ES2220008T3 - Carbamatos d11 de macrolidos antibacterianos. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula **(Fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X es -CH2NR7-, o -NR7CH2-, en los que el primer guión de cada uno de los grupos X anteriores está unido al carbono C10 del compuesto de fórmula 1 y el último guión de cada grupo está unido al carbono C8 del compuesto de fórmula 1; R1 es hidroxilo; R2 es H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, ciano, -CH2S(O)nR8, en el que n es un número entero que varía de 0 a 2, -CH2OR8, -CH2NR8R9, -(CH2)m(arilo C6-C10), o -(CH2)m(heteroarilo de 5-10 miembros), en los que m es un número entero que varía de 0 a 4, y en el que los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo de los grupos R2 anteriores están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, hidroxilo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, arilo C6-C10, y heteroarilo de 5-10 miembros; R3 es ungrupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo o alquiltioalquilo C2-C8, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos hidroxilo; un grupo cicloalquilalquilo C5-C8 en el que el grupo alquilo es un grupo alquilo C2-C5 ramificado en a; un grupo cicloalquilo C3-C8 o un grupo cicloalquenilo C5-C8, pudiendo, cualquiera de los dos, estar opcionalmente sustituido por metilo o uno o más hidroxilos o uno o más grupos alquilo C1-C4 o átomos de halógenos; o un anillo heterocíclico que contiene oxígeno o azufre de 3 a 6 miembros que puede estar saturado, o total o parcialmente insaturado y que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo C1-C4 o átomos de halógenos; o R3 es fenilo que puede estar opcionalmente sustituido con, al menos, un sustituyente seleccionado entre grupos alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4 y alquiltio C1-C4, átomos de halógenos, grupos hidroxilo, trifluorometilo, y ciano; R4 es H o un grupo protector de hidroxilo.

Description

Carbamatos C11 de macrólidos antibacterianos.

Antecedentes de la invención

Esta invención se refiere a derivados novedosos de C11-carbamato azálidos que son útiles como agentes antibacterianos y antiprotozoarios en los mamíferos, incluyendo los seres humanos, así como en los peces y las aves. Esta invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos novedosos y a los métodos para tratar las infecciones bacterianas y protozoarias en los mamíferos, peces y aves mediante la administración de los compuestos novedosos a los mamíferos, peces, y aves que requieren tal tratamiento.

Se sabe que los antibióticos macrólidos son útiles en el tratamiento de un amplio espectro de infecciones bacterianas en los mamíferos, peces y aves. Tales antibióticos incluyen diversos derivados de la eritromicina A tales como la azitromicina, que está disponible comercialmente y a la que se hace referencia en las patentes de Estados Unidos 4.474.768 y 4.517.359. Se hace referencia a macrólidos adicionales en la solicitud internacional Nº WO-A-9801546, presentada el 4 de julio de 1997 (Peter Francis Leadlay, James Stauton, Jesús Cortés y Michael Stephen Pacey); en la solicitud internacional Nº WO-A-9801571, presentada el 4 de julio de 1997 (Peter Francis Leadlay, James Stauton y Jesús Cortés; Estados Unidos). Como la azitromicina y otros antibióticos macrólidos, los compuestos novedosos de macrólidos de la presente invención poseen una potente actividad frente a diversas infecciones bacterianas como se describe más adelante.

Resumen de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula

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y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:

X es -CH_{2}NR^{7}-, o -NR^{7}CH_{2}-, en los que el primer guión de cada uno de los grupos X anteriores está unido al carbono C10 del compuesto de fórmula 1 y el último guión de cada grupo está unido al carbono C8 del compuesto de fórmula 1;

R^{1} es hidroxilo;

R^{2} es H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, ciano, -CH_{2}S(O)_{n}R^{8}, en el que n es un número entero que varía de 0 a 2, -CH_{2}OR^{8}, -CH_{2}NR^{8}R^{9}, -(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}), o -(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), en los que m es un número entero que varía de 0 a 4, y en el que los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo de los grupos R^{2} anteriores están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R^{8}, -OC(O)R^{8}, -NR^{8}C(O)R^{9}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, y heteroarilo de 5-10 miembros;

R^{3} es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo o alquiltioalquilo C_{2}-C_{8} ramificado en \alpha, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos hidroxilo; un grupo cicloalquilalquilo C_{5}-C_{8} en el que el grupo alquilo es un grupo alquilo C_{2}-C_{5} ramificado en \alpha; un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8} o un grupo cicloalquenilo C_{5}-C_{8}, pudiendo, cualquiera de los dos, estar opcionalmente sustituido por metilo o uno o más hidroxilos o uno o más grupos alquilo C_{1}-C_{4} o átomos de halógenos; o un anillo heterocíclico que contiene oxígeno o azufre de 3 a 6 miembros que puede estar saturado, o total o parcialmente insaturado y que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo C_{1}-C_{4} o átomos de halógenos; los ejemplos específicos preferidos de R^{3} son etilo, isopropilo, ciclopropilo, sec-butilo, ciclobutilo, ciclopentilo, metiltioetilo, furilo;

o R^{3} es fenilo que puede estar opcionalmente sustituido con, al menos, un sustituyente seleccionado entre grupos alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4} y alquiltio C_{1}-C_{4}, átomos de halógenos, grupos hidroxilo, trifluorometilo, y ciano;

R^{4} es H o un grupo protector de hidroxilo;

cada uno de los R^{5} y R^{6} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, -(CH_{2})_{m}
arilo C_{6}-C_{10}, -(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), en los que m es un número entero que varía de 0 a 4, y en los que los restos alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo y alquinilo de los grupos R^{5} y R^{6} anteriores están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R^{8}, -OC(O)R^{8}, -NR^{8}C(O)R^{9}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, y heteroarilo de 5-10 miembros; o R^{5} y R^{6} pueden ser tomados en conjunto para formar un anillo saturado de 4-7 miembros o un anillo heteroarílico de 5-10 miembros, en los que dichos anillos saturado y heteroarílico incluyen opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S, y N, además del nitrógeno al que R^{5} y R^{6} están unidos, dicho anillo saturado incluye opcionalmente 1 ó 2 dobles o triples enlaces carbono-carbono, y dichos anillos saturado y heteroarílico están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R^{8},-OC(O)R^{8}, -NR^{8}C(O)R^{9}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y heteroarilo de 5-10 miembros;

R^{7} es H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10},-(CH_{2})_{m}arilo C_{6}-C_{10}, -(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), en los que m es un número entero que varía de 0 a 4, y en los que los restos alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo y alquinilo del grupo R^{7} anterior están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R^{8}, -OC(O)R^{8}, -NR^{8}C(O)R^{9}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y heteroarilo de 5-10 miembros;

cada uno de R^{8} y R^{9} es independientemente H, hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, (CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}), (CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), en los que m es un número entero que varía de 0 a 4, o alquinilo C_{2}-C_{10}; y Me es metilo.

