ES2226294T3

ES2226294T3 - Nuevos derivados de macrolidos.

Info

Publication number: ES2226294T3
Application number: ES99307938T
Authority: ES
Inventors: Brian Scott Pfizer Inc. Central Res. Div. Bronk; Hengmiao Pfizer Inc. Central Res. Div. Cheng; Jason Kenneth Pfizer Inc. Ctrl. Res. Div. Dutra; Michael Anthony Letavic; Robert John Pfizer Inc. Ctrl. Res. Div. Rafka
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1998-10-09
Filing date: 1999-10-08
Publication date: 2005-03-16
Anticipated expiration: 2019-10-08
Also published as: EP0992509B1; DE69920362T2; EP0992509A3; DK0992509T3; CA2286511A1; ATE277062T1; JP3679656B2; JP2000119294A; DE69920362D1; PT992509E; EP0992509A2; BR9905089A; US6100240A; CA2286511C

Abstract

La invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula Iy a las sales farmacéuticamente aceptables de éstos, en la que R{sup,1}, R{sup,2}, R{sup,3}, Q, X, Y y Z son como se definen en la descripción. La invención también se refiere a compuestos farmacéuticos que contienen a los compuestos de fórmula I, a los procedimientos de empleo de dichos compuestos de fórmula I para el tratamiento de infecciones y a los procedimientos para preparar a dichos compuestos de fórmula I.

Description

Nuevos derivados de macrólidos.

Esta invención se refiere a nuevos macrólidos 4'' y 11-modificados que son útiles como agentes antibacterianos y antiprotozoarios y para otras aplicaciones (por ejemplo, contra el cáncer, la aterosclerosis, la reducción de la motilidad gástrica, etc.) en los mamíferos, incluyendo el ser humano, así como en peces y aves. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los nuevos compuestos y a procedimientos para el tratamiento de infecciones bacterianas e infecciones protozoarias en mamíferos, peces y aves, mediante la administración de los nuevos compuestos a mamíferos, peces y aves que requieren tal tratamiento.

Se sabe que los antibióticos macrólidos son útiles en el tratamiento de un amplio espectro de infecciones bacterianas e infecciones protozoarias en mamíferos, peces y aves. Tales antibióticos incluyen diversos derivados de eritromicina A, tales como azitromicina, que se puede adquirir en el mercado y se menciona en las patentes de Estados Unidos 4.474.768 y 4.517.359. Otros macrólidos se mencionan en la patente de Estados Unidos 6.159.945, presentada el 29 de Octubre de 1997, concedida el 12 diciembre 2000 (Yong-Jin Wu), la patente de Estados Unidos 6.291.656, presentada el 29 de Octubre de 199, concedida el 18 septiembre 2001 (Yong-Jin WU), la patente de Estados Unidos 6.025.350, presentada el 6 de Agosto de 1997, concedida el 15 febrero 2000 (Hiroko Masamune, Yong-Jin Wu, Takushi Kaneko y Paul R. McGuirk), patente de Estados Unidos con el número de serie 6.407.074, presentada el 11 de Junio de 1997, concedida 18 junio 2002 (Brian S. Bronk, Henry Cheng, E. A. Glaser, Michael A. Letavic, Takushi Kaneko y Bingwei V. Yang), la patente de Estados Unidos 6.420.536, presentada el 11 de Junio de 1997, concedida 16 julio 2002 (Brian S. Bronk, Henry Cheng, E. A. Glaser, Michael A. Letavic, Takushi Kaneko y Bingwei V. Yang), Solicitud de Patente internacional No. PCT/GB97/01810, presentada el 4 de Julio de 1997 (Peter Francis Leadlay, James Staunton, Jesus Cortes y Michael Stephen Pacey), Solicitud de Patente Internacional No. PCT/GB97/01819, presentada el 4 de Julio de 1997 (Peter Francis Leadlay, James Staunton, y Jesus Cortes), la patente de Estados Unidos 6.472.371, presentada el 2 de Enero de 1998, concedida 29 octubre 2002 (Dirlam), solicitud de patente de Estados Unidos con el número de serie 60/070358, presentada el 2 de Enero de 1998, cuyo objeto fue publicado el 15 julio 1999 en la solicitud de patente internacional correspondiente No. PCT/IB98/02100 (Yong-Jin Wu) y la patente de Estados Unidos 6.043.227, presentada el 19 de Agosto de 1998, concedida 28 marzo 2000 (Hengmiao Cheng, Michael A. Letavic. Carl B. Ziegler, Jason K. Dutra, Peter Bertinato, Brian S. Bronk).

Como la azitromicina y otros antibióticos macrólidos, los nuevos compuestos macrólidos de la presente invención poseen una potente actividad contra diversas infecciones bacterianas y protozoarias, como se describe más adelante.

Resumen de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I

1

o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:

X es -CH_{2}NR^{4}- o -NR^{4}CH_{2}-, donde la primera raya de cada una de los grupos X anteriores está unida al carbono C-10 del compuesto de fórmula I y la última raya de cada grupo está unida al carbono C-8 del compuesto de

\hbox{fórmula
I;}

Q es H o es un compuesto de la fórmula

2

Y es H;

Z es -C(=O)R^{7}, -S(=O)_{n}R^{10} o -C(=O)OR^{10}, donde n es un número entero que varía entre 1 y 2;

R^{1} es H a un protector de hidroxi;

R^{2} es etilo o un grupo alquilo C_{2}-C_{8} alfa-ramificado, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo o alquiltioalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo, un grupo cicloalquilalquilo

\hbox{C _{5} -C _{8} }

donde el grupo alquilo es un grupo alquilo C_{2}-C_{5} alfa-ramificado, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8} o un grupo cicloalquenilo C_{5}-C_{8}, de los que cualquiera puede estar opcionalmente sustituido por metilo, uno o más grupos hidroxilo o uno o más grupos alquilo C_{1}-C_{4} o átomos de halógeno, o un anillo heterocíclico que contiene oxígeno o azufre, de 3 a 6 miembros, que puede estar saturado o completa o parcialmente insaturado, y que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo C_{1}-C_{4} o átomos de halógeno;

o R^{2} es fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre grupos alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} y alquiltio C_{1}-C_{4}, átomos de halógeno, grupos hidroxilo, trifluorometilo y ciano;

R^{3} es H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, -(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}) o -(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5 a 10 miembros), donde m es un número entero que varía entre 0 y 4, y donde los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo de los grupos R^{3} anteriores están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R^{8}, -OC(O)R^{8}, -NR^{8}C(O)R^{9}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y un heteroarilo de 5-10 miembros;

R^{4} es H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, -(CH_{2})_{m}-arilo C_{6}-C_{10} o -(CH_{2})_{m}-heteroarilo de

\hbox{5-10}

miembros), donde m es un número entero que varía entre 0 y 4, y donde los radicales alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo y alquinilo de los grupos R^{4} anteriores están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R^{8}, -OC(O)R^{8}, -NR^{8}C(O)R^{8}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y un heteroarilo de 5-10 miembros;

cada uno de R^{5} y R^{6} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, -(CH_{2})_{m}-arilo

\hbox{C _{6} -C _{10} }

o -(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), donde m es un número entero que varía entre 0 y 4, y donde los radicales alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo y alquinilo de los grupos R^{5} y R^{6} anteriores están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido,

\hbox{-C(O)R ^{8} ,}

-OC(O)R^{8}, -NR^{8}C(O)R^{9}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y un heteroarilo de 5-10 miembros;

o R^{5} y R^{6} pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo saturado de 4-7 miembros o un anillo heteroarilo de 5-10 miembros, donde dichos anillos saturado y heteroarilo incluyen opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, además del nitrógeno al que están unidos R^{5} y R^{6}, donde dicho anillo saturado incluye opcionalmente 1 ó 2 dobles o triples enlaces carbono-carbono, y dichos anillos saturado y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R^{8}, -OC(O)R^{8}, -NR^{8}C(O)R^{9}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y un heteroarilo de 5-10 miembros;

R^{7} es alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, -CH_{2}OR^{8}, -CH_{2}NR^{8}R^{9}, -(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}) o -(CH_{2})_{m}
(heteroarilo de 5-10 miembros), donde m es un número entero que varía entre 0 y 4 y donde los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo de los grupos R^{7} anteriores están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R^{8}, -OC(O)R^{8}, -NR^{8}C(O)R^{9}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y heteroarilo de 5-10 miembros;

cada uno de R^{8} y R^{9} es independientemente H, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, (CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}), (CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), donde m es un número entero que varía entre 0 y 4, o alquililo

\hbox{C _{2} -C _{10} ;}

R^{10} es alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, -(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}) o -(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), donde m es un número entero que varía entre 0 y 4, y donde los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo de los grupos R^{10} anteriores están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R^{8}, -OC(O)R^{8}, -NR^{8}C(O)R^{9}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y un heteroarilo de 5-10 miembros;

o

R^{3} está ausente e Y y Z se toman conjuntamente para formar un anillo heterocíclico de la fórmula

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3

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donde W es H, -C(=O)R^{7}, -S(=O)_{n}R^{10}, -C(=O)OR^{10} o -CH_{2}R^{7}, donde n es un número entero que varía entre 1 y 2; y

R^{11} es H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, -(CH_{2})_{m}-arilo C_{6}-C_{10} o -(CH_{2})_{m}(heteroarilo de

\hbox{5-10}

miembros), donde m es un número entero que varía entre 0 y 4, y donde los radicales alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo y alquinilo de los grupos R^{4} anteriores están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R^{8}, -OC(O)R^{8}, -NR^{8}C(O)R^{9}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y un heteroarilo de 5-10 miembros.

Las realizaciones específicas de esta invención incluyen los compuestos de fórmula I en la que X es -NR^{4}CH_{2}- y, más específicamente, en la que R^{4} es H o alquilo C_{1}-C_{10}. Las realizaciones más específicas incluyen aquellos en los que R^{4} es metilo, etilo, propilo, butilo, ciclopropilmetilo o ciclobutilo;

Otras realizaciones específicas de esta invención incluyen el compuesto de fórmula I en la que X es -CH_{2}NR^{4}. Las realizaciones más específicas incluyen aquellos compuestos en los que R^{4} es H o alquilo C_{1}-C_{10}. Las realizaciones más específicas incluyen aquellos compuestos en los que R^{4} es metilo, etilo, propilo, butilo, ciclopropilmetilo o ciclobu-
tilo.

