MXPA01002355A - Antibioticos cetolidos - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere a compuestos de fórmula 1 (ver fórmula) y a las sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que X1, R1, R2, R8, R9 y R10 son como se definen en la presente memoria;los compuestos de fórmula 1 son agentes antibacterianos y antiprotozoarios que se pueden usar para tratar diversas infecciones bacterianas y protozoarias y trastornos relacionados con dichas infecciones. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula 1 y a procedimientos para tratar infecciones bacterianas y protozoarias administrando los compuestos de fórmula 1.

Description

ANTIBIÓTICOS CETOLIDOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a nuevos derivados macrólidss que son útiles como agentes antibacterianos y antiprotozarios en mamíferos, incluyendo al ser humano, así como en peces y aves. Esta invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y a procedimientos de tratamiento de infecciones bacterianas y protozoarias.

Los antibióticos macrólidos son conocidos por ser útiles en el tratamiento de un amplio espectro de infecciones bacterianas y protozoarias en mamíferos, peces y aves. Tales antibióticos incluyen diversos derivados de la eritromicina A como la azitromicina, la cual está disponible comercialmente y se cita en las patentes de los Estados Unidos 4.474.768, expedida el 2 de octubre de 1984 y 4.517.359, expedida el 14 de mayo de 1985. Otros antibióticos macrólidos se describen y reivindican en la solicitud internacional de PCT publicada WO 98/56800 (publicada el 17 de diciembre de 1998); patente de los Estados Unidos 5.527.780, expedida el 18 de junio de 1996; solicitud internacional de PCT n° de serie PCT/IB99/01502, presentada el 3 de septiembre de 1999; solicitud de patente provisional de los Estados Unidos número 60/111728 (presentada el 10 de diciembre de 1998); solicitud PCT publicada WO 98/01546 (publicada el 15 de enero de 1998); solicitud PCT publicada WO 98/01571 (publicada el 15 de enero de 1998); solicitud de patente patente europea publicada número 949268 (publicada el 13 de octubre de 1999); patente de los Estados Unidos 5.747.467 (expedida el 5 de mayo de 1998); y solicitud de patente provisional de los Estados Unidos n° de serie 60/117.342, presentada el 27 de enero de 1999. Cada una de las patentes y solicitudes de patentes de los Estados Unidos, y solicitudes de patente europea y PCT internacional anteriores se incorpora en la presente memoria como referencia en su totalidad.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN 10 La presente invención se refiere a compuestos de fórmula y a las sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los 20 mismos, en la que: X1 es O, -CR4R5- o -NR4-; R es H o alquilo C1-C10, estando de 1 a 3 átomos de carbono de dicho alquilo opcionalmente reemplazados por un heteroátomo seleccionado de O, S íiMaÉiá^ií y -N(R4)-, y estando dicho alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por -C-(O)O(alquilo C1-C10), alcoxi C1-C10, alcanoílo C1-C10, halógeno, nitro, ciano, heterociclo de 4 a 10 miembros, alquilo C1-C10, -NR4R5, arilo Ce-Cío, -S(O)n(alquilo C1-C10), siendo n un número entero que varía de 0 a 2 y - S02NR4R5; R2 es -(CR4R5)n(heterociclo de 4 a 10 miembros) o -(C- R4R5)n(arilo Cd-Cio), siendo n un número entero de 0 a 6, estando de 1 a 3 grupos R4 o R5 del resto -(CR4R5)n- de los grupos R2 anteriores opcionalmente sustituidos con un sustituyente halógeno, y estando los restos heterocíclicos y arilo de los grupos R2 anteriores opcionalmente sustituidos con 1 a 4 grupos R3; cada R3 se selecciona independientemente de halógeno, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, azido, hidroxi, alcoxi d-Cß, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)NR1R7, -NR6C(O)OR7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, -SO2-NR6R7, -S-(0)j(alquilo Ci-Cé), siendo j un número entero de 0 a 2, -(CR1R2)t(arilo Cß-C10), -(CR4R5)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), -(CR R5)qC(O)(CR4R5)t(arilo C6-C?o), -(CR4R5)qC(O)(CR4R5)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), -(CR4-R5)tO(CR4R5)q(arilo C6-C?o), -(CR4-R5)tO(CR4R5)q(heterociclo de 4 a 10 miembros), -(CR4R5)q-SO2(CR4R5)t(arilo Ce-Cío) y -(CR4R5)q-S?2(CR4R5)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada uno de q y t, independientemente, un número entero de 0 a 5, estando 1 ó 2 átomos de carbono del anillo de los restos heterocíclicos de los grupos R3 anteriores opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O) y, estando los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterocíclico de los grupos R3 anteriores opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR6, -C(O)R6, -C(O)-OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -N-R6R7, -NR6OR7, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -(CR4R5)t(arilo Cd-Cio) y -(CR4R5)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo t un número entero de 0 a 5; cada uno de R y R5 se selecciona independientemente de H y alquilo Ci-Cß; o R y R5 tomados conjuntamente forman un carbociclo C3-C7 o un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros; cada uno de R y R se selecciona independientemente de H, alquilo C?-C6, -(CR4R5)t(arilo C6-C?o), y -(CR4R5)t-(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo t un entero de 0 a 5, estando 1 ó 2 átomos de carbono del anillo del grupo heterocíclico opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), y estando los restos alquilo, arilo y heterocíclico de los grupos R6 y R7 anteriores opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, -NR4R5, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo CI-CT, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, hidroxi y alcoxi R es H, -C(O)(alquilo d-Cß), bencilo, benciloxicarbonilo o (alquil C?-C6)3Sililo; R9 es H, alquilo C1-C10, alquenilo C-2-C o alquenilo C2-C ; y 10 R se selecciona de cloro, bromo, yodo, fluoro y ciano. Realizaciones específicas de la presente invención incluyen compuestos de fórmula 2 (que es una realización específica dentro del género de la fórmula 1 ) en la que R11, R12, R13 y R14 se seleccionan cada uno, independientemente, de H, halógeno, metilo y etilo. Realizaciones más específicas incluyen los compuestos de fórmula 2, en la que R13 y R son H y cada uno de R1 y R se selecciona, independientemente, de H y metilo. En una realización preferida de los compuestos de fórmula 2, cada uno de R11, R12, R13 y R14 son H. La invención se refiere además a una composición farmacéutica para el tratamiento de una infección bacteriana o una infección protozoaria, o un trastorno relacionado con una infección bacteriana o protozoaria en un mamífero, pez o ave, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula ? , o una de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere además a un procedimiento para tratar una infección bacteriana o una infección protozoaria, o un trastorno relacionado con una infección bacteriana o protozoaria en un mamífero, pez o ave, que comprende administrar a dicho mamífero, pez o ave una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula ? , o una de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones de periodísticas citadas en la presente