MXPA01001212A - Nuevos macrolidos antibacterianos y procineticos de 13 y 14 miembros y sus intermedios - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere a nuevos derivados de eritromicina de 13 y 14 miembrosútiles corno antibacterianos, antiprotozoarios y/o procinéticos, y a intermedios que sonútiles en la preparación de los citados compuestos. Los compuestos activos de la presente invención son agentes antibacterianos y antiprotozoarios que pueden utilizarse para tratar diversas infecciones bacterianas y protozoarias y trastornos relacionados con dichas infecciones. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la presente invención y a procedimientos para el tratamiento de infecciones bacterianas y protozoarias mediante la administración de los citados compuestos.

Description

NUEVOS MACROLIDOS ANTIBACTERIANOS Y PROCINETICOS DE 13 Y 14 MIEMBROS Y SUS INTERMEDIOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a nuevos compuestos macrólidos que son útiles como agentes antibacterianos, antiprotozoarios y/o procinéticos en mamíferos, incluyendo el hombre, así como en peces y aves. Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen los nuevos compuestos y a procedimientos de tratamiento de infecciones bacterianas y protozoarias y trastornos gastrointestinales en mamíferos, peces y aves por administración de los nuevos compuestos a los mamíferos, peces y aves que requieran dicho tratamiento. Los macrólidos se sabe que son útiles en el tratamiento de un amplio espectro de infecciones bacterianas y protozoarias en mamíferos, peces y aves. Dichos antibióticos incluyen diversos derivados de la eritromicina A, tal como azitromicina, que está comercialmente disponible y a la que se refieren las patentes de Estados Unidos 4.474.768 y 4.517.359, ambas incorporadas a la presente como referencia en su totalidad. Se describen y reivindican otros antibióticos macrólidos en la solicitud de patente internacional PCT número PCT/IB98/00741 , presentada el 15 de mayo, que designa a los Estados Unidos, y en la patente de Estados Unidos 5.527.780, publicada el 18 de junio de 1996, cada una de las cuales se incorpora a la presente como referencia en su totalidad. Como la azitromicina y otros antibióticos macrólidos, los nuevos compuestos macrólidos de la presente invención poseen actividad frente a diversas infecciones bacterianas y protozoarias como se describe a continuación. También se sabe que los macrólidos son útiles como agentes procinéticos en el tratamiento de trastornos gastrointestinales. Los agentes procinéticos (también llamados agentes estimuladores de la motilidad) son compuestos que inducen las contracciones del músculo liso gastrointestinal, tanto in vitro como in vivo. Estos agentes incluyen agonistas de la motilina, un polipéptido de 22 aminoácidos que causa un aumento de la motilidad en varias porciones del intestino. Para una revisión del desarrollo clínico de los derivados de eritromicina con actividad procinética, véase R. Faghih et al., Druqs of the Future. 23(8): 861-872 (1998). Los defectos en el patrón normal de motilidad gastrointestinal pueden conducir al desarrollo de trastornos dolorosos, debilitantes y crónicos. Los ejemplos de estos trastornos incluyen trastorno del reflujo gastroesofágico, vaciado gástrico retardado, gastroparesis diabética, gastroparesis pediátrica, anorexia, estasis biliar, íleo paralizado postoperatorio, esclerosis sistémica, estreñimiento crónico (inercia colónica), emesis, gastritis y pseudoobstrucción intestinal. Los pacientes que sufren pseudoobstrucción intestinal, por ejemplo, sufren diarrea, dolor cólico y vómitos. Estos pacientes no pueden tolerar la alimentación oral y requieren una nutrición parenteral total. Un agente procinético exitoso podría aliviar la incomodidad asociada a tales trastornos. Los agentes procinéticos pueden además ser útiles en la colocación de instrumentos de diagnóstico y terapéuticos. Por ejemplo, los agentes procinéticos pueden facilitar la inserción de tubos de alimentación entérica en el intestino delgado proximal. En la pseudoobstrucción intestinal, estos agentes pueden ayudar a la descompresión del tracto gastrointestinal superior mediante aspiración tubular nasogástrica. Consiguientemente, existe la necesidad del desarrollo de un agente procinético eficaz.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos e intermedios de fórmula y a las sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables de éstos, en la que: la línea de puntos entre las posiciones 10 y 11 representa un doble enlace opcional, a es 0 ó 1 , R1 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, R2 es hidrógeno, alquilo CrC6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C5-C10, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, (alcoxi C?-C6)alquilo C Cß, (alquil C-r C6tio)alquilo C-i-Cß, -(CR10R11)m(arilo C6-C10) y -(CR10R11)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un número entero de 0 a 6, y estando los grupos R2 anteriores, excepto el hidrógeno, opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes R8, R2a es -NH2, -NR9R14, -NHC(O)R6, ~NHC(O)OR6, -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)NR9R14 o R2b, cada R2b es hidroxi, azido, ciano, -OCN, -SH o -SCN, R3 es hidrógeno, hidroxi, amino, -OR6, -NHR6 o -SR6, R4 es hidrógeno o alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R8, cada R6 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C-i-Cß, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-d2, (cicloalquil C3-C?o)alquilo C-pCß, -(CR10R11)m(arilo C6-C10) y -(CR10R11)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un número entero de 0 a 6, y estando los grupos R6 anteriores, excepto el hidrógeno, opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes R8, R7a es hidrógeno o metilo, cada R8 se selecciona independientemente de alquilo C1-C10, alquenilo C2-C?o, alquinilo C2-C-?o, oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -OR9, -C(0)R9, -C(0)OR9, -NR10C(O)OR12, -OC(O)R9, -NR10SO2R12, -SO2NR R10, -NR10C(O)R9, -C(O)NR9R10, -NR9R10, -S(O)j(CR10R11)m(arilo C6-C10), -S(O)j(alquilo C-i-Cß), siendo j un número entero de 0 a 2, -(CR10R11)m(arilo C6-C10), -O(CR10R11)m(arilo C6-C10), -NR10(CR10R11)m(arilo C6-C?o) y -(CR10R11)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un número entero de 0 a 4, conteniendo opcionalmente los citados grupos alquilo, alquenilo y alquinilo 1 ó 2 heterorrestos seleccionados de O, -S(O)j-, siendo j un número entero de 0 a 2, y -N(R9)-, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y uno de S no estén unidos directamente uno a otro, y con la condición de que un átomo de O, un átomo de S o un átomo de N no estén unidos directamente a un triple enlace o a un doble enlace no aromático; estando los citados grupos cicloalquilo, arilo y heterocíclico R2 opcionalmente condensados con un grupo arilo Ce-Cío, un grupo cicloalquilo Cs-Cs o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando los citados grupos alquilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico R2 opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR10SO2R12, SO2NR9R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -NR10C(O)OR12, -NR10C(O)R9, -C(O)NR9R10, -NR9R10, -OR9, alquilo C1-C10, -(CR10R11)m(arilo C6-C10) y -(CR10R11)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un número entero de 0 a 4, cada R9 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, -(CR10R11)m(arilo C6-C10) y -(CR10R11)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un número entero de 0 a 4, incluyendo opcionalmente el citado grupo alquilo 1 ó 2 heterorreslos seleccionados de O, -S(O)r, siendo j un número entero de 0 a 2, y -N(R10)-, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y uno de S no estén unidos directamente uno a otro; estando los citados grupos cicloalquilo, arilo y heterocíclico R9 opcionalmente condensados con un grupo arilo C6-C-?o, un grupo cicloalquilo C5-C8, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando los sustituyentes R9 anteriores, excepto el H, opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, - C(0)R10, -C(0)OR1°, -OC(0)R1°, -NR10C(O)R11, -C(O)NR10R11, -NR10R11, hidroxi, alquilo C?