Los compuestos preferidos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que R^{1} es hidroxilo, R^{2} es H o metilo, R^{3} es etilo, R^{4} es H, R^{5} es H, R^{6} es alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, -(CH_{2})_{m}arilo C_{6}-C_{10}, -(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), en los que m es un número entero que varía de 0 a 4, y en los que los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo del grupo R^{6} anterior están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, y R^{7} es H, Me, Et, propilo, butilo, ciclopropilmetilo. Los compuestos específicos preferidos que tienen la estructura general anterior incluyen aquellos en los que R^{6} es 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-piridiletilo, 3-piridiletilo, 4-piridiletilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,3-dimetoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo, 2,5-dimetoxibencilo, 2,6-dimetoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 3,5-dimetoxibencilo, 3,6-dimetoxibencilo, 3,4-dimetoxifeniletilo, alilo, propilo, isopropilo.

Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar una infección bacteriana o una infección protozoaria en un mamífero, pez, o ave que comprende una cantidad terapéutica mente eficaz de un compuesto de fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Esta invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para tratar o prevenir una infección bacteriana o una infección protozoaria en un mamífero, pez, o ave.

Tal como se usa en el presente documento, a no ser que se indique de otro modo, los términos "infección o infecciones bacterianas" e "infección o infecciones protozoarias" incluyen las infecciones bacterianas y las infecciones protozoarias que suceden en los mamíferos, peces y aves así como los trastornos relacionados con las infecciones bacterianas y las infecciones protozoarias que pueden tratarse o prevenirse mediante la administración de antibióticos tales como los compuestos de la presente invención. Tales infecciones bacterianas e infecciones protozoarias, y los trastornos relacionados con tales infecciones, incluyen los siguientes: neumonía, otitis media, sinusitis, bronquitis, amigdalitis, y mastoiditis relacionadas con la infección por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, o Peptostreptococcus spp.; faringitis, fiebre reumática, y glomerulonefritis relacionadas con la infección por Streptococcus pyogenes, estreptococos de los grupos C y G,Clostridium diptheriae, o Actinobacillus haemolyticum; infecciones del tracto respiratorio relacionadas con la infección por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, o Chlamydia pneumoniae; infecciones poco complicadas de la piel y de los tejidos blandos, abscesos y osteomielitis, y fiebre puerperal relacionadas con la infección por Staphylococcus aureus, estafilococos coagulasa-positivos (es decir, S. epidermidis, S. hemolyticus, etc.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, los grupos de estreptococos C-F (estreptococos de colonia diminuta), estreptococos del grupo viridans, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp., o Bartonella henselae; infecciones agudas del tracto urinario poco complicadas relacionadas con la infección por Staphylococcus saprophyticus o Enterococcus spp.; uretritis y cervicitis; y enfermedades trasmitidas sexualmente relacionadas con la infección por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum, o Neiserria gonorrheae; intoxicaciones por toxinas relacionadas con infección por S. aureus (intoxicación alimentaria y síndrome del choque tóxico), o estreptococos de los grupos A, B, y C; úlceras relacionadas con la infección por Helicobacter pylori; síndromes febriles sistémicos relacionados con la infección por Borrelia recurrentis; enfermedad de Lyme relacionada con la infección por Borrelia burgdorferi; conjuntivitis, queratitis, y dacriocistitis relacionadas con la infección por Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae, o Listeria spp.; enfermedad diseminada del complejo de Mycobacterium avium (MAC) relacionada con la infección por Mycobacterium avium, o Mycobacterium intracellulare; gastroenteritis relacionada con la infección por Campylobacter jejuni; infecciones protozoarias intestinales relacionadas con la infección por Cryptosporidium spp.; infección odontogénica relacionada con la infección por estreptococos del grupo viridans; tos persistente relacionada con la infección por Bordetella pertussis; gangrena gaseosa relacionada con la infección por Clostridium perfringens o Bacteroides spp.; y aterosclerosis relacionada con la infección por Helicobacter pylori o Chlamydia pneumoniae. Las infecciones bacterianas e infecciones protozoarias y los trastornos relacionados con tales infecciones que pueden tratarse o prevenirse en los animales incluyen los siguientes: enfermedades respiratorias bobinas relacionadas con la infección por P. haem., P. multocida, H. somnus, Mycoplasma bovis, o Bordetella spp.; enfermedades entéricas de las vacas relacionadas con la infección por E. coli or protozoos (es decir, coccidia, cryptosporidia, etc.); mastitis de la vaca lechera relacionadas con la infección por Staph. aureus, Strep. uberis, Strep. agalactiae, Strep. dysgalactiae, Klebsiella spp., Corynebacterium, o Enterococcus spp.; enfermedad respiratoria del animal de la especie porcina relacionada con la infección por A. pleuro., P. multocida, o Mycoplasma spp.; enfermedad entérica del animal de la especie porcina relacionada con infección por E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella, o Serpulina hyodyisinteriae; cojeras de las vacas relacionadas con la infección por Fusobacterium spp.; metritis de las vacas relacionadas con la infección por E. coli; verrugas pilosas de las vacas relacionadas con la infección por Fusobacterium necrophorum o Bacteroides nodosus; queratoconjuntivitis bovina relacionada con infección por Moraxella bovis; aborto prematuro de las vacas relacionado con infección por protozoos (es decir, neosporium); infecciones del tracto urinario en perros y gatos relacionadas con infección por E. coli; infecciones de la piel y de los tejidos blandos en perros y gatos relacionadas con la infección por Staph. epidermidis, Staph. intermedius, Staph. coagulasa-negativos o P. multocida; e infecciones dentales o de la boca en perros y gatos relacionadas con la infección por Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas, o Prevotella. Se hace referencia a otras infecciones bacterianas e infecciones protozoarias y trastornos relacionados con tales infecciones que pueden tratarse o prevenirse de acuerdo con el método de la presente invención en J. P. Sanford y col., "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy" edición 26, (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996).

La presente invención también se refiere a un procedimiento para preparar el compuesto anterior de fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, n y m son como se define anteriormente, que comprende tratar un compuesto de fórmula 2

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en la que X, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se define anteriormente, con un compuesto de fórmula HNR^{5}R^{6}, en la que R^{5} y R^{6} son como se define anteriormente.

En un aspecto adicional del procedimiento anterior para preparar el compuesto de fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el compuesto anterior de fórmula 2 se prepara tratando un compuesto de fór-
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en la que X, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se define anteriormente, con un carbonato de alquenilo C_{1}-C_{4} (tal como carbonato de etileno), en presencia de una base tal como carbonato potásico, preferentemente, en un líquido tal como acetato de etilo a 75ºC.

El término "un grupo protector de hidroxilo", tal como se usa en el presente documento, a no ser que se indique de otro modo, incluye acetilo, benciloxicarbonilo, y diversos grupos protectores de hidroxilo familiares para los expertos en la técnica que incluyen los grupos a los que se hace referencia en T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (J. Wiley & Sons, 1991).

El término "halo", tal como se usa en el presente documento, a no ser que se indique de otro modo, incluye flúor, cloro, bromo o yodo.

El término "alquilo", tal como se usa en el presente documento, a no ser que se indique de otro modo, incluye radicales saturados de hidrocarburos monovalentes que tienen restos lineales, cíclicos o ramificados, o mezclas de los mismos. Debe entenderse que cuando se desean restos cíclicos, deben estar presentes, al menos, tres carbonos de dicho alquilo. Tales restos cíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo.

