KR20160014656A

KR20160014656A - 틸로신 유도체 및 그의 제조 방법

Info

Publication number: KR20160014656A
Application number: KR1020157035927A
Authority: KR
Inventors: 게르트 클리펠트; 로브레흐트 프로이만; 카롤린 루드비크; 사토쉬 오무라; 토쉬아키 수나추카; 히로세 토모야수; 수가와라 아키히로; 쉬오미 카추로
Original assignee: 바이엘 애니멀 헬스 게엠베하; 각코우호우징 기타사토켄큐쇼
Priority date: 2013-05-23
Filing date: 2014-05-23
Publication date: 2016-02-11
Also published as: AU2014270353A1; ES2669615T3; RU2015155032A; CA2913098C; DK2999707T3; CN105408340B; PT2999707T; TR201809189T4; MX2015016118A; HRP20180877T1; KR102307218B1; UA117751C2; EP2999707B1; JP2016519153A; CL2015003433A1; SI2999707T1; JP6494600B2; AU2014270353B2; PL2999707T3; HK1216753A1

Abstract

본 발명은 신규 마크롤리드 유도체, 특히 하기 화학식 IIa의 신규 틸로신 유도체, 유도체를 포함하는 제약 또는 수의학적 조성물; 그의 제조 방법; 유도체 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 박테리아 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법; 및 동물에서 박테리아 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 유도체의 용도에 관한 것이다.
<화학식 IIa>

Description

틸로신 유도체 및 그의 제조 방법 {TYLOSIN DERIVATIVES AND METHOD FOR PREPARATION THEREOF}

본 발명은 신규 마크롤리드 유도체, 특히 신규 틸로신 유도체; 유도체 중 임의의 것을 포함하는 제약 또는 수의학적 조성물; 그의 제조 방법; 유도체 또는 조성물 중 임의의 것을 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 박테리아 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법; 및 동물에서 박테리아 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 유도체의 용도에 관한 것이다.

마크롤리드는 일반적으로 1 내지 3개의 치환기, 예컨대 중성 당, 데옥시 당 또는 아미노 당으로 치환된 12-, 14 또는 16-원 마크로시클릭 기 (아글리콘)의 화학 구조를 갖는다. 마크롤리드는 다른 약물에 내성인, 예를 들어 뉴모코쿠스(Pneumococcus) 종, 스트렙토코쿠스(Streptococcus) 종, 헤모필루스 인플루엔자에(Hemophilus influenzae), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 악티노바실루스(Actinobacillus) 종, 파스테우렐라(Pasteurella) 종 및 비정형 병원체, 예컨대 미코플라스마(Mycoplasma), 레지오넬라(Legionella) 또는 클라미디아(Chlamydia)에 대해 폭넓은 스펙트럼의 항박테리아 활성을 갖는다. 따라서, 마크롤리드는 특히 다양한 기도 감염의 치료에 사용되어 왔다. 전형적으로 하기 화학식으로 나타내어지는 틸로신을 비롯하여 다양한 마크롤리드가 지금까지 발견되었거나 또는 합성되었다:

틸로신은 가축에서 그람-양성 박테리아 및 미코플라스마의 감염 치료에 사용되었다.

틸로신의 스펙트럼을 추가로 확대하고 그의 경구 생체이용률을 개선시키기 위해, 수많은 틸로신 유도체를 시험하였다. 특히, 이러한 틸로신 유도체의 예는 전형적으로 각각 하기 화학식으로 나타내어지는 틸미코신 및 툴라트로마이신 (툴라트로마이신은 다른 화합물 부류에 속함)을 포함한다:

틸미코신 및 툴라트로마이신은 그람 음성 바실루스, 예컨대 파스테우렐라(Pasteurella) 또는 만헤이미아(Mannheimia)에 의해 유발된 파스테우렐라감염증의 치료에 유용하다. 이들은 가축에서 가장 일반적으로 사용되고 중요한 항생제이다.

그러나, 신규 항생제는 내성 박테리아의 출현과 밀접한 관계가 있다. 따라서, 신규 항생제를 제공할 필요성이 여전히 존재한다.

배경기술은 하기 특허 및 비특허 참조문헌에서 반영될 수 있다:

특허 참고문헌:

비특허 참고문헌:

본 발명의 목적은 박테리아, 예컨대 하기에 의해 유발된, 동물에서의 감염의 치료 또는 예방에 효과적인 새로운 화학 물질을 제공하는 것이다:

스타필로코쿠스(Staphylococcus) 종, 스트렙토코쿠스(Streptococcus) 종, 엔테로코쿠스(Enterococcus) 종, 네이세리아(Neisseria) 종, 모락셀라(Moraxella) 종, 코리네박테리움(Corynebacterium) 종, 락토바실루스(Lactobacillus) 종, 바실루스(Bacillus) 종, 리스테리아(Listeria) 종, 에리시펠로트릭스(Erysipelothrix) 종, 아카노박테리움(Arcanobacterium) 종, 비브리오(Vibrio) 종, 아에로모나스(Aeromonas) 종, 에스케리키아(Escherichia) 종, 클레브시엘라(Klebsiella) 종, 프로테우스(Proteus) 종, 살모넬라(Salmonella) 종, 시겔라(Shigella) 종, 모르가넬라(Morganella) 종, 시트로박터(Citrobacter) 종, 엔테로박터(Enterobacter) 종, 세라티아(Serratia) 종, 에르위니아(Erwinia) 종, 예르시니아(Yersinia) 종, 슈도모나스(Pseudomonas) 종, 알칼리게네스(Alcaligenes) 종, 부르크홀데리아(Burkholderia) 종, 필로박테리움(Phyllobacterium) 종, 아시네토박터(Acinetobacter) 종, 스테노트로포모나스(Stenotrophomonas) 종, 헤모필루스(Haemophilus) 종, 악티노바실루스(Actinobacillus) 종, 보르데텔라(Bordetella) 종, 파스테우렐라(Pasteurella) 종, 브루셀라(Brucella) 종, 캄필로박터(Campylobacter) 종, 캡니토파가(Capnytophaga) 종, 프란시셀라(Francisella) 종, 헬리코박터(Helicobacter) 종, 레지오넬라(Legionella) 종, 미코플라스마(Mycoplasma) 종, 우레아플라스마(Ureaplasma) 종, 바르토넬라(Bartonella) 종, 클라미디아(Chlamydia) 종, 콕시엘라(Coxiella) 종, 에를리키아(Ehrlichia) 종, 리케치아(Rickettsia) 종, 보렐리아(Borrelia) 종, 렙토스피라(Leptospira) 종, 트레포네마(Treponema) 종, 브라키스피라(Brachyspira) 종, 베일로넬라(Veillonella) 종, 펩토스트렙토코쿠스(Peptostreptococcus) 종, 펩토코쿠스(Peptococcus) 종, 박테로이데스(Bacteroides) 종, 포르피로모나스(Porphyromonas) 종, 프레보텔라(Prevotella) 종, 푸소박테리움(Fusobacterium) 종, 클로스트리디움(Clostridium) 종, 악티노미세스(Actinomyces) 종, 프로피오니박테리움(Propionibacterium) 종, 유박테리움(Eubacterium) 종, 락토바실루스(Lactobacillus) 종, 비피도박테리움(Bifidobacterium) 종.

보다 구체적으로 본 발명의 화합물은 동물에서 그람-양성 박테리아, 예컨대 스타필로코쿠스(staphylococcal), 스트렙토코쿠스(streptococcal), 락토바실루스 아시도필루스(Lactobacillus acidophilus), 코리네박테리움 디프테리아(Corynebacterium diphtheriae), 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes), 악티노미세스 보비스(Actinomyces bovis), 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 미코박테리움 레프라에(Mycobacterium leprae), 바실루스(Bacillus) 또는 클로스트리디움(Clostridium) 및 그람-음성 박테리아, 예컨대 파스테우렐라(Pasteurella), 만헤이미아(Mannheimia) 또는 미코플라스마(Mycoplasma)에 의해 유발된 박테리아 감염의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IIa에 의해 나타내어지는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물 또는 용매화물을 제공한다.

<화학식 IIa>

상기 식에서, R¹¹ 및 R¹²는 각각 독립적으로 수소;

CHO;

C₁-C₆-X (여기서 X는 히드록실 또는 보호된 히드록실, 할로겐, 및 N₃으로 이루어진 군으로부터 선택됨),

CN;

할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6-알킬;

할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-C6-알케닐;

할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-C6-알키닐;

C3-C14-시클로알킬;

치환된 C3-C14-시클로알킬;

아릴;

치환된 아릴;

헤테로시클릭;

치환된 헤테로시클릭으로부터 선택되거나;

또는 R¹¹ 및 R¹²는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 N₃ 또는 3- 내지 7-원 고리를 형성하고, 이는 -O-, -NH-, -N(C1-C6-알킬)-, -N(아릴) -, -N (헤테로아릴)-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)₂-로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 관능기; C3-C14 시클로알킬을 임의로 함유할 수 있고;

R⁵는

수소;

히드록실;

보호된 히드록실;

할로겐;

-N₃; 또는

N-Y² (여기서 각각의 Y는 독립적으로 수소 및 C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 2개의 Y는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 3- 내지 7-원 고리를 형성함)이다.

추가 실시양태에서, 본 발명은 R⁵가 히드록시인 상기 화학식 IIa의 화합물을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 화학식 IIa의 화합물을 제공하며, 여기서:

적어도 R¹¹ 또는 R¹²는 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6-알킬이고, 여기서 바람직하게는

적어도 R¹¹ 또는 R¹²는 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C1-C6-알킬이고, 여기서 보다 바람직하게는

적어도 R¹¹ 또는 R¹²는 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C1-C3-알킬이고, 여기서 보다 더 바람직하게는

적어도 R¹¹ 또는 R¹²는 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 위치 4에서 1,2,3-트리아졸 치환된 C1-C3-알킬이다.

R¹¹ 및 R¹² 중 하나는 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C1-C6-알킬이고, R¹¹ 및 R¹² 중 다른 하나는

수소 또는

할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6-알킬이고; 여기서 바람직하게는

R¹¹ 또는 R¹² 중 하나는 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C1-C3-알킬이고, R¹¹ 및 R¹² 중 다른 하나는

수소 또는

할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C3-알킬이고, 여기서 보다 더 바람직하게는

R¹¹ 및 R¹² 중 하나는 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 위치 4에서 1,2,3-트리아졸 치환된 C1-C2-알킬이고, R¹¹ 및 R¹² 중 다른 하나는

수소 또는

아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C2-알킬이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IIa의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며,

<화학식 IIa>

(상기 식에서, R⁵, R¹¹ 및 R¹²는 상기 정의된 바와 같음;)

상기 방법은 하기 단계 (i), (ii), (iii) 및/또는 (iv) 중 적어도 하나를 포함한다:

(i) O-미카미노실틸로놀리드 (OMT):

를 화학식 NR¹R²의 아민과 반응시켜 하기 화학식 IIb의 화합물을 형성하거나

<화학식 IIb>

(상기 식에서,

R¹은 상기 화학식 IIa에서 R¹¹ 및 R¹²에 대해 정의된 바와 같고,

R²는 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-C6-알키닐임); 또는

(ii) 생성된 화학식 IIb의 화합물

(여기서, R¹은 상기 화학식 IIa에서 R¹¹ 및 R¹²에 대해 정의된 바와 같고,

R²는 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-C6-알키닐임)을

구리 촉매의 존재 하에 R-N₃ (여기서 R은 상기 화학식 IIa에서 R¹¹ 또는 R¹²에 대해 정의된 바와 같음)와 반응시켜 화학식 IIa의 화합물을 형성하거나; 또는

(iii) O-미카미노실틸로놀리드 (OMT):

<화학식 IIb>

(상기 식에서,

R²는 C1-C6-알킬이며, 이는 1개의 N₃-치환기를 보유하고, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨); 또는

(iv) 생성된 화학식 IIb의 화합물

R²는 C1-C6-알킬이며, 이는 1개의 N₃-치환기를 보유하고, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)을

구리 촉매의 존재 하에 R-C≡CH (여기서 R은 상기 화학식 IIa에서 R¹¹ 또는 R¹²에 대해 정의된 바와 같음)와 반응시켜 화학식 IIa의 화합물을 형성한다.

추가 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 또는 수의학적 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 특히 포유동물, 어류 또는 조류를 포함하는 동물에서 박테리아 감염 또는 박테리아 감염과 연관된 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 제약 또는 수의학적 조성물은 하나 이상의 다른 항생제를 포함할 수 있거나, 또는 그와 동시에, 순차적으로 또는 연속적으로 사용될 수 있다.

이와 관련하여 상기 언급된 바와 같은 화학식 IIa의 화합물을 포함하는 제약 또는 수의학적 조성물이 바람직하다. 이들 조성물, 뿐만 아니라 상기 언급된 바와 같은 화학식 IIa의 화합물은 바람직하게는 비-인간 포유동물, 예컨대 소, 낙타, 버팔로, 염소 또는 양에서, 보다 바람직하게는 인간 소비를 위한 우유 생산에 사용되는 반추동물, 예컨대 소, 버팔로, 양 및 염소에서 유방염의 치료에 사용될 수 있다.

추가 실시양태에서, 본 발명은 동물에서 박테리아 감염 또는 박테리아 감염과 연관된 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.

추가 실시양태에서, 의약으로 사용하기 위한 상기 언급된 바와 같은 실시양태에 따른 화합물, 바람직하게는 상기 언급된 바와 같은 화학식 IIa의 화합물을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 동물에서 박테리아 감염 또는 박테리아 감염과 연관된 장애의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 상기 언급된 바와 같은 실시양태에 따른 제약 또는 수의학적 조성물, 바람직하게는 상기 언급된 바와 같은 화학식 IIa의 화합물을 제공한다.

본 발명의 화합물은 틸로신 또는 틸미코신과 상이한 화학 구조를 갖는 한편, 본 발명의 화합물은 틸로신 또는 틸미코신의 활성과 유사한 또는 보다 큰 항박테리아 활성을 가질 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 특히 틸로신- 또는 틸미코신-내성 박테리아에 의해 유발된 감염 또는 관련 장애를 치료하기 위해 틸로신 또는 틸미코신의 대체물로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 동물에서 박테리아 감염 또는 박테리아 감염과 연관된 장애의 치료 또는 예방에 유용하다.

본원에 사용된 용어는 하기 정의된 바와 같거나 또는 유기 화학, 생화학, 의학, 약물 과학, 세균학 등의 분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같은 의미를 갖는다.

본원에 사용된 용어 "C1-C3-알킬", "C1-C6-알킬", "C1-C12-알킬" 등은 1 내지 3개, 1 내지 6개 또는 1 내지 12개의 탄소 원자를 각각 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 용어 "C0-C3-알킬"은 결합 또는 C1-C3-알킬을 의미한다. C1-C3-알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필을 포함하고, C1-C6-알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 네오펜틸 및 n-헥실을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니고, C1-C12-알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, n-헥실, n-옥틸, n-데실 및 n-도데실을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.

