結果として得られる式(IIb)の化合物であって、式中、
R1は上の式(IIa)中でR11およびR12について定義されている通りであり、ならびに
R2は1個のN3−置換基を有しており、ならびにハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される1もしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1−C6−アルキルである化合物を、
R−C≡CHであって、式中、Rは上の式(IIa)中でR11もしくはR12について定義されている通りであるR−C≡CHと、銅触媒の存在下で反応させることで、式(IIa)の化合物を形成させるステップ。
R1は上の式(IIa)中でR11およびR12について定義されている通りであり、ならびに
R2はハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される1もしくは複数の置換基で置換されていてもよいC2−C6−アルキニルである化合物を形成させるステップ;ならびに
(ii)結果として得られる式(IIb)の化合物を、R−N3であって、式中、Rは上の式(IIa)中でR11もしくはR12について定義されている通りであるR−N3と、銅触媒の存在下で反応させることで、式(IIa)の化合物を形成させるステップ;または
(iii)O−ミカミノシルチロノリド(OMT):
R1は上の式(IIa)中でR11およびR12について定義されている通りであり、ならびに
R2は1個のN3−置換基を有しており、ならびにハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される1もしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1−C6−アルキルである化合物を形成させるステップ;ならびに
(iv)結果として得られる式(IIb)の化合物を、
R−C≡CHであって、式中、Rは上の式(IIa)中でR11もしくはR12について定義されている通りであるR−C≡CHと、銅触媒の存在下で反応させることで、式(IIa)の化合物を形成させるステップ。
(a)酸性条件下、例えばTFA水溶液またはHBrの存在下でのタイロシンの脱グリコシル化;および
(b)任意選択で、任意の慣用的なプロセスに従って残りの官能基を所望の置換基に変換すること。
(i)式(II):
AはCH2−ヒドロキシであり;および
他の可変基は式(I)中で定義されている通りである化合物を、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)またはナトリウムアジド(NaN3)から選択されるアジドと反応させることで、前記式(II)の化合物であって、式中、AはCH2−N3であり、他の可変基は式(I)中で定義されている通りである化合物を形成させるステップ;ならびに
(ii)結果として得られる式(II)の化合物であって、式中、AはCH2−N3であり、他の可変基は式(I)中で定義されている通りである化合物を、R−C≡CHであって、式中、Rは上の式(I)中で定義されている通りであるR−C≡CHと、銅触媒の存在下で反応させることで、式(II)の化合物であって、式中、AはCH2−R’であり、R3、R4、R5、R’およびRpは上で定義されている通りである化合物を形成させるステップ。
(i)式(II):
R5はヒドロキシであり;および
他の可変基は式(I)中で定義されている通りである化合物を、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)またはナトリウムアジド(NaN3)から選択されるアジドと反応させることで、前記式(II)の化合物であって、式中、R5は−N3であり、他の可変基は式(I)中で定義されている通りである化合物を形成させるステップ;ならびに
(ii)結果として得られる式(II)の化合物であって、式中、R5は−N3であり、他の可変基は式(I)中で定義されている通りである化合物を、R−C≡CHであって、式中、Rは上の式(I)中で定義されている通りであるR−C≡CHと、銅触媒の存在下で反応させることで、式(II)の化合物であって、式中、R5はR’であり、A、R3、R4、R’およびRpは上で定義されている通りである化合物を形成させるステップ。
AはCH2−ヒドロキシであり;および
他の可変基は式(I)中で定義されている通りである化合物は、以下のサブステップを実施することにより調製することができる:
(a)酸性条件下、例えばHCl水溶液の存在下でのタイロシンの脱グリコシル化;
(b)還元剤、例えばNaBH4などの存在下で20位におけるアルデヒド基を還元すること;および
(c)任意選択で、任意の慣用的なプロセスに従って残りの官能基を所望の置換基に変換すること。
(i)式(II):
可変基は式(I)中で定義されている通りであるが、Aは−CHOでない化合物を、CH≡C−(CH2)n−O−NH2・HClであって、nは1から3までの整数であるCH≡C−(CH2)n−O−NH2・HClと反応させることで、式(III):
(ii)ステップ(i)または(ii)から結果として得られる式(III)の化合物を、R−N3であって、式中、Rは上の式(I)中で定義されている通りであるR−N3と、銅触媒の存在下で反応させることで、式(I):
可変基は式(I)中で定義されている通りであるが、Aは−CHOでない化合物は、容易に入手可能であるか、または当業者に公知である任意の慣用的なプロセスに従って調製することができる。