-C6 y alcoxi CrCß, y con la condición de que R9 debe estar unido mediante un átomo de carbono, a menos que R9 sea H, cada R 0 y R11 es independientemente H o alquilo C-i-Cß, cada R12 se selecciona de los sustituyentes proporcionados en la definición de R9 a excepción de que R12 no es H, R13 es hidrógeno o halógeno, cada R14 es -R6, -OR6 o -NHR6, X1 es =O o =NOR6, X2 está ausente, es hidrógeno o hidroxi, R3 y R2a pueden tomarse conjuntamente, cuando se toman conjuntamente R3 y R2a pueden formar el dirradical -OC(O)NR14-, cuando se toman conjuntamente, R3 y R2a pueden formar también el dirradical -YaR16Yb-, siendo Ya -NH-, -O- o -S-; R16 es alquileno (C2-C ), estando el grupo alquileno opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes R8, e Yb es -NR6-, -O- o -S-, con la condición de que cuando a es cero, R4 es hidrógeno, y con la condición de que cuando la línea de puntos entre las posiciones 10 y 11 representa un doble enlace, X2 está ausente y R3 es hidrógeno. La presente invención se refiere también a compuestos de fórmula y a sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables de éstos, en la que: a, R1, R2, R4, R7a y X1 son como se han definido anteriormente para el citado compuesto de fórmula 1_. La presente invención se refiere también a compuestos de fórmula y a sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables de éstos, en la que: a, R1, R2, R4, R7a, R14 y X1 son como se han definido anteriormente para el citado compuesto de fórmula X Los intermedios específicos preferidos de fórmula 1 incluyen aquellos con la estructura de fórmula y sales y solvatos de éstos, en la que: a, R1, R2, R2a, R4, R7a y X1 son como se han definido anteriormente para el citado compuesto de fórmula 1, y R13a es halógeno. Otros intermedios preferidos específicos de fórmula 1 incluyen aquellos con estructura de fórmula y sales y solvatos de éstos, en la que: a, R1, R2, R2a, R4, R7a y X1 son como se han definido anteriormente para el citado compuesto de fórmula X Otros intermedios específicos preferidos de fórmula 1 incluyen aquellos con la estructura de fórmula y sales y solvatos de éstos, en la que: a, R1, R2, R2a, R4, R7a y X1 son como se han definido anteriormente para el citado compuesto de fórmula 1 , R3a es hidrógeno, hidroxi o amino, y X2 es hidrógeno o hidroxi. Otros intermedios específicos preferidos de fórmula 1 incluyen aquellos con la estructura de fórmula y sales y solvatos de éstos, en la que: a, R\ R2, R4, R7a, R9, R14 y X1 son como se han definido anteriormente para el citado compuesto de fórmula X Otros compuestos específicos preferidos de fórmula incluyen aquellos con la estructura de fórmula y sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables de éstos, en la que: a, R1, R2, R4, R7a y X1 son como se han definido anteriormente para el citado compuesto de fórmula X Otros intermedios específicos preferidos de fórmula i incluyen aquellos con la estructura de fórmula y sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables de éstos, en la que: a, R1, R2, R4, R7a, R14 y X1 son como se han definido anteriormente para el citado compuesto de fórmula X Otros intermedios específicos preferidos de fórmula 1 incluyen aquellos con la estructura de fórmula y sales y solvatos de éstos, en la que: a, R1, R2, R2a, R4, R7a y X1 son como se han definido anteriormente para el citado compuesto de fórmula 1_, y R3b es -OR6, -NHR6 o -SR6, siendo R6 como se ha definido anteriormente para el citado compuesto de fórmula X Otros intermedios específicos preferidos de fórmula 1 incluyen aquellos con la estructura de fórmula y sales y solvatos de éstos, en la que: a, R1, R2, R4, R7a y X1 son como se han definido anteriormente para el citado compuesto de fórmula X Otros compuestos específicos preferidos de fórmula 1 incluyen aquellos con la estructura de fórmula y sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables de éstos, en la que: a, R1, R2, R4, R7a, R13a, R16, X1 e Ya son como se han definido anteriormente para los citados compuestos de fórmulas 1 y 4, e Ybb es -NH-, -O- o -S-.

Otros compuestos específicos preferidos de fórmula 1 incluyen aquellos con la estructura de fórmula y sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables de éstos, en la que: a, R1, R2, R4, R6, R7a, R16, X1 e Ya son como se han definido anteriormente para el citado compuesto de fórmula JL La presente invención se refiere también a compuestos de fórmula y a sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables de éstos, en la que: a, R1, R2, R4, R7a y X1 son como se han definido anteriormente para el citado compuesto de fórmula X La presente invención se refiere también a compuestos de fórmula y a sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables de éstos, en la que: a, R\ R2, R4, R7a, R9, R14 y X1 son como se han definido anteriormente para el citado compuesto de fórmula 1.

La presente invención se refiere también a compuestos de fórmula y a sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables de éstos, en la que: a, R1, R2, R4, R7a, R14 y X1 son como se han definido anteriormente para el citado compuesto de fórmula X La invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento de una infección bacteriana o una infección protozoaria, o un trastorno relacionado con una infección bacteriana o protozoaria en un mamífero, pez o ave, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmulas 2, 3, 8, 9, 12-16 o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable de éste, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere también a un procedimiento de tratamiento de una infección bacteriana o una infección protozoaria, o un trastorno relacionado con una infección bacteriana o protozoaria en un mamífero, pez o ave, que comprende administrar al citado mamífero, pez o ave una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmulas 2, 3, 8, 9. 12-16 o de una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable de éste. La invención se refiere también a un procedimiento de tratamiento de cáncer o aterosclerosis en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmulas 2, 3, 8, 9, 12-16 o de una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable de éste. El término "tratar", como se utiliza en la presente, a menos que se indique lo contrario, significa revertir, aliviar o inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o afección a la que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o afección. El término "tratamiento", como se utiliza en la presente, representa el acto de tratar, según se ha definido "tratar" inmediatamente antes. Como se utiliza en la presente, a menos que se indique lo contrario, los términos o frases "¡nfección(es) bacteriana(s)", "infección(es) protozoaria(s)" y "trastornos relacionados con infecciones bacterianas o infecciones protozoarias" incluyen las siguientes: neumonía, otitis media, sinusitis, bronquitis, tonsilitis y mastoiditis, relacionadas con infección por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, E. faecium, E. casselflavus, S. epidermidis, S. haemolyticus o Peptostreptoccus spp; faringitis, fiebre reumática y glomerulonefritis relacionadas con infección por Streptococcus pyogenes, estreptococos del grupo C y G, Corynebacterium diphteriae o Actinobacillus haemolyticum; infecciones del tracto respiratorio relacionadas con infección por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae o Chlamydia pneumoniae; infecciones de la sangre y tejidos, incluyendo endocarditis y osteomielitis, causadas por S. aureus, S. haemolyticus, E. faecalis, E. faecium. E. durans, incluyendo cepas resistentes a antibacterianos conocidos tales como, pero no limitados a ellos, beta-lactamas, vancomicina, aminoglucósidos, quinolonas, cloranfenicol, tetraciclinas y macrólidos; infecciones y abcesos de la piel y tejido blando sin complicaciones y fiebre puerperal relacionadas con infección por Staphylococcus aureus, estafilococos coagulasa negativos (es decir, S. epidermidis, S. haemolyticus, etc.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, los grupos estreptocócicos C-F (estreptococos de colonias reducidas), estreptococos viridans, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp., o Bartonella henselae; infecciones agudas sin complicaciones del tracto urinario relacionadas con infección por Staphylococcus aureus, especies estafilocóccicas coagulasa negativas, o Enterococcus spp; uretritis y cervicitis, enfermedades de transmisión sexual relacionadas con infección por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum o Neiserria gonorrheae; enfermedades de toxinas relacionadas con infección por S. aureus (intoxicación alimentaria y síndrome de choque tóxico) o estreptococos de los grupos A, B y C; úlceras relacionadas con infección por Helicobacter pylori; síndromes febriles sistémicos relacionados con infección por Borrelia recurrentis; enfermedad de Lyme relacionada con infección por Borrelia burgdorferi; conjuntivitis, queratitis y dacrocistitis relacionadas con infección por Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae o Listería spp; enfermedad del complejo de Mycobacterium avium (MAC) diseminado relacionada con infección por Mycobacterium avium o Mycobacterium intracellulare; infecciones causadas por Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. paratuberculosis, M. kansasii o M. chelonei; gastroenteritis relacionada con infección por Campylobacter jejuni; protozoos intestinales relacionados con infección por Cryptosporidium spp; infección odontogénica relacionada con infección por estreptococos viridans; tos persistente relacionada con infección por Bordetella pertussis; gangrena gaseosa relacionada con infección por Clostridium períríngens o Bacteroides spp.; y aterosclerosis o enfermedades cardiovasculares relacionadas con infección por Helicobacter pylori o Chlamydia pneumoniae. Las infecciones bacterianas e infecciones protozoarias y los trastornos relacionados con dichas infecciones que pueden tratarse o prevenirse en animales incluyen los siguientes: enfermedad respiratoria bovina relacionada con infección por P. haemolytica, P. multocida, Mycoplasma bovis o Bordetella spp.; enfermedad entérica vacuna relacionada con infección por E. coli o protozoos (es decir coccidia, cryptosporidia, etc.); mastitis de vacas lecheras relacionada con infección por S. aureus, Strep. uberis. Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Klebsiella spp., Corynebacterium o Enterococcus spp.; enfermedad respiratoria porcina relacionada con infección por A pleuro, P. multocida o Mycoplasma spp.; enfermedad entérica porcina relacionada con infección por E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella o Serpulina hyodysinteriae; necrosis de la pezuña vacuna relacionada con infección por Fusobacterium spp.; metritis vacuna relacionada con infección por E. coli; verrugas pilosas vacunas relacionadas con infección por Fusobacterium necrophorum o Bacteroides nodosus; ojo rojo vacuno relacionado con infección por Moraxella bovis; aborto prematuro vacuno relacionado con infección por protozoos (es decir neosporium); infección del tracto urinario en perros y gatos relacionada con infección por E. coli.; infecciones en piel y tejidos blandos en perros y gatos relacionadas con infección por S. epidermidis, S. intermedius, Staphylococcus coagulasa negativos o P. multocida; e infecciones dentales o bucales en perros y gatos relacionadas con infección por Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacteríum, Peptostreptococcus, Porphyromonas o Prevotella. Otras infecciones bacterianas e infecciones protozoarias, y trastornos relacionados con dichas infecciones, que pueden tratarse o prevenirse según el procedimiento de la presente invención, están referidas en J.P. Sanford et al. "The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy", 26a edición, (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996). El término "halo" o "halógeno", como se utiliza en la presente, a menos que se indique lo contrario, incluye fluoro, cloro, bromo o yodo. Los grupos halo preferidos son fluoro, cloro y bromo. El término "alquilo", como se utiliza en la presente, a menos que se indique lo contrario, incluye radicales hidrocarburo monovalentes saturados con restos lineales o ramificados. El citado grupo alquilo puede incluir uno o dos dobles o triples enlaces. Se comprende que para que el citado grupo alquilo incluya un doble o triple enlace carbono-carbono, se requieren al menos dos átomos de carbono en el citado grupo alquilo. El término "arilo", como se utiliza en la presente, a menos que se indique lo contrario, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo. El término "heterociclo de 4-10 miembros", como se utiliza en la presente, a menos que se indique lo contrario, incluye grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos seleccionado cada uno de O, S y N, teniendo cada grupo heterocíclico de 4 a 10 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos con sólo 4 átomos en su sistema de anillo, pero los grupos heterocíclicos aromáticos deben tener al menos 5 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillo benzocondensados y sistemas de anillo sustituidos con uno o más restos oxo. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 4 miembros es el azetidinilo (derivado de la azetidina). Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros es el tiazolilo y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros es el quinolinilo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los grupos anteriores, así como los derivados de los compuestos enumerados anteriormente, pueden estar unidos por C o unidos por N cuando esto sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido por N) o pirrol-3-ilo (unido por C). El término "grupo protector" representa un grupo químico adecuado que puede estar unido a un grupo funcional y eliminarse en una etapa posterior para revelar el grupo funcional intacto. Los ejemplos de grupos protectores adecuados para diversos grupos funcionales se describen en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis. 2a Ed, John Wiley and Sons (1991), (en adelante "Greene y Wuts"), L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organíc Svnthesis. John Wiley and Sons (1994), y L. Paquette, ed. Encvclopedia of Reagents for Organic Svnthesis. John Wiley and Sons (1995). El término "cantidad terapéuticamente eficaz" representa una cantidad eficaz en el tratamiento o mejora de trastornos que implican la motilidad intestinal o un aumento eficaz en la estimulación de la motilidad intestinal en un paciente, como monoterapia o en combinación con otros agentes. El término "tratar" como se utiliza en la presente, representa el alivio de los síntomas de un trastorno particular que implica la motilidad intestinal en un paciente, la mejora de una medida evaluable asociada a un trastorno particular o la estimulación de la motilidad gastrointestinal, por ejemplo para facilitar la colocación de instrumentos de diagnóstico o terapéuticos. Como se utiliza en la presente, el término "paciente" representa mamíferos (incluyendo humanos), peces y aves que sufren trastornos caracterizados por una motilidad gastrointestinal alterada o necesitados de una motilidad gastrointestinal estimulada. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" representa un vehículo que puede administrarse a un paciente junto con un compuesto de esta invención. El vehículo no destruye la actividad farmacológica del agente procinético y no es tóxico al administrarse a dosis suficientes para suministrar una cantidad terapéutica del agente procinético. La frase "sal(es) farmacéuticamente aceptables", como se utiliza en la presente, a menos que se indique lo contrario, incluye sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden utilizarse para preparar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1 , -metilenbis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Los compuestos de la presente invención que incluyen un resto básico, tal como un grupo amino, pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos, además de con los ácidos mencionados anteriormente. Como se utiliza en la presente, a menos que se indique lo contrario, "Ac" indica un grupo acetilo. Como se utiliza en la presente, a menos que se indique lo contrario, "Me" indica un grupo metilo. Como se utiliza en la presente, a menos que se indique lo contrario, "Et" indica un grupo etilo. Aquellos compuestos de la presente invención que son de naturaleza acida son capaces de formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen las sales de metales alcalinos o metales alcalinotérreos y, particularmente, las sales de calcio, magnesio, sodio y potasio de los compuestos de la presente invención. El objeto de la invención también incluye compuestos marcados isotópicamente y las sales farmacéuticamente aceptable de éstos, que son idénticos a los citados en las fórmulas 1-16. excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa encontrado usualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 70, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Dentro del alcance de esta invención están los compuestos de la presente invención, los profár-macos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de los citados compuestos o de los citados profármacos que contienen los isótopos antes mencionados y/u otros isótopos de otros átomos. Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos, tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o tejidos sustrato. Se prefieren particularmente isótopos tritiados, esto es, de 3H, y de carbono 14, esto es, 14C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución por isótopos más pesados, como deuterio, esto es, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semivida in vivo incrementada o requisitos de dosificación reducidos y, por lo tanto, puede ser preferida en algunas circunstancias. Los compuestos isotópicamente marcados de fórmulas 1-16 de esta invención y sus profármacos se pueden preparar generalmente realizando los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos y preparaciones indicados más adelante, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente, disponible fácilmente. Esta invención comprende también composiciones farmacéuticas que contienen, y procedimientos de tratamiento de infecciones bacterianas mediante la administración de, profármacos de compuestos de fórmulas 2, 3, 8, 9, 12-16. Los compuestos de fórmulas 2, 3, 8, 9, 12-16 con grupos amino, amido, hidroxi o carboxílico libres pueden convertirse en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un residuo aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo dos, tres o cuatro) residuos aminoácidos está unido covalentemente mediante un enlace amida o éster a un grupo amino, hidroxi o ácido carboxílico libre de los compuestos de fórmulas 2, 3, 8, 9. 12-16. Los residuos aminoácidos incluyen, pero no están limitados a ellos, los 20 aminoácidos de origen natural designados habitualmente por símbolos de tres letras, e incluyen también 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, homocisteína citrulina, homoserina, ornitina y metionina sulfona. Están comprendidos también tipos adicionales de profármacos. Por ejemplo, los grupos carboxilo libres pueden derivarse como amidas o esteres de alquilo. Los restos amida y éster pueden incorporar grupos que incluyen, pero no limitados a ellos, funcionalidades éter, amina y ácido carboxílico. Los grupos hidroxi libres pueden derivarse utilizando grupos que incluyen, pero no están limitados a ellos, hemisuccinatos, esteres fosfato, dimetilaminoacetatos y fosforiloximetiloxicarbonilos, como se esquematiza en D. Fleisher, R. Bong, B.H. Stewart, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19, 115. Los profármacos carbamato de grupos hidroxi y amino se incluyen también, como los profármacos carbonato y esteres sulfato o esteres fosfato de los grupos hidroxi. También esta comprendida la derivación de los grupos hidroxi como éteres (aciloxi)metílicos y (aciloxi)etílicos en los que el grupo acilo puede ser un éster de alquilo opcionalmente sustituido con grupos que incluyen, pero sin limitarse a ellas, funcionalidades éter, amino y ácido carboxílico, o en los que el grupo acilo es un éster de aminoácido como se ha descrito anteriormente. Los profármacos de este tipo se describen en R.P. Robinson et al., J. Medicinal Chemistry (1996) 39, 10.