memoria se incorporan en la presente como referencia en su totalidad. El término "tratar", tal y como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique de otro modo, significa invertir, aliviar, inhibir el progreso o prevenir el trastorno o afección al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o afección. El término "tratamiento", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a la acción de tratar, siendo "tratar" como se ha acaba de definir. Tal y como se usa en la presente memoria, a menos que se indique de otro modo, la expresión "infección(es) bacteriana(s)", "infección(es) protozoaria(s)" y "trastornos relacionados con infecciones bacterianas o infecciones protozoarias" incluye las siguientes: neumonía, otitis media, sinusitis, bronquitis, tonsilitis y mastoiditis, relacionadas con la infección por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, E. faecium, E. casselflavus, S. epidermidis, S. haemolyticus o Peptostreptococcus spp.; faringitis, fiebre reumática y glomerulonefritis relacionada con la infección por Streptococcus pyogenes, estreptococos de los grupos C y G, Corynebacterium diptheriae o Actinobacillus haemolyticum; infecciones del tracto respiratorio relacionadas con la infección por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae o Chlamydia pneumoniae; infecciones en la sangre y los tejidos, incluyendo endocarditis y osteomielitis, provocadas por S. aureus, S. haemolyticus, E. faecalis, E. faecium, E. durans, incluyendo las cepas resistentes a antibacterianos conocidos como, aunque sin estar limitados a ellos, beta-lactamas, vancomicina, aminoglicósidos, quinolonas, cloranfenicol, tetraciclinas y macrólidos; infecciones y abscesos de la piel y del tejido blando sin complicaciones y fiebre puerperal relacionada con la infección por Staphylococcus aureus, estafilococos coagulasa negativos (es decir, S. epidermidis, S. hemolyticus, etc), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, grupos de estreptococos C-F (estreptococos de pequeñas colonias), estreptococos viridans, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp., o Bartonella henselae; infecciones agudas del tracto urinario sin complicaciones relacionadas con la infección por Staphylococcus aureus, especies de estafilococos coagulasa negativos o Enterococcus spp.; uretritis y cervicitis; enfermedades de transmisión sexual relacionadas con la infección por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum o Neisseria gonorrheae; enfermedades provocadas por toxinas relacionadas con la infección por S. aureus (comida intoxicada y síndrome del choque tóxico) o estreptococos de los grupos A, B y C; úlceras relacionadas con la infección por Helicobacter pylori] síndromes febriles sistémicos relacionados con la infección por Borrelia recurrentis; enfermedad de Lyme relacionada con la infección por Borrelia burgdorferi; conjuntivitis, queratitis y dacriocistos relacionadas con la infección por Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae o Listeria spp.; complejo de Mycobacterium avium diseminado (MAC) relacionado con la infección por Mycobacterium avium o Mycobacterium intracellulare; infecciones provocadas por Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. paratuberculosis, M. kansasii o M. chelonei; gastroenteritis relacionada con la infección por Campylobacter jejuni; protozoos intestinales relacionados con la infección por Cryptosporidium spp., infección odontógena relacionada con la infección por estreptococos viridans; tos persistente relacionada con la infección por Bordetella pertussis; gangrena gaseosa relacionada con la infección por Clostridium períringens o Bacteroides spp.; y aterosclerosis o enfermedad cardiovascular relacionada con la infección por Helicobacter pylori o Chlamydia pneumoniae. Las infecciones bacterianas y las infecciones protozoarias y los trastornos relacionados con dichas infecciones que pueden ser tratadas o prevenidas en animales incluyen las siguientes: la enfermedad respiratoria bovina relacionada con la infección por P. haemolytica, P. multocida, Mycoplasma bovis o Bordetella spp.; la enfermedad entérica del ganado vacuno relacionada con la infección por E. coli o protozoos (es decir, coccidia, criptosporidia, etc.); la mastitis de las vacas lecheras relacionada con la infección por Staph. aureus, Streptococcus uberis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Klebsiella spp., Corynebacterium o Enterococcus spp.; la enfermedad respiratoria porcina relacionada con la infección por A. pleuro., P. multocida o Mycoplasma spp.; la enfermedad entérica porcina relacionada con la infección por E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella o Serpulina hyodysinteriae; la necrosis de la pezuña en vacas relacionada con la infección por Fusobacterium spp.; la metritis vacuna relacionada con la infección por E. coli; las verrugas pilosas en las vacas relacionadas con la infección por Fusobacterium necrophorum o Bacteroides nodosus; el ojo rojo de las vacas relacionado con la infección por Moraxella bovis; el aborto prematuro vacuno relacionado con infección provocada por protozoos (es decir, neosporium); infección del tracto urinario en perros y gatos relacionada con la infección por E. coli; infecciones de la piel y de los tejidos blandos en perros y gatos relacionadas con la infección por S. epidermidis, S. intermedius, Staphylococcus coagulasa negativos o P. multocida; e infecciones dentales o bucales en perros y gatos relacionadas con la infección por Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacteríum, Peptostreptococcus, Porphyromonas, o Prevotella. Otras infecciones bacterianas e infecciones protozoarias y los trastornos relacionados con dichas infecciones que pueden ser tratadas o prevenidas de acuerdo con el procedimiento de la presente invención se citan en J. P. Sanford et al., "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy", 26a Edición (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996). El término "halógeno", tal y como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique de otro modo, incluye fluoro, cloro, bromo o yodo. Los grupos halógeno preferidos son fluoro, cloro y bromo. El término "alquilo", tal y como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique de otro modo, incluye radicales hidrocarburo monovalentes saturados con restos lineales, cíclicos y/o ramificados. Se apreciará que para incluir restos cíclicos, el grupo alquilo deberá incluir al menos 3 átomos de carbono. El término "alquenilo", tal y como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique de otro modo, incluye grupos alquilo como los definidos antes que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono en algún punto de la cadena de alquilo. El término "alquinilo", tal y como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique de otro modo, incluye grupos alquilo como los definidos antes que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono en algún punto de la cadena de alquilo. El término "arilo", tal y como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique de otro modo, incluye un radical orgánico procedente de un hidrocarburo aromático por retirada de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo.