El término "alcoxilo", tal como se usa en el presente documento, a no ser que se indique de otro modo, incluye grupos -O-alquilo en los que el alquilo es como se define anteriormente.

El término "arilo", tal como se usa en el presente documento, a no ser que se indique de otro modo, incluye un radical orgánico derivado partir de un hidrocarburo aromático mediante eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo.

El término "heteroarilo de 5-10 miembros", tal como se usa en el presente documento, a no ser que se indique de otro modo, incluye grupos heterocíclicos aromáticos que contienen uno o más heteroátomos cada uno de ellos seleccionado entre O, S y N, en los que cada grupo heterocíclico tiene de 5 a 10 átomos en su anillo. Los ejemplos de los grupos heteroarílicos de 5-10 miembros incluyen piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, (1,2,3)- y (1,2,4)-triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo y tiazolilo.

La frase "sal o sales farmacéuticamente aceptables", tal como se usa en el presente documento, a no ser que se indique de otro modo, incluye sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención que son básicos en su naturaleza son capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden usarse para preparar sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de tales compuestos básicos son los que formar sales atóxicas de adición ácida, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato,
p-toluensulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Los compuestos de la presente invención que incluyen un resto amino pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos, además de los ácidos mencionados anteriormente.

Los compuestos de la presente invención que son ácidos en su naturaleza son capaces de formar sales básicas con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos y, particularmente, las sales de calcio, magnesio, sodio y potasio de los compuestos de la presente invención.

Determinados compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos y, por tanto, existir en diferentes formas enantioméricas y diastereoisoméricas. La presente invención se refiere al uso de todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, y mezclas de los mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento que pueden emplearlos o contenerlos.

La presente invención incluye los compuestos de la presente invención, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que uno o más átomos de hidrógeno, carbono u otros átomos se sustituyen por isótopos de los mismos. Tales compuestos pueden ser útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios farmacocinéticos del metabolismo y en el análisis de unión.

Descripción detallada de la invención

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con el esquema 1 más adelante y de acuerdo con la descripción que sigue. En los esquemas siguientes, a no ser que se indique de otro modo, los sustituyentes X, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, y R^{9} son como se define anteriormente.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 1

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Esta invención usa los siguientes moldes de macrólidos como sustancias de partida: desmetil-azitromicina y desmetil-isoazitromicina así como sus análogos. La azitromicina puede prepararse de acuerdo con los métodos descritos en las patentes de Estados Unidos Nº 4.474.768 y 4.517.359, mencionadas anteriormente. La isoazitromicina puede prepararse de acuerdo con los métodos descritos en la publicación de patente europea 0508699.

Las sustancias de partida anteriores requieren la protección apropiada de grupos funcionales antes de que puedan hacerse diversas modificaciones, y la desprotección después de que se concluyan las modificaciones deseadas. Los grupos protectores más comúnmente usados para los restos amino en los compuestos macrólidos de esta invención son los grupos benciloxicarbonilo (Cbz) y t-butiloxicarbonilo (Boc). Los grupos hidroxilo están protegidos, generalmente, como acetatos o carbonatos de Cbz. La reactividad relativa de los diversos grupos hidroxilo en las moléculas de macrólidos del tipo general reivindicado en esta invención ha sido bien establecida. Tales diferencias en la reactividad permiten la modificación selectiva de diferentes partes de los compuestos de esta invención.

En los esquemas anteriores, el grupo hidroxilo C-2' (R^{4} es H) se protege selectivamente mediante tratamiento del compuesto macrólido con un equivalente de anhídrido acético en diclorometano en ausencia de una base externa para proporcionar el correspondiente compuesto en el que R^{4} es acetilo. El grupo protector acetilo puede eliminarse tratando el compuesto de fórmula 3 con metanol a 23-65ºC durante 10-48 horas. El hidroxilo C-2' también puede protegerse con otros grupos protectores familiares para los expertos en la técnica, tales como el grupo Cbz. Cuando X es -CH_{2}NH-, el grupo amino C-9 también puede requerir protección antes de que se realicen las modificaciones sintéticas adicionales. Los grupos protectores adecuados para el resto amino son los grupos Cbz y Boc. Para proteger al grupo amino C-9, el macrólido puede tratarse con dicarbonato de t-butilo en tetrahidrofurano anhidro (THF) o en éster de N-hidroxisuccinimida y benciloxicarbonilo o en bencilcloroformato para proteger el grupo amino en forma de su carbamato de t-butilo o bencilo. Tanto el amino C-9 como el hidroxilo C-2' pueden protegerse selectivamente con el grupo Cbz en una etapa tratando el compuesto de fórmula 2 con bencilcloroformato en THF y agua. El grupo Boc puede eliminarse mediante tratamiento ácido y el grupo Cbz puede eliminarse mediante hidrogenación catalítica ordinaria. En la siguiente descripción, se asume que, cuando X es -CH_{2}NH-, el resto amino C-9 así como el grupo hidroxilo C-2' se protegen y se desprotegen como se considere apropiado por los expertos en la técnica.

En el esquema 1, el compuesto de fórmula 3 puede prepararse de acuerdo con los métodos familiares a los expertos en la técnica. En la etapa 1 del esquema 1, el compuesto de fórmula 3 se trata con un reactivo formador de carbonatos adecuado tal como carbonato de etileno, en presencia de una base tal como carbonato potásico, en un disolvente tal como EtOAc, a una temperatura que varía de 23 a 75ºC, para proporcionar el compuesto de fórmula 2. En la etapa 2 del esquema 1, el compuesto de fórmula 2 se trata con HNR^{5}R^{6} en el que R^{5} y R^{6} son como se define anteriormente y se puede añadir una cantidad catalítica de clorhidrato de piridina. Se puede usar N-Me-imidazol tanto como disolvente como catalizador para acelerar la reacción cuando se usan aminas aromáticas lipófilas tales como fluorobencilamina y metoxibencilamina. La solución resultante se agita a una temperatura que varía de 23ºC a 75ºC durante dos a cinco días para proporcionar el compuesto de fórmula 1.

Los compuestos de la presente invención pueden tener átomos de carbono asimétricos y, por tanto, existir en diferentes formas enantioméricas y diastereoisoméricas. Las mezclas diastereoisoméricas pueden separarse en sus diastereoisómeros individuales en base a sus diferencias fisicoquímicas mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccional. Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo las mezclas enantioméricas en una mezcla diastereoisomérica mediante reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, alcohol), separando los diastereoisómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereoisómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Tales separaciones también pueden realizarse por medio del uso de HPLC quiral estándar. Se considera que el uso de todos estos isómeros, incluyendo las mezclas de diastereoisómeros y los enantiómeros puros, es parte de la presente invención.

Los compuestos de la presente invención que son básicos en su naturaleza son capaces de formar una amplia variedad de diferentes sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración en los mamíferos, frecuentemente, es deseable, en la práctica, aislar inicialmente el compuesto de la presente invención a partir de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable y, seguidamente, convertir simplemente la última en el compuesto de base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino y, subsecuentemente, convertir la última base libre en una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición ácida de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene fácilmente la sal deseada sólida. La sal deseada también puede precipitarse a partir de una solución de la base libre en un disolvente orgánico añadiendo a la solución un ácido mineral u orgánico apropiado.