본원에 사용된 용어 "C2-C6-알케닐" 등은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 쇄 내에 1개 이상의 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. C2-C6-알케닐의 예는 프로페닐, 이소부테닐, 1,3-헥사디에닐, n-헥세닐 및 3-펜테닐을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

본원에 사용된 용어 "C2-C6-알키닐" 등은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 쇄 내에 1개 이상의 삼중 결합을 포함하며 임의로 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. C2-C6-알키닐의 예는 프로피닐, 이소펜티닐, 1,3-헥사디닐, n-헥시닐, 3- 펜티닐 및 1-헥센-3-이닐을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

본원에 사용된 용어 "아릴"은 비치환된 카르보시클릭 모노-, 디- 또는 트리-시클릭 방향족 기, 예컨대 비제한적으로 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 안트라센, 페난트렌 등을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "C3-C14-시클로알킬"은 시클로알킬을 이루는 각각의 카르보시클릭 고리가 각각 3 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 비치환된 모노-, 디- 또는 트리-시클릭 기, 예컨대 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘으로부터 선택된 원자를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고, 여기서 1개의 고리 원자는 S, O 및 N으로부터 선택되고; 0개 또는 1개 이상의 고리 원자는 S, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자이고; 나머지 고리 원자는 탄소이고, 라디칼이 고리 원자 중 임의의 것을 통해 분자의 나머지에 연결된 것인 모노-, 디- 또는 트리-시클릭 방향족 라디칼, 예컨대 예를 들어 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 등을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 비-방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리 또는 융합된 6-원 고리를 포함하는 비- 또는 트리-시클릭 기를 지칭하며, 여기서 (i) 각각의 5-원 고리는 0 내지 1개의 이중 결합을 갖고 각각의 6-원 고리는 0 내지 2개의 이중 결합을 갖고, (ii) 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, (iii) 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있고, (iv) 임의의 상기 헤테로시클릭 고리는 1 또는 2개의 벤젠 고리에 융합될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클은 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐 및 테트라히드로푸릴을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

본원에 사용된 용어 "헤테로시클릭"은 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "치환된 헤테로시클릭"은 치환된 헤테로시클로알킬 및 치환된 헤테로아릴을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "치환된 아릴"은 그 안의 수소 원자 중 하나 이상이, 예를 들어 비제한적으로 F, Cl, Br, I, OH, NO₂, CN, C(O)-C1-C6-알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO₂-알킬, CO₂-아릴, CO₂-헤테로아릴, CONH₂, CONH-C1-C6-알킬, CONH-아릴, CONH-헤테로아릴, OC(O)-C1-C6-알킬, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OCO₂-알킬, OCO₂-아릴, OCO₂-헤테로아릴, OCONH₂, OCONH-C1-C6-알킬, OCONH-아릴, OCONH-헤테로아릴, NHC(O)-C1-C6-알킬, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHCO₂-알킬, NHCO₂-아릴, NHCO₂-헤테로아릴, NHCONH₂, NHCONH-C1-C6-알킬, NHCONH-아릴, NHCONH-헤테로아릴, SO₂-C1-C6-알킬, SO₂-아릴, SO₂-헤테로아릴, SO₂NH₂, SO₂NH-C1-C6-알킬, SO₂NH-아릴, SO₂NH-헤테로아릴, C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, CF₃, CH₂CF₃, CH₂Cl₂, CH₂OH, CH₂CH₂OH, CH₂NH₂, CH₂SO₂CH₃, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 벤질, 벤질옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C1-C6-알콕시, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 아미노, 벤질아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C1-C3-알킬-아미노, 티오, 아릴-티오, 헤테로아릴티오, 벤질-티오, C1-C6-알킬-티오 또는 메틸티오메틸로 독립적으로 대체됨으로써 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 아릴 기를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "치환된 헤테로아릴"은 그 안의 수소 원자 중 하나 이상이, 예를 들어 비제한적으로 F, Cl, Br, I, OH, NO₂, CN, C(O)-C1-C6-알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO₂-알킬, CO₂-아릴, CO₂-헤테로아릴, CONH₂, CONH-C1-C6-알킬, CONH-아릴, CONH-헤테로아릴, OC(O)-C1-C6-알킬, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OCO₂-알킬, OCO₂-아릴, OCO₂-헤테로아릴, OCONH₂, OCONH-C1-C6-알킬, OCONH-아릴, OCONH-헤테로아릴, NHC(O)-C1-C6-알킬, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHCO₂-알킬, NHCO₂-아릴, NHCO₂-헤테로아릴, NHCONH₂, NHCONH-C1-C6-알킬, NHCONH-아릴, NHCONH-헤테로아릴, SO₂-C1-C6-알킬, SO₂-아릴, SO₂-헤테로아릴, SO₂NH₂, SO₂NH-C1-C6-알킬, SO₂NH-아릴, SO₂NH-헤테로아릴, C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, CF₃, CH₂CF₃, CH₂Cl₂, CH₂OH, CH₂CH₂OH, CH₂NH₂, CH₂SO₂CH₃, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 벤질옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C1-C6-알콕시, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 아미노, 벤질아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C1-C3-알킬-아미노, 티오, 아릴-티오, 헤테로아릴티오, 벤질-티오, C1-C6-알킬-티오 또는 메틸티오메틸로 독립적으로 대체됨으로써 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "치환된 헤테로시클로알킬"은 그 안의 수소 원자 중 하나 이상이, 예를 들어 비제한적으로 F, Cl, Br, I, OH, NO₂, CN, C(O)-C1-C6-알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO₂-알킬, CO₂-아릴, CO₂-헤테로아릴, CONH₂, CONH-C1-C6-알킬, CONH-아릴, CONH-헤테로아릴, OC(O)-C1-C6-알킬, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OCO₂-알킬, OCO₂-아릴, OCO₂-헤테로아릴, OCONH₂, OCONH-C1-C6-알킬, OCONH-아릴, OCONH-헤테로아릴, NHC(O)-C1-C6-알킬, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHCO₂-알킬, NHCO₂-아릴, NHCO₂-헤테로아릴, NHCONH₂, NHCONH-C1-C6-알킬, NHCONH-아릴, NHCONH-헤테로아릴, SO₂-C1-C6-알킬, SO₂-아릴, SO₂-헤테로아릴, SO₂NH₂, SO₂NH-C1-C6-알킬, SO₂NH-아릴, SO₂NH-헤테로아릴, C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, CF₃, CH₂CF₃, CH₂Cl₂, CH₂OH, CH₂CH₂OH, CH₂NH₂, CH₂SO₂CH₃, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 벤질옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C1-C6-알콕시, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 아미노, 벤질아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C1-C3-알킬-아미노, 티오, 아릴-티오, 헤테로아릴티오, 벤질-티오, C1-C6-알킬-티오 또는 메틸티오메틸로 독립적으로 대체됨으로써 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬 기를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "치환된 시클로알킬"은 그 안의 수소 원자 중 하나 이상이, 예를 들어 비제한적으로 F, Cl, Br, I, OH, NO₂, CN, C(O)-C1-C6-알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO₂-알킬, CO₂-아릴, CO₂-헤테로아릴, CONH₂, CONH-C1-C6-알킬, CONH-아릴, CONH-헤테로아릴, OC(O)-C1-C6-알킬, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OCO₂-알킬, OCO₂-아릴, OCO₂-헤테로아릴, OCONH₂, OCONH-C1-C6-알킬, OCONH-아릴, OCONH-헤테로아릴, NHC(O)-C1-C6-알킬, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHCO₂-알킬, NHCO₂-아릴, NHCO₂-헤테로아릴, NHCONH₂, NHCONH-C1-C6-알킬, NHCONH-아릴, NHCONH-헤테로아릴, SO₂-C1-C6-알킬, SO₂-아릴, SO₂-헤테로아릴, SO₂NH₂, SO₂NH-C1-C6-알킬, SO₂NH-아릴, SO₂NH-헤테로아릴, C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, CF₃, CH₂CF₃, CH₂Cl₂, CH₂OH, CH₂CH₂OH, CH₂NH₂, CH₂SO₂CH₃, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 벤질옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C1-C6-알콕시, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 아미노, 벤질아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C1-C3-알킬-아미노, 티오, 아릴-티오, 헤테로아릴티오, 벤질-티오, C1-C6-알킬-티오 또는 메틸티오메틸로 독립적으로 대체됨으로써 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬 기를 지칭한다.

용어 "아미노"는 -NH₂에 의해 나타내어지는 기를 포함한다. 용어 "치환된 아미노"는 아미노 기의 질소 원자에 부착된 1 또는 2개의 수소 원자 대신에 1 또는 2개의 치환기를 갖는 아미노 기를 나타낸다. 용어 "아지드"는 -N₃에 의해 나타내어지는 기를 의미하며, 이는 -N-N≡N 또는 -N=N=N을 포함할 수 있다.

본원에 사용된 "히드록시-보호기"는 합성 절차 동안 바람직하지 않은 반응에 대해 히드록실 기를 보호하고, 선택적으로 제거될 수 있는 것으로 관련 기술분야에 공지되어 있는, 용이하게 제거가능한 기를 지칭한다. 히드록시-보호기의 사용은 합성 절차 동안 바람직하지 않은 반응에 대해 기를 보호하는 것으로 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 많은 이러한 보호기가 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [T. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)]을 참조한다. 히드록시-보호기의 예는 메틸티오메틸, tert-디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 방향족 기로 치환된 아실 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

"보호된-히드록시"는 상기 정의된 바와 같은 히드록시 보호기에 의해 보호된 히드록시 기를 지칭하며, 예를 들어 벤조일, 아세틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 메톡시메틸을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

본원에 사용된 "알데히드-보호기"는 합성 절차 동안 바람직하지 않은 반응에 대해 알데히드 기를 보호하고, 선택적으로 제거될 수 있는 것으로 공지되어 있는, 용이하게 제거가능한 기를 지칭한다. 알데히드-보호기의 사용은 합성 절차 동안 바람직하지 않은 반응에 대해 알데히드 기를 보호하는 것으로 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 많은 이러한 보호기가 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [T. H. Greene and P. G, M, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, op. cit]을 참조한다. 알데히드-보호기의 예는 아세탈, 케탈, O-치환된 시아노히드린, 치환된 히드라존, 이민 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

용어 "보호된 알데히드"는 상기 정의된 바와 같은 알데히드 보호기에 의해 보호된 알데히드 기를 지칭하며, 예를 들어 디메틸 아세틸, 디메톡시 메틸, 1,3-디옥솔란, 1,3-디옥산 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 화합물은, 비제한적으로, 통상의 기술자에게 공지된 임의의 통상의 방법에 의해, 예를 들어 하기 기재된 방법 중 임의의 것에 따라, 전형적으로 본 명세서의 실시예에 상세하게 기재된 방법과 유사하게 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물의 제조는 전형적으로, 클릭(click) 화학으로 불리는, 아지드와 아세틸렌 유도체 사이의 고리화첨가 반응을 사용하여 수행될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Kolb, H. C.; Finn, M. G.; Sharpless, K. B., Angew. Chem., Int. Ed. 2001, 40, 2004-2021 및 Rostovtsev, V. V.; Green, L. G.; Fokin, V. V.; Sharpless, K. B., Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41, 2596-2599] 참조). 반응의 메카니즘은 하기 반응식 A에 의해 나타내어진다:

<반응식 A>

상기 식에서, Ra 및 Rb는 임의의 관능기를 나타내고, LnCu는 구리 촉매작용을 나타낸다. 클릭 화학은 전형적으로 정교한 관능기 선택성 및 위치 선택성, 온화한 반응 조건, 높은 수율, 및 폭넓게 다양한 치환기에 대한 적용성을 특징으로 할 수 있다.

하기 화학식 IIa의 화합물을 제조하는 방법에 대한 한 실시양태:

<화학식 IIa>

(상기 식에서, R⁵, R¹¹ 및 R¹²는 상기 정의된 바와 같음;)

상기 방법은 하기 단계를 포함한다:

(i) O-미카미노실틸로놀리드 (OMT):

를 화학식 NR¹R²의 아민과 반응시켜 하기 화학식 IIb의 화합물을 형성하고

<화학식 IIb>

(상기 식에서,

R²는 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-C6-알키닐임);

(ii) 생성된 화학식 IIb의 화합물을 구리 촉매의 존재 하에 R-N₃ (여기서 R은 상기 화학식 IIa에서 R¹¹ 또는 R¹²에 대해 정의된 바와 같음)와 반응시켜 화학식 IIa의 화합물을 형성하거나; 또는

(iii) O-미카미노실틸로놀리드 (OMT):

<화학식 IIb>

(상기 식에서,

R²는 C1-C6-알킬이며, 이는 1개의 N₃-치환기를 보유하고, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨);

(iv) 생성된 화학식 IIb의 화합물을 구리 촉매의 존재 하에 R-C≡CH (여기서 R은 상기 화학식 IIa에서 R¹¹ 또는 R¹²에 대해 정의된 바와 같음)와 반응시켜 화학식 IIa의 화합물을 형성한다.

하기 화학식의 출발 화합물:

은, 예를 들어 하기 하위-단계를 수행함으로써 제조할 수 있다:

(a) 예를 들어 TFA 수용액 또는 HBr의 존재 하에, 산성 조건 하에 틸로신을 탈글리코실화하는 단계; 및

(b) 임의로 나머지 관능기를 임의의 통상의 방법에 따라 목적하는 치환기로 전환시키는 단계.

하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법의 한 예:

<화학식 I>

(상기 식에서 A는 CH₂-R'이고, R1, R2, R3, R4, R5, R' 및 R^p는 상기 정의된 바와 같음;)

상기 방법은 하기 단계를 포함한다:

(i) 하기 화학식 II의 화합물을

<화학식 II>

(상기 식에서,

A는 CH₂-히드록시이고;

다른 가변기는 화학식 I에서 정의된 바와 같음)

디페닐포스포릴 아지드 (DPPA) 또는 아지드화나트륨 (NaN₃)으로부터 선택된 아지드와 반응시켜 상기 화학식 II의 화합물 (여기서 A는 CH₂-N₃이고, 다른 가변기는 화학식 I에 정의된 바와 같음)을 형성하고;

(ii) 생성된 화학식 II의 화합물 (여기서 A는 CH₂-N₃이고, 다른 가변기는 화학식 I에 정의된 바와 같음)을 구리 촉매의 존재 하에 R-C≡CH (여기서 R은 상기 화학식 I에 정의된 바와 같음)와 반응시켜 화학식 II의 화합물 (여기서 A는 CH₂-R'이고, R3, R4, R5, R' 및 R^p는 상기 정의된 바와 같음)을 형성한다.

하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법의 추가의 예:

<화학식 I>

(상기 식에서 R5는 R'이고, A, R1, R2, R3, R4, R' 및 R^p는 상기 정의된 바와 같음;)

상기 방법은 하기 단계를 포함한다:

(i) 하기 화학식 II의 화합물을

<화학식 II>

(상기 식에서,

R5는 히드록시이고;

다른 가변기는 화학식 I에서 정의된 바와 같음)

디페닐포스포릴 아지드 (DPPA) 또는 아지드화나트륨 (NaN₃)으로부터 선택된 아지드와 반응시켜 상기 화학식 II의 화합물 (여기서 R5는 -N₃이고, 다른 가변기는 화학식 I에 정의된 바와 같음)을 형성하고;

(ii) 생성된 화학식 II의 화합물 (여기서 R5는 -N₃이고 다른 가변기는 화학식 I에 정의된 바와 같음)을 구리 촉매의 존재 하에 R-C≡CH (여기서 R은 상기 화학식 I에 정의된 바와 같음)와 반응시켜 화학식 II의 화합물 (여기서 R5는 R'이고, A, R3, R4, R' 및 R^p는 상기 정의된 바와 같음)을 형성한다.