La expresión "heterociclo de 4 a 10 miembros", tal y como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique de otro modo, incluye grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos, seleccionados cada uno de O, S y N, teniendo cada uno de los grupos heterocíclicos de 4 a 10 átomos de carbono en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos que tienen solo 4 átomos en su sistema de anillo, pero los grupos heterocíclicos aromáticos deberán tener al menos 5 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillo condensados con benceno y sistemas de anillo sustituidos con uno o más restos oxo. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 4 miembros es azetidinilo (derivado de la azetidina). Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros es tiazolilo y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros es quinolinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxepanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxetanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropíridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Cuando es posible, los grupos anteriores, cuando proceden de los compuestos listados antes, pueden estar unidos por C o unidos por N. Por ejemplo, un grupo procedente de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido por N) o pirrol-3-ilo (unido por C). La expresión "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)", tal y como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique de otro modo, incluye las sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de fórmula ? . Los compuestos de fórmula ? que son de naturaleza básica pueden formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden utilizar para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos de fórmula i son los que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, como las sales acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato calcico, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, etilsuccinato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laureato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato (embónate), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiyoduro y valerato. Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza acida pueden formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de dichas sales incluyen las sales de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos y en particular, las sales de sodio y potasio. Determinados compuestos de fórmula 1 pueden tener centros asimétricos y, por consiguiente, existir en diferentes formas enantiómeras. Esta invención se refiere al uso de todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de fórmula 1 y a las mezclas de los mismos. En particular, la invención incluye los isómeros E y Z del grupo -OR unido al nitrógeno del resto oxima en la posición C-9 del anillo macrólido de fórmula 1. La invención incluya además los tautómeros de los compuestos de fórmula JL La presente invención incluye además compuestos marcados con isótopos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son idénticos a los mostrados en la fórmula 1, salvo por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado normalmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro como 2H, 3H, 3C, 1 C, 15N, 18O, 17O, S, F y Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, sus profármacos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y de dichos profármacos que contienen los isótopos anteriormente citados y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo, los que incorporan isótopos radiactivos como 3H y 14C, son útiles en ensayos de fármacos y/o de distribución en tejidos sustrato. Los isótopos con tritio, es decir, 3H y con carbono 14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y de detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados como el deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas derivadas de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida in vivo, o de la necesidad de dosis menores y, por tanto, pueden ser preferidos en ciertas circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de fórmula de esta invención y sus profármacos pueden prepararse de forma general llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones siguientes, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopo disponible fácilmente. Esta invención incluye además composiciones farmacéuticas y procedimientos para tratar infecciones bacterianas mediante la administración de profármacos de los compuestos de fórmula Los compuestos de fórmula 1 que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílico libres se pueden convertir en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un resto aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) restos aminoácido están unidos covalentemente por medio de un enlace amida o éster a un grupo amino, hidroxi o carboxílico libre de los compuestos de fórmula Los restos aminoácido incluyen, aunque sin quedar limitados a ellos, los 20 aminoácidos naturales, designados corrientemente por símbolos de tres letras y también incluyen la 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-aianina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona. También se contemplan otros tipos de profármacos. Por ejemplo, se pueden derivatizar grupos carboxilo libres en forma de amidas o esteres de alquilo. Los grupos hidroxi libres se pueden derivatizar usando grupos que incluyen hemisuccinatos, esteres fosfato, dimetilaminoacetatos y fosforiloximetiloxicarbonilos, pero sin quedar limitados a los mismos, como se describe en Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Los profármacos carbamato de grupos hidroxi y amino también están incluidos, al igual que los profármacos carbonato, esteres sulfonato y esteres sulfato de los grupos hidroxi. También se incluye la derivatización de grupos hidroxi como esteres de (aciloxi)metilo y de (aciloxi)etilo en los que el grupo acilo puede ser un éster de alquilo, opcionalmente sustituido con grupos que incluyen, aunque sin quedar limitados a ellos, grupos funcionales éter, amina y ácido carboxílico, o en los que el grupo acilo es un éster de aminoácido como se ha descrito antes. Los profármacos de este tipo se describen en J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Las aminas libres también se pueden derivatizar como amidas, sulfonamidas o fosfonamidas. Todos estos restos profármaco pueden incorporar grupos que incluyen grupos funcionales éter, amina y ácido carboxílico, aunque sin limitarse a los mismos. La preparación de los compuestos de la presente invención se ilustra en los siguientes Esquemas.