スタフィロコッカス属種、ストレプトコッカス属種、エンテロコッカス属種、ナイセリア属種、モラクセラ属種、コリネバクテリウム属種、ラクトバチルス属種、バチルス属種、リステリア属種、エリシペロスリクス属種、アルカノバクテリウム属種、ビブリオ属種 エロモナス属種、エシェリキア属種、クレブシエラ属種、プロテウス属種、サルモネラ属種、シゲラ属種、モルガネラ属種、シトロバクター属種、エンテロバクター属種、セラチア属種、エルウィニア属種、エルシニア属種、シュードモナス属種、アルカリゲネス属種、ブルクホルデリア属種、フィロバクテリウム属種、アシネトバクター属種、ステノトロホモナス属種、ヘモフィルス属種、アクチノバチルス属種、ボルデテラ属種、パスツレラ属種、ブルセラ属種、カンピロバクター属種、カプニトファーガ属種、フランシセラ属種、ヘリコバクター属種、レジオネラ属種、マイコプラズマ属種、ウレアプラズマ属種、バルトネラ属種、クラミジア属種、コクシエラ属種、エーリキア属種、リケッチア属種、ボレリア属種、レプトスピラ属種、トレポネーマ属種、ブラキスピラ属種、ベイロネラ属種、ペプトストレプトコッカス属種、ペプトコッカス属種、バクテロイデス属種、ポルフィロモナス属種、プレボテラ属種、フゾバクテリウム属種、クロストリジウム属種、アクチノマイセス属種、プロピオニバクテリウム属種、ユーバクテリウム属種、ラクトバチルス属種、ビフィドバクテリウム属種
などにより引き起こされる感染を処置するために有用である。
式中、Aは:
(1)−CHOまたは保護されているアルデヒド;
(2)CH2−Xであって、式中、Xは:
a.ヒドロキシまたは保護されているヒドロキシ;
b.ハロゲン;および
c.−N3
よりなる群から選択されるCH2−X
(3)−CN;
(4)−CH=N−NR7R8であって、式中、R7およびR8は、各々独立して、
水素、
ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される1もしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1−C6−アルキル、
ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される1もしくは複数の置換基で置換されていてもよいC2−C6−アルケニル、
ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される1もしくは複数の置換基で置換されていてもよいC2−C6−アルキニル
より選択されるか、またはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と共に、−O−、−NH−、−N(C1−C6−アルキル)−、−N(アリール)−、−N(ヘテロアリール)−、−S−、−S(O)−および−S(O)2−よりなる群から選択されるヘテロ官能基を含有してもよい3員から7員の環を形成する、−CH=N−NR7R8;
(5)−CH=N−OR7であって、式中、R7は先に定義されている通りである−CH=N−OR7;
(6)C3−C14−シクロアルキル;
(7)置換されているC3−C14−シクロアルキル;
(8)アリール;
(9)置換されているアリール;
(10)複素環;
(11)置換されている複素環;
(12)CH2−R’;ならびに
(13)−CH2−NR7R8であって、式中、R7およびR8は先に定義されている通りである−CH2−NR7R8
よりなる群から選択され;
R1およびR2は、各々独立して:
(1)水素;
(2)ヒドロキシ;
(3)保護されているヒドロキシ;
(4)ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環、置換されている複素環、−O−R7および−NR7R8(R7およびR8は先に定義されている通りである)よりなる群から選択される1または複数の置換基で置換されていてもよい−OC(O)−C1−C12−アルキル;
(5)−O−R7であって、式中、R7は先に定義されている通りである−O−R7;
(6)ハロゲン;
(7)−NR7R8であって、式中、R7およびR8は先に定義されている通りである−NR7R8;
(8)R1およびR2は、一緒になってオキソである;ならびに
(9)R1およびR2は、一緒になって=N−O−C0−C3−アルキル−R’である
よりなる群から選択され;
R3は:
(1)水素;
(2)ヒドロキシ保護基;
(3)ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環、置換されている複素環、−O−R7および−NR7R8(式中、R7およびR8は先に定義されている通りである)よりなる群から選択される1または複数の置換基で置換されていてもよい−C(O)−C1−C12−アルキル;
(4)ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環、置換されている複素環、−O−R7および−NR7R8(式中、R7およびR8は先に定義されている通りである)よりなる群から選択される1または複数の置換基で置換されていてもよいC1−C6−アルキル;
(5)ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環、置換されている複素環、−O−R7および−NR7R8(式中、R7およびR8は先に定義されている通りである)よりなる群から選択される1または複数の置換基で置換されていてもよいC2−C6−アルケニル;ならびに
(6)ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環、置換されている複素環、−O−R7および−NR7R8(式中、R7およびR8は先に定義されている通りである)よりなる群から選択される1または複数の置換基で置換されていてもよいC2−C6−アルキニル
よりなる群から選択され;
R4は−M−Yであって、式中、Mは:
(1)存在しない、
(2)−C(O)−、
(3)−C(O)N(R7)−であって、式中、R7は先に定義されている通りである−C(O)N(R7)−、
(4)−C1−C6−アルキル−N(R7)−であって、式中、R7は先に定義されている通りである−C1−C6−アルキル−N(R7)−、