Otras realizaciones específicas de esta invención incluyen los compuestos de fórmula I en la que R^{3} es H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, -(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}) o -(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), donde m es un número entero que varía entre 0 y 4, y donde los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo de los grupos R^{3} anteriores están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R^{8}, -OC(O)R^{8}, -NR^{8}C(O)R^{9}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y heteroarilo de 5-10 miembros. Las realizaciones más específicas de esta invención incluyen aquellos compuestos en los que R^{3} es H o alquilo C_{1}-C_{10}.

Otras realizaciones específicas de esta invención incluyen los compuestos de la fórmula I en la que R^{3} está ausente e Y y Z se toman conjuntamente para formar un anillo heterocíclico de la fórmula

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4

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en la que W es H, -C(=O)R^{7}, -S(=O)_{n}R^{10}, -C(=O)OR^{10} o -CH_{2}R^{7}, donde n es un número entero que varía entre 1 y 2. Las realizaciones más específicas de esta invención incluyen los compuestos en los que W es H.

Otras realizaciones específicas de esta invención incluyen los compuestos de fórmula I en la que Z es -C(=O)R^{7}.

Realizaciones más específicas de esta invención incluyen los compuestos en los que R^{7} es alquilo C_{1}-C_{10}.

Otras realizaciones específicas de esta invención incluyen los compuestos de la fórmula I en la que Z es

\hbox{-S(=O) _{n} }

R^{10} o Z es -C(=O)OR^{10}. Otras realizaciones más específicas de esta invención incluyen los compuestos en los que R^{10} es alquilo C_{1}-C_{10}.

Otra realización más específica de esta invención incluyen los compuestos de fórmula I en la que Q es H.

Otras realizaciones más específicas de esta invención incluyen los compuestos de fórmula I en la que Q es un compuesto de la fórmula

5

Las realizaciones más específicas de esta invención incluyen los compuestos en los que cada uno de R^{5} y R^{6} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, -(CH_{2})_{m}-arilo C_{6}-C_{10} o -(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), donde m es un número entero que varía entre 0 y 4 y donde los radicales alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo y alquinilo de los grupos R^{5} y R^{6} anteriores están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R^{8}, -OC(O)R^{8}, -NR^{8}C(O)R^{9}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y heteroarilo de 5-10 miembros. Otras realizaciones más específicas de esta invención incluyen los compuestos en los que R^{5} y R^{6} pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo saturado de 4-7 miembros o un anillo heteroarilo de 5-10 miembros, donde dichos anillos saturado y heteroarilo incluyen opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, además del nitrógeno al que están unidos R^{5} y R^{6}, donde dicho anillo saturado incluye opcionalmente 1 ó 2 dobles o triples enlaces carbono-carbono, y dichos anillos saturado y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R^{8}, -OC(O)R^{8}, -NR^{8}C(O)R^{9}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, y un heteroarilo de 5-10 miembros.

Otras realizaciones específicas de esta invención incluyen los compuestos de fórmula I en la que R^{2} es etilo o un grupo alquilo C_{2}-C_{8} alfa-ramificado, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo o alquiltioalquilo, estando cualquiera de ellos opcionalmente sustituido por uno o más grupos hidroxilo, un grupo cicloalquilalquilo C_{5}-C_{8} donde el grupo alquilo es un grupo alquilo C_{2}-C_{5} alfa-ramificado, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8} o un grupo cicloalquenilo C_{5}-C_{8}, pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituido por metilo, uno o más grupos hidroxilo o uno o más grupos alquilo

\hbox{C _{1} -C _{4} }

o átomos de halógeno, o un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene oxígeno o azufre que puede estar saturado o parcial o totalmente insaturado, y que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo C_{1}-C_{4} o átomos de halógeno. Las realizaciones más específicas de esta invención incluyen los compuestos en los que R^{2} es un alquilo C_{2}-C_{8} alfa-ramificado. Las realizaciones más específicas de esta invención incluyen los compuestos en los que R^{2} es etilo.

Otras realizaciones específicas de esta invención incluyen los compuestos de fórmula I en la que R^{2} es fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre los grupos alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} y alquiltio C_{1}-C_{4}, átomos de halógeno, grupos hidroxilo, trifluorometilo y ciano.

Otras realizaciones específicas de esta invención incluyen los compuestos de fórmula I en la que R^{1} es H.

Las realizaciones específicas de esta invención incluyen compuestos de fórmula I en la que

Q es H;

R^{1} es H;

R^{2} es etilo;

R^{3} es H o alquilo C_{1}-C_{10};

R^{4} es H, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclopropilmetilo o ciclobutilo;

Y es H;

R^{10} es alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, -(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}) o -(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), donde m es un número entero que varía entre 0 y 4, y donde los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo de los grupos R^{10} anteriores están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R^{8}, -OC(O)R^{8}, -NR^{8}C(O)R^{9}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y un heteroarilo de 5-10 miembros; y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores.

Otras realizaciones específicas de esta invención incluyen compuestos de fórmula I en la que

Q es H;

R^{1} es H;

R^{2} es etilo;

R^{4} es H, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclopropilmetilo o ciclobutilo; y

6

donde R^{11} es H y W es H, -C(=O)R^{7}, -S(=O)_{n}R^{10}, -C(=O)OR^{10} o -CH_{2}R^{7}, donde n es un número entero que varía entre 1 y 2;

Q es un compuesto de la fórmula

7

R^{1} es H;

R^{2} es etilo;

R^{3} es H o alquilo C_{1}-C_{10};

R^{4} es H, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclopropilmetilo o ciclobutilo;

Y es H;

R^{5} es H;

R^{6} es alquilo C_{1}-C_{10}, -(CH_{2})_{m}-arilo C_{6}-C_{10} o -(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), donde m es un número entero que varía entre 0 y 4, y donde los radicales alquilo, arilo y heteroarilo de los grupos R^{6} anteriores están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R^{8}, -OC(O)R^{8}, -NR^{8}C(O)R^{9}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y un heteroarilo de 5-10 miembros;

Q es un compuesto de la fórmula

8

R^{1} es H;

R^{2} es etilo;

R^{4} es H, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclopropilmetilo o ciclobutilo;

R^{5} es H;

R^{6} es alquilo C_{1}-C_{10}, -(CH_{2})_{m}-arilo C_{6}-C_{10} o -(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), donde m es un número entero que varía entre 0 y 4, y donde los radicales alquilo, arilo y heteroarilo de los grupos R^{6} anteriores están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R^{8}, -OC(O)R^{8}, -NR^{8}C(O)R^{9}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y un heteroarilo de 5-10 miembros; e Y y Z se toman conjuntamente para formar un anillo heterocíclico de la fórmula

9

en la que R^{11} es H y W es H, -C(=O)R^{7}, -S(=O)_{n}R^{10}, -C(=O)OR^{10} o -CH_{2}R^{7} donde n es un número entero que varía entre 1 y 2;

Los ejemplos de los compuestos preferidos de esta invención incluyen los compuestos de fórmula I en la que

Q es H;

R^{1} es H;

R^{2} es Et;

R^{3} es H;

X es -NR^{4}CH_{2}-;

R^{4} es CH_{2};

Y es H;

Z es -C(=O)R^{7}; y

R^{7} se selecciona entre el grupo compuesto por: 3-piridilo, 2-furilo, 3-quinolinilo, 2-piridilo, 4-piridilo, 2-pirazinilo, 4-acetamidofenilo, 2-pirrol, 2-tiofeno, 4-cinolona y 7,8-difluoro-3-quinolinilo;

y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores.

Otros ejemplos de compuestos preferidos de esta invención incluyen los compuestos de fórmula I en la que

Q es R^{6}NHC(=O)-;

R^{6} es 3-piridilmetilo;

R^{1} es H;

R^{2} es Et;

R^{3} es H;

X es -NR^{4}CH_{2}-;

R^{4} es CH_{3};

Y es H;

Z es -C(=O)R^{7}; y

y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores.

R^{3} está ausente e Y y Z se toman conjuntamente para formar un anillo heterocíclico de la fórmula:

10

Q es H;

R^{1} es H;

R^{2} es Et;

X es -NR^{4}CH_{2}-;

R^{4} es CH_{3};

R^{11} es H;

W es -C(=O)R^{7};

y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores.

11

Q es H;

R^{1} es H;

R^{2} es Et;

X es -NR^{4}CH_{2}-;

R^{4} es CH_{3};

R^{11} es H o Me;

W es etilo, propilo o butilo;

y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores.

Otros ejemplos más de compuestos preferidos de esta invención incluyen los compuestos de fórmula I en la que

12

Q es R^{6}NHC(=O)-;

R^{6} es 3-piridilmetilo;

R^{1} es H;

R^{2} es Et;

X es -NR^{4}CH_{2}-;

R^{4} es CH_{3};

R^{11} es H;

W es -C(=O)R^{7};

y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores.

La invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de una infección en un mamífero, pez o ave, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de una infección en un mamífero, pez o ave, que comprende administrar a dicho mamífero, pez o ave una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.