La preparación de los compuestos de fórmula 4 sigue el esquema anterior. La 6-desoxi eritromicina A3 se trata con carbonato de etileno en tolueno en presencia de una base, tal como carbonato potásico de 100 a 110°C. El alcohol alílico 3a resultante se convierte en el alcohol 3b en C-3 por tratamiento con ácido clorhídrico 2N en etanol. Este diol 3b se oxida de forma selectiva con el reactivo de Dess-Martin dando el cetoderivado 3c en C-3. El carbamato cíclico 12 en C-11 se instala usando un procedimiento convencional mediante la siguiente secuencia química: (1 ) tratamiento del alcohol alíclico 3c con carbonil diimidazol en presencia de carbonato potásico formando el acil imidazol intermedio 3d y (2) tratamiento de 3d con una amina o hidrazina en un disolvente polar como acetonitrilo de 40 a 80°C, proporcionando el producto final 4. Los materiales de partida y/o los compuestos finales de fórmula 1 en los que R9 es un resto diferente a etilo, dentro de la definición de R9 ilustrada antes, se pueden preparar como se describe en las solicitudes PCT publicadas WO 98/01571 , publicada el 15 de enero de 1998 y WO 98/01546 publicada el 15 de enero de 1998. Otros procedimientos específicos que se relacionan con la síntesis de los compuestos de la presente invención se citan en la solicitud de patente internacional PCT con número de publicación WO 98/38199 (publicada el 3 de septiembre de 1998), solicitud de patente internacional PCT con número de publicación WO 98/56800 (publicada el 17 de diciembre de 1998), solicitud de patente provisional de los Estados Unidos número 60/101.263 (presentada el 22 de septiembre de 1998) y solicitud de patente internacional de PCT complementaria n° de serie PCT/IB99/01502, presentada el 3 de septiembre de 1999, solicitud de patente provisional de los Estados Unidos número 60/111.728 (presentada el 10 de diciembre de 1998), solicitud de patente europea número EP 487.411 y solicitud de patente europea número EP 799.833. En los esquemas anteriores, todos 'los sustituyentes son como se han definido para la fórmula ? citada antes, salvo que se indique lo contrario. Los materiales de partida pueden o no requerir una protección apropiada del grupo funcional antes de que tengan lugar diversas modificaciones y la desprotección después de que se completen las modificaciones deseadas. Los grupos hidroxilo se protegen por lo general en forma de acetatos, carbonatos de Cbz o con un grupo trialquilsililo. El grupo hidroxilo en la posición C-2' es un grupo hidroxilo potencialmente reactivo entre los numerosos grupos hidroxilo presentes en los compuestos macrólidos del tipo reivindicado en la presente memoria. El grupo hidroxilo en C-2' se protege de forma selectiva tratando el compuesto con un equivalente de anhídrido acético en diclorometano en ausencia de base externa. Este procedimiento convierte, de forma selectiva, el grupo hidroxilo en C-2' en el acetato correspondiente. El grupo protector de hidroxilo se puede retirar tratando el compuesto con metanol a una temperatura que varía desde aproximadamente 0°C a 40°C hasta aproximadamente 65°C durante 10 a 48 horas. Otros procedimientos de protección y la desprotección selectiva serán conocidos por los técnicos en la materia. Como se aprecia en la fórmula I, los compuestos de la invención incluyen tales compuestos protegidos, por ejemplo, cuando R no es H. Con referencia al Esquema siguiente, el compuesto de fórmula 5, en el que R10 es un grupo halógeno y el resto de sustituyentes son como se han definido antes, se puede preparar tratando el compuesto de fórmula 4 mediante la secuencia: (1 ) protección en C-2', tal como acetilación con anhídrido acético, (2) tratamiento con una base, como hidruro sódico, hidruro potásico, hexametildisilazida potásica (KHMDS), piridina, carbonato sódico o diisopropilamida de litio, con preferencia, KHMDS y un agente de halogenación, como N-fluorobencenosulfoimida, SELECTFLUOR (comercializado por Air Products and Chemicals, Inc., Allentown, Pennsylvania, Estados Unidos de América) para la fluoración, tribromuro de piridinio o bromuro de cianógeno para la bromación, o hexacloroetano para la cloración, en un disolvente como N,N-dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF), CH2CI2 o N-metilpirrolidona, o una mezcla de los disolventes anteriores, con preferencia DMF. La temperatura de reacción, que depende enormemente del reactivo usado, puede variar de -78°C a 60°C; y (3) desprotección del C-2' dando el compuesto 6 por tratamiento con metanol. El compuesto de fórmula 6 corresponde al compuesto de fórmula 1 en el que R8 H.