Los compuestos de la presente invención que son ácidos en su naturaleza son capaces de formar sales básicas con diversos cationes. Para los compuestos que deben ser administrados a los mamíferos, peces o aves tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables. Cuando se requiera una sal farmacéuticamente aceptable, puede ser deseable aislar inicialmente el compuesto de la presente invención a partir de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable y, seguidamente, convertir simplemente la última en una sal farmacéuticamente aceptable en un procedimiento análogo al descrito anteriormente en referencia a la conversión de las sales de adición ácida farmacéuticamente inaceptables en sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de sales básicas incluyen las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos y, particularmente, las sales de sodio, amínicas y de potasio. Todas estas sales se preparan mediante técnicas ordinarias. Las bases químicas que son útiles como reactivos para preparar las sales básicas farmacéuticamente aceptables de esta invención son las que forman sales básicas atóxicas con los compuestos ácidos de la presente invención. Tales sales básicas atóxicas incluyen las que derivan a partir de tales cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio, magnesio, diversos cationes amínicos, etc. Estas sales pueden prepararse fácilmente tratando los correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que contiene las bases farmacológicamente aceptables deseadas con cationes tales como sodio, potasio, calcio, magnesio, diversos cationes amínicos, etc., y, seguidamente, evaporando la solución resultante hasta sequedad, preferentemente a presión reducida. De modo alternativo, también pueden prepararse mezclando soluciones en alcanos inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido metálico alcalino deseado y, seguidamente, evaporando la solución resultante hasta sequedad de la misma manera que anteriormente. En cualquier caso, las cantidades estequiométricas de los reactivos se emplean, preferentemente, en orden para asegurar la conclusión de la reacción y los rendimientos máximos del producto final deseado.

La actividad de los compuestos de la presente invención en el tratamiento de una infección bacteriana, parasitaria o protozoaria, o un trastorno relacionado con una infección bacteriana, parasitaria o protozoaria, puede valorarse sometiendo los compuestos reivindicados a uno o más de los siguientes ensayos.

Ensayo I

El ensayo I, descrito más adelante, emplea una metodología y un criterio de interpretación ordinarios y está diseñado para proporcionar una orientación para las modificaciones químicas que pueden conducir a compuestos que evitan los mecanismos definidos de la resistencia a macrólidos. En el ensayo I, se reúne un grupo de cepas bacterianas que incluye una diversidad de especies patógenas diana, e incluyen representantes de los mecanismos de resistencia a macrólidos que han sido caracterizados. El uso de este grupo permite determinar la relación entre la estructura química y la actividad con respecto a la potencia, espectro de actividad, y elementos estructurales o modificaciones que pueden ser necesarios para evitar los mecanismos de resistencia. Los patógenos bacterianos que comprenden el grupo de selección se muestran en la tabla más adelante. En muchos casos, están disponibles tanto la cepa parental susceptible a macrólidos como la cepa resistente a macrólidos derivada de ésta para proporcionar una valoración más exacta de la capacidad de los compuestos para evitar los mecanismos de resistencia. Las cepas que contienen el gen con la designación ermA/ermB/ermC son resistentes a los antibióticos macrólidos, lincosamidas, y estreptogramina B debido a las modificaciones (metilación) de las moléculas de ARNr 23 S por una metilasa Erm, por lo que, generalmente, se evita la unión de todas las tres clases estructurales. Se han descrito dos tipos de salida de macrólidos; msrA codifica un componente del sistema de salida en los estafilococos que evite la entrada de los macrólidos y las estreptograminas mientras que mefA/E codifica una proteína transmembranal que parece que sólo da salida a los macrólidos. La inactivación de los antibióticos macrólidos puede suceder y puede estar mediada o por una fosforilación del hidroxilo 2' (mph) o bien por ruptura de la lactona macrocíclica (esterasa). Las cepas pueden caracterizarse usando la tecnología de la reacción en cadena de la polimerasa ordinaria (PCR) y/o secuenciando el determinante de la resistencia. El uso de la tecnología de la PCR en esta solicitud se describe en J. Sutcliffe y col., "Detection of Erythromycin-Resistant Determinants By PCR", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40 (11), 2562-2566 (1996). El ensayo se realiza en bandejas de microvaloración y se interpreta de acuerdo con los patrones de comportamiento de los análisis en disco de susceptibilidad antimicrobiana - edición 6ª; patrones aprobados, publicado en las guías de The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS); la concentración mínima inhibidora (MIC) se usó para comparar las cepas. Inicialmente, los compuestos se disuelven en dimetilsulfóxido (DMSO) en forma de soluciones madre.

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El ensayo II se utiliza para analizar la actividad frente a Pasteurella multocida y el ensayo III se utiliza para analizar la actividad frente a Pasteurella haemolytica.

Ensayo II

Este ensayo se basa en el método de dilución líquida en formato de microvaloración. Se inocula una colonia única de P. multocida (cepa 59A067) en 5 ml de caldo de infusión corazón-cerebro (BHI). Los compuestos de ensayo se preparan solubilizando 1 mg del compuesto en 125 \mul de dimetilsulfóxido (DMSO). Las diluciones de los compuestos de ensayo se preparan usando caldo BHI sin inocular. Las concentraciones de los compuestos de ensayo usadas varían de 200 \mug / ml a 0,098 \mug / ml mediante diluciones seriadas al doble. El caldo BHI inoculado con P. multocida se diluye con caldo BHI sin inocular para hacer una suspensión de 104 células por 200 \mul. Las suspensiones de células en BHI se mezclan con las respectivas diluciones seriadas de los compuestos de ensayo, y se incuban a 37ºC durante 18 horas. La concentración mínima inhibidora (MIC) es igual a la concentración del compuesto que muestra el 100% de inhibición del crecimiento de P. multocida según se determina mediante comparación con un control sin inocular.

Ensayo III

Este ensayo se basa en el método de dilución en agar usando un Steers Replicator. Se inocula caldo BHI con dos a cinco colonias aisladas a partir de una placa de agar y se incuba toda una noche a 37ºC agitando (200 rpm). A la mañana siguiente, se inoculan 3 ml de caldo BHI reciente con 300 \mul del cultivo previo de P. haemolytica que se deja crecer completamente y se incuba a 37ºC agitando (200 rpm). Las cantidades apropiadas de los compuestos de ensayo se disuelven en etanol y se prepara una serie de diluciones seriadas al doble. Se mezclan 2 ml de la respectiva dilución seriada con 18 ml de agar fluido con BHI y se deja solidificar. Cuando el cultivo inoculado de P. haemolytica alcanza una densidad estándar de 0,5 McFarland, se inoculan, aproximadamente, 5 \mul del cultivo de P. haemolytica en placas de agar-BHI que contienen las diversas concentraciones del compuesto de ensayo usando un Steers Replicator y se incuba durante 18 horas a 37ºC. Las concentraciones iniciales del compuesto de ensayo varían de 100 a 200 \mug / ml. La MIC es igual a la concentración del compuesto de ensayo que muestra el 100% de inhibición del crecimiento de P. haemolytica según se determina mediante comparación con un control sin inocular.