(5)−C2−C6−アルケニル−N(R7)−であって、式中、R7は先に定義されている通りである−C2−C6−アルケニル−N(R7)−、または
(6)−C2−C6−アルキニル−N(R7)−であって、式中、R7は先に定義されている通りである−C2−C6−アルキニル−N(R7)−
であり、Yは:
(1)水素、
(2)ヒドロキシ保護基、
(3)ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環、−OR7(式中、R7は先に定義されている通りである)よりなる群から選択される1もしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1−C6−アルキル、
(4)ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環、−OR7(式中、R7は先に定義されている通りである)よりなる群から選択される1もしくは複数の置換基で置換されていてもよいC2−C6−アルケニル、
(5)ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環、−OR7(式中、R7は先に定義されている通りである)よりなる群から選択される1もしくは複数の置換基で置換されていてもよいC2−C6−アルキニル、
(6)アリール、
(7)置換されているアリール、
(8)複素環、または
(9)置換されている複素環
であり;
R5は:
(1)水素;
(2)ヒドロキシ;
(3)保護されているヒドロキシ;
(4)ハロゲン;
(5)−O−R7であって、R7は先に定義されている通りである−O−R7;
(6)−N3またはR’
よりなる群から選択され;
RPは、水素またはヒドロキシ保護基であり;
ならびに各々のR’は、独立して、[1,4]−エピ−[1,2,3]−トリアゾロ−Rであり;各々のRは、独立して:
(1)ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環、−OR7(式中、R7は先に定義されている通りである)よりなる群から選択される1または複数の置換基で置換されていてもよいC1−C9−アルキル;
(2)ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環、−OR7(式中、R7は先に定義されている通りである)よりなる群から選択される1または複数の置換基で置換されていてもよいC2−C9−アルケニル;
(3)ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環、−OR7(式中、R7は先に定義されている通りである)よりなる群から選択される1または複数の置換基で置換されていてもよいC2−C9−アルキニル;
(4)C3−C14−シクロアルキル;
(5)置換されているC3−C14−シクロアルキル;
(6)アリール;
(7)置換されているアリール;
(8)複素環;
(9)置換されている複素環;ならびに
(10)−COOR7であって、式中、R7は先に定義されている通りである−COOR7
よりなる群から選択され;
ただしA、R1およびR2およびR5のうちの少なくとも1はR’を含む。
Aはハロゲン、CH2−N3、ヒドロキシ、CHO、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、メチル(3,5−ジ(C1−C3−アルキル)−ピペリジノ)、CH2−R’および−CH2−NR7R8から選択され;
R1およびR2は一緒になってオキソまたは=N−O−C0−C3−アルキル−R’であり;
R3はHであり;
R4はHであり;
R5はヒドロキシ、N3、ハロゲン、6−デオキシ−2,3−ジ−O−メチル−b−d−アロ−ヘキサピラノシルオキシおよびR’から選択され;ならびに
R’は上で定義されている通りであり;
ただしA、R1およびR2およびR5のうちの少なくとも1はR’を含む化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和物が開示される。
AはCH2−R’または−CH2−NR7R8であり;
R1およびR2は一緒になってオキソであり;
R3はHであり;
R4はHであり;ならびに
R5は6−デオキシ−2,3−ジ−O−メチル−b−d−アロ−ヘキサピラノシルオキシである化合物が開示される。
AはCHOまたはメチル(3,5−ジメチルピペリジノ)または−CH2NR7R8であり;
R1およびR2は一緒になってオキソであり;
R3はHであり;
R4はHであり;ならびに
R5はR’である化合物が開示される。
Aは−CH2−NR7R8であり;
R1およびR2は一緒になってオキソであり;
R3はHであり;
R4はHであり;ならびに
R5はヒドロキシである化合物が開示される。
AはCHO、メチル(3,5−ジメチルピペリジノ)または−CH2−NR7R8であり;
R1およびR2は一緒になって=N−O−C0−C3−アルキル−R’であり;ならびに
R3はHであり;
R4はHであり;ならびに
R5は6−デオキシ−2,3−ジ−O−メチル−b−d−アロ−ヘキサピラノシルオキシである化合物が開示される。
前記方法は以下のステップを含む:
(i)式(II):
AはCH2−ヒドロキシであり;および
他の可変基は式(I)中で定義されている通りである化合物を、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)またはナトリウムアジド(NaN3)から選択されるアジドと反応させることで、前記式(II)の化合物であって、式中、AはCH2−N3であり、他の可変基は式(I)中で定義されている通りである化合物を形成させるステップ;ならびに
(ii)結果として得られる式(II)の化合物であって、式中、AはCH2−N3であり、他の可変基は式(I)中で定義されている通りである化合物を、R−C≡CHであって、式中、Rは上の式(I)中で定義されている通りであるR−C≡CHと、銅触媒の存在下で反応させることで、式(II)の化合物であって、式中、AはCH2−R’であり、R3、R4、R5、R’およびRpは上で定義されている通りである化合物を形成させるステップ。