Los compuestos de la presente invención pueden tener átomos de carbono asimétricos. Tales mezclas de diastereoisómeros se pueden separar en sus diastereoisómeros individuales en base a sus diferencias físico-químicas por procedimientos conocidos por los técnicos en la materia, por ejemplo, por cromatografía o por cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar convirtiendo las mezclas de enantiómeros en una mezcla de diastereoisómeros por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, un alcohol), separando los diastereoisómeros y convirtiendo (por ejemplo, por hidrólisis) los diastereoisómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. Tales isómeros, incluyendo las mezclas de diastereoisómeros y los enantiómeros puros, se consideran todos parte de la invención. Cualquier compuesto de fórmula 1 que sea de naturaleza básica puede formar una amplia diversidad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales tienen que ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente el compuesto de fórmula ? de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente no aceptable y después simplemente convertir esta última en el compuesto base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino, y seguidamente convertir la base libre anterior en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente mediante el tratamiento del compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido, en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. La sal de ácido deseada también puede precipitarse en una solución de la base libre en un disolvente orgánico, mediante la adición a la solución de un ácido mineral u orgánico apropiado. Cualquier compuesto de fórmula 1 que sea de naturaleza acida puede formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos y, particularmente, las sales de sodio y potasio. Estas sales pueden prepararse por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de esta invención son las que forman sales de bases no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula ±. Tales sales de bases no tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio, magnesio y similares. Estas sales se pueden preparar fácilmente mediante el tratamiento de los compuestos ácidos correspondientes con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados y, a continuación, evaporando la solución resultante a sequedad, preferiblemente a presión reducida. Como alternativa, también se pueden preparar mezclando soluciones de alcanoles inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado conjuntamente y evaporando después la solución resultante a sequedad de la misma manera que se ha indicado anteriormente. En cualquier caso, preferiblemente se emplean cantidades estequiométricas de los reactivos para asegurar que finaliza la reacción y que se obtienen los máximos rendimientos del producto final deseado. La actividad de los compuestos de la presente invención frente a patógenos bacterianos y protozoarios se demuestra por la capacidad de los compuestos para inhibir el desarrollo de cepas definidas de patógenos humanos (Ensayo I) o animales (Ensayos II y lll).

Ensayo I El ensayo I, descrito a continuación, emplea metodología y criterios de interpretación convencionales y está diseñado para valorar la capacidad de los compuestos para actuar contra cepas patógenas y, en especial, contra cepas resistentes a los macrólidos. En el ensayo I, se reúne un grupo de cepas bacterianas, que incluyen una diversidad de especies patógenas diana, incluyendo los representantes de mecanismos de resistencia a los macrólidos que se han caracterizado. El uso de este grupo permite establecer la relación estructura química/actividad con respecto a la potencia farmacológica, espectro de actividad y elementos estructurales o modificaciones que puedan ser necesarios para burlar los mecanismos de resistencia. En la tabla siguiente se muestran los patógenos bacterianos comprendidos en el grupo de rastreo. En muchos casos, se dispone tanto de la cepa parental sensible a macrólidos como de la cepa resistente a macrólidos derivada de ella, para proporcionar una evaluación más exacta de la capacidad de los compuestos para burlar el mecanismo de resistencia. Las cepas que contienen el gen con la denominación ermA/ermB/ermC son resistentes a antibióticos macrólidos, lincosamidas y estreptogramina B, debido a modificaciones (metilación) de las moléculas de ARNr 23S por una metilasa Erm, con lo que generalmente se impide la unión por las tres clases de antibióticos. Se han descrito dos tipos de expulsión de macrólidos; msrA codifica un componente de un sistema de expulsión en estafilococos que impide la entrada de macrólidos y estreptograminas, mientras que mefA/E codifica una proteína transmembrana que parece expulsar sólo macrólidos. La inactivación de los antibióticos macrólidos se puede producir y se puede inducir por una fosforilación del 2'-hidroxilo (mph) o mediante la escisión de la lactona macrocíclica (esterasa). Las cepas pueden caracterizarse usando la tecnología convencional de la reacción en cadena con polimerasa (PCR) y/o mediante la secuenciación del determinante de la resistencia. El uso de la tecnología PCR en esta solicitud se describe en J. Sutcliffe et al., "Detection Of Erythromycin-Resistant Determinants By PCR", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40(11), 2562-2566 (1996). El ensayo se realiza en bandejas de microvaloración y se interpreta de acuerdo con las normas Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests - Sixth Edition; Approved Standard, publicada por The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS); para comparar las cepas se usa la concentración inhibidora mínima (MIC). Los compuestos se disuelven inicialmente en dimetiisulfóxido (DIVISO) como soluciones madre 40 mg/ml.

El ensayo II se utiliza para determinar la actividad contra Pasteurella multocida y el Ensayo lll se utiliza para determinar la actividad contra Pasteurella haemolytica.

Ensayo Este ensayo se basa en el procedimiento de dilución con líquidos en formato de microlitro. Se inocula una sola colonia de P. multocida (cepa 59A067) en 5 ml de caldo de infusión cerebro-corazón (BHI). Los compuestos de ensayo se preparan solubilizando 1 mg del compuesto en 125 µl de dimetiisulfóxido (DMSO). Las diluciones del compuesto de ensayo se preparan usando caldo BHI no inoculado. Las concentraciones del compuesto de ensayo usadas varían de 200 µg/ml a 0,098 µg/ml en diluciones en serie a la mitad. El BHI inoculado con P. multocida se diluye con caldo BHI no inoculado para obtener una suspensión de 104 células por 200 µl. Las suspensiones de células en BHI se mezclan con las diluciones en serie respectivas del compuesto de ensayo y se incuban a 37°C durante 18 horas. La concentración inhibidora mínima (MIC) es igual a la concentración del compuesto que presenta una inhibición del 100% del desarrollo de P. multocida, según se determina por comparación con un control no inoculado.