Ensayo IV

Modelo de infección intraperitoneal de Staphylococcus aureus murino

Los ratones (hembras CF-1) fueron asignados a jaulas (10 por jaulas) tras su llegada, y se permitió que se aclimataran durante un mínimo de 48 horas antes de ser usados. Se infectaron los ratones intraperitonealmente con 0,5 ml de un cultivo en fase de crecimiento exponencial de Staphylococcus aureus cepa UC 6097 de 3 a 5 x 10^{5} unidades formadoras de colonias (CFU)/ml, en mucina gástrica porcina al 5%. Cada experimento tiene un grupo control infectado pero sin medicar. De un modo general, todos los ratones de un estudio dado pueden exponerse en 30 a 90 minutos, especialmente si se usa una jeringuilla de repetición (tal como una jeringuilla Cornwall®) para administrar el cultivo de exposición. Treinta minutos después de que la infección haya comenzado, se administra el compuesto de tratamiento. Puede ser necesaria una segunda persona para comenzar la dosificación del compuesto si todos los animales no han sido expuestos al final de los treinta minutos. Se administran dosis subcutáneas en la piel laxa detrás del cuello mientras que las dosis orales se administran por medio de una aguja de alimentación. En ambos casos, se usa un volumen de 0,2 ml por ratón. Se incluye en cada análisis un compuesto control de eficacia conocida
administrado por la misma vía. Se observan los animales diariamente y se registra el número de supervivientes en cada grupo durante 72 horas (tres días) después de la exposición. La PD50 es una dosis calculada del compuesto de ensayo que protege el 50% de un grupo de ratones de la mortalidad debida a la infección bacteriana que sería letal en ausencia del tratamiento con fármaco.

Ensayo V

Modelo de infección intramamaria de Staphylococcus aureus murino

Los ratones de lactancia (hembras CF-1 que dieron a luz 2 a 5 días antes del día de la infección) fueron asignados a jaulas (1 por jaula) tras su llegada, y se permitió que se aclimataran durante 24-48 horas antes de ser usados. Se infectaron los ratones en la glándula mamaria L4 con 0,1 ml de un cultivo en fase de crecimiento exponencial de Staphylococcus aureus cepa UC 6097 de 300 a 450 unidades formadoras de colonias (CFU)/ml. Cada experimento tiene un grupo control infectado pero sin medicar. Treinta minutos después de que la infección haya comenzado, se administra el compuesto de tratamiento. Se administran dosis subcutáneas en la piel laxa detrás del cuello mientras que las dosis orales se administran por medio de una aguja de alimentación. En ambos casos, se usa un volumen de 0,2 ml por ratón. La finalidad es la presencia o ausencia de síntomas clínicos de mastitis y la cuantificación del número de bacterias en las glándulas mamarias cinco días después de la infección. Las bacterias se cuantifican homogeneizando la glándula infectada con 4 volúmenes de solución salina tamponada con fosfato durante 30 segundos (Omni International, modelo TH). El homogeneizado y las diluciones del homogeneizado se siembran en agar con infusión corazón-cerebro, se incuban a 37ºC toda una noche, y se cuentan las colonias. El límite inferior de detección es 50 CFU / glándula. Los ratones infectados sin medicar tienen \sim 5 x 10^{9} CFU / glándula en el momento de la necropsia.

Ensayo VI

Determinación de la MIC de Fusobacterium necrophorum aislado usando técnicas de dilución en placa anaerobias

Los datos de la concentración mínima inhibidora (MIC) pueden recogerse a partir de cepas clínicas de Fusobacterium necrophorum con origen en cabras y ovejas. Los valores de la MIC de Fusobacterium necrophorum se determinan usando técnicas de dilución en placa e inoculación con un Steers Replicator. Los procedimientos son los esbozados en "Methods For Antimicrobial Susceptibility Testing Of Anaerobic Bacteria - edición tercera; patrones aprobados" (vol. 13, Nº 26,1993) del National Committee on Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Se analizaron un total de 10 diluciones de sustancias antimicrobianas doblando las diluciones del fármaco (32 a 0,063 \mug / ml). Se usan como controles en cada placa inoculada las cepas control de bacterias anaerobias (Clostridium perfringens ATCC 13124 y Bacteroides fragilis ATCC 25285).

La actividad in vivo de los compuestos de la presente invención puede determinarse mediante estudios ordinarios de protección de animales bien conocidos por los expertos en la técnica, que se llevan acabo normalmente en roedores.

De acuerdo con un modelo in vivo, los ratones fueron asignados a jaulas después de su llegada, y se permitió que se aclimataran antes de ser usados. Se inocularon los animales con una suspensión bacteriana (P. multocida cepa 59A006) intraperitonealmente. Cada experimento tiene, al menos, 3 grupos control sin medicar que incluyen uno infectado con una dosis de exposición 0,1X y dos infectados con una dosis de exposición 1X; también puede usarse un grupo con dosis de exposición 10X. De un modo general, todos los ratones en un estudio dado pueden exponerse en 30-90 minutos, especialmente si se usa una jeringuilla de repetición (tal como una jeringuilla Cornwall®) para administrar el cultivo de exposición. Treinta minutos después de que la exposición haya comenzado, se administra el primer compuesto de tratamiento.

Los compuestos de la presente invención, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (de aquí en adelante denominados "los compuestos activos"), pueden administrarse a través de las vías oral, parenteral, tópica o rectal en el tratamiento de las infecciones bacterianas y protozoarias. De un modo general, estos compuestos se administran del modo más deseable en dosis que varían de, aproximadamente, 0,2 mg por kilogramo de peso corporal por día (mg / kg / día) a, aproximadamente, 200 mg / kg / día en dosis únicas o divididas (es decir, de 1 a 4 dosis por día), aunque las variaciones sucederán necesariamente dependiendo de la especie, del peso y del estado del sujeto a ser tratado y de la vía particular de administración elegida. Sin embargo, se emplea de un modo más deseable un nivel de dosificación que está en el intervalo de, aproximadamente, 4 mg / kg / día a, aproximadamente, 50 mg / kg / día. No obstante, las variaciones pueden suceder dependiendo de la especie de mamífero, pez o ave a ser tratada y de la respuesta individual a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y del período e intervalo en el que se lleva a cabo tal administración. En algunos casos, pueden ser más que adecuados los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo anterior, mientras que en otros casos, pueden emplearse dosis aún mayores sin provocar ningún efecto secundario dañino, con la condición de que las dosis mayores se dividan primero en diversas dosis menores para la administración a lo largo del día.

En el tratamiento del cáncer, en particular el cáncer de pulmón de células grandes, los compuestos activos pueden administrarse como se describe en la publicación de la solicitud de patente europea Nº 758.549, publicada el 2 de febrero de 1997.

Los compuestos activos pueden administrarse solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables a través de las vías previamente indicadas, y tal administración puede llevarse a cabo en dosis únicas o múltiples. Más particularmente, los compuestos activos pueden administrarse en una amplia variedad de formas farmacéuticas diferentes, es decir, pueden estar combinados con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en la forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos, polvos, pulverizados, cremas, ungüentos, supositorios, gelatina, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes sólidos o excipientes, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos atóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden estar adecuadamente edulcoradas y/o aromatizadas. En general, los compuestos activos están presentes en tales formas farmacéuticas a niveles de concentración que varían de, aproximadamente, 5,0% a, aproximadamente, 99% en peso.

