ES2205487T3 - Derivados 9-desoxo-9 a-aza-9a-homoeritromicina 4-sustituidos. - Google Patents
Derivados 9-desoxo-9 a-aza-9a-homoeritromicina 4-sustituidos.Info
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Abstract
La invención se refiere a compuestos de la fórmula (1) y a las sales farmacéuticamente aceptables de éstos. Los compuestos de la fórmula (1) son potentes agentes antibacterianos y se pueden emplear para tratar varias infecciones bacterianas o de protozoos. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula (1) y los procedimientos para tratar las infecciones bacterianas o de protozoos mediante la administración de los compuestos de la fórmula (1). La invención también se refiere a los procedimientos para preparara los compuestos de la fórmula (1) y los intermedios útiles en esta preparación.
Description
Derivados
9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
4'-sustituidos.
Esta invención se refiere a derivados de
9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A sustituida en C-4'' que son útiles como agentes
antibacterianos y antiprotozoarios en mamíferos, incluyendo el
hombre, así como peces y aves. Esta invención también se refiere a
composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y a los
procedimientos de tratamiento de infecciones bacterianas e
infecciones protozoarias en mamíferos, peces y aves mediante la
administración de compuestos novedosos a mamíferos, peces y aves
que requieren dicho tratamiento.
Los antibióticos macrólidos se conocen por ser
útiles en el tratamiento de un amplio espectro de infecciones
bacterianas e infecciones protozoarias en mamíferos, peces y aves.
Dichos antibióticos incluyen diversos derivados de eritromicina A
tal como azitromicina que está comercialmente disponible y se
describe en las patentes de Estados Unidos 4.474.768 y
4.517.359.
Los antibióticos de tipo azitromicina y otros
macrólidos, los compuestos macrólidos de la presente invención
poseen una actividad potente contra diversas infecciones
bacterianas e infecciones protozoarias como se describe más
adelante.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula
y a sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos, en los
que:
R^{1} es H, hidroxi o metoxi;
R^{2} es hidroxi;
R^{3} es alquilo
(C_{1}-C_{10}), alquenilo
(C_{2}-C_{10}), alquinilo
(C_{2}-C_{10}), ciano,
-CH_{2}S(O)_{n}R^{8} en el que n es un número
entero que varía entre 0 y 2, -CH_{2}OR^{8},
-CH_{2}N(OR^{9})R^{8},
-CH_{2}NR^{8}R^{15}, -(CH_{2})_{m} (arilo
(C_{6}-C_{10})), o -(CH_{2})_{m}
(heteroarilo de 5-10 eslabones), en los que m es un
número entero que varía entre 0 y 4, y en los que los grupos R^{3}
anteriormente mencionados están opcionalmente sustituidos con 1 a 3
grupos R^{16};
o R^{2} y R^{3} se toman juntos para formar
un anillo oxazolilo como se muestra más adelante
R^{4} es H, -C(O)R^{9},
-C(O)OR^{9}, -C(O)NR^{9}R^{10} o
un grupo protector de hidroxi;
R^{5} es -SR^{8},
-(CH_{2})_{n}(C(O)R^{8} en los que
n es 0 ó 1, alquilo (C_{1}-C_{10}), alquenilo
(C_{2}-C_{10}), alquinilo
(C_{2}-C_{10}), -(CH_{2})_{m} (arilo
(C_{6}-C_{10})), o -(CH_{2})_{m}
(heteroarilo de 5-10 eslabones), en los que m es un
número entero que varía entre 0 y 4, y en el que los grupos R^{5}
anteriormente mencionados están opcionalmente sustituidos con 1 a 3
grupos R^{16};
cada uno de R^{6} y R^{7} es
independientemente H, hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), -(CH_{2})_{m} (arilo