La presente invención incluye también composiciones farmacéuticas para la estimulación de la motilidad del tracto gastrointestinal, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones farmacéuticas pueden comprender uno o más agentes adicionales con un efecto procinético u otro efecto terapéutico o profiláctico. La presente invención incluye también un procedimiento de estimulación de la motilidad gastrointestinal en humanos, otros mamíferos, peces y aves necesitados de dicho tratamiento. Este procedimiento puede utilizarse para tratar trastornos caracterizados por una motilidad gastrointestinal alterada, tales como trastorno del reflujo gastroesofágico, gastroparesis diabética, vaciado gástrico retardado, gastroparesis pediátrica, íleo paralizado postoperatorio, pseudoobstrucción intestinal, estasis biliar, esclerosis sistémica, anorexia, gastritis, emesis y estreñimiento crónico. Como alternativa, este procedimiento puede utilizarse para facilitar la colocación de instrumentos de diagnóstico y terapéuticos tales como la inserción de tubos de alimentación entérica en el intestino delgado proximal. Los procedimientos de la presente invención comprenden administrar a un humano, otro mamífero, un pez o ave necesitado de dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, de una sal farmacéuticamente aceptable de éste o de una composición farmacéutica que comprende el compuesto como se ha definido anteriormente. Esta invención contempla procedimientos de tratamiento en los que los compuestos de la presente invención se administran como agente simple o en combinación con otros agentes terapéuticos. A menos que se indique lo contrario, las referencias en la presente a trastornos gastrointestinales incluyen trastornos que aparecen en mamíferos, peces y aves, así como trastornos relacionados, que pueden tratarse o prevenirse mediante la administración de los compuestos de la presente invención. Ciertos compuestos de fórmulas 1-16 pueden contener uno o más carbonos asimétricos y pueden, por lo tanto, existir en diferentes formas isoméricas. Esta invención incluye todos los enantiómeros individuales y los diastereoisómeros individuales puros de los compuestos de fórmulas 1-16 y las mezclas que comprenden cualquier combinación de estos isómeros. Cada carbono estereogénico puede tener la configuración R o S. En particular, la invención incluye ambas configuraciones R y S del grupo metilo en C-8 y C-10 del anillo macrólido de fórmulas 1-16, y ambos isómeros E y Z del grupo -OR16 conectado al nitrógeno del resto oxima en C-9 del anillo macrólido de fórmulas 1-16. Aunque pueden describirse compuestos específicos ilustrados en esta solicitud con una configuración estereoquímica particular, se consideran también los compuestos con la esteroquímica opuesta en cualquier centro quiral dado o las mezclas de éstos. Los compuestos de fórmulas 1-16 pueden existir además como tautómeros. Esta invención incluye todos dichos tautómeros puros y las mezclas de éstos. La invención incluye los usos de cualquiera de los compuestos anteriores o mezclas de los compuestos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los siguientes esquemas de reacción ¡lustran la preparación de los compuestos de la presente invención. A menos que se indique lo contrario, a, R1, R2, R a, R2b, R3a, R3b, R4, R6, R7a, R13, R13a, X1, X2, Ya e Ybb son como se han definido anteriormente.

Preparación A Preparación B ESQUEMA 1 ESQUEMA 2 ESQUEMA 3 ESQUEMA 4 ESQUEMA 5 ESQUEMA 6 ESQUEMA 7 ESQUEMA 8 ESQUEMA 9 14 En la reacción de la preparación A, el compuesto de fórmula 19, en la que R5 es un grupo saliente, tal como alquil (d-C6)sulfoniloxi, aril (C6-C10)sulfoniloxi, acil (d-C6)oxi o imidazolilocarboniloxi, se convierte en el correspondiente compuesto ceteno acetal de fórmula 8 por tratamiento de 19 con una base, tal como 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, etildiisopropilamina, trietilamina, hexametildisilazida de litio o hexametildisilazida de potasio, preferiblemente 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno en presencia de un disolvente aprótico polar, tal como acetonitrilo, dimetilformamida, tetrahidrofurano, preferiblemente acetonitrilo. La reacción se agita a una temperatura entre aproximadamente 20°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente a aproximadamente 80°C, durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 6 horas, preferiblemente aproximadamente 2 horas. El compuesto de partida de fórmula 19 puede prepararse como se describe en la patente de Estados Unidos 5.543.400. Los compuestos de partida de fórmula 19, en la que R4 es diversos grupos, puede prepararse como se ha descrito en el documento WO 98/09978. En la reacción de la preparación B, la conversión de 18 en 17 puede realizarse mediante la mezcla del ceteno acetal 18 con un nucleófilo a temperatura ambiente o a temperatura elevada (hasta 100°C) en un disolvente inerte tal como acetonitrilo o trifluoroetanol. El proceso puede catalizarse por adición de ácido tal como ácido acético o SnCI . Al compuesto de fórmula V7 se refiere la solicitud de patente de Estados unidos número 09/432441 , presentada el 2 de noviembre de 1999, y la solicitud de patente provisional de Estados Unidos titulada "Novel Antibacterial and Prokinetic Macrolides", presentada el 29 de diciembre de 1999, (expediente de agente n° PC 10591). En el esquema 1, la conversión de 18 en 4, en la que R13a es bromo, puede realizarse mediante una reacción de N-bromosuccinimida (NBS) o N-bromoacetamida en presencia de un nucelófilo a una temperatura entre 0°C y 50°C en un disolvente inerte. El átomo de bromo en C2 puede eliminarse posteriormente proporcionando el compuesto 5 por tratamiento con, por ejemplo, zinc y ácido acético. Esta reducción puede realizarse a una temperatura entre 0°C y temperatura ambiente durante un periodo de 0,1 horas a aproximadamente 6 horas, preferiblemente a temperatura ambiente durante 0,1 horas. El compuesto 5 puede derivarse además para dar el compuesto 6. Esto puede realizarse utilizando N-óxido de N-metilmorfolina y menos de 1 equivalente de OsO en una mezcla agua-acetona a una temperatura entre 0°C y temperatura ambiente durante un periodo de aproximadamente 1 hora a 24 horas, proporcionando el compuesto 6, en el cual tanto R3a como X2 son hidroxi. También puede hacerse mediante una primera epoxidación del doble enlace C10-C11 por tratamiento con, por ejemplo, ácido m-cloroperbenzoico o peróxido de hidrógeno y NaOH, y posterior tratamiento del epóxido resultante con un nucleófilo tal como N3". La reacción del ácido m-cloroperbenzoico puede realizarse en CH2CI2 a una temperatura entre aproximadamente -25°C y temperatura ambiente. La reacción del hidrógeno ácido puede realizarse en una solución agua-etanol a una temperatura entre aproximadamente 0°C y temperatura ambiente durante un periodo de 0,1 horas a aproximadamente 3 horas. En algunos casos puede se necesario reducir el N-óxido de desosamina utilizando NaBH4, que es una reacción secundaria en esas reacciones de oxidación. La reacción de la azida puede llevarse a cabo calentando el intermedio epóxido con NaN3 en metanol de temperatura ambiente a 65°C durante de aproximadamente 6 horas a 30 horas. La reducción de la azida resultante proporcionará el compuesto 6 en el que R3a es -NH2 y X2 es hidroxi. Esta redución puede realizarse utilizando 69-690 kPa de hidrógeno en presencia de un catalizador, típicamente catalizador de Lindiar, en etanol durante un periodo de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 12 horas. La conversión del compuesto 18 en 4, en el que R13a es Cl o I, puede realizarse mediante reacción con N-clorosuccinimida (NCS) o N-yodosuccinimida (NIS), respectivamente. En el esquema 2, cuando R2 en el compuesto 5 es hidroxi, el compuesto 5 puede convertirse en el compuesto 7, en el que R9 y R14 son hidrógeno, utilizando NaH, carbonildiimidazol