Para la administración oral, se pueden emplear comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico y glicina junto con diversos desintegrantes tales como almidón (y, preferentemente, almidón de maíz, patatas o tapioca), ácido algínico y determinados silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. De un modo adicional, los lubricantes, tales como estearato magnésico, laurilsulfato sódico y talco son, frecuentemente, muy útiles para el fin de la compresión. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como agentes de relleno en las cápsulas de gelatina; en este caso, los materiales preferidos también incluyen lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando para la administración oral se desean suspensiones acuosas y/o elixires, el compuesto activo también puede combinarse con diversos edulcorantes o aromatizantes, colorantes o tintes, y, si se desea, emulsionantes y/o agentes de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos.

Para la administración parenteral, pueden emplearse soluciones de un compuesto activo en aceite de sésamo o de cacahuate o bien en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben estar adecuadamente tamponadas (preferentemente, pH mayor de 8) si fuera necesario y el diluyente líquido se hace primero isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para los fines de la inyección intravenosa. Las soluciones aceitosas son adecuadas para los fines de la inyección intrarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se realiza fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la
técnica.

Además, también es posible administrar los compuestos activos de la presente invención de un modo tópico y esto puede hacerse por medio de cremas, gelatinas, geles, pastas, parches, pomadas y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar.

Para la administración a los animales distintos de los seres humanos, tales como ganado bovino o animales domésticos, los compuestos activos pueden administrarse en la comida de los animales o bien oralmente en forma de una poción.

Los compuestos activos también pueden administrarse en la forma de sistemas de liberación por liposomas, tales como pequeñas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden conformarse a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilco-
linas.

Los compuestos activos también pueden acoplarse con polímeros solubles como vehículos dirigidos de fármacos. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímeros de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida fenilo, polihidroxietilaspartamida-fenol, o polietilenóxido-polilisina sustituida con restos de palmitoilo. Además, los compuestos activos pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles a la hora de conseguir la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliepsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos, y copolímeros de bloqueo reticulados o anfipáticos de hidrogeles.

Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente el método y las sustancias intermedias de la presente invención. Debe entenderse que la presente invención no está limitada a los detalles específicos de los ejemplos que se proporcionan más adelante.

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Tabla 1

Los compuestos de los ejemplos 1-142 tienen la fórmula general 6 como se muestra más adelante con los sustituyentes R e Y que se indican en la tabla más adelante. Los compuestos se prepararon como se describe en las preparaciones generales más adelante. En la tabla, los datos del rendimiento y del espectro de masas (ms) se aplican al producto final.

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Métodos generales para la preparación de los ejemplos 1-142 de la tabla 1

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Preparación de 11,12-carbonato (5): los derivados azálidos (4) (5 g) se disolvieron en EtOAc (75 ml), seguido de adición de carbonato de etileno (5 equivalentes) y K_{2}CO_{3} (1 equivalente). Se agitó la solución resultante a 75ºC durante dos a cinco días. Se eliminó primero el K_{2}CO_{3} sólido mediante filtración y la fase orgánica se extrajo con tampón de pH 6,0. Se añadió una solución saturada de NaHCO_{3} a la fase acuosa hasta que el pH fue mayor de 8, y el producto bruto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml). Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente al vacío para proporcionar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía ultra rápida usando MeOH 3% y amonio 0,5% en CH_{2}Cl_{2}.

Preparación de 11-carbamato (6): se disolvió el 11,12-carbonato de azilido (5) (250 mg \sim 760 mg) en la amina
(1 \sim 2 ml), se añadió una cantidad catalítica de clorhidrato de piridina cuando se usaron pequeñas aminas alifáticas; se usó N-Me-imidazol tanto como disolvente como catalizador cuando se usaron aminas aromáticas lipófilas tales como fluorobencilamina, y no se añadieron ni clorhidrato de piridina ni N-Me-imidazol cuando se usaron aminas aromáticas heterocíclicas, y se agitó la solución resultante a 23ºC durante dos a cinco días. Seguidamente, la mezcla de reacción se capturó en CH_{2}Cl_{2} (50 \sim 150 ml), y se lavó con agua o con tampón de fosfato sódico 0,5 M, pH 7,0 (5 x 50 \sim 150 ml) para eliminar la amina sin reaccionar. Seguidamente, se lavó la fase orgánica con salmuera (50 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). Seguidamente, se eliminó el disolvente al vacío para proporcionar el producto bruto que, seguidamente, se purificó mediante cromatografía ultra rápida usando hexano / EtOAc / Et_{2}NH 7:2:1 o MeOH 3% y amonio 0,5% CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el producto.

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Tabla 2

Los compuestos de los ejemplos 143-151 tienen la fórmula general 9 de más adelante con los sustituyentes R que se indican en la tabla más adelante. Los compuestos se prepararon como se describe en las preparaciones generales más adelante. En la tabla, los datos del rendimiento y del espectro de masas (ms) se aplican al producto final.

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Métodos generales para la preparación de los ejemplos 143-151 de la tabla 2

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Preparación de 4''-tert-alcohol carbonato (8): se mezclaron 4''-tert-alcohol azálido (7) (1 g, 1,31 mmoles), carbonato de etileno (700 mg, 7,95 mmoles) y K_{2}CO_{3} (215 mg, 1,56 mmoles) en un matraz de fondo redondo, seguido de adición de EtOAc (15 ml). La solución resultante se calentó a 75ºC durante 48 horas. El K_{2}CO_{3} sólido se separó mediante filtración y el filtrado se diluyó con EtOAc (50 ml). Se lavó la fase orgánica con agua (3 x 50 ml), y se secó (Na_{2}SO_{4}), y se eliminó el disolvente al vacío para proporcionar el producto: 860 mg (83%).

Preparación de 4''tert-alcohol carbamato (9): se disolvió 4''-tert-alcohol carbonato (8) (250 mg \sim 760 mg) en la amina (1 \sim 2 ml) y la solución resultante se agitó a 23ºC durante dos a cinco días. Seguidamente, la mezcla de reacción se capturó en CH_{2}Cl_{2} (50 \sim 150 ml), y se lavó con agua o con tampón de fosfato sódico 0,5 M, pH 7,0 (5 x 50 \sim 150 ml) para eliminar la amina sin reaccionar. Seguidamente, se lavó la fase orgánica con salmuera (50 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). Seguidamente, se eliminó el disolvente al vacío para proporcionar el producto bruto que, seguidamente, se purificó mediante cromatografía ultra rápida usando hexano / EtOAc / Et_{2}NH 7:2:1 para proporcionar el producto.

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Tabla 3

Los compuestos de los ejemplos 152-154 tienen la fórmula general 12 de más adelante con los sustituyentes R que se indican en la tabla más adelante. Los compuestos se prepararon como se describe en las preparaciones más adelante. En la tabla, los datos del rendimiento y del espectro de masas (ms) se aplican al producto final.