La invención además se refiere a un compuesto de la fórmula II

13

o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

X es -CH_{2}NR^{4}- o -NR^{4}CH_{2}-, donde la primera raya de cada uno de los grupos X anteriores está unida al carbono

\hbox{C-10}

de un compuesto de fórmula II y la última raya de cada grupo está unida al carbono C-8 del compuesto de fórmula II;

Q es H o es un compuesto de la fórmula

14

W es H, -C(=O)R^{7}, -S(=O)_{n}R^{10}, -C(=O)OR^{10} o -CH_{2}R^{7} donde n es un número entero que varía entre 1 y 2;

R^{1} es H o un grupo protector de hidroxi;

\hbox{C _{5} -C _{8} }

donde el grupo alquilo es un grupo alquilo C_{2}-C_{5} alfa-ramificado, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8} o un grupo cicloalquenilo C_{5}-C_{8}, pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituido por metilo, uno o más grupos hidroxilo o uno o más grupos alquilo C_{1}-C_{4} o átomos de halógeno, o un anillo heterocíclico que contiene oxígeno o azufre de 3 a 6 miembros que puede estar saturado o completa o parcialmente insaturado, y que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo C_{1}-C_{4} o átomos de halógeno;

R^{4} es H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, -(CH_{2})_{m}-arilo C_{6}-C_{10}, -(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), donde m es un número entero que varía entre 0 y 4, y donde los radicales alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo y alquinilo de los grupos R^{4} anteriores están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R^{8}, -OC(O)R^{8}, -NR^{8}C(O)R^{9}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y un heteroarilo de 5-10 miembros;

cada uno de R^{5} y R^{6} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, -(CH_{2})_{m}-arilo
C_{6}-C_{10} o -(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), donde m es un número entero que varía entre 0 y 4, y donde los radicales alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo y alquinilo de los grupos R^{5} y R^{6} anteriores están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido,

\hbox{-C(O)R ^{8} ,}

o R^{5} y R^{6} pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo saturado de 4-7 miembros o un anillo heteroarilo de 5-10 miembros, donde dichos anillos saturado y heteroarilo incluyen opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, además del nitrógeno al que están unidos R^{5} y R^{6}, dicho anillo saturado incluye opcionalmente 1 ó 2 dobles o triples enlaces carbono-carbono, y dichos anillos saturado y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R^{8},

\hbox{-OC(O)R ^{8} ,}

-NR^{8}C(O)R^{9}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, y un heteroarilo de 5-10 miembros;

\hbox{C _{2} -C _{10} ;}

\hbox{5-10}

La presente invención se refiere además a un compuesto de acuerdo con la fórmula II en la que

Q es H;

R^{1} es H;

R^{2} es Et;

X es -NR^{4}CH_{2}-;

R^{4} es CH_{3};

R^{11} es H;

W es -C(=O)R^{7};

y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores.

La invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de una infección en un mamífero, pez o ave, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula II y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La invención también se refiere a un procedimiento para tratar una infección en un mamífero, pez o ave, que comprende administrar a dicho mamífero, pez o ave una cantidad terapéuticamente eficaz e un compuesto de la fórmula II.

La invención también se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I

15

o una sal farmacéuticamente del mismo, en la que:

X es -CH_{2}NR^{4}- o -NR^{4}CH_{2}-, donde la primera raya de cada uno de los grupos X anteriores está unido al carbono C-10 del compuesto de fórmula I y la última raya de cada grupo está unida al carbono C-8 del compuesto de

\hbox{fórmula
I;}

Q es H o es un compuesto de la fórmula

16

Y es H;

Z es -C(=O)R^{7}, -S(=O)_{n}R^{10} o -C(=O)OR^{10}, donde n es un número entero de 1 a 2;

R^{1} es H a un grupo protector de hidroxi;

R^{2} es etilo o un grupo alquilo C_{2}-C_{8} alfa-ramificado, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo o alquiltioalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos hidroxilo, un grupo cicloalquilalquilo

\hbox{C _{5} -C _{8} }

donde el grupo alquilo es un grupo alquilo C_{2}-C_{5} alfa-ramificado, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8} o un grupo cicloalquenilo C_{5}-C_{8}, pudiendo estar opcionalmente sustituido cualquiera de ellos por metilo, uno o más grupos hidroxilo o uno o más grupos alquilo C_{1}-C_{4} o átomos de halógeno, o un anillo heterocíclico que contiene oxígeno o azufre de 3 a 6 miembros que puede estar saturado o completa o parcialmente insaturado, y que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo C_{1}-C_{4} o átomos de halógeno;

o R^{2} es fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyentes seleccionado entre grupos alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} y alquiltio C_{1}-C_{4}, átomos de halógeno, grupos hidroxilo, trifluorometilo y ciano;

R^{4} es alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, -(CH_{2})_{m}-arilo C_{6}-C_{10} o -(CH_{2})_{m}-arilo C_{6}-C_{10} o -(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), donde m es un número entero que varía entre 0 y 4, y donde los radicales alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo y alquinilo de los grupos R^{4} anteriores están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R^{8}, -OC(O)R^{8}, -NR^{8}C(O)R^{9}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y un heteroarilo de 5-10 miembros;

\hbox{C _{6} -C _{10} }

o -(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), donde m es un número entero que varía entre 0 y 4, y donde los radicales alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo y alquinilo de los grupos R^{5} y R^{6} anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido,

\hbox{-C(O)R ^{8} ,}

o R^{5} y R^{6} pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo saturado de 4-7 miembros o un anillo heteroarilo de 5-10 miembros, donde dichos anillos saturado y heteroarilo incluyen opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, además del nitrógeno al que están unidos R^{5} y R^{6}, donde dicho anillo saturado incluye opcionalmente 1 ó 2 dobles o triples enlaces carbono-carbono, y dichos anillos saturado y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R^{8}, -OC(O)R^{8}, -NR^{8}C(O)R^{9}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, y un heteroarilo de

\hbox{5-10}

miembros;

\hbox{C _{2} -C _{10} ;}

o

17

\hbox{5-10}

miembros), donde m es un número entero que varía entre 0 y 4, y donde los radicales alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo y alquinilo de los grupos R^{4} anteriores están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R^{8}, -OC(O)R^{8}, -NR^{8}C(O)R^{9}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y un heteroarilo de 5-10 miembros, que comprende tratar un compuesto de la fórmula III

18

en la que Q, X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{8} y R^{9} son como se han definido para el compuesto de fórmula I, con un compuesto de la fórmula R^{7}C(=O)OH o R^{10}S(=O)_{n}OH, en presencia de un reactivo de acoplamiento, o R^{10}OC(=O)Cl donde n, R^{7} y R^{10} son como se han definido para el compuesto de fórmula I. Los ejemplos de reactivos de acoplamiento adecuados incluyen EDC (clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida) y HOBt (1-hidroxibenzotriazol).

La invención además se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula II

19

o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

X es -CH_{2}NR^{4}- o -NR^{4}CH_{2}-, donde la primera raya de cada uno de los grupos X anteriores está unida al carbono C-10 del compuesto de fórmula II y la última raya de cada grupo está unida al carbono C-8 del compuesto de fórmula II;

Q es H o es un compuesto de la fórmula

20

W es -C(=O)R^{7}, -S(=O)_{n}R^{10} o -C(=O)OR^{10} o -CH_{2}R^{7}, donde n es un número entero que varía entre 1 y 2;

R^{1} es H o un grupo protector de hidroxi;

R^{2} es etilo un grupo alquilo C_{2}-C_{8} alfa-ramificado, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo o alquiltioalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo, un grupo cicloalquilalquilo C_{5}-C_{8} donde el grupo alquilo es un grupo alquilo C_{2}-C_{5} alfa-ramificado, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8} o un grupo cicloalquenilo C_{5}-C_{8}, pudiendo estar opcionalmente sustituido cualquiera de ellos por metilo, uno o más grupos hidroxilo o uno o más grupos alquilo C_{1}-C_{4} o átomos de halógeno, o un anillo heterocíclico que contiene oxígeno o azufre de 3 a 6 miembros que puede estar saturado o completa o parcialmente insaturado, y que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo C_{1}-C_{4} o átomos de halógeno;

\hbox{C _{6} -C _{10} }

o -(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), donde m es un número entero que varía entre 0 y 4, y donde los radicales alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo y alquinilo de los anteriores grupos R^{5} y R^{6} están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido,

\hbox{-C(O)R ^{8} ,}

\hbox{5-10}

miembros;

\hbox{C _{2} -C _{10} ;}

\hbox{5-10}

miembros), donde m es un número entero que varía entre 0 y 4, y donde los radicales alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo y alquinilo de los grupos R^{4} anteriores están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R^{8}, -OC(O)R^{8}, -NR^{8}C(O)R^{9}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y un heteroarilo de 5-10 miembros, que comprende tratar un compuesto de fórmula IV

21

en la que Q, X, R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{8}, R^{9} y R^{11} son como se definen para el compuesto de la fórmula II, con un compuesto de la fórmula R^{7}C(=O)OH o R^{10}S(=O)_{n}OH, en presencia de un reactivo de acoplamiento, o R^{10}OC(=O)Cl, R^{7}CHO en presencia de AcOH y NaB(OAc)_{3}H, donde n, R^{7} y R^{10} son como se definen en el compuesto de la fórmula II. Los ejemplos de reactivos de acoplamiento adecuados incluyen EDC y HOBt.

La preparación de los compuestos de fórmula I o fórmula II en las que Q es -C(=O)NR^{5}R^{6}, puede realizarse a partir de compuestos de fórmula I o fórmula II en las que Q es H, por el procedimiento descrito en la solicitud de patente de Estados Unidos con el número de serie 60/097075, presentada el 19 de Agosto de 1998 que se incorpora aquí por referencia en su totalidad.

El compuesto de fórmula I en la que Q es H, se prepara partiendo del compuesto 7. El 4''-epóxido del compuesto 7 primero se abre por azida sódica en presencia de cloruro amónico en metanol/agua, para generar el derivado de azida 8. El grupo funcional azida del compuesto 8 después se convierte en el correspondiente derivado de amina 9 por hidrogenación, y la amina resultante del compuesto 9 se acopla con un compuesto de la fórmula RC(=O)OH, RS(=O)_{2}
OH en presencia de reactivos de acoplamiento tales como EDC y HOBt, o ROC(=O)Cl, para dar el compuesto de fórmula I en la que Q es H. La preparación de los compuestos de partida 7 se describe en la solicitud de patente de Estados Unidos con el número de serie 60/049348, presentada el 11 de Junio de 1997, PCT/IB98/00839 (publicación número WO 98/56802) que se incorpora aquí por referencia en su totalidad.

El compuesto de fórmula II en la que Q es H, también se prepara partiendo del compuesto 9. Cuando se trata con un aldehído en cloroformo a temperatura elevada, el compuesto 9 se convierte en el derivado 4''-oxozalidina 13. El grupo amino de la oxozalidina después se acopla con un compuesto de la fórmula RC(=O)OH, RS(=O)_{2}OH en presencia de reactivos de acoplamiento tales como EDC y HOBt, ROC(=O)Cl o RCHO en presencia de AcOH y NaB(OAc)_{3}H, para dar el compuesto de fórmula II en la que Q es H.