y amoniaco. Esto se consigue típicamente haciendo reaccionar el alcohol 5 con NaH y carbonildiimidazol en THF a 0°C durante 0,5 horas a 6 horas. El compuesto carboniloxiimidazol resultante puede tratarse con amoniaco metanólico a una temperatura entre 0°C y temperatura ambiente durante 0,5 horas a aproximadamente 6 horas. El compuesto 7 puede entonces convertirse en el compuesto 8 por calentamiento de 7 en presencia de una base tal como trietilamina, o de un ácido tal como ácido acético en un disolvente inerte tal como acetonitrilo durante 2 horas a 24 horas a una temperatura entre 50°C y 80°C. Cuando se utiliza una amina sustituida en lugar de amoniaco, el compuesto 5 puede convertirse en el compuesto 7, en el que uno o ninguno de R9 y R14 es hidrógeno. Cuando R9 es hidrógeno, el compuesto 7 se convierte en el compuesto 9 por calentamiento en presencia de una base o un ácido. En el esquema 3, el compuesto 5 puede convertirse en el compuesto 10 por adición de Michael de un nucleófilo al compuesto 5. Esto puede realizarse mediante la mezcla de un nucleófilo apropiado con 5 en un disolvente inerte tal como acetonitrilo o trifluoroetanol a temperatura ambiente o temperatura elevada (hasta 100°C). El proceso puede catalizarse por adición de un ácido tal como ácido acético o una base tal como trietilamina. En el esquema 4, cuando R2b en el compuesto 5 es hidroxi, el compuesto 5 puede convertirse en el compuesto Jl mediante una reacción de Mitsunobu. Esto se realiza en dos etapas. La primera etapa implica una reacción de 5 con ftalimida, diazadicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina en un disolvente inerte tal como THF a temperatura ambiente durante la noche. La segunda etapa implica una reacción del compuesto ftalimida resultante con hidrazina en etanol a su temperatura de reflujo durante de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 6 horas. La amina resultante, el compuesto V\_, puede convertirse entonces en el compuesto 2, una lactama, en presencia de un ácido tal como ácido acético o de una base tal como hidróxido de amonio en metanol o etanol a temperatura ambiente durante 6 a 72 horas. El compuesto 2 puede convertirse además en el compuesto 3 en las mismas condiciones descritas en el esquema 2 para la conversión de 5 en 7 en 9. En el esquema 5, el compuesto 17 puede tratarse con NBS, proporcionando el compuesto 12, en el que R13a es bromo. Las condiciones de reacción son las mismas que las descritas en el esquema 1 para la conversión de 18 en 4. El compuesto 12 puede desbromarse entonces por tratamiento con, por ejemplo zinc y ácido acético. Cuando Ybb es NH, el compuesto 12 puede convertirse además en el compuesto 1_3 por aminación reductora con R6-CHO. Esto puede realizarse mediante la mezcla de 12 con el aldehido en un disolvente inerte tal como etanol durante 0,5 horas a 24 horas a temperatura ambiente, y después tratando el intermedio resultante con NaBH4 a una temperatura entre 0°C y temperatura ambiente durante de 0,5 horas a aproximadamente 6 horas. En el esquema 6, el compuesto 17 puede tratarse con NBS en THF que contiene una pequeña cantidad de agua, proporcionando el compuesto intermedio hidroxilado 4a, en el que R13a es bromo. El compuesto 4a puede tratarse entonces con, por ejemplo zinc en polvo en ácido acético a una temperatura entre aproximadamente 0°C a temperatura ambiente, proporcionando el compuesto 5b. El compuesto 5b puede entonces tratarse con ácido o base diluidos, proporcionando la lactona de 14 miembros, el compuesto 14. En el esquema 7, el compuesto 5a puede hacerse reaccionar con ftalimida, diazadicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina en un disolvente inerte tal como THF a temperatura ambiente durante la noche proporcionando el compuesto 5b. El compuesto ftalimida resultante puede hacerse reaccionar entonces con hidrazina en etanol a su temperatura de reflujo durante 1 hora a 6 horas, proporcionando el compuesto 5c. El compuesto 5c puede tratarse entonces con ácido o base diluidos proporcionando la lactama de 14 miembros, el compuesto 2a. En el esquema 8, el compuesto 17 puede tratarse con NBS y TMS-azida proporcionando el compuesto azida C13 4b, en el que R13a es bromo. El compuesto 4b puede entonces tratarse con, por ejemplo zinc en polvo y ácido acético proporcionando el compuesto 5d. El grupo azido en el compuesto 5d puede entonces reducirse por hidrogenación utilizando un catalizador de Lindiar proporcionando el compuesto 5e. El compuesto 5e puede tratarse entonces con un ácido o base diluidos y convertirse en la lactama de 14 miembros, el compuesto 2b. En el esquema 9, el compuesto 14 puede convertirse en el compuesto 15 y después convertirse en el compuesto 1j6 en las mismas condiciones descritas en el esquema 2 para la conversión de 5 en 7 en 9. Las amidas, carbamatos, esteres y carbonatos de la presente invención pueden prepararse a partir de los compuestos amina o alcohol descritos en los esquemas anteriores mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos de la presente invención pueden tener átomos de carbono asimétricos. Dichas mezclas diastereoisoméricas pueden separarse en sus diastereoisómeros individuales basándose en sus diferencias fisicoquímicas mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo mediante cromatografía o cristalización fraccionada. Todos estos isómeros, incluyendo las mezclas diastereoisoméricas y los enantiómeros puros, se consideran parte de la invención. Los compuestos de fórmulas 1-16 que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para su administración a animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente el compuesto de fórmulas 1-16 a partir de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable, y después simplemente convertir esta última en el compuesto base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino y posterior conversión de esta última base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. La sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente mediante tratamiento del compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en medio disolvente acuoso, o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Por evaporación cuidadosa del disolvente se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. La sal de ácido deseada puede precipitarse también a partir de una solución de la base libre en un disolvente orgánico mediante adición a la solución de un ácido mineral u orgánico apropiado. Aquellos compuestos de fórmula 1-16 que son de naturaleza acida son capaces de formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos y particularmente las sales de sodio y potasio. Estas sales pueden prepararse mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que se utilizan como reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales de bases no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmulas 1-16. Dichas sales de bases no tóxicas incluyen aquellas derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales pueden prepararse mediante tratamiento de los correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y evaporando después la solución resultante a sequedad, preferiblemente a presión reducida. Como alternativa, pueden prepararse también mediante mezcla de soluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y del alcóxido de metal alcalino deseado, y evaporando dsepués la solución resultante a sequedad de la misma manera que antes. En cada caso, se emplean preferiblemente cantidades estequiométricas de los reactivos para asegurar la terminación de la reacción y el rendimiento máximo del producto final deseado. La actividad de los compuestos de la presente invención frente a los patógenos bacterianos y protozoarios se demuestra por la capacidad de los compuestos de inhibir el crecimiento de cepas definidas de patógenos humanos (ensayo I) o animales (ensayos II y lll).