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Métodos generales para la preparación de los ejemplos 152-154 de la tabla 3

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Preparación de 4''-tert-amino alcohol carbonato (11): se mezclaron 4''-tert-amino alcohol azálido (10) (1 g, 1,31 mmoles), carbonato de etileno (700 mg, 7,95 mmoles) y K_{2}CO_{3} (215 mg, 1,56 mmoles) en un matraz de fondo redondo, seguido de adición de EtOAc (15 ml). La solución resultante se calentó a 75ºC durante 48 horas. El K_{2}CO_{3} sólido se separó mediante filtración y el filtrado se diluyó con EtOAc (50 ml). Se lavó la fase orgánica con agua (3 x 50 ml), y se secó (Na_{2}SO_{4}), y se eliminó el disolvente al vacío para proporcionar el producto: 860 mg (83%).

Preparación de 4''tert-amino alcohol carbamato (12): se disolvió 4''-tert-amino alcohol carbonato (11) (250 mg \sim 760 mg) en la amina (1 \sim 2 ml) y la solución resultante se agitó a 23ºC durante dos a cinco días. Seguidamente, la mezcla de reacción se capturó en CH_{2}Cl_{2} (50 \sim 150 ml), y se lavó con agua para eliminar la amina sin reaccionar. Seguidamente, se lavó la fase orgánica con salmuera (50 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). Seguidamente, se eliminó el disolvente al vacío para proporcionar el producto bruto que, seguidamente, se purificó mediante cromatografía ultra rápida usando hexano / EtOAc / Et_{2}NH 7:2:1 para proporcionar el producto.

Tabla 4

Los compuestos de los ejemplos 155-215 tienen la fórmula general 15 de más adelante con los sustituyentes R que se indican en la tabla más adelante. Los compuestos se prepararon como se describe en las preparaciones más adelante. En la tabla, los datos del rendimiento y del espectro de masas (ms) se aplican al producto final.

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Métodos generales para la preparación de los ejemplos 155-215 de la tabla 4

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Preparación de 11,12-carbonato de azálido modificado en 9N (14): se disolvieron 11,12-carbonato de N-desmetil-azitromicina (13) (2 g, 2,63 mmoles) y el aldehído (13,2 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml), seguido de adición de AcOH (0,448 ml, 7,89 mmoles) y tamices moleculares (3 A, 5 g). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 10 \sim 15 minutos, se añadió NaB(OAc)_{3}H (2,80 g, 13,2 mmoles) y se continuó agitando durante 24 horas. La reacción se inactivó primero con NaHCO_{3} y seguidamente, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado (50 ml), salmuera (50 ml), y se secó (Na_{2}SO_{4}). Seguidamente, el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar el producto, que fue lo suficientemente puro para la siguiente etapa de la secuen-
cia.

Síntesis de 11-carbamato azálidos 9N-alquilados (15): se disolvió el 11,12-carbonato de azálido modificado en 9n (14) (250 mg \sim 760 mg) en la amina (1 \sim 2 ml), y se agitó la solución resultante a 23ºC durante dos a cinco días. Seguidamente, se capturó la mezcla de reacción en CH_{2}Cl_{2} (50 \sim 150 ml), y se lavó con agua para eliminar la amina sin reaccionar. Seguidamente, se lavó la fase orgánica con salmuera (50 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). Seguidamente, se eliminó el disolvente al vacío para proporcionar el producto bruto que, seguidamente, se purificó mediante cromatografía ultra rápida usando hexano / EtOAc /Et_{2}NH 7:2:1 o MeOH 3% y amonio 0,5% en CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el
producto.

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Tabla 5

Los compuestos de los ejemplos 216-217 tienen la fórmula general 18 de más adelante con los sustituyentes R que se indican en la tabla más adelante. Los compuestos se prepararon como se describe en las preparaciones más adelante. En la tabla, los datos del rendimiento y del espectro de masas (ms) se aplican al producto final.

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Métodos generales para la preparación de los ejemplo 216-217 de la tabla 5

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Preparación de N-desmetil-N-alil-azitromicina (16): se disolvió N-desmetil-azitromicina (13) (10 g, 11,5 mmoles) en tolueno (100 ml), seguido de la adición de Et_{3}N, acetato de alilo y Pd(Ph_{3})_{4}. La solución resultante se agitó a 80ºC durante 7 horas y, seguidamente, a temperatura ambiente durante toda una noche. Seguidamente, el disolvente se eliminó al vacío y el producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida usando MeOH 2% y amonio 0,2% en CH_{2}Cl_{2} para proporcionar 5,1 g del producto: 49%.

Preparación de 9N-alil-11,12-carbonato de azitromicina (17): los derivados azálidos (16) (3,7 g, 4,8 mmoles) se disolvieron en EtOAc (75 ml), seguido de la adición de carbonato de etileno (23,8 g, 27,0 mmoles) y K_{2}CO_{3} (0,7 g, 4,2 mmoles). Se agitó la solución resultante a 75ºC durante tres días. El K_{2}CO_{3} sólido se eliminó primero mediante filtración y la fase orgánica se extrajo con tampón de pH 6,0. Se añadió una solución saturada de NaHCO_{3} a la fase acuosa hasta que el pH fue mayor de 8, y se extrajo el producto bruto con CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml). Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar el producto: >99% de rendimiento.

Preparación de 11-carbamato azálido de 9N-alilo (18): se disolvió el 11,12-carbonato de N-alil-azilido (17) (250 mg \sim 760 mg) en la amina (1 \sim 2 ml), y se agitó la solución resultante a 23ºC durante dos a cinco días. Seguidamente, la mezcla de reacción se capturó en EtOAc (50 \sim 150 ml), y se lavó con agua para eliminar la amina sin reaccionar. Seguidamente, la fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). Seguidamente, se eliminó el disolvente al vacío para proporcionar el producto bruto que, seguidamente, se purificó mediante cromatografía ultra rápida usando hexano / EtOAc / Et_{2}NH 7:2:1 o MeOH 3% y amonio 0,5% en CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el producto.

Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula

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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

X es -CH_{2}NR^{7}-, o -NR^{7}CH_{2}-, en los que el primer guión de cada uno de los grupos X anteriores está unido al carbono C10 del compuesto de fórmula 1 y el último guión de cada grupo está unido al carbono C8 del compuesto de fórmula 1;

R^{1} es hidroxilo;

R^{2} es H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, ciano, -CH_{2}S(O)_{n}R^{8}, en el que n es un número entero que varía de 0 a 2, -CH_{2}OR^{8}, -CH_{2}NR^{8}R^{9}, -(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}), o -(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), en los que m es un número entero que varía de 0 a 4, y en el que los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo de los grupos R^{2} anteriores están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R^{8}, -OC(O)R^{8}, -NR^{8}C(O)R^{9}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, y heteroarilo de 5-10 miembros;