El término "tratamiento", según se usa en este documento'', a menos que se indique otra cosa, incluye el tratamiento o prevención de una infección bacteriana o una infección protozoaria como se dispone en el procedimiento de la presente invención.

Los pacientes que pueden tratarse con los compuestos de fórmula I, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyen mamíferos (particularmente seres humanos), peces y aves que sufren infecciones causadas por diversos micro-organismos incluyendo bacterias Gram positivas y bacterias Gram negativas.

Como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, el término "infección (infecciones) bacte-riana(s)" o "(infección (infecciones) protozoarias"; incluye infecciones bacterianas e infecciones protozoarias que aparecen en mamíferos, peces y aves, así como trastornos relacionados con infecciones bacterianas e infecciones protozoarias que pueden tratarse o prevenirse mediante la administración de antibióticos tales como los compuestos de la presente invención. Tales infecciones bacterianas o infecciones protozoarias y los trastornos relacionados con tales infecciones incluyen los siguientes: neumonía, otitis media, sinusitis, bronquitis, amigdalitis y mastoiditis relacionadas con la infección por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus o Peptostreptococcus spp.; faringitis, fiebre reumática y glomerulonefritis relacionadas con la infección por Streptococcus pyogenes, estreptococos de los Grupos C y G, Clostridium diptheriae o Actinobacillus haemolyticum; infecciones del tracto respiratorio relacionadas con la infección por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae o Chlamydia pneumoniae; infecciones de la piel y los tejidos blandos sin complicaciones, abscesos y osteomielitis, y fiebre puerperal relacionada con la infección por Staphylo-coccus aureus, estafilococos coagulasa-positivos (es decir, S. epidermis, S. hemolyticus, etc.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Estreptococos de los grupos C-F (estreptococos de colonias pequeñas), estreptococos viridans, Corynebacterium minutissimun, Clostridium spp., o Bartonella henselae; infecciones agudas del tracto urinario sin complicaciones relacionadas con la infección por Staphylococcus saprophyticus o Enterococcus spp.; uretritis y cervicitis; y enfermedades de transmisión sexual relacionadas con la infección por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum o Neisseria gonorrheae; enfermedades de toxinas relacionadas con la infección por S. aureus (envenenamiento de alimentos y síndrome de shock tóxico), o estreptococos de los Grupos A, B y C; úlceras relacionadas con la infección por Helicobacter pylori; síndromes febriles sistémicos relacionados con la infección por Borrelia recurrentis; enfermedad de Lyme relacionada con la infección por Borrelia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae o Listeria spp.; enfermedad compleja de Mycobacterium avium diseminada (MAC) relacionada con la infección por Mycobacterium avium o Mycobacterium intracellulare; gastroenteritis relacionada con la infección por Campylobacter jejuni; protozoos intestinales relacionados con la infección por Cryptosporidium spp; infecciones odontogénica relacionadas con la infección por estreptococos viridans; tos persistente relacionada con la infección por Bordetella pertussis; gangrena gaseosa relacionada con la infección por Clostridium perfringens o Bacteroides spp.; y aterosclerosis relacionada con la infección por Helicobacter pylori o Chlamydia pneumoniae. Infecciones bacterianas o infecciones protozoarias y trastornos relacionados con tales infecciones que pueden tratarse o prevenirse en animales que incluyen los siguientes: enfermedad respiratoria bovina relacionada con la infección por P. haem., P. multocida, H. somnus, Mycoplasma bovis, o Bordetella spp.; enfermedad entérica de las vacas relacionada con la infección por E. coli o protozoos (es decir, coccidios, criptosporidios, etc.); mastitis de las vacas lecheras relacionada con la infección por Staph. aureus, Strep. uberis, Strep. agalactiae, Strep. dysgalactiae, Klebsiella spp., Corynebacterium o Enterococcus spp.; enfermedad respiratoria del ganado porcino relacionada con la infección por A. pleuro, P. multocida o Mycoplasma spp.; enfermedad entérica porcina relacionada con la infección por E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella o Serpulina hyodysinteriae; necrosis en las pezuñas de las vacas relacionada con la infección por Fusobacterium spp.; metritis de las vacas relacionada con la infección por E. coli; verrugas velludas de las vacas relacionadas con la infección por Fusobacterium necrophorum o Bacteroides nodosus; conjuntivitis en las vacas relacionada con la infección por Moraxella bovis; aborto prematuro de las vacas relacionado con la infección por protozoos (es decir, neosporium); infección del tracto urinario en perros y gatos relacionada con la infección por E. coli; infecciones de la piel y de los tejidos blandos en perros y gatos relacionadas con la infección por Staph. epidermidis, Staph. intermedius, Staph. coagulasa neg. o P. multocida; e infecciones dentales o bucales en perros y gatos relacionadas con la infección por Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas o Prevotella. Otras infecciones bacterianas e infecciones por protozoos y trastornos relacionados que pueden tratarse o prevenirse de acuerdo con el procedimiento de la presente invención, se mencionan en J. P. Sanford y col., "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy", 26ª Edición, (Antimicrobial Therapy, Inc. 1996).

El término "halo", según se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, significa flúor, cloro, bromo o yodo. Los grupos halo preferidos son flúor, cloro y bromo.

El término "alquilo", según se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarbonados monovalentes que tienen radicales lineales, cíclicos o ramificados. Dicho grupo alquilo puede incluir uno o dos dobles o triples enlaces. Se entiende que para los radicales cíclicos, se requieren al menos tres átomos de carbono en dicho grupo alquilo.

El término "alcanoílo", según se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye grupos -C(O)-alquilo, donde "alquilo" es como se ha definido anteriormente.

El término "heterocíclico de 4-10 miembros", según se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos, estando seleccionado cada uno entre O, S y N, donde cada grupo heterocíclico tiene de 4 a 10 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos que tienen sólo 4 átomos en su sistema de anillo, pero los grupos heterocíclicos aromáticos tienen que tener al menos 5 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillo condensados con benceno sustituidos con uno o más radicales oxo. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 4 miembros es azetidinilo (derivado de azetidina). Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros es tiazolilo y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros es quinolinilo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo y quinozinilo. Son ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los grupos anteriores, cuando proceden de los compuestos indicados anteriormente, pueden estar unidos a C o unidos a N cuando sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado del pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido a N) o pirrol-3-ilo (unido a C).

Según se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, "Ac" indica un grupo acetilo.

Según se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, "Me" indica un grupo metilo.

Según se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, "Et" indica un grupo etilo.

Según se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, "Pr" indica un grupo propilo.

Según se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, "Bt" indica un grupo butilo.

La frase "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)", según se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye las sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia diversidad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden usarse para preparar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos básicos de fórmula I, son los que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].

Los grupos protectores de hidroxi pueden prepararse usado procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, un grupo hidroxi puede protegerse mediante la formación de sus silil éteres, ésteres, carbonatos, carbamatos, boratos, nitratos y sulfenatos, etc.

Los compuestos de la fórmula I que son de naturaleza ácida, son capaces de formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos y, particularmente, las sales de sodio y potasio.

La presente invención también incluye todas las formas radiomarcadas de los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde el radiomarcador se selecciona entre ^{3}H, ^{11}C y ^{14}C. Tales compuestos radiomarcados son útiles como herramientas de investigación o diagnóstico.

Ciertos compuestos de fórmula I pueden tener centros asimétricos y, por lo tanto, existir en diferentes formas enantioméricas. La invención se refiere al uso de todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de fórmula I y a mezclas de los mismos. En particular, la invención incluye todos los estereoisómeros en la posición 4'' de la cladinosa. Los compuestos de fórmula I también pueden existir como tautómeros. La invención se refiere al uso de todos tales tautómeros y mezclas de los mismos.

Descripción detallada de la invención

La preparación de los compuestos de la presente invención se ilustra por siguientes Esquemas 1 a 6.

Esquema 1

22

Esquema 1 (continuación)

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23

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Esquema 2

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Esquema 2 (continuación)

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Esquema 3

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Esquema 3 (continuación)

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Esquema 4

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Esquema 4 (continuación)

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Esquema 5

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Esquema 5 (continuación)

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Esquema 6

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32

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El Esquema 1 ilustra la síntesis general de los compuestos de fórmula 1 de la presente invención. En el Esquema 1, el compuesto de partida 7 se prepara sustancialmente como se describe en la solicitud de patente de Estados Unidos con el número de serie 60/049348, presentada el 11 de Junio de 1997, PCT/IB98/00839 (publicación No. WO 98/56802), que se incorpora aquí por referencia en su totalidad. En la etapa 1 del Esquema 1, el 4''-epóxido del compuesto 7 se abrió por la azida sódica en presencia de cloruro amónico, en metanol/agua, para generar el derivado de azida de fórmula 8. En la etapa 2 del Esquema 1, el grupo funcional de azida de fórmula 8 se convirtió en la correspondiente amina de fórmula 9 por hidrogenación en acetato de etilo, en presencia de Pd al 10% sobre carbono activado. En la etapa 3 del Esquema 1, la amina resultante de fórmula 9 se acopló con un ácido empleando EDC, HOBt y Et_{3}N en cloruro de metileno, para dar el compuesto de fórmula 1.

El Esquema 2 ilustra la síntesis general de los compuestos de fórmula 12 de la presente invención. En la etapa 1 del Esquema 2, el compuesto de fórmula 9 se trató con formaldehído en cloroformo a 60ºC para generar el compuesto de fórmula 10. En la etapa 2 del Esquema 2, se preparó el compuesto de fórmula 11 mediante reacción del compuesto de fórmula 10 con un aldehído, ácido acético y triacetoxiborohidruro sódico en cloruro de metileno. En la etapa 2a del Esquema 2, el compuesto de fórmula 12 se obtuvo mediante acoplamiento del compuesto de fórmula 10 con un ácido empleando EDC, HOBt y Et_{3}N en cloruro de metileno.