본 발명의 화학식 I의 화합물을 제조하는 이들 방법의 단계 (i)에서, 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 임의의 공지된 방법에 따라 상업적으로 입수가능한 화합물로부터 용이하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 하기 화학식의 출발 화합물:

<화학식 II>

(상기 식에서,

A는 CH₂-히드록시이고;

다른 가변기는 화학식 I에 정의된 바와 같음)

은, 하기 하위-단계를 수행함으로써 제조할 수 있다:

(a) 예를 들어 HCl 수용액의 존재 하에, 산성 조건 하에 틸로신을 탈글리코실화하는 단계;

(b) 환원제, 예컨대 NaBH₄의 존재 하에 20-위치에서 알데히드 기를 환원시키는 단계; 및

(c) 임의로 나머지 관능기를 임의의 통상의 방법에 따라 목적하는 치환기로 전환시키는 단계.

20 - 또는 23-히드록실 관능기의 반응성을 증진시키기 위해, 화학식 II의 출발 화합물을, 원하는 경우에, 예를 들어 PPh₃의 존재 하에 용매, 예컨대 피리딘 및/또는 디클로로메틸 중에서 -27 내지 40℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 할로겐화제, 예컨대 I₂ 또는 CCl₄를 이용하여 할로겐화하여 화학식 II의 화합물 (여기서 A는 CH₂-할로이거나 또는 R5는 할로겐임)을 형성한다.

출발 물질로서, 상기 기재된 제조 방법 중 임의의 것으로부터 수득될 수 있는 화합물인 화학식 II의 화합물 (여기서 A는 CH₂-R' 이거나 R5는 R'임)을 사용함으로써, 화학식 I의 화합물 (여기서 A는 CH₂-R'이고, R5는 R'임)인 20,23-비스트리아졸 틸로신 유도체를 상기 기재된 바와 같은 다른 제조 방법을 수행함으로써 제조할 수 있다.

화학식 I의 상세한 예에서, 상기 제조 방법에서 단계 (i)의 아지드화는, 아지드, 예컨대 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA) 또는 아지드화나트륨 (NaN₃)을 용매, 예컨대 THF 또는 DMSO의 존재 하에 -27 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 80℃에서 출발 물질과 반응시킴으로써 수행할 수 있다.

상기 화학식 I 및 IIb의 제조 방법에서 단계 (ii) 및 (iv)의 반응은 용매, 예를 들어 물, tert-부틸 알콜, 메탄올 또는 아세토니트릴 또는 그의 조합 중에서, 바람직하게는 아세토니트릴 중에서, 바람직하게는 트리스[(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]아민 (TBTA)의 존재 하에, 구리 촉매작용, 예를 들어 CuSO₄·5H₂O, CuOTf·C₆H₆, [Cu(NCCH₃)₄][PF₆] 또는 CuI, 바람직하게는 CuI의 존재 하에 0 내지 100℃, 바람직하게는 10 내지 40℃, 보다 바람직하게는 실온에서 수행될 수 있다.

하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법의 추가의 예:

<화학식 I>

(상기 식에서 R1 및 R2는 함께 =N-O-C0-C3-알킬-R'이고, A, R3, R4, R5, R' 및 R^p는 상기 정의된 바와 같음;)

상기 방법은 하기 단계를 포함한다:

(i) 하기 화학식 II의 화합물을

<화학식 II>

(상기 식에서,

가변기는 화학식 I에 정의된 바와 같지만, A는 -CHO가 아님)

CH≡C-(CH₂)_n-O-NH₂·HCl (여기서 n은 1 내지 3의 정수임)과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 형성하고

<화학식 III>

(상기 식에서 n은 1 내지 3의 정수이고, A, R3, R4, R5 및 R^p는 화학식 I에 정의된 바와 같고, 단 A는 -CHO가 아님);

(ii) 단계 (i) 또는 (ii)로부터 생성된 화학식 III의 화합물을 구리 촉매의 존재 하에 R-N₃ (여기서 R은 상기 화학식 I에 정의된 바와 같음)과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성한다.

<화학식 I>

(상기 식에서 R1 및 R2는 함께 =N-O-C0-C3-알킬-R'이고, A, R3, R4, R5, R' 및 R^p는 상기 정의된 바와 같음)

하기 화학식 II의 출발 화합물:

<화학식 II>

(상기 식에서,

가변기는 화학식 I에 정의된 바와 같지만, A는 -CHO가 아님)

은, 용이하게 이용가능하거나 또는 통상의 기술자에게 공지된 임의의 통상의 방법에 따라 제조할 수 있다.

상세한 실시양태에서, 단계 (i)의 아세틸렌 모이어티의 도입은 CH≡C-(CH₂)n-O-NH₂·HCl (여기서 n은 상기 정의된 바와 같음)을 용매, 예컨대 피리딘 또는 메탄올 또는 그의 조합 중에서, 바람직하게는 피리딘 및 메탄올의 조합 중에서 0 내지 80℃, 바람직하게는 실온 내지 65℃에서 출발 물질과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 원하는 경우에, 아세틸렌 모이어티의 도입에서 참여하지 않기를 원하는 옥소 또는 히드록실 기는 임의의 통상의 방법에 의해 보호될 수 있다.

상세한 실시예에서, 화학식 I 및 IIb에 대한 단계 (ii) 및 (iv)의 반응은 용매, 예를 들어 물, tert-부틸 알콜, 메탄올 또는 아세토니트릴 또는 그의 조합 중에서, 바람직하게는 아세토니트릴 중에서, 바람직하게는 트리스[(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]아민 (TBTA)의 존재 하에 구리 촉매, 예를 들어 CuSO₄·5H₂O, CuOTf·C₆H₆, [Cu(NCCH₃)₄][PF₆] 또는 CuI, 바람직하게는 CuI의 존재 하에 0 내지 100℃, 바람직하게는 10 내지 40℃, 보다 바람직하게는 실온에서 수행할 수 있다.

R-N₃ 및 R-C≡CH로 나타내어지는 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 통상의 기술자에게 공지된 임의의 통상의 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물을 합성하기 위한 공정 단계는 구체적으로 언급된 것들을 포함하여 그 자체로 공지된 반응 조건 하에 용매 또는 희석제, 예컨대 사용된 시약에 대해 불활성이고 그들을 용해시키는 용매 또는 희석제의 부재 하에 또는 통상적으로는 존재 하에, 촉매, 축합 또는 중화제, 예를 들어 반응 및/또는 반응물의 성질에 따라 이온 교환체, 예컨대 양이온 교환체 (예를 들어 H⁺ 형태)의 부재 또는 존재 하에, 감소된 온도, 정상 온도 또는 승온에서, 예를 들어 약 -100℃ 내지 190℃의 온도 범위, 예컨대 예를 들어 대략 -80℃ 내지 대략 150℃에서, 예를 들어 -80 내지 -60℃에서, 실온에서, -20 내지 40℃에서 또는 환류 온도에서, 대기압 하에 또는 적절한 압력 하에 밀폐 용기 내에서, 및/또는 불활성 분위기에서, 예를 들어 아르곤 또는 질소 분위기 하에 수행될 수 있다.

이들 용매로부터 선택될 수 있는 임의의 특정 반응에 적합한 용매는 구체적으로 언급된 것들을 포함하거나, 또는, 방법의 설명에서 달리 나타내지 않는 한, 예를 들어 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 산 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예컨대 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카르복실산 무수물, 예컨대 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 시클릭, 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 또는 이들 용매의 혼합물, 예를 들어 수용액을 포함한다. 이러한 용매 혼합물은 후처리에서, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분배에 의해 사용될 수 있다.

본문의 범위 내에서, 문맥상 달리 나타내지 않는 한, 오로지 본 발명의 화합물의 특정한 목적하는 최종 생성물의 구성성분이 아닌 용이하게 제거가능한 기만 "보호기"로 지정된다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 자체, 및 그들의 절단 반응이, 예를 들어 표준 참조 문헌, 예를 들어 문헌 [Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005. 41627 pp. (URL: http://www.science-of-synthesis.com (Electronic Version, 48 Volumes)); J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다. 보호기의 특징은, 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해 또는 대안적으로 생리학적 조건 하에 (예를 들어, 효소적 절단에 의해) 용이하게 (즉, 바람직하지 않은 2차 반응의 발생 없이) 제거가능하다는 것이다.

적어도 하나의 염-형성기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은, 예를 들어 화합물을 금속 화합물, 예컨대 적합한 유기 카르복실산의 알칼리 금속 염, 예를 들어 2-에틸헥산산의 나트륨 염으로, 유기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 화합물, 예컨대 상응하는 히드록시드, 카르보네이트 또는 히드로겐 카르보네이트, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨으로, 상응하는 칼슘 화합물로 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민으로 처리함으로써 형성될 수 있으며, 바람직하게는 화학량론적 양 또는 단지 약간 과량의 염-형성제가 사용된다. 본 발명의 화합물의 산 부가염은 통상의 방식으로, 예를 들어 화합물을 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리함으로써 수득된다. 산성 및 염기성 염-형성기, 예를 들어 유리 카르복시 기 및 유리 아미노 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 내부 염은, 예를 들어 염, 예컨대 산 부가염을, 예를 들어 약염기를 사용하여, 또는 이온 교환체에 의한 처리에 의해 등전점으로 중화함으로써 형성될 수 있다.

중간체 및 최종 생성물은 예를 들어, 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재) 결정화 등을 사용하여 표준 방법에 따라 후처리 및/또는 정제될 수 있다. 그의 염을 비롯한 화합물은 또한 용매화물, 특히 수화물 형태로 수득될 수 있다. 본 발명의 문맥에서, 용매화물은, 고체 또는 액체 상태에서 용매 분자와의 배위에 의해 복합체를 형성하는 본 발명에 따른 화합물의 이들 형태를 지칭한다. 수화물은 물과 배위가 이루어진 특정한 형태의 용매화물이다. 본 발명의 화합물의 결정은, 예를 들어 결정화에 사용된 용매를 포함할 수 있다. 상이한 결정질 형태가 존재할 수 있다.

본 발명은 또한 임의의 공정 단계에서 중간체로서 수득가능한 화합물을 출발 물질로서 사용하고 나머지 공정 단계가 수행되는 공정, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 형성되거나 또는 유도체의 형태, 예를 들어 보호된 형태로 또는 염의 형태로 사용되는 공정, 또는 본 발명에 따른 방법에 의해 수득가능한 화합물이 공정 조건 하에 생성되고 추가로 계내 가공되는 공정의 이들 형태에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 전구약물을 함유하는 제약 또는 수의학적 조성물, 및 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 전구약물을 투여하는 것을 통한 박테리아 감염을 치료하는 방법을 포괄한다. 예를 들어, 유리 아미노, 아미도, 히드록시 또는 카르복실 기를 갖는 본 발명의 화합물이 전구약물로 전환될 수 있다. 전구약물은 아미노산 잔기 또는 2개 이상 (예를 들어, 2, 3 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 쇄가 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 본 발명의 화합물의 유리 아미노, 히드록시 또는 카르복실산 기에 공유 결합된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 통상적으로 3문자 기호에 의해 지정되는 20종의 자연 발생 아미노산을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니며, 또한 4-히드록시프롤린, 히드록시리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 술폰을 포함한다. 추가의 유형의 전구약물이 또한 포괄된다. 예를 들어, 유리 카르복실 기는 아미드 또는 알킬 에스테르로 유도체화될 수 있다. 유리 히드록시 기는 문헌 [Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115]에 약술된 바와 같이 헤미숙시네이트, 포스페이트 에스테르, 디메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐을 비롯한 기를 사용하여 유도체화될 수 있으되 이에 제한되는 것은 아니다. 히드록시 및 아미노 기의 카르바메이트 전구약물이 또한 포함되며, 히드록시 기의 카르보네이트 전구약물, 술포네이트 에스테르 및 술페이트 에스테르가 또한 포함된다. (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르 (여기서 아실 기는 에테르, 아민 및 카르복실산 관능기를 비롯한 기로 임의로 치환된 알킬 에스테르일 수 있으되 이에 제한되는 것은 아니거나, 또는 아실 기는 상기 기재된 바와 같은 아미노산 에스테르임)로서의 히드록시 기의 유도체화가 또한 포함된다. 상기 유형의 전구약물은 문헌 [J. Med. Chem. 1996, 39, 10]에 기재되어 있다.

유리 아민은 또한 아미드, 술폰아미드 또는 포스폰아미드로 유도체화될 수 있다. 이들 전구 약물 모이어티 모두 에테르, 아민 및 카르복실산 관능기를 비롯한 기를 도입할 수 있으되 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 화합물은 유익한 약리학적 특성을 가지며, 이에 따라 이들은 질환의 치료에 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 동물, 예를 들어 포유동물, 어류 또는 조류에서 박테리아 감염 또는 박테리아 감염과 연관된 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "동물", "환자" 또는 "대상체"는 상호교환적으로 사용된다. 용어 동물은 전형적으로 박테리아 감염을 앓고 있거나, 앓을 위험이 있거나, 또는 잠재적으로 앓을 수 있는 동물, 예를 들어 인간, 소, 말, 닭, 돼지, 양, 염소, 개, 유인원, 고양이, 마우스, 토끼, 래트 등; 특히 가축, 예컨대 소, 돼지 및 가금류를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

본원에 사용된 용어 "박테리아 감염(들)"은 본 발명의 화합물과 같은 항생제를 투여함으로써 치료 또는 예방될 수 있는, 포유동물, 어류 및 조류에서 발생하는 박테리아 감염, 뿐만 아니라 박테리아 감염과 관련된 장애를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물은, 하기와 같은 박테리아에 의해 유발될 수 있는 감염을 치료하는데 유용하다:

스타필로코쿠스 종, 스트렙토코쿠스 종, 엔테로코쿠스 종, 네이세리아 종, 모락셀라 종, 코리네박테리움 종, 락토바실루스 종, 바실루스 종, 리스테리아 종, 에리시펠로트릭스 종, 아카노박테리움 종, 비브리오 종, 아에로모나스 종, 에스케리키아 종, 클레브시엘라 종, 프로테우스 종, 살모넬라 종, 시겔라 종, 모르가넬라 종, 시트로박터 종, 엔테로박터 종, 세라티아 종, 에르위니아 종, 예르시니아 종, 슈도모나스 종, 알칼리게네스 종, 부르크홀데리아 종, 필로박테리움 종, 아시네토박터 종, 스테노트로포모나스 종, 헤모필루스 종, 악티노바실루스 종, 보르데텔라 종, 파스테우렐라 종, 브루셀라 종, 캄필로박터 종, 캡니토파가 종, 프란시셀라 종, 헬리코박터 종, 레지오넬라 종, 미코플라스마 종, 우레아플라스마 종, 바르토넬라 종, 클라미디아 종, 콕시엘라 종, 에를리키아 종, 리케치아 종, 보렐리아 종, 렙토스피라 종, 트레포네마 종, 브라키스피라 종, 베일로넬라 종, 펩토스트렙토코쿠스 종, 펩토코쿠스 종, 박테로이데스 종, 포르피로모나스 종, 프레보텔라 종, 푸소박테리움 종, 클로스트리디움 종, 악티노미세스 종, 프로피오니박테리움 종, 유박테리움 종, 락토바실루스 종, 비피도박테리움 종.

보다 구체적으로 본 발명의 화합물은 동물에서 그람-양성 박테리아, 예컨대 스타필로코쿠스, 스트렙토코쿠스, 락토바실루스 아시도필루스, 코리네박테리움 디프테리아, 프로피오니박테리움 아크네스, 악티노미세스 보비스, 미코박테리움 투베르쿨로시스, 미코박테리움 레프라에, 바실루스 또는 클로스트리디움 또는 그람-음성 박테리아, 예컨대 파스테우렐라, 만헤이미아 미코플라스마 감염에 의해 유발된 박테리아 감염의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.