Ensayo I En el ensayo I, descrito a continuación, se emplea la metodología y los criterios de interpretación convencionales y está diseñado para proporcionar indicaciones sobre las modificaciones químicas que pueden conducir a compuestos que evitan los mecanismos definidos de resistencia a macrólidos. En el ensayo I, se configura un panel de cepas bacterianas para incluir una serie de especies patogénicas blanco, incluyendo representantes de los mecanismos de resistencia a macrólidos que se han caracterizado. El uso de este panel posibilita determinar la relación estructura química/actividad con respecto a la potencia, el espectro de actividad y los elementos o modificaciones estructurales que pueden ser necesarios para obviar los mecanismos de resistencia. Los patógenos bacterianos que comprenden el panel de análisis se muestran en la tabla siguiente. En muchos casos, tanto la cepa original susceptible a macrólido, como la cepa resistente a macrólido derivada de ésta están disponibles para proporcionar una evaluación más exacta de la capacidad del compuesto de evitar el mecanismo de resistencia. Las cepas que contienen el gen con la designación ermA/ermB/ermC son resistentes a los antibióticos macrólidos, lincosamidas y estreptogramina B debido a modificaciones (metilación) de las moléculas de ARNr 23S por una metilasa Erm, previniendo así generalmente la unión de las tres clases estructurales. Se han descrito dos tipos de eflujo de macrólido: msrA codifica un componente de un sistema de eflujo en estafilococos que previene la entrada de macrólidos y estreptograminas, mientras que mefA/E codifica una proteína transmembrana que parece efluir sólo macrólidos. Puede aparecer inactivación de los antibióticos macrólidos y puede estar mediada por la fosforilación del 2'-hidroxi (mph) o por corte de la lactona macrocíclica (esterasa). Las cepas pueden caracterizarse utilizando tecnología de reacción en cadena con polimerasa convencional (PCR) y/o mediante secuenciación del determinante de resistencia. El uso de la tecnología PCR de esta solicitud se describe en J. Sutcliffe et al., "Detection of Erythromycin-Resistant Determinants by PCR", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40(11), 2562-2566 (1996). El ensayo se realiza en bandejas de microvaloración y se interpreta según las directrices de Performance Standards Antimicrobial Disk Susceptibility Test"- Sexta edición, estándar aprobado, publicado por The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS); la concentración mínima inhibitoria (CMI) se utiliza para comparar cepas. Los compuestos se disuelven ¡nicialmente en dimetilsulfóxido (DMSO) como disoluciones madre de 40 mg/ml.

El ensayo II se utiliza para ensayar la actividad frene a Pasteurella multocida y el ensayo lll se utiliza para ensayar la actividad frente a Pasteurella haemolytica.

Ensayo II Este ensayo se basa en el procedimiento de dilución líquida en formato microlitro. Se inocula una sola colonia de P. multocida (cepa 59A067) en 5 ml de caldo de infusión de cerebro y corazón (BHI). Se preparan los compuestos de ensayo solubilizando 1 mg del compuesto en 125 (J de dimetilsulfóxido (DMSO). Se preparan las diluciones del compuesto de ensayo utilizando caldo BHI no inoculado. Las concentraciones del compuesto de ensayo utilizadas se encuentran entre 200 µg/ml y 0,098 |ij/ml en diluciones en serie 2x. El BHI inoculado con P. multocida se diluye con caldo BHI no inoculado para hacer una suspensión de 104 células por 200 |J. Las suspensiones celulares de BHI se mezclan con las respectivas diluciones en serie del compuesto de ensayo y se incuban a 37°C durante 18 horas. La concentración mínima inhibitoria (CMI) es igual a la concentración del compuesto que exhibe un 100% de inhibición del crecimiento de P. multocida determinada por comparación con un control no inoculado.

Ensayo lll Este ensayo se basa en el procedimiento de dilución en agar utilizando un Steers Replicator. Se inoculan de dos a cinco colonias aisladas de una placa de agar en caldo BHI y se incuban durante la noche a 37°C con agitación (200 rpm). A la mañana siguiente, se inoculan 300 d e precultivo totalmente crecido de P. haemolytica en 3 ml de caldo BHI reciente y se incuba a 37°C con agitación (200 rpm). Se disuelven las cantidades apropiadas de los compuestos de ensayo en etanol y se prepara una serie de diluciones en serie 2x. Se mezclan 2 ml de las respectivas diluciones en serie con 18 ml de agar de BHI fundido y se solidifica. Cuando el cultivo de P. haemolytica alcanza una densidad estándar McFarland de 0,5, se inoculan aproximadamente 5 ü del cultivo de P. haemolytica en placas de agar de BHI que contienen las diversas concentraciones del compuesto de ensayo utilizando un Steers Replicator y se incuba durante 18 horas a 37°C. Las concentraciones iniciales del compuesto de ensayo son de 100-200 |ij/ml. La CMI es igual a la concentración del compuesto de ensayo que exhibe un 100% de inhibición del crecimiento de P. haemolytica determinada por comparación con un control no inoculado. La actividad in vivo de los compuestos de fórmulas 1-16 puede determinarse mediante estudios de protección animal convencional bien conocidos por los expertos en la técnica, habitualmente llevados a cabo en ratones. Los ratones se alojan en jaulas (10 por jaula) a su llegada, y se les deja aclimatarse durante un mínimo de 48 horas antes de utilizarse. Se inoculan intraperitonealmente los animales con 0,5 ml de una suspensión bacteriana 3 x 103 CFU/ml (P. multocida, cepa 59A006). Cada experimento tiene ai menos 3 grupos de control no medicados, que incluyen uno infectado con una dosis de aplicación de la infección 0,1 x y dos infectados con una dosis de aplicación de la infección 1x; también puede utilizarse un grupo de datos de aplicación de la infección 10x. Generalmente, todos los ratones de un estudio dado pueden infectarse en 30-90 minutos, especialmente si se utiliza una jeringuilla de repetición (tal como una jeringuilla Cornwall(R)) para administrar la aplicación de la infección. Treinta minutos después de empezar la aplicación de la infección, se administra el primer compuesto de tratamiento. Puede ser necesario que una segunda persona empiece a dosificar el compuesto si no todos los animales se han infectado al final de los 30 minutos. Las vías de administración son dosis subcutáneas u orales. Las dosis subcutáneas se administran en la piel suelta de la parte posterior del cuello, mientras que las dosis orales se administran por medio de una aguja de alimentación. En ambos casos, se utiliza un volumen de 0,2 ml por ratón. Los compuestos se administran a los 30 minutos, 4 horas y 24 horas después de la aplicación de la infección. Se incluye un compuesto de control de eficacia conocida administrado por la misma vía en cada ensayo. Se observa diariamente a los animales, y se registra el número de supervivientes de cada grupo. El control del modelo P. multocida continúa durante 96 horas (cuatro días) después de la aplicación de la infección. La DP50 