El Esquema 3 ilustra la síntesis general de los compuestos de las fórmulas 13, 14 y 15 de la presente invención. En la etapa 1 del Esquema 3, el compuesto de fórmula 13 se sintetiza mediante tratamiento del compuesto de fórmula 9 con un aldehído en cloroformo a una temperatura elevada. En la etapa 2 del Esquema 3, el compuesto de fórmula 13 se hace reaccionar con un aldehído en presencia de ácido acético y triacetoxiborohidruro sódico para dar el compuesto de la fórmula 14. En la etapa 2a del Esquema 3, el compuesto de fórmula 13 se acopla con un ácido para generar el compuesto de fórmula 15 empleando EDC, HOBt y Et_{3}N en cloruro de metileno.

El Esquema 4 ilustra la síntesis general de los compuestos de fórmula 17 de la presente invención. En la etapa 1 del Esquema 4, se prepara el compuesto de fórmula 16 mediante el tratamiento del compuesto de fórmula 1 con carbonato de etileno, carbonato potásico en acetato de etilo a 75ºC. En la etapa 2 del Esquema 4, el compuesto de fórmula 17 se prepara mediante el tratamiento del compuesto de fórmula 16 con una amina.

El Esquema 5 ilustra la síntesis general de los compuestos de fórmula 4 de la presente invención. En la etapa 1 del Esquema 5, el compuesto de fórmula 18 se prepara mediante el tratamiento del compuesto de fórmula 2 con carbonato de etileno, carbonato potásico en acetato de etilo a 75ºC. En la etapa 2 del esquema 5, el compuesto de fórmula 4 se sintetiza mediante la reacción del compuesto de fórmula 18 con una amina.

El esquema 6 ilustra la síntesis general de los compuestos de fórmula 20 de la presente invención. En la etapa 1 del Esquema 6, el compuesto de fórmula 20 se preparó a partir del compuesto de fórmula 19 mediante la reacción del compuesto de fórmula 19 con un aldehído en cloroformo a una temperatura elevada.

A menos que se indique otra cosa, todas las etapas anteriores de los Esquemas 1 a 6 se realizaron a temperatura ambiente.

Los compuestos de la presente invención pueden tener átomos de carbono asimétricos. Tales mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias físico-químicas por procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo las mezclas enantioméricas en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, alcohol), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, mediante hidrólisis) los diastereómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Todos tales isómeros, incluyendo las mezclas diastereoméricas y los enantiómeros puros se consideran parte de la invención.

Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia diversidad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales tienen que ser farmacéuticamente aceptables para la administración a los animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente el compuesto de fórmula I de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable, después simplemente convertir este último en el compuesto de base libre mediante el tratamiento con un reactivo alcalino, y posteriormente convertir la última base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente mediante el tratamiento del compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido, en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. La sal ácida deseada también puede precipitarse a partir de una solución de la base libre en un disolvente orgánico, mediante la adición a la solución de un ácido mineral u orgánico apropiado.

Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza ácida son capaces de formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos y, particularmente, las sales de sodio y potasio. Estas sales pueden prepararse por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de esta invención son las que forman sales de bases no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula I. Tales sales de bases no tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales pueden prepararse calentando los correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que contenga los cationes farmacológicamente aceptables deseados y después evaporando la solución resultante hasta la sequedad, preferiblemente bajo presión reducida. Alternativamente, también pueden prepararse mezclando conjuntamente soluciones alcanoicas de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado y después evaporando la solución resultante hasta la sequedad de la misma forma que se ha indicado anteriormente. En cualquier caso, preferiblemente se emplean cantidades estequiométricas de los reactivos con el fin de asegurar que se completa la reacción y que se obtienen rendimientos máximos del producto final deseado.

La actividad de los compuestos de la presente invención contra patógenos bacterianos y protozoarios se demuestra por la capacidad de los compuestos de inhibir el crecimiento de cepas definidas de patógenos humanos (Ensayo I) o de animales (Ensayos II a VII).

Ensayo I

El ensayo I, descrito más adelante, emplea el criterio de interpretación y la metodología convencionales y está diseñado para proporcionar las instrucciones para las modificaciones químicas que pueden producir compuestos que evitan mecanismos definidos de resistencia a macrólidos. En el Ensayo I, se reúne un panel de cepas bacterianas que incluye una diversidad de especies patógenas diana, incluyendo representantes de mecanismos de resistencia a macrólidos que se han caracterizado. El uso de este panel permite determinar la relación estructura química/actividad con respecto a la potencia, espectro de actividad y elementos estructurales o modificaciones que pueden ser necesarias para evitar los mecanismos de resistencia. Los patógenos bacterianos que comprenden el panel de selección se muestran en la siguiente tabla. En muchos casos, se dispone tanto de la cepa parental susceptible a macrólidos como la cepa resistente a macrólidos derivada de la misma, para proporcionar una evaluación más precisa de la capacidad del compuesto de evitar el mecanismo de resistencia. Las cepas que contienen el gen con la denominación ermA/ermB/ermC son resistentes a macrólidos, lincosamidas y antibióticos de estreptogramina B debido a modificaciones (metilación) de las moléculas de ARNr 23S por una Erm metilasa, con lo que se impide generalmente la unión de las tres clases estructurales. Se han descrito dos tipos de evacuación de macrólidos; msrA codifica un componente de un sistema de evacuación en estafilococos que impide la entrada de macrólidos y estreptograminas, mientras que mefA/E codifica una proteína transmembrana que parece evacuar sólo macrólidos. La inactivación de los antibióticos macrólidos puede producirse y puede estar mediada por una fosforilación del grupo 2'-hidroxilo (mph) o por la escisión de la lactona macrocíclica (esterasa). Las cepas pueden caracterizarse usando la tecnología convencional de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y/o mediante la secuenciación de determinantes de resistencia. El uso de la tecnología de PCR en esta aplicación se describe en J. Sutcliffe y col., "Detection Of Erythromycin-Resistant Determinants By PCR", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40(11), 2562-2566 (1996). El ensayo antibacteriano se realiza en bandejas de microvaloración y se interpreta de acuerdo con Peformance Standars for Antimicrobial Disk Susceptibility

 \hbox{Tests -}

Sixth Edition; Approved Standard, publicado por las pautas del National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS); la concentración mínima inhibidora (MIC) se usa para comparar cepas. acr AB o similar a acr AB indica que existe una bomba de evacuación intrínseca de múltiples fármacos en la cepa. Los compuestos se disuelven inicialmente en dimetilsulfóxido (DMSO) como soluciones madre de 40 mg/ml.

33

34

El ensayo II se utiliza para ensayar la actividad contra Pasteurella multocida y el Ensayo III se utiliza para ensayar la actividad contra Pasteurella haemolytica.

Ensayo II

Este ensayo se basa en el procedimiento de dilución de líquido en formato de microlitros. Se inocula una sola colonia de P. multocida (cepa 59A067) en 5 ml de caldo de infusión cerebrocardíaca (BHI). Los compuestos de ensayo se preparan solubilizando 1 mg del compuesto en 125 \mul de dimetilsulfóxido (DMSO). Las diluciones del compuesto de ensayo se preparan usando caldo BHI no inoculado. Las concentraciones del compuesto de ensayo usadas varían entre 200 \mug/ml y 0,098 \mug/ml obtenidas por diluciones en serie a la mitad. El BHI inoculado con P. multocida se diluye con caldo BHI no inoculado para obtener una suspensión de 10^{4} células por 200 \mul. Las suspensiones de células en BHI se mezclan con las diluciones en serie respectivas del compuesto de ensayo y se incuban a 37ºC durante 18 horas. La concentración mínima inhibidora (MIC) es igual a la concentración del compuesto que presenta una inhibición del crecimiento de P. multocida del 100%, como se determina por comparación con un control no inoculado.

Ensayo III

Este ensayo se basa en el procedimiento de dilución en agar usando un Replicador Steers. De dos a cinco colonias aisladas a partir de una placa de agar se inoculan en caldo BHI y se incuban durante una noche a 37ºC con agitación (200 rpm). A la mañana siguiente, se inoculan 300 \mul del precultivo de P. haemolytica completamente desarrollado en 3 ml de caldo BHI nuevo y la mezcla se incuba a 37ºC con agitación (200 rpm). Las cantidades apropiadas de los compuestos de ensayo se disuelven en etanol y se prepara una serie de diluciones en serie a la mitad. Se mezclan 2 ml de la dilución en serie respectiva con 18 ml de agar BHI fundido y la mezcla se solidifica. Cuando el cultivo de P. haemolytica inoculado alcanza una densidad estándar McFarland de 0,5, se inoculan aproximadamente 0,5 \mul del cultivo de P. haemolytica en placas de agar con BHI que contienen las diversas concentraciones del compuesto de ensayo usando un Replicador Steers y se incuban durante 18 horas a 37ºC. Las concentraciones iniciales del compuesto de ensayo varían entre 100 y 200 \mug/ml. La MIC es igual a la concentración del compuesto de ensayo que presenta una inhibición de P. haemolytica del 100% como se determina por comparación con un control no inoculado.

La actividad in vivo de los compuestos de fórmula I puede determinarse por estudios animales de protección convencionales bien conocidos para los especialistas en la técnica, realizados normalmente con ratones.

Los ratones se reparten en jaulas (10 por jaula) tras su llegada y se dejan aclimatar durante un mínimo de 48 horas antes de usarse. Los animales reciben inoculaciones de 0,5 ml de una suspensión bacteriana de 3 x 10^{3} CFU/ml
(P. multocida cepa 59A006) por vía intraperitoneal. Cada experimento tiene al menos tres grupos de control no medicados incluyendo uno infectado con una dosis de exposición 0,1 X y dos infectados con una dosis de exposición 1X; también puede usarse un grupo de datos de exposición 10X. Generalmente, todos los ratones de un estudio dado pueden exponerse en 30-90 minutos, especialmente si se usa una jeringa de repetición, (tal como una jeringa Cornwall®) para administrar la exposición. Treinta minutos después de comenzar la exposición, se administra el primer tratamiento con compuesto. Puede ser necesario que una segunda persona comience a dosificar el compuesto si no han recibido la exposición todos los animales al final del período de 30 minutos. Las rutas de administración son dosis subcutáneas u orales. Las dosis subcutáneas se administran en la piel suelta de la parte dorsal del cuello, mientras que las dosis orales se administran por medio de una aguja de alimentación. En ambos casos, se usa un volumen de 0,2 ml por ratón. Los compuestos se administran 30 minutos, 4 horas y 24 horas después de la exposición. En cada ensayo se incluye un compuesto de control de eficacia conocida administrado por la misma ruta. Los animales se observan diariamente y se registra el número de supervivientes en cada grupo. El control del modelo de P. multocida continúa durante 96 horas (cuatro días) después de la exposición.