이러한 박테리아 감염 및 이러한 감염과 관련된 장애는 하기를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다: 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 헤모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 펩토스트렙토코쿠스(Peptostreptococcus) 종 또는 슈도모나스(Pseudomonas) 종에 의한 감염과 관련된 여드름, 장미증, 피부 감염, 폐렴, 중이염, 부비동염, 기관지염, 편도염 및 유양돌기염; 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), C 및 G군 스트렙토코쿠스(streptococci), 클로스트리디움 딥테리아에(Clostridium diptheriae) 또는 악티노바실루스 하에몰리티쿰(Actinobacillus haemolyticum)에 의한 감염과 관련된 인두염, 류마티스성 열 및 사구체신염; 미코플라스마 뉴모니아에(Mycoplasma pneumoniae), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 헤모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae) 또는 클라미디아 뉴모니아에(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염과 관련된 기도 감염; 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 코아굴라제-양성 스타필로코쿠스(coagulase-positive staphylococci) (즉, 에스. 에피더미디스(S. epidermidis), 에스. 헤몰리티쿠스(S. hemolyticus) 등), 에스. 피오게네스(S. pyogenes), 에스. 아갈락티아에(S. agalactiae), 스트렙토코쿠스 C-F군 (미세-콜로니 스트렙토코쿠스), 비리단스 스트렙토코쿠스(viridans streptococci), 코리네박테리움(Corynebacterium) 종, 클로스트리디움(Clostridium) 종, 또는 바르토넬라 헨셀라에(Bartonella henselae)에 의한 감염과 관련된 비합병성 피부 및 연부 조직 감염, 농양 및 골수염 및 산욕 열; 에스. 사프로피티쿠스(S. saprophyticus) 또는 엔테로코쿠스(Enterococcus) 종에 의한 감염과 관련된 비합병성 급성 요로 감염; 요도염 및 자궁경부염; 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 헤모필루스 두크레이이(Haemophilus ducreyi), 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum), 우레아플라스마 우레아리티쿰(Ureaplasma urealyticum) 또는 네이세리아 고노로에아에(Nesseria gonorrheae)에 의한 감염과 관련된 성병; 에스. 아우레우스(S. aureus) (식중독 및 독성 쇼크 증후군) 또는 A, S. 및 C군 스트렙토코쿠스에 의한 감염과 관련된 독소 질환; 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori)에 의한 감염과 관련된 궤양; 보렐리아 레쿠렌티스(Borrelia recurrentis)에 의한 감염과 관련된 전신 열성 증후군; 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi)에 의한 감염과 관련된 라임병; 씨. 트라코마티스(C. trachomatis), 엔. 고노레아에(N. gonorrhoeae), 에스. 아우레우스(S. aureus), 에스. 뉴모니아에(S. pneumoniae), 에스. 피오게네스(S. pyogenes), 에이치. 인플루엔자에(H. influenzae) 또는 리스테리아(Listeria) 종에 의한 감염과 관련된 결막염, 각막염 및 누낭염; 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium) 또는 미코박테리움 인트라셀룰라레(Mycobacterium intracellulare)에 의한 감염과 관련된 파종성 미코박테리움 아비움 복합체 (MAC) 질환; 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni)에 의한 감염과 관련된 위장염; 크립토스포리디움(Cryptosporidium) 종에 의한 감염과 관련된 장 원충, 비리단스 스트렙토코쿠스(viridans streptococci)에 의한 감염과 관련된 치원성 감염; 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis)에 의한 감염과 관련된 지속성 기침; 클로스트리디움 페르프린겐스(Clostridium perfringens) 또는 박테로이데스(Bacteroides) 종에 의한 감염과 관련된 가스 괴저; 에스. 아우레우스(S. aureus), 프로피오니박테리움 아크네(Propionibacterium acne)에 의한 피부 감염; 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori) 또는 클라미디아 뉴모니아에(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염과 관련된 아테롬성동맥경화증; 등.

동물에서 치료 또는 예방될 수 있는 추가적 박테리아 감염 및 이러한 감염과 관련된 장애는 하기를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다: 피. 헤몰리티카(P. haemolytica), 피. 물토시다(P. multocida), 미코플라스마 보비스(Mycoplasma bovis) 또는 보르데텔라(Bordetella) 종에 의한 감염과 관련된 소 호흡기 질환; 이. 콜라이 또는 원충 (즉 콕시디아(coccidia), 크립토스포리디아(cryptosporidia) 등)에 의한 감염과 관련된 소 장 질환, 에스. 아우레우스(S. aureus), 에스. 우베리스(S. uberis), 에스. 아갈락티아에(S. agalactiae), 에스. 디스갈락티아에(S. dysgalactiae), 클레브시엘라(Klebsiella) 종, 코리네박테리움(Corynebacterium) 또는 엔테로코쿠스(Enterococcus) 종에 의한 감염과 관련된 젖소 유방염; 에이. 플레우로뉴모니아에(A. pleuropneumoniae), 피. 물토시다(P. multocida) 또는 미코플라스마(Mycoplasma) 종에 의한 감염과 관련된 돼지 호흡기 질환; 이. 콜라이, 라우소니아 인트라셀룰라리스(Lawsonia intracellularis), 살모넬라(Salmonella) 종 또는 세르풀리나 히오디신테리아(Serpulina hyodyisinteriae)에 의한 감염과 관련된 돼지 장 질환; 푸소박테리움(Fusobacterium) 종에 의한 감염과 관련된 소 부제병; 이. 콜라이에 의한 감염과 관련된 소 자궁염; 푸소박테리움 네크로포룸(Fusobacterium necrophorum) 또는 박테로이데스 노도수스(Bacteroides nodosus)에 의한 감염과 관련된 소 모발상 사마귀; 모락셀라 보비스(Moraxella bovis)에 의한 감염과 관련된 소 충혈안, 원충 (즉, 네오스포리움(neosporium))에 의한 감염과 관련된 소 조기 유산; 이. 콜라이에 의한 감염과 관련된 개 및 고양이의 요로 감염; 에스. 에피더미디스(S. epidermidis), 에스. 인테르메디우스(S. intermedius), 코아굴라제 음성 스타필로코쿠스(coagulase neg. Staphylococcus) 또는 피. 물토시다(P. multocida)에 의한 감염과 관련된 개 및 고양이의 피부 및 연부 조직 감염; 알칼리게네스(Alcaligenes) 종, 박테로이데스(Bacteroides) 종, 클로스트리디움(Clostridium) 종, 엔테로박터(Enterobacter) 종, 유박테리움(Eubacterium) 종, 펩토스트렙토코쿠스(Peptostreptococcus) 종, 포르프피로모나스(Porphfyromonas) 종, 캄필로박터(Campylobacter) 종, 악티노미세스(Actinomyces) 종, 에리시펠로트릭스(Erysipelothrix) 종, 로도코쿠스(Rhodococcus) 종, 트리파노소마(Trypanosoma) 종, 플라스모디움(Plasmodium) 종, 바베시아(Babesia) 종, 톡소플라스마(Toxoplasma) 종, 뉴모시스티스(Pneumocystis) 종, 리슈마니아(Leishmania) 종, 트리코모나스(Trichomonas) 종 또는 프레보텔라(Prevotella) 종에 의한 감염과 관련된 개 및 염소의 치아 또는 구강 감염. 본 발명의 방법에 따라 치료 또는 예방될 수 있는 다른 박테리아 감염 및 이러한 감염과 관련된 장애는 문헌 [J. P. Sanford at al., "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy," 26th Edition, (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996)]에서 언급된다. 본 발명의 화합물은 가축, 예컨대 소에서 그람 음성 바실루스, 예컨대 파스테우렐라 또는 만헤이미아에 의해 유발된 호흡기 질환, 예컨대 파스테우렐라감염증에 특히 효과적이다.

특히 상기 언급된 바와 같은 화학식 IIa의 화합물에 의해 동물에서 치료 또는 예방될 수 있는 추가의 박테리아 감염 및 이러한 감염과 관련된 장애는 모든 비-인간 산유 포유동물, 예컨대 소, 낙타, 버팔로, 염소 또는 양에서의 유방염을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니며, 다른 것들 중에서도 및 상기 언급된 유방염과 관련된 병원체 뿐만 아니라, 몇몇 병원체, 예컨대 이. 콜라이(E coli), 클레브시엘라(Klebsiella) 종, 엔테로박터(Enterobacter) 종, 살모넬라(Salmonella) 종, 시트로박터(Citrobacter) 종, 세라티아(Serratia) 종, 시겔라(Shigella) 종, 에드워드시엘라(Edwardsiella) 종, 하프니아(Hafnia) 종, 모르가넬라(Morganella) 종, 프로비덴시아(Providencia) 종, 예르시니아(Yersinia) 종, 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코쿠스(Staphylococcus) 종, 슈도모나스(Pseudomonas) 종, 스트렙토코쿠스 아갈락티아에(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코쿠스 디스갈락티아에(Streptococcus dysgalactiae), 스트렙토코쿠스(Streptococcus) 종, 엔테로코쿠스(Enterococci), 코리네박테리움(Corynebacterium) 종, 아카노박테리움(Arcanobacterium) 종, 악티노미세스(Actinomyces) 종, 미코박테리움(Mycobacterium) 종, 프로토테카(Prototheca) 종, 미코플라스마(Mycoplasma) 종 및 에르위니아(Erwinia) 종과 연관될 수 있다. 언급된 비-인간 산유 포유동물 중에서, 인간 소비를 위한 우유를 생산하는 반추동물, 예컨대 소, 버팔로, 양 및 염소가 특히 중요하다.

따라서, 특정 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 중 임의의 것을 포함하는 제약 또는 수의학적 조성물을 제공한다. 조성물은 본 발명의 화합물의 치료 유효량 및 원하는 경우에 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함할 수 있다.

화합물의 "치료 유효량"이라는 표현은 박테리아 감염을 치료 또는 예방하기 위해, 예를 들어 박테리아 감염의 다양한 형태적 및 신체적 증상 및/또는 본원에 기재된 질환 또는 상태를 예방하기 위해 필요한 또는 충분한 양이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 유효량은 대상체에서 박테리아 감염을 치료하기에 충분한 양이다. 유효량은 대상체의 크기 및 체중, 질병의 유형 또는 본 발명의 특정한 화합물과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 선택은 "유효량"을 구성하는 것에 영향을 미칠 수 있다. 통상의 기술자는 본원에 포함된 인자를 연구하여, 과도한 실험 없이 본 발명의 화합물의 유효량과 관련한 결정을 내릴 수 있을 것이다.

투여 요법은 유효량을 구성하는 것에 영향을 미칠 수 있다. 본 발명의 화합물은 박테리아 감염의 발병 전 또는 후에 대상체에 투여될 수 있다. 또한, 수회의 분할 투여량, 뿐만 아니라 교차 투여량은 매일 또는 순차적으로 투여될 수 있거나, 또는 상기 용량이 연속 주입으로 투여될 수 있거나, 또는 볼루스 주사로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물(들)의 투여량은 치료적 또는 예방적 상황의 위급성에 의해 지시된 바에 따라 비례적으로 증가 또는 감소될 수 있다.

본 발명의 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 상태, 장애 또는 질환의 치료에, 또는 이들 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 또는 수의학적 조성물의 제조를 위해 사용될 수 있다. 이들 질환의 치료에서 본 발명의 화합물을 사용하는 방법, 또는 이들 질환의 치료를 위한 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 또는 수의학적 제제가 또한 본 발명의 실시양태에 포함된다.

표현 "제약 또는 수의학적 조성물"은 포유동물, 예를 들어, 가축 예컨대 소에 투여하기에 적합한 제제를 포함한다. 본 발명의 화합물을 포유동물, 예를 들어, 소에 약제로서 투여하는 경우, 이들은 그 자체로, 또는 0.1 내지 99.5% (보다 바람직하게는, 0.5 내지 90%)의 활성 성분을 제약상 허용되는 담체와 조합하여 함유하는 제약 또는 수의학적 조성물로서 제공될 수 있다.

어구 "제약상 허용되는 담체"는 관련 기술분야에 알려져 있고, 본 발명의 화합물을 포유동물에 투여하기에 적합한 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 포함한다. 담체는 대상 작용제를 하나의 기관 또는 신체의 일부로부터 또 다른 기관 또는 신체의 일부로 운반 또는 수송하는데 연관된 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 포함한다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분과 상용성이고 환자에게 유해하지 않다는 관점에서 "허용되는" 것이어야 한다.

본 발명의 제제는 관련 기술분야에 공지된 것들을 포함한다. 제제는 편리하게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 제약 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수도 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다. 이들 제제 또는 조합물을 제조하는 방법이 또한 관련 기술분야에 공지되어 있다.

용어 "치료하다", "치료된", "치료하는" 또는 "치료"는 치료할 상태, 장애 또는 질환과 연관되거나 또는 그에 의해 유발되는 적어도 하나의 증상의 감소 또는 완화를 포함한다. 특정 실시양태에서, 치료는 박테리아 감염이 유도된 후, 본 발명의 화합물을 활성화시켜 치료될 박테리아 감염과 연관되거나 또는 그에 의해 유발되는 적어도 하나의 증상을 감소 또는 완화시키는 것을 포함한다. 예를 들어, 치료는 장애의 하나 또는 여러 증상의 감소, 또는 장애의 완전한 근절일 수 있다.

특히, 유방염의 치료는 유방염에 걸린 동물을 치유 또는 개선시키는 것, 즉 유방염의 적어도 하나의 증상을 감소시키는 것이다. 유방염은 유선의 염증을 지칭한다. 우유에서의 물리적, 화학적 및 통상적으로 세균학적 변화 및 선상 조직에서의 병리학적 변화로 특징지워진다. 선상 변화는 종종 수많은 증후성 상태, 예컨대 우유의 변색, 혈전의 존재, 및 다수의 백혈구의 존재를 초래한다. 임상적으로, 유방염은 팽윤, 열, 통증 및 종종 유방의 변형을 유발하는 유선에서의 경화로 보여진다. 염증이 발생한 유방은 시각적으로 볼 수 있거나, 또는 유방의 촉진을 통해 판정될 수 있다. 다수의 경우에서 무증상 감염의 진단은 우유의 백혈구 함량 (플레이크, 혈전 또는 혈청 우유)에 의존하는 간접 시험에 크게 의존하고 있으며, 유방으로부터 적어도 100 μL의 우유에서 적어도 1마리의 박테리아가 검출되고/거나, 체세포 계수 (SCC)가 통상적으로 300,000개 세포/mL보다 높게 상승되고/거나 우유의 전기 전도성이 정상보다 증가한다. 유방염의 예방은 감염의 발생을 방지하는 것을 의미한다. 예방은 또한 유방염의 어떠한 징후도 나타내지 않지만, 유방암의 적어도 하나의 징후를 갖는 다른 소의 존재 하에 있는 소를, 소들 간의 유방암 전파 또는 잠재적 전파를 최소화하거나 또는 방지하기 위해 치료하는 것을 포함한다.

이들 화합물은 임의의 적합한 투여 경로에 의해 요법으로 인간 및 다른 동물에 투여될 수 있다.

선택된 투여 경로에 상관없이, 적합한 수화 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 제약 또는 수의학적 조성물은 통상의 기술자에게 공지된 통상의 방법에 의해 제약상 허용되는 투여 형태로 제제화된다.

본 발명의 제약 또는 수의학적 조성물 중의 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에게 독성이 없으면서 특정한 환자, 조성 및 투여 방식에 따라 목적하는 치료 반응을 달성하는데 유효한 양의 활성 성분이 수득되도록 달라질 수 있다.

선택된 투여량 수준은 사용된 본 발명의 특정한 화합물, 또는 그의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용된 특정한 화합물의 배출 속도, 치료 지속기간, 사용된 특정한 화합물과 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료되는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적 건강 및 과거 병력, 및 의학 업계에 널리 공지된 유사 인자들을 비롯한 다양한 인자들에 따라 달라질 것이다.