Ensayo lll Este ensayo se basa en el procedimiento de dilución en agar usando un replicador Steers. Se inoculan de dos a cinco colonias aisladas de una placa de agar en caldo BHI y se incuban durante una noche a 37°C con agitación (200 rpm). A la mañana siguiente, se inoculan 300 µl del cultivo previo de P. haemolytica completamente desarrollado en 3 ml de caldo BHI nuevo y la mezcla se incuba a 37°C con agitación (200 rpm). Las cantidades apropiadas de los compuestos de ensayo se disuelven en etanol y se prepara una serie de diluciones en serie a la mitad. Se mezclan dos ml de la dilución en serie respectiva con 18 ml de agar BHI fundido y se solidifica. Cuando el cultivo de P. haemolytica inoculado alcanza una densidad estándar de McFarland de 0,5, se inoculan aproximadamente 5 µl del cultivo de P. haemolytica en placas de agar con BHI que contienen las diversas concentraciones del compuesto de ensayo usando un Replicador Steers y se incuba durante 18 horas a 37°C. Las concentraciones iniciales del compuesto de ensayo varían de 100 a 200 µg/ml. La MIC es igual a la concentración del compuesto de ensayo que muestra una inhibición del 100% del desarrollo de P. haemolytica, según se determina por comparación con un control no inoculado. La actividad in vivo de los compuestos de fórmula ? se puede determinar por estudios de protección en animales convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica, normalmente llevados a cabo en ratones. A continuación se presenta una descripción de dicho estudio. Los ratones se reparten en jaulas (10 por jaula) tras su llegada y se deja que se aclimaten durante un mínimo de 48 horas antes de ser usados. Los animales se inoculan con 0,5 ml de una suspensión bacteriana de 3 x 103 unidades formadoras de colonia (CFU)/ml (cepa 59A006 de P. multocida) por vía intraperitoneal. Cada experimento tiene al menos tres grupos testigo no medicados que incluyen uno infectado con una dosis de inoculación 0,1X y dos infectados con una dosis de inoculación 1X; también se usó un grupo de datos de una inoculación 10X. Por lo general, se puede inocular a todos los ratones en un estudio dado en un período de 30 a 90 minutos, especialmente si se usa una jeringa de repetición (como una jeringa Cornwall®) para administrar la dosis de inoculación. Treinta minutos después de comenzar la inoculación, se administra el primer tratamiento con compuesto. Las vías de administración son dosis subcutáneas u orales. Las dosis subcutáneas se administraron en la piel flaccida del dorso del cuello, mientras que las dosis orales se administran mediante una aguja de alimentación. En ambos casos, se usa un volumen de 0,2 ml por ratón. Los compuestos se administran 30 minutos, 4 horas y 24 horas después de la inoculación. En cada ensayo se incluye un compuesto de control de eficacia conocida administrado por la misma vía. Los animales se observan a diario y se anota el número de supervivientes en cada grupo. El control del modelo de P. multocida continua durante 96 horas (cuatro días) después de la inoculación. La PD50 es una dosis calculada a la que el compuesto de ensayo protege ai 50% de un grupo de ratones de la mortalidad debida a infección bacteriana, que sería mortal en ausencia del tratamiento con fármaco. Los compuestos de fórmula 1_, y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos ("en lo sucesivo "los compuestos activos"), pueden administrarse por vía oral, parenteral, tópica o rectal, en el tratamiento o prevención de infecciones bacterianas o protozoarias. En general, estos compuestos se administran de la forma más deseable en dosis que varían de aproximadamente 0,2 mg por kg de peso corporal y por día (mg/kg/día) a aproximadamente 200 mg/kg/día en una sola dosis o en dosis divididas (es decir, de 1 a 4 dosis por día) aunque necesariamente se producirán variaciones dependiendo de la especie, peso y afección del sujeto a tratar y de la vía de administración particular elegida. Sin embargo, lo más deseable es emplear un nivel de dosificación que está en el intervalo de aproximadamente 4 mg/kg/día a aproximadamente 50 mg/kg/día. Sin embargo, se producirán variaciones dependiendo de la especie de mamífero, pez o ave a tratar y de su respuesta individual a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y del período de tiempo e intervalo en el que se realiza dicha administración. En algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosificación menores que el límite inferior del intervalo mencionado anteriormente, mientras que, en otros casos, pueden emplearse dosis aún mayores sin provocar ningún efecto secundario perjudicial, siempre que tales dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para administrarse a lo largo del día. Los compuestos activos pueden administrarse solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por las vías indicadas previamente, y dicha administración puede realizarse en una sola dosis o en dosis múltiples. Más particularmente, los compuestos activos pueden administrarse en una amplia diversidad de formas de dosificación diferentes, es decir, pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, tabletas, grageas, caramelos duros, polvos, pulverizadores, cremas, ungüentos, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse convenientemente. En general, los compuestos activos están presentes en tales formas de dosificación a niveles de concentración que varían de aproximadamente un 5,0% a aproximadamente un 70% en peso. Para la administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato calcico, fosfato dicálcico y glicina, junto con diversos disgregantes tales como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con ligantes de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, a menudo son muy útiles para formar comprimidos agentes lubricantes como el estearato de magnesio, el lauril sulfato sódico y el talco. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; incluyendo también los materiales preferidos a este respecto lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, el compuesto activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes o pigmentos y, si se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos. Para la administración parenteral, pueden emplearse soluciones de un compuesto activo en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben tamponarse convenientemente (preferiblemente con un pH mayor que 8) si fuera necesario y el diluyente líquido primero debe hacerse isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas a efectos de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas a efectos de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se realiza fácilmente mediante técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los técnicos en la materia. Además, también es posible administrar los compuestos activos de la presente invención por vía tópica y esto puede hacerse por medio de cremas, jaleas, geles, pastas, parches, pomadas y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional. Para la administración a animales distintos de los seres humanos, tales como ganado vacuno o animales domésticos, los compuestos activos pueden administrarse en el pienso de los animales o por vía oral en forma de pócimas. Los compuestos activos también pueden administrarse en forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. Los compuestos activos también pueden asociarse con polímeros solubles, tales como vehículos de fármacos dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímeros de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenilo, polihidroxietilaspartamida-fenol o poli(óxido de etileno)-polilisina sustituida con restos de palmitoílo. Además, los compuestos activos pueden asociarse con una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), copolímeros de poli(ácido láctico) y poli(ácido glicólico), poli(épsilon caprolactona), poli(ácido hidroxibutírico), poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles. La presente invención se ilustra por los siguientes ejemplos, los cuales se pretende que ejemplifiquen y que no limiten el alcance de la invención.