La DP_{50} es una dosis calculada a la cual el compuesto ensayado protege el 50% de un grupo de ratones de la mortalidad debida a la infección bacteriana que podría ser letal en ausencia del tratamiento con fármaco.

Ensayo IV

La actividad in vivo de los compuestos de fórmula (I) puede determinarse mediante estudios animales de protección convencionales bien conocidos para los especialistas en la técnica, normalmente realizados en ratones.

Ensayo V

Modelo de infección intraperitoneal en ratones con Staphylococcus aureus

Los ratones (CF-1 hembras) se reparten en jaulas (10 por jaula) tras su llegada y se dejan aclimatar durante un mínimo de 48 horas antes de usarse. Los ratones se infectan por vía intraperitoneal con 0,5 ml de 3 a 5 x 10^{5} unidades formadoras de colonias (CFU)/ml de cultivo en fase logarítmica de Staphylococcus aureus de la cepa UC 6097 en mucina gástrica de cerdo al 5%. Cada experimento tiene un grupo de control infectado y no medicado. Generalmente, todos los ratones de un estudio dado pueden exponerse en 30 a 90 minutos, especialmente si se usa una jeringa de repetición (tal como una jeringa Cornwall®) para administrar el cultivo de exposición. Treinta minutos después de haber comenzado la exposición, se administra el primer tratamiento con compuesto. Puede ser necesario que una segunda persona comience la dosificación del compuesto si no han recibido la exposición todos los animales al final del período de 30 minutos. Las dosis subcutáneas se administran en la piel suelta de la parte dorsal del cuello, mientras que las dosis orales se administran por medio de una aguja de alimentación. En ambos casos, se usa un volumen de 0,2 ml por ratón. En cada ensayo se incluye un compuesto de control de eficacia conocida administrado por la misma ruta. Los animales se observan diariamente y se registra el número de supervivientes en cada grupo en las 72 horas (3 días) siguientes a la exposición. La DP_{50} es una dosis calculada a la que el compuesto ensayado protege el 50% de un grupo de ratones de la mortalidad debida a la infección bacteriana que podía letal en ausencia del tratamiento con fármaco.

Ensayo VI

Modelo de infección intramamaria en ratones con Staphylococcus aureus

Se reparten en jaulas ratones (hembras CF-1) en período de lactación (hembras CF-1 que han parido de 2 a 5 días antes del día de la infección) (1 por jaula) tras su llegada y se dejan aclimatar durante 24-48 horas antes de usarse. Los ratones se infectan en la glándula mamaria L4 con 0,1 ml de 300 a 450 unidades formadoras de colonias (CFU)/ml de cultivo en fase logarítmica de Staphylococcus aureus de la capa UC 6097. Cada experimento tiene un grupo control infectado y no medicado. Treinta minutos después de haber comenzado la infección, se administra el tratamiento con compuesto. Las dosis subcutáneas se administran en la piel suelta de la parte dorsal del cuello, mientras que las dosis orales se administran por medio de una aguja de alimentación. En ambos casos, se usa un volumen de 0,2 ml por ratón. El criterio de valoración es la presencia o ausencia de síntomas clínicos de mastitis y la cuantificación del número de bacterias en las glándulas mamarias cinco días después de la infección. Las bacterias se cuantifican homogeneizando la glándula infectada con 4 volúmenes de solución salina tamponada con fosfato durante 30 segundos (Omni International, modelo TH). El homogeneizado y las diluciones del homogeneizado se cultivan en agar con infusión cerebrocardíaca, se incuban a 37ºC durante una noche y se cuentan las colonias. El límite inferior de detección es 50 CFU/glándula. Los ratones infectados y no medicados tienen \sim 5 x 10^{9} CFU/glándula en el momento de la necropsia.

Ensayo VII

Determinación de MIC de Fusobacterium necrophorum Aislado Usando Técnicas de Dilución en Placa Anaerobia

Pueden recogerse datos de concentración mínima inhibidora (MIC) a partir de aislados de Fusobacterium necrophorum de ganado bovino y ovino. Los valores de MIC para Fusobacterium necrophorum se determinan usando técnicas de dilución en placa e inoculación con un replicador de Steer. Los procedimientos son los indicados en
"Methods For Antimicrobial Susceptibility Testing Of Anaerobic Bacteria-Third Edition; Approved Standard" (vol. 13, no. 26, 1993) por el National Committee on Clinical Laboratory Standars (NCCLS). Se ensaya un total de 10 diluciones de los compuestos antimicrobianos como diluciones a la mitad del fármaco (de 32 a 0,063 mcg/ml). Se usan cepas de control de bacterias anaerobias (Clostridium perfringens ATCC 13124 y Bacteroides fragilis ATCC 25285) como controles en cada placa inoculada.

La actividad in vivo de los compuestos de la presente invención puede determinarse por estudios convencionales de protección animal bien conocidos por los especialistas en la técnica, realizados habitualmente en roedores.

Los compuestos de fórmula I, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (en lo sucesivo "los compuestos activos"), pueden administrarse a través de las rutas oral, parenteral, tópica o rectal en el tratamiento o prevención de infecciones bacterianas y protozoarias. En general, estos compuestos se administran más deseablemente en dosis que varían entre aproximadamente 0,2 mg por kg de peso corporal y por día (mg/kg/día) y aproximadamente 200 mg/kg/día en dosis únicas o divididas (es decir, de 1 a 4 dosis al día), aunque necesariamente se producirán variaciones dependiendo de la especie, peso y estado del sujeto a tratar y de la ruta particular de administración elegida. Sin embargo, es más deseable emplear un nivel de dosificación que está en el intervalo de aproximadamente 4 mg/kg/día a aproximadamente 50 mg/kg/día. No obstante, pueden producirse variaciones dependiendo de la especie de mamífero, pez o ave a tratar y de su repuesta individual a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y del período de tiempo e intervalo al que se realiza tal administración. En algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis mayores sin causar ningún efecto secundario perjudicial, siempre que tales dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para la administración a lo largo de todo el día.

Los compuestos activos pueden administrarse solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por las rutas indicadas anteriormente, y tal administración puede realizarse en una sola dosis o en dosis múltiples. Más particularmente, los compuestos activos pueden administrarse en una amplia diversidad de formas de dosificación diferentes, es decir, pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, grageas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, ungüentos, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse convenientemente. En general, los compuestos activos se presentan en tales formas de dosificación a niveles de concentración que varían entre aproximadamente un 5,0% y aproximadamente un 70% en peso.

Para la administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico y glicina, junto con diversos digregantes tales como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, a menudo son muy útiles para fabricar comprimidos agentes lubricantes tales como el estearato de magnesio, el laurilsulfato sódico y el talco. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto también incluyen lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, el compuesto activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materiales colorante o tintes y, si se desea, también con agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos.

Para la administración parenteral pueden emplearse soluciones de un compuesto activo en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben tamponarse convenientemente (preferiblemente a un pH mayor de 8) si es necesario y el diluyente líquido primero debe hacerse isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para fines de inyección intravenosa. Las soluciones aceitosas son adecuadas para fines de inyección intra-articular, intramuscular o subcutánea. La preparación de todas estas soluciones bajo condiciones estériles se consigue fácilmente por técnicas farmacéuticas convencionales conocidas por los especialistas en la técnica.

Además, también es posible administrar los compuestos activos de la presente invención tópicamente, y esto puede hacerse por medio de cremas, jaleas, geles, pastas, parches, pomadas y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional.

Para la administración a animales distintos de los seres humanos, tales como animales de ganado o domésticos, los compuestos activos pueden administrarse en el pienso de los animales o por vía oral en forma de una composición bebible.

Los compuestos activos también pueden administrarse en forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una diversidad de fosfolípidos tales como el colesterol, la estearilamina o fosfatidilcolinas.

Los compuestos activos también pueden acoplarse con polímeros solubles como vehículos de fármacos dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenilo, polihidroxietilaspartamida-fenol o polietilenoxi-polilisina sustituidos con restos de palmitoílo. Además, los compuestos activos pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, el ácido poliláctico, el ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico o poliglicólico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros en bloque de hidrogeles reticulados o anfipáticos.

Los Ejemplos proporcionados a continuación ilustran realizaciones específicas de la invención, pero la invención no se limita en alcance por los Ejemplos indicados específicamente.

Ejemplo I

Los compuestos de los ejemplos 1 a 11 indicados en la siguiente Tabla 1 tienen la fórmula 1 del Esquema 1

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\vskip1.000000\baselineskip

en la que los sustituyentes R son como se indican en la Tabla 1 mostrada a continuación.

TABLA 1 Ejemplos de fórmula 1

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Los compuestos de fórmula 1 ejemplificados en la Tabla 1 corresponden a los compuestos de la fórmula I como se indica a continuación:

R^{1} = H, R^{2} = C_{2}H_{5}, X = -NR^{4}CH_{2}-, R^{3} = H, R^{4} = CH_{3}, Z = -C(=O)R^{7}, donde -C(=O)R^{7} se ejemplifica por los grupos RCO en la Tabla 1, Q = H, e Y = H.

Preparación de 8

Se suspendieron derivado de azalida 7 (20 g, 22,3 mmoles), NaN_{3} (7,26 g, 112 mmoles), y NH_{4}Cl (4,78 g, 89,4 mmoles) en MeOH (40 ml) y agua (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a 65ºC y el material suspendido se disolvió en la solución después de 1 hora. La agitación se continuó a 65ºC durante una noche, y la reacción después se interrumpió con solución saturada de NaHCO_{3} (250 ml). La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 250 ml) y las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (150 ml) y se secaron con Na_{2}SO_{4}. El disolvente se retiró al vacío para dar el compuesto 8 con un rendimiento cuantitativo.