前記方法は以下のステップを含む:
(i)式(II):
R5はヒドロキシであり;および
他の可変基は式(I)中で定義されている通りである化合物を、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)またはナトリウムアジド(NaN3)から選択されるアジドと反応させることで、前記式(II)の化合物であって、式中、R5は−N3であり、他の可変基は式(I)中で定義されている通りである化合物を形成させるステップ;ならびに
(ii)結果として得られる式(II)の化合物であって、式中、R5は−N3であり、他の可変基は式(I)中で定義されている通りである化合物を、R−C≡CHであって、式中、Rは上の式(I)中で定義されている通りであるR−C≡CHと、銅触媒の存在下で反応させることで、式(II)の化合物であって、式中、R5はR’であり、A、R3、R4、R’およびRpは上で定義されている通りである化合物を形成させるステップ。
前記方法は以下のステップを含む:
(i)式(II):
可変基は式(I)中で定義されている通りであるが、Aは−CHOでない化合物を、CH≡C−(CH2)n−O−NH2・HClであって、式中、nは1から3までの整数であるCH≡C−(CH2)n−O−NH2・HClと反応させることで、式(III):
(ii)ステップ(i)または(ii)から結果として得られる式(III)の化合物を、R−N3であって、式中、Rは上の式(I)中で定義されている通りであるR−N3と、銅触媒の存在下で反応させることで、式(I):
本発明の化合物を合成するために利用される全ての出発物質、構成ブロック、試薬、酸、塩基、溶媒および触媒などは、市販されているか、または当業者に公知である有機合成法により生産することができる(Houben−Weyl 4th Ed.1952,Methods of Organic Synthesis,Thieme,Volume 21)。
赤外(IR)吸収スペクトルは、Horiba FT−210分光計を用いることにより決定した。
CH3CNまたはMeOH(3.0mL)中のYT107(0.24g、0.30mmol)の溶液にCuI(2.9mg、0.015mmol)、TBTA(1.6mg、3.0μmol)および好適なアセチレン化合物を加え、次いで反応が完了するまで混合物を室温で撹拌した。完了後、反応混合物をCHCl3で希釈し、10% NH3水溶液で洗浄した。CuIを除去した後、ろ液をブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。結果として得られた生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、以下のトリアゾール化合物を得た:
23−(4−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−23−デオキシ−5−O−ミカミノシルチロノリド(YT101)
Rf:0.5(CHCl3:MeOH:NH4OH=8:1:0.008)。
20−(4−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−20−デオキソ−23−トリアゾール−23−デオキシ−5−O−ミカミノシルチロノリドの調製
(1)20−(4−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−20−デオキソ−5−O−ミカミノシルチロノリド(YT112)の調製
CH3CNまたはMeOH(3.0mL)中のYT114(0.24g、0.30mmol)の溶液にCuI(2.9mg、0.015mmol)、TBTA(1.6mg、3.0μmol)および好適なアセチレン化合物を加え、次いで反応が完了するまで混合物を室温で撹拌した。完了後、反応混合物をCHCl3で希釈し、10% NH3水溶液で洗浄した。CuIを除去した後、ろ液をブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。結果として得られた生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、以下のトリアゾール化合物を得た:
20−(4−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−20−デオキソ−23−(4−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−23−デオキシ−5−O−ミカミノシルチロノリド(YT115)
20−(4−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−20−デオキソ−23−(4−ブチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−23−デオキシ−5−O−ミカミノシルチロノリド(YT116)
HRMS(ESI)m/z:694.4379[M+H]+、C35H60N5O9についての計算値:694.4391。
YT756
YT763
C23位におけるアミンアナログの合成
YT729
(1)マンヘミアおよびパスツレラに対する抗菌活性を以下のステップにより決定した:
1)M.ヘモリチカ(M.hemolytica)KB345(チルミコシン感受性株)およびM.ヘモリチカKB346(チルミコシン低感受性株)を用意した。−80℃で保存したKB345株をMicrobankビーズ(Pro−Lab)および白金爪(platinum nail)を用いることによりBHIB寒天培地(10mL)に接種した。KB345株を24時間、37℃で静置してインキュベートした後、白金耳ループを用いることにより維持スラントBHIB寒天培地(7mL)に接種し、さらに24時間、37℃で静置してインキュベートすることでスラントを得た。スラントで保存したKB345株の1白金ループをBHIB液体培地(10mL)を充填した大きい試験管内に接種し、次いで24時間、37℃で振とうしながらインキュベートした。