관련 기술분야의 통상의 기술을 갖는 의사 또는 수의사는 요구되는 제약 또는 수의학적 조성물의 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 제약 또는 수의학적 조성물에 사용되는 본 발명 화합물의 용량을 목적하는 치료 효과의 달성에 요구되는 것보다 낮은 수준으로 시작하여, 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.

일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 1일 용량은 치료 효과를 생성하는데 유효한 최저 용량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 용량은 일반적으로 상기 기재된 인자에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 환자에 대한 본 발명의 화합물의 정맥내 및 피하 용량은, 지시된 진통 효과에 대해 사용되는 경우, 1일에 체중의 킬로그램당 약 0.0001 내지 약 100 mg, 보다 바람직하게는 1일에 kg당 약 0.01 내지 약 50 mg, 보다 더 바람직하게는 하루에 kg당 약 1.0 내지 약 100 mg의 범위일 것이다. 유효량은 박테리아 감염을 치료하는 양이다.

원하는 경우에, 활성 화합물의 유효 1일 용량은 1일 동안 개별적으로 적절한 간격으로 투여되는 2, 3, 4, 5, 6회 이상의 하위-용량으로서, 임의의 단위 투여 형태로 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 화합물을 제약 또는 수의학적 조성물로서 투여하는 것이 바람직하다.

본 발명의 화합물에 의한 항박테리아 활성은 관련 기술분야에서 이용가능한 수많은 검정을 사용하여 측정할 수 있다. 이러한 검정의 예는 CSLI 가이드라인에 따라 수행되는 표준 최소 억제 농도 (MIC) 시험 또는 하기 실시예에 따라 수행되는 종이 디스크 시험이다.

하기 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물 또는 용매화물의 실시양태가 추가로 개시된다:

<화학식 I>

상기 식에서, A는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:

(1) -CHO 또는 보호된 알데히드;

(2) CH₂-X (여기서, X는

a. 히드록시 또는 보호된 히드록시;

b. 할로겐; 및

c. -N₃로 이루어진 군으로부터 선택됨);

(3) -CN;

(4) -CH=N-NR7R8 (여기서 R7 및 R8은 수소; 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C₁-C₆-알킬; 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-C6-알케닐; 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-C6-알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R7 및 R8은 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 3- 내지 7-원 고리를 형성하고, 이는 -O-, -NH-, -N(C1-C6-알킬)-, -N(아릴)-, -N (헤테로아릴)-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)₂-로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 관능기를 임의로 함유할 수 있음);

(5) -CH=N-OR7 (여기서 R7은 상기 정의된 바와 같음);

(6) C3-C14-시클로알킬;

(7) 치환된 C3-C14-시클로알킬;

(8) 아릴;

(9) 치환된 아릴;

(10) 헤테로시클릭;

(11) 치환된 헤테로시클릭;

(12) CH₂-R';및

(13) -CH₂-NR7R8 (여기서 R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같음);

R1 및 R2는 각각 독립적으로 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:

(1) 수소;

(2) 히드록시;

(3) 보호된 히드록시;

(4) -OC(O)-C1-C12-알킬 (이는 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, -O-R7 및 -NR7R8로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같음);

(5) -O-R7 (여기서 R7은 상기 정의된 바와 같음);

(6) 할로겐;

(7) -NR7R8 (여기서 R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같음);

(8) R1 및 R2는 함께 옥소이고;

(9) R1 및 R2는 함께 =N-O-C0-C3-알킬-R'이고;

R3은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:

(1) 수소;

(2) 히드록시 보호기;

(3) -C(O)-C1-C12-알킬 (이는 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, -O-R7 및 -NR7R8로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같음);

(4) C1-C6-알킬 (이는 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, -O-R7 및 -NR7R8로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같음);

(5) C2-C6-알케닐 (이는 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, -O-R7 및 -NR7R8로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같음);

(6) C2-C6-알키닐 (이는 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, -O-R7 및 -NR7R8로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같음);

R4는 -M-Y이고, 여기서 M은:

(1) 부재하거나,

(2) -C(O)-,

(3) -C(O)N(R7)- (여기서 R7은 상기 정의된 바와 같음),

(4) -C1-C6-알킬-N(R7) -(여기서 R7은 상기 정의된 바와 같음),

(5) -C2-C6-알케닐-N(R7) - (여기서 R7은 상기 정의된 바와 같음) 또는

(6) -C2-C6-알키닐-N(R7) - (여기서 R7은 상기 정의된 바와 같음)이고;

여기서 Y는:

(1) 수소,

(2) 히드록시 보호기,

(3) C1-C6-알킬 (이는 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭, -OR7로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R7은 상기 정의된 바와 같음);

(4) C2-C6-알케닐 (이는 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭, -OR7로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R7은 상기 정의된 바와 같음);

(5) C2-C6-알키닐 (이는 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭, -OR7로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R7은 상기 정의된 바와 같음);

(6) 아릴,

(7) 치환된 아릴,

(8) 헤테로시클릭, 또는

(9) 치환된 헤테로시클릭이고;

R5는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:

(1) 수소;

(2) 히드록시;

(3) 보호된 히드록시;

(4) 할로겐;

(5) -O-R7 (여기서 R7은 상기 정의된 바와 같음);

(6) -N₃ 또는 R';

R^P는 수소 또는 히드록시 보호기이고;

각각의 R'는 독립적으로 [1,4]-에피-[1,2,3]-트리아조로-R이고; 여기서 각각의 R은 독립적으로 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:

(1) C1-C9-알킬 (이는 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭, -OR7로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R7은 상기 정의된 바와 같음);

(2) C2-C9-알케닐 (이는 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭, -OR7로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R7은 상기 정의된 바와 같음);

(3) C2-C9-알키닐 (이는 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭, -OR7로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R7은 상기 정의된 바와 같음);

(4) C3-C14-시클로알킬;

(5) 치환된 C3-C14-시클로알킬;

(6) 아릴;

(7) 치환된 아릴;

(8) 헤테로시클릭;

(9) 치환된 헤테로시클릭; 및

(10) -COOR7 (여기서 R7은 상기 정의된 바와 같음);

단 A, R1 및 R2 및 R5 중 적어도 하나는 R'을 포함한다.

또한, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물 또는 용매화물이 개시되어 있으며, 여기서;

A는 할로겐, CH₂-N₃, 히드록시, CHO, 히드록시C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, 메틸(3,5-디(C1-C3-알킬)-피페리디노), CH₂-R', 및 -CH₂-NR7R8로부터 선택되고;

R1 및 R2는 함께 옥소 또는 =N-O-C0-C3-알킬-R'이고;

R3은 H이고;

R4는 H이고;

R5는 히드록시, N₃, 할로겐, 6-데옥시-2,3-디-O-메틸-b-d-알로-헥사피라노실옥시 및 R'로부터 선택되고;

R'는 상기 정의된 바와 같고;

단 A, R1 및 R2 및 R5 중 적어도 하나는 R'를 포함한다.

또한, 상기 화학식 I의 화합물이 개시되어 있으며, 여기서;

A는 CH₂-R' 또는 -CH₂-NR7R8이고;

R1 및 R2는 함께 옥소이고;

R3은 H이고;

R4는 H이고;

R5는 6-데옥시-2,3-디-O-메틸-b-d-알로-헥사피라노실옥시이다.

또한, 상기 화학식 I의 화합물이 개시되어 있으며, 여기서;

A는 CHO 또는 메틸(3,5-디메틸피페리디노) 또는 -CH₂NR7R8이고;

R1 및 R2는 함께 옥소이고;

R3은 H이고;

R4는 H이고;

R5는 R'이다.

또한, 상기 화학식 I의 화합물이 개시되어 있으며, 여기서;

A는 -CH₂-NR7R8이고;

R1 및 R2는 함께 옥소이고;

R3은 H이고;

R4는 H이고;

R5는 히드록시이다.

또한, 상기 화학식 I의 화합물이 개시되어 있으며, 여기서;

A는 CHO, 메틸(3,5-디메틸피페리디노), 또는 -CH₂-NR7R8이고;

R1 및 R2는 함께 =N-O-C0-C3-알킬-R'이고;

R3은 H이고;

R4는 H이고;

R5는 6-데옥시-2,3-디-O-메틸-b-d-알로-헥사피라노실옥시이다.

화학식 I에 따른 화합물의 언급된 개시내용에서, R은 바람직하게는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.

하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 추가로 개시되어 있으며,

<화학식 I>

상기 방법은 하기 단계를 포함한다:

(i) 하기 화학식 II의 화합물을

<화학식 II>

(상기 식에서,

A는 CH₂-히드록시이고;

다른 가변기는 화학식 I에 정의된 바와 같음)

디페닐포스포릴 아지드 (DPPA) 또는 아지드화나트륨 (NaN₃)으로부터 선택된 아지드와 반응시켜 화학식 II의 화합물 (여기서 A는 CH₂-N₃이고 다른 가변기는 화학식 I에 정의된 바와 같음)을 형성하고;

(ii) 생성된 화학식 II의 화합물 (여기서 A는 CH₂-N₃이고 다른 가변기는 화학식 I에 정의된 바와 같음)을 구리 촉매의 존재 하에 R-C≡CH (여기서 R은 상기 화학식 I에 정의된 바와 같음)와 반응시켜 화학식 II의 화합물 (여기서 A는 CH₂-R'이고, R3, R4, R5, R' 및 R^p는 상기 정의된 바와 같음)을 형성한다.

또한, 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 개시되어 있으며

<화학식 I>

상기 방법은 하기 단계를 포함한다:

(i) 하기 화학식 II의 화합물을

<화학식 II>

(상기 식에서,

R5는 히드록시이고;

다른 가변기는 화학식 I에 정의된 바와 같음)

디페닐포스포릴 아지드 (DPPA) 또는 아지드화나트륨 (NaN₃)으로부터 선택된 아지드와 반응시켜 상기 화학식 II의 화합물 (여기서 R5는 -N₃이고, 다른 가변기는 화학식 I에 정의된 바와 같음)를 형성하고;

(ii) 생성된 화학식 II의 화합물 (여기서 R5는 -N₃이고, 다른 가변기는 화학식 I에 정의된 바와 같음)을 구리 촉매의 존재 하에 R-C≡CH (여기서 R은 상기 화학식 I에 정의된 바와 같음)와 반응시켜 화학식 II의 화합물 (여기서 R5는 R'이고, A, R3, R4, R' 및 R^p는 상기 정의된 바와 같음)을 형성한다.

<화학식 I>

상기 방법은 하기 단계를 포함한다:

(i) 하기 화학식 II의 화합물을

<화학식 II>

(상기 식에서,

가변기는 화학식 I에 정의된 바와 같지만, A는 -CHO가 아님)

<화학식 III>

(상기 식에서 n은 1 내지 3의 정수이고, A, R3, R4, R5 및 R^p는 화학식 I에 정의된 바와 같지만, A는 -CHO가 아님);

<화학식 I>

본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되지만, 이는 추가로 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시는 달리 나타내지 않는 한 통상의 기술 내에 있는 세포 생물학, 세포 배양, 분자 생물학, 트랜스제닉 생물학, 미생물학 및 면역학의 통상적인 기술을 이용할 것이다.

실시예

본 발명의 화합물을 합성하는데 이용된 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 용매 및 촉매 등은 상업적으로 입수가능하거나 또는 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다 (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21).

분석 방법

적외선 (IR) 흡수 스펙트럼은 호리바(Horiba) FT-210 분광계를 사용하여 결정하였다.

¹H NMR 스펙트럼은 제올(JEOL) JNM-EX270 (270 MHz), 배리안(VALIAN)-400 NMR 시스템 (400 MHz)을 사용하여 결정하였다. ¹³C NMR 스펙트럼은 제올 JNM-EX270 (67.5 MHz), 배리안(VARIAN)-400 NMR 시스템 (100 MHz)을 사용하여 결정하였다. 화학적 이동은 δ (ppm)으로 나타내었고, 커플링 패턴은 하기 약어를 사용하여 나타내었다: s: 단일선; d: 이중; dd: 이중 이중선; t: 삼중선; q: 사중선; m: 다중선; br.d: 넓은 이중선; br.dd: 넓은 이중 이중선; br.dt: 넓은 이중 삼중선.

저해상도 질량 스펙트럼 (LC-MS)은 제올 JMS-DX300 질량 분광계를 사용하여 결정하였다. 고해상도 질량 스펙트럼 (HRMS)은 제올 JMS-700 V 질량 분광계를 사용하여 결정하였다.

박층 크로마토그래피 (TLC)는 실리카 겔 60 F₂₅₄ (머크(Merck))를 사용하여 수행하였고, 화합물은 UV 조사 (254nm) 또는 포스포몰리브덴의 색 발현을 사용하여 검출하였다.

칼럼 크로마토그래피는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 60 상에서 수행하였다 (Art. 1.09385) (마크(Mark)).

칸토 케미칼 캄파니 리미티드(Kanto Chemical Co. Ltd.)로부터 구입한 30% 암모늄을 NH₄OH로서 사용하였다.

화학식 I의 화합물의 제조

20-트리아졸-20-데옥소데스미코신의 제조

(1) 데스미코신 (YT6)의 제조

틸로신 (20.0g, 21.8 mmol)을 0.2N HCl 수용액 (340 mL) 중에 용해시킨 다음, 혼합물을 35℃에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소모를 확인한 후, 1N NaOH 수용액을 첨가함으로써 반응 혼합물을 중화시키고, CHCl₃로 추출하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 데스미코신 (YT6)의 정량적 양을 수득하였다.

(2) 20-디히드로데스미코신 (YT7)의 제조

i-PrOH : H₂O = 3 : 2 (300 mL) 중 데스미코신 (16.8 g, 21.8 mmol)의 용액에 NaBH₄ (0.206 g, 5.45 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, NaHCO₃ 수용액을 첨가함으로써 중화시키고, CHCl₃로 추출하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 YT7 (수율: 95%)을 수득하였다.

(3) 20-클로로-20-데옥소데스미코신 (YT8)의 제조

CH₂Cl₂ : 피리딘 = 1 : 1 (330 mL) 중 YT7 (16.9 g, 21.8 mmol)의 용액에 PPh₃ (17.2 g, 65.4 mmol) 및 CCl₄ (3.2 g, 32.7 mmol)를 N₂ 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CHCl₃로 희석하고, 포화 NaHCO₃ 수용액, 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시킨 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 수득된 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 YT8 (수율: 83%)을 수득하였다.

(4) 20-아지도-20-데옥소데스미코신 (YT11)의 제조

DMSO (160 mL, 0.100 M) 중 YT8 (12.4 g, 15.7 mmol)의 용액에 NaN₃ (5.10 g, 78.3 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 20시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt 및 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 AcOEt로 추출하고, 합한 유기 층을 물, 염수로 세척한 다음, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 수득된 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 YT11 (수율: 90%)을 수득하였다.

(5) 20-트리아졸-20-데옥소데스미코신의 제조

CH₃CN 또는 MeOH (3.0 mL) 중 YT11 (0.24 g, 0.30 mmol)의 용액에 구리 촉매 (2.9 mg, 0.015 mmol), TBTA (1.6 mg, 3.0 μmol) 또는 2,6-루티딘 (0.01 당량) 및 아세틸렌 화합물 (여기서 R은 p-에티닐 (펜틸옥시)벤젠 또는 페닐임) (0.33 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 반응이 완결될 때까지 실온에서 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 CHCl₃으로 희석하고, 10% NH₃ 수용액으로 세척하였다. 구리 촉매를 제거한 후, 여과물을 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 수득된 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 트리아졸 화합물을 수득하였다.