Preparación de 9

Se disolvió derivado de azalida 8 (17 g, 21,2 mmoles) en EtOAc (250 ml) en un matraz parr, seguido por la adición de Pd al 10%/C (5,3 g) en EtOAc (250 ml). La mezcla se hidrogenó a 45 PSI durante 4 días. El catalizador se extrajo por filtración a través de celite y el disolvente se retiró al vacío para dar el compuesto 9 (10 g, 61%).

Preparación de 1

Se mezclaron derivado de azalida 9 (250 mg, 0,321 mmoles), EDC (77 mg, 0,402 mmoles), HOBt (54 mg, 0,402 mmoles) y ácido carboxílico (0,643 mmoles) y la mezcla se secó al vacío durante 20 minutos, y después se añadió CH_{2}Cl_{2} (2 ml), seguido por Et_{3}N (135 ml, 0,964 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y después se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} (2 x 60 ml) y salmuera (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se retiró al vacío para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando 9:1:1 de hexano:EtOAc:dietilamina.

Ejemplo II

Los compuestos de los ejemplos 1 a 3 de la Tabla 2 mostrada a continuación tienen la fórmula 12 del Esquema 2:

38

donde los sustituyentes R son como se indican en la siguiente Tabla 2.

TABLA 2 Ejemplos de Fórmula 12

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\vskip1.000000\baselineskip

Los compuestos de fórmula 12 mostrados en la Tabla 2 corresponden a los compuestos de la fórmula II, como se indica a continuación:

R^{1} = H, R^{2} = C_{2}H_{5}, X = -NR^{4}CH_{2}-, R^{4} = CH_{3}, R^{11} = H, Q = H, W = -C(=O)R^{7}, donde -C(O)R^{7} se ejemplifica por los grupos RCO de la Tabla 2''.

Preparación de 10

Se disolvió derivado de azalida 9 (1 g, 1,29 mmoles) en CHCl_{3}, seguido por la adición de HCHO (107 ml, 3,856 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 2 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Después de diluir con CH_{2}Cl_{2} (75 ml), la capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} (2 x 50 ml) y salmuera

\hbox{(2 x
50}

ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se retiró al vacío para dar el compuesto 10 (642 mg, 63%).

Preparación de 12

Se mezclaron derivado de azalida 10 (100 mg, 0,127 mmoles), EDC (30 mg, 0,158 mmoles), HOBt (21 mg, 0,158 mmoles) y ácido carboxílico (0,253 mmoles) y la mezcla se secó al vacío durante 20 minutos, después se añadió CH_{2}Cl_{2} (1 ml) seguido por Et_{3}N (38 ml, 0,38 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), después se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} (2 x 60 ml) y salmuera (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se retiró al vacío para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando MeOH al 5%/amoniaco al 0,3%/CH_{2}Cl_{2}, para dar el producto deseado.

Claims

1. Un compuesto de la fórmula I

40

o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

\hbox{fórmula
I;}

Q es H o es un compuesto de la fórmula

41

Y es H;

R^{1} es H o un protector de hidroxi;

R^{2} es etilo o un grupo alquilo C_{2}-C_{8} alfa-ramificado, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo o alquiltioalquilo, pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituido por uno o más grupos hidroxilo, un grupo cicloalquilalquilo C_{5}-C_{8} donde el grupo alquilo es un grupo alquilo C_{2}-C_{5} alfa-ramificado, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8} o un grupo cicloalquenilo C_{5}-C_{8}, pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituido por metilo, uno o más grupos hidroxilo o uno o más grupos alquilo C_{1}-C_{4} o átomos de halógeno, o un anillo heterocíclico que contiene oxígeno o azufre, de 3 a 6 miembros, que puede estar saturado o completa o parcialmente insaturado, y que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo C_{1}-C_{4} o átomos de halógeno;

\hbox{5-10}

miembros), donde m es un número entero que varía entre 0 y 4, y donde los radicales alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo y alquinilo de los grupos R^{4} anteriores están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R^{8}, -OC(O)R^{8}, -NR^{8}C(O)R^{9}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y un heteroarilo de 5-10 miembros;

\hbox{C _{6} -C _{10} }

\hbox{-C(O)R ^{8} ,}

\hbox{C _{2} -C _{10} ;}

o

42

en la que W es H, -C(=O)R^{7}, -S(=O)_{n}R^{10}, -C(=O)OR^{10} o -CH_{2}R^{7}, donde n es un número entero que varía entre

\hbox{1 y 2;
y}

\hbox{5-10}

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es -NR^{4}CH_{2}-.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R^{4} es H o alquilo C_{1}-C_{10}.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R^{4} es metilo, etilo, propilo, butilo, ciclopropilmetilo o ciclobutilo.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es -CH_{2}NR^{4}.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R^{4} es H o alquilo C_{1}-C_{10}.

7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que R^{4} es metilo, etilo, propilo, butilo, ciclopropilmetilo o ciclobutilo.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{3} es H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10},
-(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}) o -(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), donde m es un número entero que varía entre 0 y 4, y donde los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo de los grupos R^{3} anteriores están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido,
-C(O)R^{8}, -OC(O)R^{8}, -NR^{8}C(O)R^{9}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y heteroarilo de 5-10 miembros.

9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que R^{3} es H o alquilo C_{1}-C_{10}.

10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que R^{3} es H.

11. El compuesto de la reivindicación 9, en el que R^{3} es CH_{3}.

12. El compuesto de la reivindicación 9, en el que R^{3} está ausente e Y y Z se toman conjuntamente para formar un anillo heterocíclico de la fórmula

43

en la que W es H, -C(=O)R^{7}, -S(=O)_{n}R^{10}, -C(=O)OR^{10} o -CH_{2}R^{7}, donde n es un número entero que varía entre 1 y 2.

13. El compuesto de la reivindicación 12, en el que W es H.

14. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Z es -C(=O)R^{7}.

15. El compuesto de la reivindicación 14, en el que R^{7} es alquilo C_{1}-C_{10}.

16. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Z es -S(=O)_{n}R^{10}.

17. El compuesto de la reivindicación 16, en el que R^{10} es alquilo C_{1}-C_{10}.

18. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Z es -C(=O)OR^{10}.

19. El compuesto de la reivindicación 18, en el que R^{10} es alquilo C_{1}-C_{10}.

20. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Q es H.

21. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Q es un compuesto de la fórmula

44

22. El compuesto de la reivindicación 21, en el que cada uno de R^{5} y R^{6} es independientemente H, alquilo

\hbox{C _{1} -C _{10} ,}

alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, -(CH_{2})_{m}-arilo C_{6}-C_{10} o -(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), donde m es un número entero que varía entre 0 y 4 y donde los radicales alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo y alquinilo de los grupos R^{5} y R^{6} anteriores están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R^{8}, -OC(O)R^{8}, -NR^{8}C(O)R^{9}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y heteroarilo de 5-10 miembros.

23. El compuesto de la reivindicación 21, en el que R^{5} y R^{6} pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo saturado de 4-7 miembros o un anillo heteroarilo de 5-10 miembros, donde dichos anillos saturado y heteroarilo incluyen opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, además del nitrógeno al que están unidos R^{5} y R^{6}, donde dicho anillo saturado incluye opcionalmente 1 ó 2 dobles o triples enlaces carbono-carbono, y dichos anillos saturado y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R^{8}, -OC(O)R^{8}, -NR^{8}C(O)R^{9}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, y un heteroarilo de 5-10 miembros.

24. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{2} es etilo o un grupo alquilo C_{2}-C_{8} alfa-ramificado, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo o alquiltioalquilo, estando cualquiera de ellos opcionalmente sustituido por uno o más grupos hidroxilo, un grupo cicloalquilalquilo C_{5}-C_{8} donde el grupo alquilo es un grupo alquilo C_{2}-C_{5} alfa-ramificado, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8} o un grupo cicloalquenilo C_{5}-C_{8}, pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituido por metilo, uno o más grupos hidroxilo o uno o más grupos alquilo C_{1}-C_{4} o átomos de halógeno, o un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene oxígeno o azufre que puede estar saturado o parcial o totalmente insaturado, y que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo C_{1}-C_{4} o átomos de halógeno.

25. El compuesto de la reivindicación 24, en el que R^{2} es un alquilo C_{2}-C_{8} alfa-ramificado.

26. El compuesto de la reivindicación 24, en el que R^{2} es etilo.

27. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{2} es fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre los grupos alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} y alquiltio C_{1}-C_{4}, átomos de halógeno, grupos hidroxilo, trifluorometilo y ciano.

28. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} es H.

29. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

Q es H;

R^{1} es H;

R^{2} es etilo;

R^{3} es H o alquilo C_{1}-C_{10};

R^{4} es H, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclopropilmetilo o ciclobutilo;

Y es H;

30. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

Q es H;

R^{1} es H;

R^{2} es etilo;

R^{4} es H, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclopropilmetilo o ciclobutilo; y

45

31. El compuesto de fórmula 1, en el que:

Q es un compuesto de la fórmula

46

R^{1} es H;

R^{2} es etilo;

R^{3} es H o alquilo C_{1}-C_{10};

R^{4} es H, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclopropilmetilo o ciclobutilo;

Y es H;

R^{5} es H;

R^{6} es alquilo C_{1}-C_{10}, -(CH_{2})_{m}-arilo C_{6}-C_{10} o -(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), donde m es un número entero que varía entre 0 y 4, y donde los radicales alquilo, arilo y heteroarilo del grupo R^{6} anterior están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R^{8}, -OC(O)R^{8}, -NR^{8}C(O)R^{9}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y un heteroarilo de 5-10 miembros;

32. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

Q es un compuesto de la fórmula

47

R^{1} es H;

R^{2} es etilo;

R^{4} es H, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclopropilmetilo o ciclobutilo;

R^{5} es H;

R^{6} es alquilo C_{1}-C_{10}, -(CH_{2})_{m}-arilo C_{6}-C_{10} o -(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), donde m es un número entero que varía entre 0 y 4, y donde los radicales alquilo, arilo y heteroarilo del grupo R^{6} anterior están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R^{8}, -OC(O)R^{8}, -NR^{8}C(O)R^{9}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y un heteroarilo de 5-10 miembros; e Y y Z se toman conjuntamente para formar un anillo heterocíclico de la fórmula

48

33. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

Q es H;

R^{1} es H;

R^{2} es Et;

R^{3} es H;

X es -NR^{4}CH_{2}-;

R^{4} es CH_{3};

Y es H;

Z es -C(=O)R^{7}; y

y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores.

34. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

Q es R^{6}NHC(=O)-;

R^{6} es 3-piridilmetilo;

R^{1} es H;

R^{2} es Et;

R^{3} es H;

X es -NR^{4}CH_{2}-;

R^{4} es CH_{3};

Y es H;

Z es -C(=O)R^{7}; y

y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores.

35. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

49

Q es H;

R^{1} es H;

R^{2} es Et;

X es -NR^{4}CH_{2}-;

R^{4} es CH_{3};

R^{11} es H;

W es -C(=O)R^{7};

y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores.

36. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

50

Q es H;

R^{1} es H;

R^{2} es Et;

X es -NR^{4}CH_{2}-;

R^{4} es CH_{3};

R^{11} es H o Me;

W es etilo, propilo o butilo;

y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores.

37. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

51

Q es R^{6}NHC(=O)-;

R^{6} es 3-piridilmetilo;

R^{1} es H;

R^{2} es Et;

X es -NR^{4}CH_{2}-;

R^{4} es CH_{3};

R^{11} es H;

W es -C(=O)R^{7};

y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores.

38. Una composición farmacéutica para el tratamiento de una infección en un mamífero, pez o ave, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

39. Un procedimiento para el tratamiento de una infección en un mamífero, pez o ave, que comprende administrar a dicho mamífero, pez o ave una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1.

40. Un compuesto de la fórmula II

52

o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

\hbox{C-10}

Q es H o es un compuesto de la fórmula

\vskip1.000000\baselineskip

53

R^{1} es H o un grupo protector de hidroxi;

\hbox{C _{5} -C _{8} }

\hbox{C _{6} -C _{10} }

\hbox{-C(O)R ^{8} ,}

\hbox{-OC(O)R ^{8} ,}

\hbox{C _{2} -C _{10} ;}

R^{10} es alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, -(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}) o -(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), donde m es un número entero que varía entre 0 y 4, y donde los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo de los grupos R^{10} anteriores están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R^{8}, -OC(O)R^{8}, -NR^{8}C(O)R^{9}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y un heteroarilo de 5-10 miembros; y

\hbox{5-10}

41. El compuesto de la reivindicación 40, en el que X es -NR^{4}CH_{2}-.

42. El compuesto de la reivindicación 41, en el que R^{4} es H o alquilo C_{1}-C_{10}.

43. El compuesto de la reivindicación 42, en el que R^{4} es metilo, etilo, propilo, butilo, ciclopropilmetilo o ciclobutilo.

44. El compuesto de la reivindicación 40, en el que X es -CH_{2}NR^{4}-.

45. El compuesto de la reivindicación 44, en el que R^{4} es H o alquilo C_{1}-C_{10}.

46. El compuesto de la reivindicación 45, en el que R^{4} es metilo, etilo, propilo, butilo, ciclopropilmetilo o ciclobutilo.

47. El compuesto de la reivindicación 40, en el que Q es H.

48. El compuesto de la reivindicación 40, en el que Q es un compuesto de la fórmula

\vskip1.000000\baselineskip

54

\vskip1.000000\baselineskip

49. El compuesto de la reivindicación 48, en el que cada uno de R^{5} y R^{6} es independientemente H, alquilo

\hbox{C _{1} -C _{10} ,}

50. El compuesto de la reivindicación 48, en el que R^{5} y R^{6} pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo saturado de 4-7 miembros o un anillo heteroarilo de 5-10 miembros, donde dichos anillos saturado y heteroarilo incluyen opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, además del nitrógeno al que están unidos R^{5} y R^{6}, donde dicho anillo saturado incluye opcionalmente 1 ó 2 dobles o triples enlaces carbono-carbono, y dichos anillos saturado y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R^{8}, -OC(O)R^{8}, -NR^{8}C(O)R^{9}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, y un heteroarilo de 5-10 miembros.

51. El compuesto de la reivindicación 40, en el que R^{2} es etilo o un grupo alquilo C_{2}-C_{8} alfa-ramificado, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo o alquiltioalquilo, estando cualquiera de ellos opcionalmente sustituido por uno o más grupos hidroxilo, un grupo cicloalquilalquilo C_{5}-C_{8} donde el grupo alquilo es un grupo alquilo C_{2}-C_{5} alfa-ramificado, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8} o un grupo cicloalquenilo C_{5}-C_{8}, pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituido por metilo, uno o más grupos hidroxilo o uno o más grupos alquilo C_{1}-C_{4} o átomos de halógeno, o un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene oxígeno o azufre que puede estar saturado o parcial o totalmente insaturado, y que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo C_{1}-C_{4} o átomos de halógeno.

52. El compuesto de la reivindicación 51, en el que R^{2} es un alquilo C_{2}-C_{8} alfa-ramificado.

53. El compuesto de la reivindicación 51, en el que R^{2} es etilo.

54. El compuesto de la reivindicación 40, en el que R^{2} es fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre los grupos alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} y alquiltio C_{1}-C_{4}, átomos de halógeno, grupos hidroxilo, trifluorometilo y ciano.

55. El compuesto de la reivindicación 40, en el que R^{1} es H.

56. El compuesto de la reivindicación 40, en el que W es H.

57. El compuesto de la reivindicación 40, en el que:

Q es H;

R^{1} es H;

R^{2} es etilo;

R^{4} es H, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclopropilmetilo o ciclobutilo;

R^{11} es H;

58. El compuesto de la reivindicación 40, en el que Q es un compuesto de la fórmula:

55

R^{1} es H;

R^{2} es etilo;

R^{4} es H, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclopropilmetilo o ciclobutilo;

R^{5} es H;

R^{11} es H;

59. El compuesto de la reivindicación 40, en el que:

Q es H;

R^{1} es H;

R^{2} es Et;

X es -NR^{4}CH_{2}-;

R^{4} es CH_{3};

R^{11} es H;

W es -C(=O)R^{7}; y

y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores.

60. El compuesto de la reivindicación 40, en el que:

Q es H;

R^{1} es H;

R^{2} es Et;

X es -NR^{4}CH_{2}-;

R^{4} es CH_{3};

R^{11} es H o Me;

W es etilo, propilo o butilo;

y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores.

61. El compuesto de la reivindicación 40, en el que:

Q es R^{6}NHC(=O)-;

R^{6} es 3-piridilmetilo;

R^{1} es H;

R^{2} es Et;

X es -NR^{4}CH_{2}-;

R^{4} es CH_{3};

R^{11} es H;

W es -C(=O)R^{7};

y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores.

62. El compuesto de la reivindicación 40, en el que:

Q es H;

R^{1} es H;

R^{2} es Et;

X es -NR^{4}CH_{2}-;

R^{4} es CH_{3};

R^{11} es H;

W es -C(=O)R^{7};

y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores.

63. Una composición farmacéutica para el tratamiento de una infección en un mamífero, pez o ave, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 40 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

64. Un procedimiento para el tratamiento de una infección en un mamífero, pez o ave, que comprende administrar a dicho mamífero, pez o ave una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 40.

65. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula I

56

o una sal farmacéuticamente del mismo, en la que:

X es -CH_{2}NR^{4}- o -NR^{4}CH_{2}-, donde la primera raya de cada uno de los grupos X anteriores está unida al carbono C-10 del compuesto de fórmula I y la última raya de cada grupo está unida al carbono C-8 del compuesto de

\hbox{fórmula
I;}

Q es H o es un compuesto de la fórmula

57

Y es H;

R^{1} es H a un grupo protector de hidroxi;

R^{2} es etilo o un grupo alquilo C_{2}-C_{8} alfa-ramificado, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo o alquiltioalquilo, pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituido por uno o más grupos hidroxilo, un grupo cicloalquilalquilo C_{5}-C_{8} donde el grupo alquilo es un grupo alquilo C_{2}-C_{5} alfa-ramificado, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8} o un grupo cicloalquenilo C_{5}-C_{8}, pudiendo estar opcionalmente sustituido cualquiera de ellos por metilo, uno o más grupos hidroxilo o uno o más grupos alquilo C_{1}-C_{4} o átomos de halógeno, o un anillo heterocíclico que contiene oxígeno o azufre de 3 a 6 miembros que puede estar saturado o completa o parcialmente insaturado, y que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo C_{1}-C_{4} o átomos de halógeno;

\hbox{C _{6} -C _{10} }

\hbox{-C(O)R ^{8} ,}

\hbox{5-10}

miembros;

\hbox{C _{2} -C _{10} ;}

o

58

\vskip1.000000\baselineskip

\hbox{5-10}

59

en la que Q, X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{8} y R^{9} son como se han definido para el compuesto de fórmula I, con un compuesto de la fórmula R^{7}C(=O)OH o R^{10}S(=O)_{n}OH, en presencia de un reactivo de acoplamiento, o R^{10}OC(=O)Cl donde n, R^{7} y R^{10} son como se han definido para el compuesto de fórmula I.

66. El procedimiento de la reivindicación 65, en el que el reactivo de acoplamiento es EDC o HOBt.

67. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula II

60

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

Q es H o es un compuesto de la fórmula

61

R^{1} es H o un grupo protector de hidroxi;

\hbox{C _{5} -C _{8} }

\hbox{C _{6} -C _{10} }

\hbox{-C(O)R ^{8} ,}

\hbox{5-10}

miembros;

\hbox{C _{2} -C _{10} ;}

\hbox{5-10}

62

en la que Q, X, R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{8}, R^{9} y R^{11} son como se definen para el compuesto de la fórmula II, con un compuesto de la fórmula R^{7}C(=O)OH o R^{10}S(=O)_{n}OH, en presencia de un reactivo de acoplamiento, o R^{10}OC(=O)Cl, R^{7}CHO en presencia de AcOH y NaB(OAc)_{3}H, donde n, R^{7} y R^{10} son como se definen en el compuesto de la fórmula II.

68. El procedimiento de la reivindicación 67, en el que el reactivo de acoplamiento es EDC o HOBt.