R^{3} es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo o alquiltioalquilo C_{2}-C_{8}, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos hidroxilo; un grupo cicloalquilalquilo C_{5}-C_{8} en el que el grupo alquilo es un grupo alquilo C_{2}-C_{5} ramificado en \alpha; un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8} o un grupo cicloalquenilo C_{5}-C_{8}, pudiendo, cualquiera de los dos, estar opcionalmente sustituido por metilo o uno o más hidroxilos o uno o más grupos alquilo C_{1}-C_{4} o átomos de halógenos; o un anillo heterocíclico que contiene oxígeno o azufre de 3 a 6 miembros que puede estar saturado, o total o parcialmente insaturado y que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo C_{1}-C_{4} o átomos de halógenos;

o R^{3} es fenilo que puede estar opcionalmente sustituido con, al menos, un sustituyente seleccionado entre grupos alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4} y alquiltio C_{1}-C_{4}, átomos de halógenos, grupos hidroxilo, trifluorometilo, y ciano;

R^{4} es H o un grupo protector de hidroxilo;

cada uno de R^{5} y R^{6} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, -(CH_{2})_{m}arilo C_{6}-C_{10}, -(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), en los que m es un número entero que varía de 0 a 4, y en los que los restos alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo y alquinilo de los grupos R^{5} y R^{6} anteriores están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R^{8}, -OC(O)R^{8}, -NR^{8}C(O)R^{9}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, y heteroarilo de 5-10 miembros; o R^{5} y R^{6} pueden ser tomados en conjunto para formar un anillo saturado de 4-7 miembros o un anillo heteroarílico de 5-10 miembros, en los que dichos anillos saturado y heteroarílico incluyen opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S, y N, además del nitrógeno al que R^{5} y R^{6} están unidos, dicho anillo saturado incluye opcionalmente 1 ó 2 dobles o triples enlaces carbono-carbono, y dichos anillos saturado y heteroarílico están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R^{8}, -OC(O)R^{8}, -NR^{8}C(O)R^{9}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y heteroarilo de 5-10 miembros;

R^{7} es H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, -(CH_{2})_{m}arilo C_{6}-C_{10}, -(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), en los que m es un número entero que varía de 0 a 4, y en los que los restos alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo y alquinilo del grupo R^{7} anterior están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R^{8}, -OC(O)R^{8}, -NR^{8}C(O)R^{9}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y heteroarilo de 5-10 miembros;

cada uno de R^{8} y R^{9} es independientemente H, hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, (CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}), (CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), en los que m es un número entero que varía de 0 a 4, o alquinilo C_{2}-C_{10}; y Me es metilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} es OH.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R^{2} es hidrógeno o metilo, R^{3} es etilo, R^{4} es H y R^{5} es H.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R^{6} es alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, o
(CH_{2})_{m}arilo C_{6}-C_{10}, en el que m es un número entero que varía de 0 a 4 y en el que los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, y arilo de dicho grupo R^{6} se sustituyen opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxilo C_{1}-C_{6}.

5. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R^{6} es -(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros) en el que m es un número entero que varía de 0 a 4 y en el que los restos de heteroarilo de dicho grupo R^{6} están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano nitro, trifluorometilo, azido, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxilo C_{1}-C_{6}.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R^{6} es 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-piridiletilo, 3-piridiletilo, 4-piridiletilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,3-dimetoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo, 2,5-dimetoxibencilo, 2,6-dimetoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 3,5-dimetoxibencilo, 3,6-dimetoxibencilo, 3,4-dimetoxifeniletilo, alilo, propilo o isopropilo.

7. Una composición farmacéutica para tratar una infección bacteriana o una infección protozoaria en un mamífero, pez o ave que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable.

8. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, para preparar un medicamento para tratar o prevenir una infección bacteriana o una infección protozoaria en un mamífero, pez o ave.

9. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula

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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

X es -CH_{2}NR^{7}-, o -NR^{7}CH_{2}-, en los que el primer guión de cada uno de los grupos X anteriores está unido al carbono C10 del compuesto de fórmula 1 y el último guión de cada grupo está unido al carbono C8 del compuesto de fórmula 1;

R^{1} es hidroxilo;

R^{2} es H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, ciano, -CH_{2}S(O)_{n}R^{8}, en el que n es un número entero que varía de 0 a 2, -CH_{2}OR^{8}, -CH_{2}NR^{8}R^{9}, -(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}), o -(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), en los que m es un número entero que varía de 0 a 4, y en el que los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo de los grupos R^{2} anteriores están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R^{8}, -OC(O)R^{8}, -NR^{8}C(O)R^{9}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, y heteroarilo de 5-10 miembros;

R^{3} es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo o alquiltioalquilo C_{2}-C_{8}, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos hidroxilo; un grupo cicloalquilalquilo C_{5}-C_{8} en el que el grupo alquilo es un grupo alquilo C_{2}-C_{5} ramificado en \alpha; un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8} o un grupo cicloalquenilo C_{5}-C_{8}, pudiendo, cualquiera de los dos, estar opcionalmente sustituido por metilo o uno o más hidroxilos o uno o más grupos alquilo C_{1}-C_{4} o átomos de halógenos; o un anillo heterocíclico que contiene oxígeno o azufre de 3 a 6 miembros que puede estar saturado, o total o parcialmente insaturado y que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo C_{1}-C_{4} o átomos de halógenos;

o R^{3} es fenilo que puede estar opcionalmente sustituido con, al menos, un sustituyente seleccionado entre grupos alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4} y alquiltio C_{1}-C_{4}, átomos de halógenos, grupos hidroxilo, trifluorometilo, y ciano;

R^{4} es H o un grupo protector de hidroxilo;

cada uno de R^{5} y R^{6} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, -(CH_{2})_{m}arilo C_{6}-C_{10}, -(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), en los que m es un número entero que varía de 0 a 4, y en los que los restos alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo y alquinilo de los grupos R^{5} y R^{6} anteriores están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R^{8}, -OC(O)R^{8}, -NR^{8}C(O)R^{9}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, y heteroarilo de 5-10 miembros; o R^{5} y R^{6} pueden ser tomados en conjunto para formar un anillo saturado de 4-7 miembros o un anillo heteroarílico de 5-10 miembros, en los que dichos anillos saturado y heteroarílico incluyen opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S, y N, además del nitrógeno al que R^{5} y R^{6} están unidos, dicho anillo saturado incluye opcionalmente 1 ó 2 dobles o triples enlaces carbono-carbono, y dichos anillos saturado y heteroarílico están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R^{8}, -OC(O)R^{8}, -NR^{8}C(O)R^{9}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y heteroarilo de 5-10 miembros;

R^{7} es H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, -(CH_{2})_{m}arilo C_{6}-C_{10}, -(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), en los que m es un número entero que varía de 0 a 4, y en los que los restos alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo y alquinilo del grupo R^{7} anterior están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R^{8}, -OC(O)R^{8}, -NR^{8}C(O)R^{9}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y heteroarilo de 5-10 miembros;

cada uno de R^{8} y R^{9} es independientemente H, hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, (CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}), (CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), en los que m es un número entero que varía de 0 a 4, o alquinilo C_{2}-C_{10}; y Me es metilo.

que comprende tratar un compuesto de fórmula

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en la que X, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se definen como anteriormente, con un compuesto de fórmula HNR^{5}R^{6}, en la que R^{5} y R^{6} se definen como anteriormente.

10. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que un compuesto de fórmula 2 se prepara tratando un compuesto de fórmula

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en la que X, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se define en la reivindicación 9, con un carbonato de alquenilo C_{1}-C_{4} en presencia de una base.