EJEMPL0 1 Se colocó en un matraz de fondo redondo equipado con un aparato de eliminación de agua Dean-Stock 6-desox¡ eritromicina A (718 mg, 1 mmol), carbonato de etileno (8,5 mmol) y carbonato potásico (5 mmol) y benceno (20 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 3,5 horas. Después de enfriar, la mezcla se decantó, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y cloruro sódico saturado. El secado sobre sulfato de magnesio y la evaporación hasta sequedad proporcionó el producto 10,11-deshidrogenado correspondiente (602 mg, 86%; Espectro de masas: 701 , M+H+).

EJEMPLO 2 Se disolvió el producto del Ejemplo 1 (600 mg, 0,86 mmol) en etanol (1 ml) y se trató con HCl acuoso 2N (1 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se hizo básica con hidróxido sódico 5M y se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). El secado sobre carbonato potásico, la evaporación y purificación por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol al 4%-cloruro de metileno que contenía hidróxido amónico concentrado al 0,3% proporcionó el alcohol C-3 correspondiente como una espuma blanca (311 mg, 67%; Espectro de masas: 542 M+H+).

EJEMPLO 3 Se disolvió el producto del Ejemplo 2 (300 mg, 0,55 mmol) en diclorometano (5 ml) y se trató con anhídrido acético (1 ,05 equivalentes). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas antes de introducir agua. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa de carbonato sódico al 5% (20 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre carbonato potásico y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol al 3% en diclorometano que contenía hidróxido amónico concentrado al 0,3% proporcionó el 2"-acetato correspondiente (323 mg, 100%; Espectro de masas: 584 M+H+).

EJEMPLO 4 Se disolvió el alcohol obtenido en el Ejemplo 3 (323 mg, 0,55 mmol) en diclorometano (5 ml). Se añadió reactivo de Dess-Martin (1 ,5 equivalentes) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de introducir carbonato sódico al 5%. Después de agitar durante 15 minutos, se separaron las capas y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre carbonato potásico y se concentraron proporcionando la cetona C-3 correspondiente (320 mg, 100%, Espectro de masas: 583 (M+H+).

EJEMPLO 5 Se disolvió el producto del Ejemplo 4 (320 mg, 0,55 mmol) en diclorometano (5 ml). Se añadió N,N'-carbonil diimidazol (5 equivalentes) y carbonato potásico (3 equivalentes). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas antes de añadir agua. Después de agitar durante 15 minutos, se separaron las capas y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). La fase orgánica reunida se lavó con salmuera, se secó sobre carbonato potásico y se concentró a sequedad produciendo el derivado de 12-acil imidazol correspondiente (370 mg, 100%; Espectro de masas: 676 M+H+).

EJEMPLO 6 Se disolvió el producto del Ejemplo 5 (370 mg, 0,55 mmol) en acetonitrilo (5 ml) y luego se añadió hidrazina monohidratada (5 equivalentes). La reacción se calentó a reflujo durante 12 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se vertió en carbonato sódico al 5% y se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Los extractos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre carbonato potásico, se concentraron a vacío y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol al 5% en diclorometano que contenía hidróxido amónico concentrado al 0,4%, dando el carbazato 11 ,12-cíclico correspondiente (220 mg, 67%; Espectro de masas: 598, M+H ).

EJEMPLO 7 Se disolvió el producto del Ejemplo 6 (220 mg, 0,37 mmol) en etanol (3 ml) y se añadió clorhidrato de benciloxiamina (10 equivalentes). Después de mantener a reflujo durante 6 horas, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se introdujo agua. Se ajustó el pH hasta 9 mediante la adición de hidróxido sódico 1 N. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml) y los extractos reunidos se lavaron con salmuera. El secado sobre carbonato potásico, la evaporación del disolvente y purificación por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol al 5% en diclorometano que contenía hidróxido amónico concentrado al 0,3% proporcionó la benzoiloxima C-9 correspondiente (129 mg, 55%; Espectro de masas: 703 M+H+).

EJEMPLO 8 La metoxima C-9 correspondiente se preparó con un rendimiento del 35% (Espectro de masas: 728 (M+H+) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7 y usando metoxilamina.

EJEMPLO 9 Se disolvió el producto del Ejemplo 7 (120 mg, 0,17 mmol) en ácido acético y acetonitrilo (relación 5:1 , 1 ml). Se añadieron 3-quinolin-4-il-propil aldehido (1 ,2 equivalentes) y cianoborohidruro sódico (1 ,2 equivalentes). Después de agitar a temperatura ambiente durante 0,5 horas, se añadió agua y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La extracción con diclorometano (3 x 20 ml), lavar los extractos con salmuera, secar sobre carbonato potásico, concentrar y purificar sobre gel de sílice usando metanol al 5% en diclorometano que contenía hidróxido amónico concentrado al 0,3% proporcionó el producto N-alquilado correspondiente (98 mg, 66%; Espectro de masas: 873 M+H+).

EJEMPLO 10 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9 y usando el producto del Ejemplo 8 se preparó la metoxima C-9 correspondiente con un 50% de rendimiento (Espectro de masas: 796 (M+H+).

EJEMPL0 11 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9 y usando el producto del Ejemplo 6 se preparó la cetona C-9 correspondiente con un 88% de rendimiento.