es una dosis calculada a la que el compuesto ensayado protege al 50% de un grupo de ratones de la mortalidad debida a la infección bacteriana, que sería letal en ausencia de tratamiento con fármaco. Los compuestos de fórmulas 1 -16, y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de éstos (en adelante "los compuestos activos"), pueden administrarse por vía oral, parenteral, tópica o rectal en el tratamiento o prevención de infecciones bacterianas o protozoarias. En general, estos compuestos se administran de la forma más deseada en dosificaciones desde aproximadamente 0,2 mg por kg de peso corporal al día (mg/kg/día) a aproximadamente 200 mg/kg/día en dosis sencilla o divididas (es decir de 1 a 4 dosis al día), aunque aparecerán necesariamente variaciones dependiendo de la especie, peso y estado del sujeto a tratar y de la vía de administración particular elegida. Sin embargo, se emplea de la forma más deseada un nivel de dosificación que está en el intervalo de aproximadamente 4 mg/kg/día a aproximadamente 50 mg/kg/día. Sin embargo, pueden aparecer variaciones dependiendo de la especie del mamífero, pez o ave tratado y de su respuesta individual al citado medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegido y del periodo de tiempo y el intervalo en el que se lleva a cabo dicha administración. En algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo anteriormente citado, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aún mayores sin causar efectos secundarios dañinos, siempre que dichas dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para su administración a lo largo del día. Los compuestos activos pueden administrarse solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por las vías anteriormente indicadas, y dicha administración puede llevarse a cabo en dosis sencillas o múltiples. Más particularmente, los compuestos activos pueden administrarse en una amplia variedad de formas de dosificación diferentes, es decir, pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, trociscos, caramelos duros, polvos, aerosoles, cremas, pomadas, supositorios, gelatinas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Dichos vehículos incluyen diluyentes o cargas sólidas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse convenientemente. En general, los compuestos activos están presentes en dichas formas de dosificación a niveles de concentración de alrededor de 5,0% a alrededor de 70% en peso. Para la administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dicalcio y glicina, junto con varios disgregantes como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con ligantes de granulación como polivinilpirrolidona, sucrosa, gelatina y goma arábiga. Además, los agentes lubricantes como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco, a menudo son muy útiles con fines de compresión. También pueden utilizarse composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto incluyen también lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el compuesto activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes o tintes y, si se desea, también agentes emulsionantes y/o de supensión, junto con diluyentes como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de éstos. Para la administración parenteral, pueden emplearse soluciones de un compuesto activo en aceite de sésamo o aceite de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deberán estar adecuadamente tamponadas si es necesario (preferiblemente a un pH mayor de 8) y el diluyente líquido hacerse primero ¡sotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas con fines de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas con fines de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se consigue fácilmente por técnicas farmacéuticas estándares conocidas por los expertos en la técnica. Además, es posible también administrar tópicamente los compuestos activos de la presente invención y esto puede hacerse por medio de cremas, gelatinas, geles, pastas, parches, ungüentos y similares, según la práctica farmacéutica estándar. Para su administración a animales distintos de humanos, como ganado o animales domésticos, los compuestos activos pueden administrarse en el pienso de los animales o oralmente como composición de pócima. . Los compuestos activos también pueden administrarse en forma de sistemas de liberación de liposomas, como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una serie de fosfolípidos como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. Los compuestos activos también pueden acoplarse con polímeros solubles como vehículos de medicamento dirigidos a objetivo. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida fenilo, polihidroxietilaspartamida-fenol, u óxido de polietileno-polilisina sustituido con residuos de palmitoílo. Además, los compuestos activos pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada de un medicamento, por ejemplo ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y ácido poliglicólico, poli e -caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o antipáticos de hidrogeles. Los compuestos de esta invención pueden coadministrarse con otros compuestos de esta invención o con otros compuestos procinéticos para aumentar el efecto de la terapia. Las terapias de combinación según esta invención pueden ejercer un efecto procinético aditivo o sinérgico, por ejemplo debido a que cada agente componente de la combinación puede actuar sobre un sitio diferente o mediante un mecanismo diferente. El uso de dichas terapias de combinación puede reducir también ventajosamente la dosificación de un agente procinético convencional que se requeriría para un efecto terapéutico deseado, comparada con la que se administra con el agente como monoterapia. Dichas combinaciones pueden reducir o eliminar los efectos secundarios de las terapias procinéticas convencionales, no interfiriendo con la actividad procinética de esos agentes. Estas combinaciones reducen el potencial de resistencia a terapias de agente único, minimizando cualquier toxicidad asociada. Como alternativa, las composiciones farmacéuticas según esta invención pueden comprender una combinación de un compuesto de esta invención y otro agente con un efecto terapéutico o profiláctico diferente. El ejemplo proporcionado a continuación ilustra realizaciones específicas de la invención, pero la invención no está limitada en su alcance al ejemplo específicamente ilustrado.

Ejemplo 1 Se añadió a una solución de ceteno acetal (18, 30 mg, 0,05 mmol) en 1 ml de una mezcla de THF y H2O 1 :1 , N-bromosuccinimida a temperatura ambiente. Después de 2 minutos de agitación, se diluyó la mezcla de reacción con 15 ml de acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. El secado sobre Na2SO4 y eliminación del disolvente proporcionaron 29 mg del producto en bruto. Este material se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (placa TLC, MeOH al 5%-NH4OH al 0,5%-CH2CI2), proporcionando 19 mg del producto purificado 4: EM m/e 690 (M+l).