細菌性乳腺炎病原体に対するいくつかの化合物の活性を、インビトロ条件下、認められている手法(CLSI、文書M31−A3、2008)に従って試験した。この試験において、乳牛において乳腺炎を典型的に引き起こす7つの細菌種、すなわちスタフィロコッカス・アウレウス、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌(CNS)、ストレプトコッカス・ウベリス、ストレプトコッカス・ディスガラクティエ、ストレプトコッカス・アガラクティエ、アルカノバクテリウム・ピオゲネスおよびエシェリキア・コリに属する7から12個の代表的な細菌を、試験化合物の2倍希釈物に曝露した。24時間のインキュベーション後、この細菌の増殖を阻止する濃度を決定した。結果を下の表8中に示す。これら全ての細菌性乳腺炎病原体は試験化合物に対して非常に感受性が高いことを示すことができた。
Claims (10)
- 式(IIa):
により表される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物であって;
式中、R11およびR12は、各々独立して、
水素;
−CHO;
CN;
ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される1もしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1−C6−アルキル;
ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される1もしくは複数の置換基で置換されていてもよいC2−C6−アルケニル;
ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される1もしくは複数の置換基で置換されていてもよいC2−C6−アルキニル;
C3−C14−シクロアルキル;
置換されているC3−C14−シクロアルキル;
アリール;
置換されているアリール;
複素環;
置換されている複素環から選択され;
ここで、
少なくともR11またはR12が、トリアゾールおよび置換されているトリアゾールよりなる群から選択される1の置換基で置換されているC1−C6−アルキルであり;ならびに
式中、R5は、
ヒドロキシルである、前記化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。 - 非ヒト動物における細菌感染または細菌感染に関連した障害を処置または予防する方法であって、非ヒト動物に治療的有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- 請求項1に記載の化合物および少なくとも1の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物または獣医薬組成物。
- 動物における細菌感染または細菌感染に関連した障害の処置または予防における使用のための、請求項3の医薬組成物または獣医薬組成物。
- 非ヒト動物における細菌感染または細菌感染に関連した障害を処置または予防する方法であって、非ヒト動物に治療的有効量の請求項3に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
- 式中:
少なくともR11またはR12が、トリアゾールおよび置換されているトリアゾールよりなる群から選択される1の置換基で置換されているC1−C3−アルキルである、請求項1の化合物。 - 式中:
少なくともR11またはR12が、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される1の置換基で4位において置換されている1,2,3−トリアゾールで置換されているC1−C3−アルキルである、請求項1の化合物。 - 式中:
R11またはR12の一方は、トリアゾールおよび置換されているトリアゾールよりなる群から選択される1の置換基で置換されているC1−C6−アルキルであり、ならびにR11およびR12の他方は、
水素または
ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される1もしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1−C6−アルキルである、請求項1の化合物。 - 式中:
R11またはR12の一方は、トリアゾールおよび置換されているトリアゾールよりなる群から選択される1の置換基で置換されているC1−C3−アルキルであり、ならびにR11およびR12の他方は、
水素または
ハロゲン、アリール、置換されているアリール、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される1もしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1−C3−アルキルである、請求項1の化合物。 - 式中:
R11およびR12の一方は、複素環および置換されている複素環よりなる群から選択される1の置換基で4位において置換されている1,2,3−トリアゾールで置換されているC1−C2−アルキルであり、ならびにR11およびR12の他方は、
水素または
アリールおよび置換されているアリールよりなる群から選択される1の置換基で置換されていてもよいC1−C2−アルキルである、請求項1の化合物。
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