EJEMPLO 12 Se disolvió el producto del Ejemplo 11 (100 mg, 0,13 mmol) en diclorometano y se trató con anhídrido acético (1 ,05 equivalentes) a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción resultante se vertió en carbonato sódico al 5% y se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Los extractos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre carbonato potásico y se concentraron hasta sequedad proporcionando el acetato 2' correspondiente (105 mg, 100%; Espectro de masas: 810, M+H+).

EJEMPLO 13 Se disolvió el producto del Ejemplo 12 (105 mg, 0,13 mmol) en DMF, se enfrió hasta -50°C. Se añadieron de forma secuencial hidruro sódico (2 equivalentes, 60% en aceite) y SelecFluor (1 ,05 equivalentes). Después de dos horas, se añadió agua y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla se vertió en carbonato sódico al 5% y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos reunidos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol al 5% en diclorometano que contenía hidróxido amónico concentrado al 0,3%, dando el derivado fluorado C-2 correspondiente (92 mg, 86%; Espectro de masas: 828, M+H+).

EJEMPLO 14 Se disolvió en metanol el producto del Ejemplo 13 (92 mg, 0,11 mmol) y se dejó reposar durante 16 horas. La concentración proporcionó el alcohol 2' correspondiente (87 mg, 100%, Espectro de masas: 786 M+H+). Habiéndose descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes

Claims (7)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula o una de sus sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que: X1 es O, -CR4R5- o -NR4-; R1 es H o alquilo C1-C10, estando de 1 a 3 átomos de carbono de dicho alquilo opcionalmente reemplazados por un heteroátomo seleccionado de O, S y -N(R4)-, y estando dicho alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por -C-(0)O(alquilo C1-C10), alcoxi C1-C10, alcanoílo C1-C10, halógeno, nitro, ciano, heterociclo de 4 a 10 miembros, alquilo C1-C10, -NR4R5, arilo Ce-Cío, -S(O)n(a!quilo C1-C10), siendo n un número entero que varía de 0 a 2 y -SO2NR4R5; R2 es -(CR4R5)p(heterociclo de 4 a 10 miembros) o -(C-R R5)n(arilo Ce-Cío), siendo n un número entero de 0 a 6, estando de 1 a 3 grupos R4 o R5 del resto -(CR R )n- de los grupos R2 anteriores opcionalmente sustituidos con un sustituyente halógeno, y estando los restos heterocíclicos y arilo de los grupos R2 anteriores opcionalmente sustituidos con 1 a 4 grupos R3; cada R3 se selecciona independientemente de halógeno, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, azido, hidroxi, alcoxi Ci-Ce, alquilo C1-C10, alquenilo C2-Ce, alquinilo C2-C6, -C(O)R6 -C(O)OR6 -OC(O)R6 -NR6C(O)R7, -NR6-C(O)NR1R7, - NR6C(O)OR7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, -SO2-NR6R7, -S(0)j(alquilo d-Ce), siendo j un número entero de 0 a 2, -(CR R (arilo Ce-Cío), - (CR4R5 (heterociclo de 4 a 10 miembros), -(CR4R5)qC(O)(CR4R5)t(arilo Ce-Cío), - (CR4R5)q-C(0)(CR4R5>(heterociclo de 4 a 10 miembros), -(CR4- R5 0(CR4R5)q(arilo Ce-Cío), -(CR4-R5)tO(CR4R5)q(heíerociclo de 4 a 10 miembros), -(CR4R5)q-SO2(CR4R5)t(arilo Ce-Cío) y -(CR4R5)q- S02(CR4R5)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada uno de q y t, independientemente, un número entero de 0 a 5, estando 1 ó 2 átomos de carbono del anillo de los restos heterocíclicos de los grupos R3 anteriores opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=0) y, estando los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterocíclico de los grupos R3 anteriores opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR6, -C(0)R6 -C(0)-OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -N-R6R7, -NR6OR7, alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-Ce, alquinilo C2-C6, -(CR4R5 (ar¡lo Ce-Cío) y -(CR R5)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo t un número entero de 0 a 5; cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente de H y alquilo Ci-Ce; o R4 y R5 tomados conjuntamente forman un carbociclo C3-C7 o un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente de H, alquilo C?-C6, -(CR4R5)t(arilo Ce-Cío), y -(CR4R5)t-(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo t un entero de 0 a 5, estando 1 ó 2 átomos de carbono del anillo del grupo heterocíclico opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), y estando los restos alquilo, arilo y heterocíclico de los grupos R6 y R7 anteriores opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, -NR4R5, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-Ce, alquinilo C2-Ce, hidroxi y alcoxi Ci-Ce; R8 es H, -C(O)(alquilo Ci-Ce), bencilo, benciloxicarbonilo o (alquil C?-Ce)3-sililo; R9 es H, alquilo C1-C10; alquenilo C2-C4; o alquenilo C2-C4; y 10 R se selecciona de cloro, bromo, yodo, fluoro y ciano.

2.- Un compuesto según la reivindicación 1 , que tiene la fórmula o una de sus sales, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que R11, R12, R13 y R14 se seleccionan cada uno, independientemente, de H, halógeno, metilo y etilo.

3.- Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R13 y R14 son ambos H y cada uno de R11 y R12 se selecciona, independientemente, de H y metilo.

4.- Un compuesto según la reivindicación 2, en el que cada uno de R11, R12, R13 y R14 es H.

5.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno seleccionado de una infección bacteriana o una infección protozoaria, y un trastorno relacionado con una infección bacteriana o una infección protozoaria en un mamífero, pez o ave, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 , y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno seleccionado de una infección bacteriana o una infección protozoaria, y un trastorno relacionado con una infección bacteriana o protozoaria en un mamífero, pez o ave.

7.- Un procedimiento para preparar un compuesto según la 10 reivindicación 1 , siendo R cloro, bromo, yodo o fluoro, que comprende tratar un compuesto de fórmula con un agente de halogenación.