단계 (5)의 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

*출발 물질의 소모 시간

상기 항목 4 또는 5의 조건 하에, 아세틸렌 화합물로서 하기 19종의 화합물:

을 이용하여, 상기 단계 (5)를 반복하여 20-트리아졸-20-데옥소데스미코신을 수득하였으며, 이를 하기에 나타내었다.

20-(4-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-20-데옥소데스미코신 (YT12)

수율: 85%

20-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-20-데옥소데스미코신 (YT13)

수율: 98%

20-(4-(티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-20-데옥소데스미코신 (YT14)

수율: 81%

20-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-20-데옥소데스미코신 (YT16)

수율: 82%

20-(4-(3-아미노페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-20-데옥소데스미코신 (YT17)

수율: 91%

20-(4-(3-아미노페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-20-데옥소데스미코신 (YT18)

수율: 67%

20-(4-(4-클로로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-20-데옥소데스미코신 (YT19)

수율: 54%

20-(4-부틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-20-데옥소데스미코신 (YT20)

수율: 83%

20-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-20-데옥소데스미코신 (YT21)

수율: 86%

20-(4-에톡시카르보닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-20-데옥소데스미코신 (YT22)

수율: 86%

20-(4-(페난트렌-8-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-20-데옥소데스미코신 (YT23)

수율: 93%

20-(4-(4-페녹시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-20-데옥소데스미코신 (YT24)

수율: 85%

20-(4-(2,4,5-트리메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-20-데옥소데스미코신 (YT25)

수율: 73%

20-(4-(4-t-부틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-20-데옥소데스미코신 (YT26)

수율: 88%

20-(4-(4-펜틸옥시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-20-데옥소데스미코신 (YT27)

수율: 86%

20-(4-(1-메틸-1H-벤조트리아졸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-20-데옥소데스미코신 (YT28)

수율: 96%

20-(4-(4-디메틸아미노페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-20-데옥소데스미코신 (YT29)

수율: 89%

20-(4-(N-메틸-메틸아민)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-20-데옥소데스미코신 (YT30)

수율: 80%

20-(4-(1-메틸-1-히드록실에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-20-데옥소데스미코신 (YT32)

수율: 92%

20-(4-(2-메틸-프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-20-데옥소데스미코신 (YT33)

수율: 89%

20-(4-노닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-20-데옥소데스미코신 (YT34)

수율: 97%

20-(4-(3-퀴놀린)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-20-데옥소데스미코신 (YT35)

수율: 93%

20-(4-(4-부탄올)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-20-데옥소데스미코신 (YT36)

수율: 97%

20-(4-(메탄올)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-20-데옥소데스미코신 (YT37)

수율: 100%

23-트리아졸-23-데옥소-5-O-미카미노실틸로놀리드의 제조

(1) 5-O-미카미노실틸로놀리드 (YT106)의 제조

틸로신 (9.16 g, 10.0 mmol)을 0.5 M TFA 용액 (300 mL) 중에 용해시킨 다음, 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소모를 확인한 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액을 첨가함으로써 중화시키고, CHCl₃로 추출하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 수득된 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 YT106 (수율: 39%)을 수득하였다.

(2) 23-아지도-23-데옥소-5-O-미카미노실틸로놀리드 (YT107)의 제조

피리딘 (4.0 mL) 중 PPh₃ (787 mg, 3.0 mmol) 및 I₂ (381 mg, 3.0 mmol)의 용액에 N₂ 분위기 하에 YT106 (300 mg, 0.50 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소모를 확인한 후, 반응 혼합물을 CHCl₃로 희석하였다. 유기 층을 Na₂S₂O₃ 포화 수용액으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하였다. 수득된 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 23-I-23-데옥소-5-O-미카미노실틸로놀리드 (수율: 46%)를 수득하였다.

DMSO (2.0 mL) 중 23-I-23-데옥소-5-O-미카미노실틸로놀리드 (155 mg, 0.22 mmol)의 용액에 NaN₃ (50 mg, 0.77 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 60℃에서 90분 동안 교반하였다. 질량 분광측정법에 의한 출발 물질의 완전한 소모를 확인한 후, 반응 혼합물을 CHCl₃로 희석하였다. 유기 층을 물로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 수득된 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 YT107 (수율: 84%)을 수득하였다.

(3) 23-트리아졸-23-데옥시-5-O-미카미노실틸로놀리드의 제조

CH₃CN 또는 MeOH (3.0 mL) 중 YT107 (0.24 g, 0.30 mmol)의 용액에 CuI (2.9 mg, 0.015 mmol), TBTA (1.6 mg, 3.0 μmol) 및 적합한 아세틸렌 화합물을 첨가한 다음, 혼합물을 반응이 완결될 때까지 실온에서 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 CHCl₃으로 희석하고, 10% NH₃ 수용액으로 세척하였다. CuI를 제거한 후, 여과물을 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 수득된 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 다음의 트리아졸 화합물을 수득하였다:

23-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-23-데옥시-5-O-미카미노실틸로놀리드 (YT101)

수율: 64%

Rf: 0.5 (CHCl₃ : MeOH : NH₄OH = 8 : 1 : 0.008).

23-(4-부틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-23-데옥소-5-O-미카미노실틸로놀리드 (YT102)

수율: 77%

23-(4-(3-퀴놀린-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-23-데옥소-5-O-미카미노실틸로놀리드 (YT103)

수율: 100%

23-(4-비페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-23-데옥시-5-O-미카미노실틸로놀리드 (YT104)

수율: 100%

23-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-23-데옥소-5-O-미카미노실틸로놀리드 (YT109)

수율: 94%

23-(4-(메틸-1H-벤조트리아졸릴)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-23-데옥소-5-O-미카미노실틸로놀리드 (YT110)

수율: 94%

20-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-20-데옥소-23-트리아졸-23-데옥시-5-O-미카미노실틸로놀리드의 제조

(1) 20-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-20-데옥소-5-O-미카미노실틸로놀리드 (YT112)의 제조

YT13 (0.5 g, 0.56 mmol)을 HBr (3.0 mL) 중에 용해시킨 다음, 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소모를 확인한 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액을 첨가함으로써 중화시키고, CHCl₃로 추출하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 수득된 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 YT112 (수율: 39%)를 수득하였다.

(2) 20-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-20-데옥소-23-아지도-23-데옥시-5-O-미카미노실틸로놀리드 (YT114)의 제조

피리딘 (1.0 mL) 중 PPh₃ (144 mg, 0.55 mmol) 및 I₂ (70 mg, 0.55 mmol)의 용액에 YT112 (80 mg, 0.11 mmol)을 N₂ 분위기 하에 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소모를 확인한 후, 반응 혼합물을 CHCl₃로 희석하였다. 유기 층을 Na₂S₂O₃ 포화 수용액으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 수득된 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 20-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-20-데옥소-23-I-23-데옥시-5-O-미카미노실틸로놀리드 (수율: 64%)를 수득하였다.

DMSO (0.6 mL) 중 20-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-20-데옥소-23-I-23-데옥시-5-O-미카미노실틸로놀리드 (57 mg, 0.068 mmol)의 용액에 NaN₃ (13 mg, 0.20 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. LC 질량분석에 의해 출발 물질의 완전한 소모를 확인한 후, 반응 혼합물을 CHCl₃로 희석하였다. 유기 층을 물로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 수득된 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 YT114 (수율: 96%)를 수득하였다.

(3) 20-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-20-데옥소-23-트리아졸-23-데옥시-5-O-미카미노실틸로놀리드의 제조

CH₃CN 또는 MeOH (3.0 mL) 중 YT114 (0.24 g, 0.30 mmol)의 용액에 CuI (2.9 mg, 0.015 mmol), TBTA (1.6 mg, 3.0 μmol) 및 적합한 아세틸렌 화합물을 첨가한 다음, 혼합물을 반응이 완결될 때까지 실온에서 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 CHCl₃으로 희석하고, 10% NH₃ 수용액으로 세척하였다. CuI를 제거한 후, 여과물을 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 수득된 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 다음의 트리아졸 화합물을 수득하였다:

20-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-20-데옥소-23-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-23-데옥시-5-O-미카미노실틸로놀리드 (YT115)

수율: 85%

20-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-20-데옥소-23-(4-부틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-23-데옥시-5-O-미카미노실틸로놀리드 (YT116)

수율: 92%

화학식 IIa의 화합물의 제조

O-미카미노실틸로놀리드 (OMT)로부터의 환원성 아미노화에 대한 일반적 절차

실온에서 1,2-디클로로에탄 (0.1 M) 중 O-미카미노실틸로놀리드 (OMT)의 용액에 아민 (1.5 내지 2.0 당량), NaBH(OAc)₃ (1.5 당량), 및 AcOH (3.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 OMT가 소모될 때까지 실온에서 교반하였다. 반응을 포화 NH₄Cl 수용액으로 켄칭한 후, 생성된 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다 (3회). 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (CHCl₃/MeOH/NH₄OH=100/1/0.1에서 10/1/0.1)에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

YT615

OMT를 이용한 환원성 아미노화에 대한 일반적 절차에 따라, H₂O의 1.0 M 용액 중 2-아지도에틸아민 (669.0 mL, 0.669 mmol)을 이용하여 OMT (200.0 mg, 0.335 mmol)를 무색 고체로서의 YT615 (124.3 mg, 56%)로 전환시켰다.

YT646

OMT를 이용한 환원성 아미노화에 대한 일반적 절차에 따라, N-메틸프로파르길 아민 (209.0 mL, 2.51 mmol)을 이용하여 OMT (1.0 g, 1.67 mmol)를 무색 고체로서의 YT646 (1.01 g, 93%)로 전환시켰다.

YT649

OMT를 이용한 환원성 아미노화에 대한 일반적 절차에 따라, N-(2-아지도에틸)벤질아민 (32.6 μL, 0.251 mmol)을 이용하여 OMT (100 mg, 0.167 mmol)를 무색 고체로서의 YT649 (98.7 mg, 82%)로 전환시켰다.

YT699

OMT를 이용한 환원성 아미노화에 대한 일반적 절차에 따라, N-(2-아지도에틸)-4-아이오도벤질아민 (1.51 g, 5.00 mmol)을 이용하여 OMT (1.99 g, 3.33 mmol)를 무색 고체로서의 YT699 (2.44 g, 83%)로 전환시켰다.

YT711

OMT를 이용한 환원성 아미노화에 대한 일반적 절차에 따라, N-벤질프로파르길 아민 (1.66 g, 4.08 mmol)을 이용하여 OMT (1.63 g, 2.72 mmol)를 무색 고체로서의 YT711 (1.49 g, 75%)로 전환시켰다.

YT712

OMT를 이용한 환원성 아미노화에 대한 일반적 절차에 따라, N-프로파르길 아민 (16.1 mL, 0.251 mmol)을 이용하여 OMT (100.0 mg, 0.167 mmol)를 무색 고체로서의 YT712 (50.4 mg, 47%)로 전환시켰다.

YT616의 합성

피리딘 (5 mL) 중 OMT (500.0 mg, 0.836 mmol)의 용액에 AcOH (2.4 mL, 41.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 용매를 톨루엔으로 증발시켰다. 잔류물을 CHCl₃ (10 mL) 중에 용해시키고, 유기 층을 물 (5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. MeOH (6.2 mL) 중 조 생성물의 용액에 NaBH₄ (15.8 mg, 0.418 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물 (3 mL)을 첨가한 후, 혼합물을 EtOAc (10 mL, x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. 톨루엔 (10 mL) 중 조 생성물의 용액에 DPPA (215.0 mL, 1.00 mmol) 및 DBU (140.9 mL, 1.00 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 15분 동안 교반하였다. 염수 (3 mL)를 첨가한 후, 혼합물을 EtOAc (10 mL, x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. DMF (6.8 mL) 중 조 생성물의 용액에 NaN₃ (108.7 mg, 1.672 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 19시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc로 희석하고, 반응 혼합물을 H₂O로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. MeOH (5.0 mL) 중 조 생성물의 용액에 물 (3.0 mL) 중 10% K₂CO₃의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt (10 mL, x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (CHCl₃/MeOH/NH₄OH=100/1/0.1에서 10/1/0.1)에 의해 정제하여 YT616 (91.7 mg, 6 단계에 걸쳐 18%)을 무색 고체로서 수득하였다.

트리아졸 반응에 대한 일반적 절차

방법 A) 실온에서 MeOH (0.1 M) 중 아지드- 또는 아세틸렌-틸로신 유사체의 용액에 아세틸렌 또는 아지드 빌딩 블록 (1.0-2.0 당량), 테트라키스(아세토니트릴)구리(I) 헥사플루오로포스페이트 (Cu(MeCN)₄PF₆, 0.1-0.5 mol%), 및 트리스[(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]아민 (TBTA, 0.1-0.5 mol%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 출발 물질이 소모될 때까지 실온에서 교반하였다. 반응에 포화 NH₄Cl 수용액을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다 (3회). 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (CHCl₃/MeOH/NH₄OH=100/1/0.1에서 10/1/0.1)에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

방법 B) 실온에서 MeOH (0.1 M) 중 아지드- 또는 아세틸렌-틸로신 유사체의 용액에 아세틸렌 또는 아지드 빌딩 블록 (1.0-2.0 당량), 테트라키스(아세토니트릴)구리(I) 헥사플루오로포스페이트 (Cu(MeCN)₄PF₆, 0.1-0.5 mol%), 및 트리스[(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]아민 (TBTA, 0.1-0.5 mol%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 출발 물질이 소모될 때까지 70℃에서 15 내지 30분 동안 마이크로웨이브 조사 하에 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NH₄Cl 수용액을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다 (3회). 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (CHCl₃/MeOH/NH₄OH=100/1/0.1에서 10/1/0.1)에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

방법 C) 실온에서 t-BuOH/H₂O (0.03 M) 중 아지드- 또는 아세틸렌-틸로신 유사체의 용액에 아세틸렌 또는 아지드 빌딩 블록 (1.0-2.0 당량), CuSO₄ (0.1 mol%), 및 아스코르브산나트륨 (0.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 출발 물질이 소모될 때까지 실온에서 교반하였다. 반응물에 포화 로쉘(Rochelle) 염 수용액을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 AcOEt로 추출하였다 (3회). 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (CHCl₃/MeOH/NH₄OH=100/1/0.1에서 10/1/0.1)에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.

YT617

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 A)에 따라, 에티닐벤젠 (25.0 μL, 0.228 mmol)을 이용하여 YT615 (67.5 mg, 0.101mmol)를 무색 고체로서의 YT617 (41.8 mg, 53%)로 전환시켰다.

YT620

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 A)에 따라, 2-프로핀-1-올 (9.0 μL, 0.155 mmol)을 이용하여 YT616 (47.0 mg, 0.0752 mmol)을 무색 고체로서의 YT620 (30.5 mg, 61%)로 전환시켰다.

YT625

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 A)에 따라, 2-프로핀-1-올 (21.0 μL, 0.361 mmol)을 이용하여 YT615 (121.3 mg, 0.182 mmol)를 무색 고체로서의 YT625 (62.9 mg, 48%)로 전환시켰다.

YT647

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 A)에 따라, 테트라-OAc-β-D-글루코피라노실 아지드 (86.0 mg, 0.230 mmol)를 이용하여 YT646 (100.0 mg, 0.154 mmol)을 무색 고체로서의 YT647 (92 mg, 58%)로 전환시켰다.