Claims (7)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.-Un compuesto de fórmula 15 20 15 20 10 15 20 o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable de éste, en la que: a es 0 ó 1 , R1 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, R2 es hidrógeno, alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C5-C10, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, (alcoxi C?-C6)alqu¡lo C?-C6, (alquil C?-C6tio)alquilo C C6) -(CR10R11)m(arilo C6-C10) y -(CR10R11)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un número entero de 0 a 6, y estando los grupos R2 anteriores, excepto el hidrógeno, opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes R8, R2a es -NH2, -NR9R14, -NHC(O)R6, -NHC(O)OR6, -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)NR9R14 o R2b, cada R b es hidroxi, azido, ciano, -OCN, -SH o -SCN, R4 es hidrógeno o alquilo C C-io opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R8, cada R6 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C?2, alquinilo C2-C12, (cicloalquil C3-C10)alquilo d-C6, -(CR10R11)m(arilo Cd-C10) y -(CR10R11)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un número entero de 0 a 6, y estando los grupos R6 anteriores, excepto el hidrógeno, opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes R8, R7a es hidrógeno o metilo, cada R8 se selecciona independientemente de alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C-?o, oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -OR9, -C(O)R9, -C(O)OR9, -NR10C(O)OR12, -OC(O)R9, -NR10SO2R12, -SO2NR9R10, -NR 0C(O)R9, -C(O)NR9R10, -NR9R10, -S(O)j(CR10R11)m(arilo C6-C10), -S(O)j(alquilo C?-C6), siendo j un número entero de 0 a 2, -(CRi0R11)m(arilo Cedo), -O(CR 0R11)m(arilo C6-C10), -NR10(CR10R11)m(arilo C6-C10) y -(CR10R11)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un número entero de 0 a 4, conteniendo opcionalmente los citados grupos alquilo, alquenilo y alquinilo 1 ó 2 heterorrestos seleccionados de O, -S(O)r, siendo j un número entero de 0 a 2, y -N(R9)-, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y uno de S no estén unidos directamente uno a otro, y con la condición de que un átomo de O, un átomo de S o un átomo de N no estén unidos directamente a un triple enlace o a un doble enlace no aromático; estando los citados grupos cicloalquilo, arilo y heterocíclico R2 opcionalmente condensados con un grupo arilo C6-C?o, un grupo cicloalquilo C5-C8, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros y estando los citados grupos alquilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico R2 opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR10SO2R12, -SO2NR9R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -NR10C(O)OR12, -NR10C(O)R9, -C(O)NR9R10, -NR9R10, -OR9, alquilo d-C10, -(CR10R11)m(arilo Ce-Cío) y -(CR10R11)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un número entero de 0 a 4, cada R9 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, -(CR10R11)m(arilo Ce-Cío) y -(CR10R11)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un número entero de 0 a 4; incluyendo opcionalmente el citado grupo alquilo 1 ó 2 heterorrestos seleccionados de O, -S(O)j-, siendo j un número entero de 0 a 2, y -N(R10)-, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y uno de S no estén unidos directamente uno a otro; estando los citados grupos cicloalquilo, arilo y heterocíclico R9 opcionalmente condensados con un grupo arilo C6-C10, un grupo cicloalquilo C5-C8, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando los sustituyentes R9 anteriores, excepto el H, opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NR10C(O)R11, -C(O)NR10R11, -NR10R11, hidroxi, alquilo Ci-Ce y alcoxí C -Cß, y con la condición de que R9 debe estar unido mediante un átomo de carbono, a menos que R9 sea H, cada R10 y R11 es independientemente H o alquilo C Cß, cada R12 se selecciona de los sustituyentes proporcionados en la definición de R9 a excepción de que R12 no es H, R13 es hidrógeno o halógeno, R13a es halógeno, R14 es -Rd, -OR6 o -NHR6, R16 es alquileno (C2-C4), estando el grupo alquileno opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes R8, X1 es =O o =NOR6, Ya es -NH-, -O- o -S-, Ybb es -NH-, -O-, o -S-, y con la condición de que cuando a es cero, R4 es hidrógeno.
2. 2.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno seleccionado de una infección bacteriana, una infección protozaria y un trastorno relacionado con una infección bacteriana o infección protozoaria en un mamífero, pez o ave, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
3. 3.- Un procedimiento de tratamiento de un trastorno seleccionado de una infección bacteriana, una infección protozaria y un trastorno relacionado con una infección bacteriana o infección protozoaria en un mamífero, pez o ave, que comprende administrar al citado mamífero, pez o ave una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1.
4. 4.-Un procedimiento de tratamiento de cáncer o aterosclerosis en un mamífero, que comprende administrar al citado mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1.
5. 5.- Un compuesto de fórmula o o o o una sal o solvato de éste, en la que: la línea de puntos entre las posiciones 10 y 1 1 en la fórmula 1 representa un doble enlace opcional, a es 0 ó 1 , R1 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, R2 es hidrógeno, alquilo Ci-Ce, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C5-C10, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, (alcoxi C -C6)alquilo CrC6, (alquil d-C6tio)alquilo d-C6, -(CR10R11)m(arilo C6-C10) y -(CR10R11)m(heterocicIo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un número entero de 0 a 6, y estando los grupos R2 anteriores, excepto el hidrógeno, opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes R8, R2a es -NH2, -NR9R14, -NHC(O)R6, -NHC(O)OR6, -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)NR9R14 o R2b, cada R2b es hidroxi, azido, ciano, -OCN, -SH o -SCN, R3 es hidrógeno, hidroxi, amino, -OR6, -NHR6 o -SR6, R3a es hidrógeno, hidroxi o amino, R3b es -OR6, -NHR6 o -SR6, R4 es hidrógeno o alquilo d-Cio opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R8, cada R6 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo d-C6, alquenilo C2-C?2, alquinilo C2-C12, (cicloalquil C3-C?0)alquilo d-C6, -(CR10R11)m(arilo C6-C10) y -(CR10R11)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un número entero de 0 a 6, y estando los grupos R6 anteriores, excepto el hidrógeno, opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes R8, R7a es hidrógeno o metilo, cada R8 se selecciona independientemente de alquilo C1-C10, alquenilo C2-C?o, alquinilo C2-C10, oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometiio, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -OR9, -C(O)R9, -C(O)OR9, -NR10C(O)OR12, -OC(O)R9, -NR10SO2R12, -SO2NR9R10, -NR10C(O)R9, -C(O)NR9R10, -NR9R10, -S(O)j(CR10R11)m(arilo C6-C?0), - S(O)j(alquilo C?-C6), siendo j un número entero de 0 a 2, -(CR10R11)m(arilo Cedo), -O(CR10R 1)m(arilo C6-C?0), -NR10(CR10R11)m(arilo Ce-Cío) y -(CR10R 1)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un número entero de 0 a 4; conteniendo opcionalmente los citados grupos alquilo, alquenilo y alquinilo 1 ó 2 heterorrestos seleccionados de O, -S(O)j-, siendo j un número entero de 0 a 2, y -N(R9)-, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y uno de S no estén unidos directamente uno a otro, y con la condición de que un átomo de O, un átomo de S o un átomo de N no estén unidos directamente a un triple enlace o a un doble enlace no aromático; estando los citados grupos cicloalquilo, arilo y heterocíclico R2 opcionalmente condensados con un grupo arilo Ce-Cío, un grupo cicloalquilo C5-C8, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando los citados grupos alquilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico R2 opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR10SO2R12, -SO2NR9R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -NR10C(O)OR12, -NR10C(O)R9, -C(O)NR9R10, -NR9R10, -OR9, alquilo C1-C10, -(CR10R11)m(arilo Ce-Cío) y -(CR10R1 )m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un número entero de 0 a 4, cada R9 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, -(CR10R11)m(arilo C6-C10) y -(CR10R11)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un número entero de 0 a 4, incluyendo opcionalmente el citado grupo alquilo 1 ó 2 heterorrestos seleccionados de O, -S(O)r, siendo j un número entero de 0 a 2, y -N(R10)-, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y uno de S no estén unidos directamente uno a otro; estando los citados grupos cicloalquilo, arilo y heterocíclico R9 opcionalmente condensados con un grupo arilo C6-C10, un grupo cicloalquilo Cs-Ce, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros, y estando los sustituyentes R9 anteriores, excepto el H, opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NR10C(O)R11, -C(O)NR10R11, -NR10R11, hidroxi, alquilo C Cß y alcoxi C?-C6, y con la condición de que R9 debe estar unido mediante un átomo de carbono, a menos que R9 sea H, cada R10 y R11 es independientemente H o alquilo Ci-Cß, cada R12 se selecciona de los sustituyentes proporcionados en la definición de R9 a excepción de que R12 no es H, R13 es hidrógeno o halógeno, R13a es halógeno, R14 es -R6, -OR6 o -NHR6, X1 es =O o =NOR6, X2 es hidrógeno o hidroxi, con la condición de que cuando a es cero, R4 es hidrógeno, y con ia condición de que cuando la línea de puntos entre las posiciones 10 y 11 en la fórmula 1 representa un doble enlace, X2 está ausente y R3 es hidrógeno.
6. 6.- Un compuesto según la reivindicación 5, siendo el citado compuesto un compuesto de fórmula 4 y a es 1 , X1 es O, R1 es H, R2 es CH2CH3 y R4 es CH3.
7. 7.- Un compuesto según la reivindicación 1 , siendo el citado compuesto un compuesto de fórmula 9 y a es 1, X1 es O, R1 es H, R2 es CH2CH3, R4 es CH j3°, p R7aa es CH3 y R 14 es un compuesto de fórmula