YT648

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 A)에 따라, 트리-OAc-6-N₃-β-D-메틸글루코피라노시드 (79.0 mg, 0.229 mmol)를 이용하여 YT646 (100.0 mg, 0.154 mmol)을 무색 고체로서의 YT647 (51.8 mg, 50%)로 전환시켰다.

YT650

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 B)에 따라, 방법 B)를 사용하여 3-아지도퀴놀린 (392.0 mg, 2.30 mmol)을 이용하여 YT646 (1.0 g, 1.54 mmol)을 무색 고체로서의 YT650 (1.21 g, 95%)로 전환시켰다.

YT651

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 C)에 따라, 아지도메틸 벤젠 (30.8 mg, 0.230 mmol)을 이용하여 YT646 (100.0 mg, 0.154 mmol)을 연황색 고체로서의 YT651 (86.1 mg, 71%)로 전환시켰다.

YT652

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 A)에 따라, 2-아세트아미도-4,6-O-벤질리덴-2-데옥시-β-D-글루코피라노실아지드 (62.0 mg, 0.185 mmol)를 이용하여 YT646 (100.0 mg, 0.154 mmol)을 연황색 고체로서의 YT652 (117.8 mg, 78%)로 전환시켰다.

YT653

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 C)에 따라, N-(2-아지도에틸)-벤질아민 (40.6 mg, 0.230 mmol)을 이용하여 YT646 (100.0 mg, 0.154 mmol)을 연황색 고체로서의 YT653 (103.9 mg, 82%)로 전환시켰다.

YT654

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 C)에 따라, 에티닐벤젠 (21.7 μL, 0.198 mmol)을 이용하여 YT649 (100.0 mg, 0.132 mmol)를 연황색 고체로서의 YT654 (106.6 mg, 94%)로 전환시켰다.

YT657

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 A)에 따라, m-에티닐아닐린 (30.0 μL, 0.264 mmol)을 이용하여 YT649 (100.0 mg, 0.132 mmol)를 연황색 고체로서의 YT657 (71.4 mg, 62%)로 전환시켰다.

YT664

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 A)에 따라, 3-에티닐피리딘 (27.0 mg, 0.262 mmol)을 사용하여 YT649 (100.0 mg, 0.132 mmol)를 연황색 고체로서의 YT664 (46.9 mg, 41%)로 전환시켰다.

YT665

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 A)에 따라, 1-에티닐-4-펜틸벤젠 (51.0 μL, 0.263 mmol)을 이용하여 YT649 (100.0 mg, 0.132 mmol)를 연황색 고체로서의 YT665 (46.6 mg, 38%)로 전환시켰다.

YT666

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 A)에 따라, 시클로프로필아세틸렌 (22.0 μL, 0.260 mmol)을 이용하여 YT649 (100.0 mg, 0.132 mmol)를 연황색 고체로서의 YT666 (30.4 mg, 28%)로 전환시켰다.

YT674

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 A)에 따라, 3-에티닐티오펜 (19.5μL, 0.198 mmol)을 이용하여 YT649 (100 mg, 0.132 mmol)를 연황색 고체로서의 YT674 (49.2 mg, 43%)로 전환시켰다.

YT680

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 A)에 따라, 4-에티닐비페닐 (35.3 mg, 0.198 mmol)을 이용하여 YT649 (100 mg, 0.132 mmol)를 연황색 고체로서의 YT680 (48.2 mg, 39%)로 전환시켰다.

YT687

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 C)에 따라, 1-에티닐-4-페녹시벤젠 (35.9 μL, 0.198 mmol)을 이용하여 YT649 (100 mg, 0.132 mmol)를 연황색 고체로서의 YT687 (57.6 mg, 46%)로 전환시켰다.

YT696

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 A)에 따라, p-t-부틸페닐아세틸렌 (47.0 μL, 0.264 mmol)을 이용하여 YT649 (100 mg, 0.132 mmol)를 연황색 고체로서의 YT696 (55.7 mg, 46%)로 전환시켰다.

YT700

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 B)에 따라, 에티닐 벤젠 (18.7 μL, 0.170 mmol)을 이용하여 YT699 (100.0 mg, 0.133 mmol)를 연황색 고체로서의 YT700 (92.7 mg, 83%)로 전환시켰다.

YT701

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 B)에 따라, 4-에티닐 비페닐 (30.3 mg, 0.170 mmol)을 이용하여 YT699 (100.0 mg, 0.133 mmol)를 연황색 고체로서의 YT701 (102.9 mg, 86%)로 전환시켰다.

YT705

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 B)에 따라, 3-에티닐티오펜 (17.4 μL, 0.170 mmol)을 이용하여 YT699 (100.0 mg, 0.133 mmol)를 연황색 고체로서의 YT705 (100.5 mg, 71%)로 전환시켰다.

YT706

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 B)에 따라, 1-에티닐-4-페녹시벤젠 (31.8 μL, 0.170 mmol)을 이용하여 YT699 (100.0 mg, 0.133 mmol)를 연황색 고체로서의 YT706 (97.2 mg, 68%)로 전환시켰다.

YT707

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 B)에 따라, 1-에티닐-2,4,5-트리메틸 벤젠 (25.3 mg, 0.170 mmol)을 이용하여 YT699 (100.0 mg, 0.133 mmol)를 연황색 고체로서의 YT707 (99.8 mg, 73%)로 전환시켰다.

YT708

YT709

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 B)에 따라, 3-아지도퀴놀린 (30.4 mg, 0.179 mmol)을 이용하여 YT711 (100.0 mg, 0.138 mmol)을 무색 고체로서의 YT709 (113.9 mg, 92%)로 전환시켰다.

YT710

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 B)에 따라, 6-아지도퀴놀린 (39.1 mg, 0.230 mmol)을 이용하여 YT650 (100.0 mg, 0.154 mmol)을 연황색 고체로서의 YT710 (115.3 mg, 91%)로 전환시켰다.

YT713

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 B)에 따라, 프로파르길 벤조에이트 (24.6 μL, 0.170 mmol)를 이용하여 YT699 (100.0 mg, 0.133 mmol)를 연황색 고체로서의 YT713 (93.3 mg, 67%)로 전환시켰다.

YT714

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 A)에 따라, 3-에티닐퀴놀린 (26.0 mg, 0.170 mmol)을 이용하여 YT699 (100.0 mg, 0.113 mmol)를 연황색 고체로서의 YT714 (64.8 mg, 56%)로 전환시켰다.

YT715

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 B)에 따라, m-에티닐 아닐린 (35.1 mg, 0.299 mmol)을 이용하여 YT615 (100.0 mg, 0.150 mmol)를 연황색 고체로서의 YT715 (33.0 mg, 28%)로 전환시켰다.

YT716

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 A)에 따라, 2-에티닐피리딘 (30.8 mg, 0.299 mmol)을 이용하여 YT615 (100.0 mg, 0.150 mmol)를 연황색 고체로서의 YT716 (50.9 mg, 44%)로 전환시켰다.

YT717

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 A)에 따라, 3-에티닐티오펜 (29.5 μL, 0.299 mmol)을 이용하여 YT615 (100.0 mg, 0.150 mmol)를 무색 고체로서의 YT717 (65.9 mg, 57%)로 전환시켰다.

YT718

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 A)에 따라, 1-에티닐-2-니트로벤젠(44.0 mg, 0.299 mmol)을 이용하여 YT615 (100.0 mg, 0.150 mmol)를 연황색 고체로서의 YT718 (55.4 mg, 45%)로 전환시켰다.

YT721

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 A)에 따라, 4-에티닐비페닐 (53.5 mg, 0.30 mmol)을 이용하여 YT615 (100.0 mg, 0.150 mmol)를 무색 고체로서의 YT721 (79.6 mg, 63%)로 전환시켰다.

YT722

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 B)에 따라, 1-에티닐-4-펜틸벤젠 (51.5 mg, 0.299 mmol)을 이용하여 YT615 (100.0 mg, 0.150 mmol)를 무색 고체로서의 YT722 (57.6 mg, 46%)로 전환시켰다.

YT723

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 B)에 따라, 1-에티닐-2,4,5-트리메틸벤젠 (15.5 mg, 0.108 mmol)을 이용하여 YT615 (36.0 mg, 0.054 mmol)를 무색 고체로서의 YT723 (31 mg, 71%)로 전환시켰다.

YT724

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 B)에 따라, p-t-부틸페닐아세틸렌 (53.4 μL, 0.299 mmol)을 이용하여 YT615 (100.0 mg, 0.150 mmol)를 무색 고체로서의 YT724 (70.5 mg, 57%)로 전환시켰다.

YT726

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 A)에 따라, 3-에티닐티오펜 (4.7 μL, 0.0481 mmol)을 이용하여 YT616 (20.0 mg, 0.0321 mmol)을 무색 고체로서의 YT726 (18.8 mg, 80%)로 전환시켰다.

YT727

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 A)에 따라, 에티닐벤젠 (18.5 μL, 0.168 mmol)을 이용하여 YT616 (70.0 mg, 0.112 mmol)을 무색 고체로서의 YT727 (54.6 mg, 67%)로 전환시켰다.

YT728

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 A)에 따라, 4-에티닐퀴놀린 (25.8 mg, 0.168 mmol)을 이용하여 YT616 (70.0 mg, 0.112 mmol)을 무색 고체로서의 YT728 (67.7 mg, 73%)로 전환시켰다.

YT731

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 B)에 따라, 프로파르길 벤조에이트 (47.9 mg, 0.299 mmol)를 이용하여 YT699 (100.0 mg, 0.150 mmol)를 무색 고체로서의 YT731 (64.0 mg, 52%)로 전환시켰다.

YT732

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 A)에 따라, 1-에티닐-3-퀴놀린 (45.8 mg, 0.299 mmol)을 이용하여 YT615 (100.0 mg, 0.149 mmol)를 무색 고체로서의 YT732 (66.0 mg, 54%)로 무색 고체로서 전환시켰다.

YT733

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 A)에 따라, 3-에티닐퀴놀린 (25.8 mg, 0.168 mmol)을 이용하여 YT616 (70.0 mg, 0.112 mmol)을 무색 고체로서의 YT733 (55.1 mg, 58%)로 전환시켰다.

YT734

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 A)에 따라, 2-에티닐퀴놀린 (28.4 mg, 0.185 mmol)을 이용하여 YT616 (77.0 mg, 0.123 mmol)을 무색 고체로서의 YT734 (90.2 mg, 94%)로 전환시켰다.

YT735

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 A)에 따라, 4-에티닐피리딘 (16.5 mg, 0.160 mmol)을 이용하여 YT616 (66.6 mg, 0.107 mmol)을 YT735 (52.4 mg, 68%)로 전환시켰다.

YT736

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 A)에 따라, 3-에티닐피리딘 (17.4 mg, 0.168 mmol)을 이용하여 YT616 (70 mg, 0.112 mmol)을 무색 고체로서의 YT736 (61.2 mg, 69%)로 전환시켰다.

YT737

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 B)에 따라, 6-아지도퀴놀린 (35.1 mg, 0.206 mmol)을 이용하여 YT711 (100.0 mg, 0.138 mmol)을 연황색 고체로서의 YT737 (92.5 mg, 75%)로 전환시켰다.

YT738

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 B)에 따라, 5-아지도이소퀴놀린 (39.1 mg, 0.230 mmol)을 이용하여 YT646 (100.0 mg, 0.154 mmol)을 연황색 고체로서의 YT738 (89.2 mg, 71%)로 전환시켰다.

YT739

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 B)에 따라, 3-아지도퀴놀린 (40.1 mg, 0.236 mmol)을 이용하여 YT712 (100.0 mg, 0.157 mmol)를 무색 고체로서의 YT739 (97.9 mg, 77%)로 무색 고체로서 전환시켰다.

YT740

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 A)에 따라, 1-에티닐-2-니트로벤젠 (33.3 mg, 0.226 mmol)을 이용하여 YT699 (100.0 mg, 0.113 mmol)를 무색 고체로서의 YT740 (62.2 mg, 53%)로 전환시켰다.

YT741

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 A)에 따라, 3-에티닐피리딘 (23.3 mg, 0.226 mmol)을 이용하여 YT699 (100.0 mg, 0.113 mmol)를 무색 고체로서의 YT741 (71.7 mg, 64%)로 전환시켰다.

YT742

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 A)에 따라, m-에티닐아닐린 (25.5 mL, 0.226 mmol)을 이용하여 YT699 (100.0 mg, 0.113 mmol)를 무색 고체로서의 YT742 (75.6 mg, 67%)로 전환시켰다.

YT743

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 B)에 따라, 5-아지도퀴놀린 (39.1 mg, 0.230 mmol)을 이용하여 YT646 (100.0 mg, 0.154 mmol)을 연황색 고체로서의 YT743 (113.2 mg, 90%)로 전환시켰다.

YT744

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 B)에 따라, 1-아지도나프탈렌 (39.1 mg, 0.230 mmol)을 이용하여 YT646 (100.0 mg, 0.154 mmol)을 연황색 고체로서의 YT744 (110 mg, 87%)로 전환시켰다.

YT745

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 B)에 따라, 6-아지도나프탈렌 (40.1 mg, 0.236 mmol)을 이용하여 YT712 (100.0 mg, 0.157 mmol)를 무색 고체로서의 YT745 (100.2 mg, 79%)로 전환시켰다.

YT747

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 B)에 따라, 1-아지도아다만탄 (40.9 mg, 0.230 mmol)을 이용하여 YT646 (100.0 mg, 0.154 mmol)을 무색 고체로서의 YT747 (110.6 mg, 87%)로 전환시켰다.

YT749

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 A)에 따라, 시클로프로필아세틸렌 (30.4 mg, 0.181 mmol)을 이용하여 YT699 (80.0 mg, 0.0905 mmol)를 무색 고체로서의 YT749 (54.4 mg, 63%)로 전환시켰다.

YT750

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 A)에 따라, 4-에티닐비페닐 (32.3 mg, 0.181 mmol)을 이용하여 YT699 (80.0 mg, 0.0905 mmol)를 무색 고체로서의 YT750 (53.5 mg, 56%)로 전환시켰다.

YT751

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 A)에 따라, p-t-부틸아세틸렌 (40.0 μL, 0.225 mmol)을 이용하여 YT699 (100.0 mg, 0.113 mmol)를 연황색 고체로서의 YT751 (60.8 mg, 65%)로 전환시켰다.

YT752

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 A)에 따라, 1-에티닐-4-n-펜틸벤젠 (44 μL, 0.227 mmol)을 이용하여 YT699 (100.0 mg, 0.113 mmol)를 연황색 고체로서의 YT752 (60.7 mg, 64%)로 전환시켰다.

YT755

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 B)에 따라, 5-아지도퀴놀린 (30.4 mg, 0.179 mmol)을 이용하여 YT711 (100.0 mg, 0.138 mmol)을 무색 고체로서의 YT755 (96.5 mg, 78%)로 전환시켰다.

YT756

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 B)에 따라, 5-아지도이소퀴놀린 (30.4 mg, 0.179 mmol)을 이용하여 YT711 (100.0 mg, 0.138 mmol)을 연황색 고체로서의 YT756 (75.1 mg, 61%)로 전환시켰다.

YT757

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 B)에 따라, 1-아지도나프탈렌 (30.4 mg, 0.179 mmol)을 이용하여 YT711 (100.0 mg, 0.138 mmol)을 연황색 고체로서의 YT757 (110.2 mg, 89%)로 전환시켰다.

YT758

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 B)에 따라, 5-아지도퀴놀린 (40.1 mg, 0.236 mmol)을 이용하여 YT712 (100.0 mg, 0.157 mmol)를 연갈색 고체로서의 YT758 (88.2 mg, 70%)로 전환시켰다.

YT759

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 B)에 따라, 1-아지도나프탈렌 (40.1 mg, 0.236 mmol)을 이용하여 YT712 (100.0 mg, 0.157 mmol)를 연황색 고체로서의 YT759 (97.3 mg, 77%)로 전환시켰다.

YT760

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 B)에 따라, 2-아지도나프탈렌 (34.5 mg, 0.204 mmol)을 이용하여 YT646 (100.0 mg, 0.154 mmol)을 무색 고체로서의 YT760 (95.0 mg, 76%)로 전환시켰다.

YT761

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 B)에 따라, 5-아지도이소퀴놀린 (40.1 mg, 0.236 mmol)을 이용하여 YT712 (100.0 mg, 0.157 mmol)를 연황색 고체로서의 YT761 (87.8 mg, 69%)로 전환시켰다.

YT762

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 B)에 따라, 2-아지도나프탈렌 (30.4 mg, 0.179 mmol)을 이용하여 YT711 (100.0 mg, 0.138 mmol)을 연갈색 고체로서의 YT762 (120.0 mg, 97%)로 전환시켰다.

YT763

트리아졸 유사체의 합성에 대한 일반적 절차 (방법 B)에 따라, 2-아지도나프탈렌 (34.5 mg, 0.204 mmol)을 이용하여 YT712 (100.0 mg, 0.157 mmol)를 연갈색 고체로서의 YT763 (92.1 mg, 73%)로 전환시켰다.

C23 위치에서 아민 유사체의 합성

YT729

무수 피리딘 (5.3 mL) 중 YT650 (300 mg, 0.365 mmol)의 용액에 0℃에서 DPPA (94.3 μL, 0.438 mmol) 및 DBU (65.5 μL, 0.438 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, DPPA (175 μL, 0.814 mmol) 및 DBU (109 μL, 0.718 mmol)을 반응 혼합물에 다시 첨가하고, 반응을 80℃에서 4시간 동안 추가로 수행하였다. 반응을 포화 NaHCO₃ 수용액 (2 mL)으로 켄칭하고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 CHCl₃ (8 mL)를 첨가하고, 포화 NaHCO₃ 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 무수 DMF (1.9 mL) 중 조 생성물 (182 mg, 0.173 mmol)의 용액에 NaN₃ (33.7 mg, 0.519 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 22시간 동안 교반하였다. 용액을 헥산/EtOAc (v/v 1/1, 5 mL x 2)로 추출하고, H₂O (15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CHCl₃/MeOH/NH₃, 60/1/0.15)에 의해 정제하여 YT729 (115mg, 79%)을 무색 고체로서 수득하였다.

YT768

무수 피리딘 (5.3 mL) 중 YT650 (300 mg, 0.365 mmol) 및 PPh₃ (288 mg, 1.10 mmol)의 용액에 무수 피리딘 (2 mL) 중 아이오딘 (186 mg, 0.731 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 MeOH (0.2 mL)로 켄칭하고, 톨루엔 (15 mL)을 첨가하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물에 CHCl₃ (8 mL)를 첨가하고, 포화 NaS₂O₃ 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CHCl₃/MeOH/NH₃, 70/1/0.15)에 의해 정제하여 화합물 YT768 (290 mg, 85%)을 무색 고체로서 수득하였다.

YT769

무수 아세토니트릴 (0.3 mL) 중 YT768 (20.0 mg, 21.5 μmol)의 용액에 피페리딘 (21.5 μL, 0.215 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 피페리딘 (42.0 μL, 0.430 mmol)을 반응 혼합물에 다시 첨가하고, 반응을 마이크로웨이브 반응기에서 80℃에서 1시간 동안 추가로 수행하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CHCl₃/MeOH/NH₃, 60/1/0.15)에 의해 정제하여 화합물 YT769 (17.0 mg, 89%)을 연황색 고체로서 수득하였다.

YT770

무수 아세토니트릴 (1.1 mL) 중 YT768 (80.0 mg, 85.9 μmol)의 용액에 디메틸아민 (물 중 40 중량%, 0.8 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CHCl₃/MeOH/NH₃, 60/1/0.15)에 의해 정제하여 YT770 (69.2 mg, 95%)을 연황색 고체로서 수득하였다.

YT771

THF/H₂O (1.2/0.12 mL) 중 YT729 (90.0 mg, 0.106 mmol)의 용액에 PPh₃ (94.4 mg, 0.361 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 25시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 CHCl₃ (5 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 염수 (3 mL x 1)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CHCl₃/MeOH/NH₃, 60/1/0.15)에 의해 정제하여 화합물 YT771 (57.0 mg, 65%)을 무색 고체로서 수득하였다.

종이 디스크 검정

(1) 만헤이미아 및 파스테우렐라에 대한 항박테리아 활성을 하기 단계에 의해 결정하였다:

1) 엠.헤몰리티카(M.hemolytica) KB345 (틸미코신-감수성 균주) 및 엠.헤몰리티카 KB346 (틸미코신-저감수성 균주)가 제공되었다. -80℃에서 저장한 KB 345 균주를 마이크로뱅크(Microbank) 비드 (프로-랩(Pro-Lab)) 및 백금 네일을 사용하여 BHIB 한천 배지 (10 mL)에 시딩하였다. KB 345 균주를 37℃에서 24시간 동안 정적으로 인큐베이션한 후, 이를 백금 루프를 사용하여 사면 BHIB 한천 배지 (7 mL)에 시딩하여 유지하고, 37℃에서 24시간 동안 추가로 정적으로 인큐베이션하여 사면 배지를 수득하였다. 사면 배지에 보관된 KB 345 균주의 하나의 백금 루프를 BHIB 액체 배지 (10 mL)로 채워진 대형 시험 튜브에 접종한 다음, 진탕하면서 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다.

2) 종이 디스크 (어드밴택(ADVANTEC), Φ:6 mm)에 시험 화합물의 용액을 함침시키고, 감압 하에 건조시켰다.

3) 용융된 BHIB 한천 배지에 상기 단계 1)로부터 수득된 1%의 브로쓰를 접종하여 시험 플레이트를 제조하였다. 배지 설정 후에, 상기 단계 2)에서 제조된 종이 디스크를 플레이트 상에 놓고, 이를 37℃에서 인큐베이션하였다.

4) 1일 후에, 억제 구역 직경 및 명료도(clarity) (A 내지 E)를 결정하였다.

KB346 균주에 대해, 동일한 절차를 반복하였다.

검정의 결과를 하기 표에 나타내었다:

표 2. 만헤이미아 헤몰리티카(Mannheimia hemolytica) KB345:

표 3. 만헤이미아 헤몰리티카 KB346

표 4. 만헤이미아 헤몰리티카 KB345

표 5. 만헤이미아 헤몰리티카 KB346

(2) 다른 박테리아에 대한 항박테리아 활성을 미크로코쿠스 루테우스(Micrococcus luteus) ATCC9341 (l), 바실루스 서브틸리스(Bacillus subtilis) ATCC663 (s), 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) NIHJ (c), 크산토모나스 캄페스트리스(Xanthomonas campestris) KB88 (X), 뮤코르 라세모수스(Mucor racemosus) IFO 4581 (Mu) 및 칸디다 알비칸스(Candida albicans) ATCC 64548 (Ca)를 이용하여 결정하였다.

바실루스 서브틸리스 ATCC6633을 데이비스 합성 배지에 접종한 다음, 시드 브로쓰를 배지와 1:99의 비로 조합하여 시험 플레이트를 수득하였다. 미크로코쿠스 루테우스 ATCC9341, 에스케리키아 콜라이 NIHJ 및 크산토모나스 캄페스트리스 KB88를 영양 한천 배지에서 각각 인큐베이션하고, 0.2%, 0.5% 및 1.0%로 접종하였다. 뮤코르 라세모수스 IFO 4581 및 칸디다 알비칸스 ATCC 64548을 각각 GY 한천 배지에서 인큐베이션한 다음, 0.3% 및 0.2%로 접종하였다.

종이 디스크 (어드밴택, Φ:6 mm)에 시험 화합물의 용액을 함침시키고, 감압 하에 건조시켰다. 종이 디스크를 시험 플레이트 상에 놓고, 이를 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후에, 억제 구역 직경 및 명료도 (A 내지 E)를 결정하였다.

검정의 결과를 하기 표 6에 나타내었다:

표 6. 6종의 박테리아

최소 억제 농도 (MICs)를 소 (만헤이미아 헤몰리티카, 3 개 분리주) 및 돼지 (에이. 플레우로뉴모니아에(A. pleuropneumoniae), 6개 분리주)에서 가장 보편적인 병원체에 대해 결정하였다. 결과를 표 7에 요약하였다.

표 7. MICs (μg/ml)

(3) 박테리아 유방염 병원체에 대한 활성

박테리아 유방염 병원체에 대한 여러 화합물의 활성을 인정된 절차 (CLSI, 문헌 M31-A3, 2008)에 따른 시험관내 조건 하에 시험하였다. 이 시험에서, 전형적으로 젖소에서 유방염을 유발하는 것인 7가지 박테리아 종, 즉 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 코아굴라제 음성 스타필로코쿠스(coagulase negative staphylococci) (CNS), 스트렙토코쿠스 우베리스(Streptococcus uberis), 스트렙토코수스 디스갈락티아에(Streptococus dysgalactiae), 스트렙토코쿠스 아갈락티아에(Streptococcus agalactiae), 아카노박테리움 피오게네스(Arcanobacterium pyogenes) 및 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli)에 속하는 7 내지 12가지 대표 박테리아를 시험 화합물의 2배 희석물에 노출시켰다. 인큐베이션의 24시간 후, 상기 박테리아의 성장을 억제하는 농도를 결정하였다. 결과를 하기 표 8에 나타내었다. 모든 이들 박테리아 유방염 병원체가 시험 화합물에 고도로 감수성인 것을 볼 수 있다.

표 8. 7종의 별개의 유방염-유발 박테리아 종 (스타필로코쿠스 아우레우스, 코아굴라제 음성 스타필로코쿠스 [CNS], 스트렙토코쿠스 우베리스, 스트렙토코수스 디스갈락티아에, 스트렙토코쿠스 아갈락티아에, 아카노박테리움 피오게네스 및 에스케리키아 콜라이)에 속하는 7 내지 12개 분리주의 개체군의 50%를 억제하는 최소 억제 농도 (브로쓰 희석 방법) (MIC50, μg/mL)

또한, 여러 화합물의 활성을 소 및 돼지에서 각각 가장 중요한 박테리아 호흡기 병원체로 간주되는 2가지 박테리아 종, 즉 만헤이미아 헤몰리티카 및 악티노바실루스 플레우로뉴모니아에에 대해 다시 시험하였다. 하기 표 9에 나타낸 바와 같이 이들 화합물은 이들 호흡기 병원체에 대해 고도로 활성이었다.

표 9. 3가지 만헤이미아 헤몰리티카에 분리주 및 6가지 악티노바실루스 플레우로뉴모니아에 분리주에 대한 최소 억제 농도 범위 (MIC, μg/mL, 브로쓰 희석 방법)

에스. 아우레우스에 의해 유발된 유방염에 대한 화합물 YT709의 임상 효능이 인정된 공개 절차에 따른 수유 마우스에서 나타났다 (E. Brouillette, G. Grondin, C. Lefebvre, B.G. Talbot, F. Malouin, Mouse mastitis model of infection for antimicrobial compound efficacy studies against intracellular and extracellular forms of Staphylococcus aureus, Veterinary Microbiology, 101, (2004), 253-262). 수유 마우스의 선 내로 에스. 아우레우스 박테리아 (균주 뉴볼드(Newbould))를 점적주입하고, 증식되도록 하였다. 박테리아 에스. 아우레우스 뉴볼드는 소 유방염의 임상적 사례로부터 분리된 분리주이고, 또한 젖소에서 실험적, 유방내 감염시 전형적인 유방염 감염을 유발한다. 수유 마우스를 에스. 아우레우스 뉴볼드로 유방내 감염시킨지 4시간 후, 화합물 YT709를 감염된 선 내로 점적주입하였다. 다양한 유방내 투여량의 YT709를 시험하였고, 이들의 효능을 감염된 비처리 대조군과 비교하였다. YT709의 유방내 적용 14시간 후, 처리 및 비처리 마우스의 선을 제거하고, 균질화하고, 균질화된 선의 10배 희석물 중 에스. 아우레우스 박테리아의 수를 계수하였다. 8개의 비처리 선의 평균 에스. 아우레우스 계수는 10^8.64개 (8.64 log10) 박테리아였다. 200 마이크로그램 YT709로 처리한 6개 선에서의 평균 에스. 아우레우스 계수는 10^5.10개 박테리아 (5.10 log10)였다. 따라서 200 마이크로그램 YT709로 처리된 선에서의 박테리아의 수는 약 3500배 감소되었다. 400 마이크로그램 YT709로 처리된 5개 선의 평균 에스. 아우레우스 계수는 10^2.34개 박테리아 (2.34 log10)였다. 따라서 400 마이크로그램 YT-709로 처리된 선에서의 박테리아의 수는 약 2백만배 감소되었다. 유선을 400 마이크로그램 YT709로 처리한 마우스에서, 에스. 아우레우스 박테리아는 더 이상 측정가능한 수로 계수될 수 없었고, 따라서 5개 선 중 2개에서 감염이 소거되었다.

본원에 인용된 모든 참고문헌, 특허 출원 및 공개문헌은 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.

Claims

하기 화학식 IIa에 의해 나타내어지는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물 또는 용매화물.
<화학식 IIa>

상기 식에서, R¹¹ 및 R¹²는 각각 독립적으로
수소;
-CHO;
C₁-C₆-X (여기서 X는 히드록실 또는 보호된 히드록실, 할로겐, 및 N₃으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
CN;
할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6-알킬;
할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-C6-알케닐;
할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-C6-알키닐;
C3-C14-시클로알킬;
치환된 C3-C14-시클로알킬;
아릴;
치환된 아릴;
헤테로시클릭;
치환된 헤테로시클릭으로부터 선택되거나;
또는 R¹¹ 및 R¹²는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 N₃ 또는 3- 내지 7-원 고리를 형성하고, 이는 -O-, -NH-, -N(C1-C6-알킬)-, -N(아릴)-, -N (헤테로아릴)-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)₂-로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 관능기; C3-C14 시클로알킬을 임의로 함유할 수 있고;
R⁵는
수소;
히드록실;
보호된 히드록실;
할로겐;
-N₃; 또는
N-Y² (여기서 각각의 Y는 독립적으로 수소 및 C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 2개의 Y는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 3- 내지 7-원 고리를 형성함)이다.
제1항에 있어서,
R⁵가 히드록시인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
적어도 R¹¹ 또는 R¹²가, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6-알킬인 화합물.
제3항에 있어서,
적어도 R¹¹ 또는 R¹²가, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C1-C6-알킬인 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 동물에서 박테리아 감염 또는 박테리아 감염과 연관된 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물.
동물에서의 박테리아 감염 또는 박테리아 감염과 연관된 장애의 치료 또는 예방을 위한 제약 또는 수의학적 조성물의 제조를 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
제1항에 따른 화합물의 치료 유효량을 동물에 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 박테리아 감염 또는 박테리아 감염과 연관된 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 적어도 하나의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 또는 수의학적 조성물.
동물에서 박테리아 감염 또는 박테리아 감염과 연관된 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제9항의 제약 또는 수의학적 조성물.
제9항에 따른 조성물의 치료 유효량을 동물에 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 박테리아 감염 또는 박테리아 감염과 연관된 장애를 치료 또는 예방하는 방법.