(C_{6}- C_{10})), o -(CH_{2})_{m} (heteroarilo de
5-10 eslabones), en los que m es un número entero
que varía entre 0 y 4;
cada R^{8} es independientemente H, alquilo
(C_{1}-C_{10}), alquenilo
(C_{2}-C_{10}), alquinilo
(C_{2}-C_{10}),
-(CH_{2})_{q}CR^{11}R^{12}
(CH_{2})_{r}NR^{13}R^{14} en el que q y r son cada uno de ellos independientemente un número entero que varía entre 0 y 3 excepto que q y r no son ambos 0, -(CH_{2})_{m} (arilo (C_{6}-C_{10})), o -(CH_{2})_{m} (heteroarilo de 5 - 10 eslabones), en los que m es un número entero que varía entre 0 y 4, y en los que los grupos R^{8} anteriormente mencionados, excepto H, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R^{16};
(CH_{2})_{r}NR^{13}R^{14} en el que q y r son cada uno de ellos independientemente un número entero que varía entre 0 y 3 excepto que q y r no son ambos 0, -(CH_{2})_{m} (arilo (C_{6}-C_{10})), o -(CH_{2})_{m} (heteroarilo de 5 - 10 eslabones), en los que m es un número entero que varía entre 0 y 4, y en los que los grupos R^{8} anteriormente mencionados, excepto H, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R^{16};
o cuando R^{8} es como
-CH_{2}NR^{8}R^{15}, R^{15} y R^{8} se pueden tomar
juntos para formar un anillo saturado monocíclico o policíclico de
4-10 eslabones o un anillo heteroarilo de 5 a 10
eslabones, en los que dichos anillos saturados y heteroarilos
incluyen opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y
-N(R^{8})-, además del nitrógeno a los que R^{15} y
R^{8} se unen, dicho anillo saturado opcionalmente incluye 1 ó 2
dobles o triples enlaces carbono-carbono, y dichos
anillos saturados y heteroarilos están opcionalmente sustituidos
con 1 a 3 grupos R^{16};
cada uno de R^{9} y R^{10} es
independientemente H o alquilo
(C_{1}-C_{6});
cada uno de R^{11}, R^{12}, R^{13} y
R^{14} se selecciona independientemente entre H, alquilo
(C_{1}-C_{10}), -(CH_{2})_{m} (arilo
(C_{6}-C_{10})), y -(CH_{2})_{m}
(heteroarilo de 5-10 eslabones), en los que m es un
número entero que varía entre 0 y 4, y en los que los grupos
R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} anteriormente mencionados,
excepto H, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos
R^{16};
o R^{11} y R^{13} se toman juntos para formar
-(CH_{2})_{p-} en el que p es un número entero que
varía entre 0 y 3 de manera que se forma un anillo saturado de 4 -7
eslabones que incluye opcionalmente 1 ó 2 dobles o triples enlaces
carbono-carbono;
o R^{13} y R^{14} se toman juntos para formar
un anillo saturado monocíclico o policíclico de
4-10 eslabones, o un anillo heteroarilo de
5-10 eslabones en los que dichos saturados
heterocíclicos opcionalmente incluyen 1 ó 2 heteroátomos
seleccionados entre O, S y -N(R^{8})-, además del nitrógeno
a los que R^{13} y R^{14} se unen, dicho anillo saturado
opcionalmente incluye 1 ó 2 dobles o triples enlaces
carbono-carbono, y dichos anillos saturados y
heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos
R^{16};
R^{15} es H, alquilo
(C_{1}-C_{10}), alquenilo
(C_{2}-C_{10}), o alquinilo
(C_{2}-C_{10}), en los que los grupos R^{15}
anteriormente mencionados están opcionalmente sustituidos con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre halo y
-OR^{9};
cada R^{16} se selecciona independientemente
entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido,
-C(O)R^{17}, -C(O)OR^{17},
-C(O)OR^{17}, -OC(O)OR^{17},
-NR^{6}C(O)R^{7},
-C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, hidroxi,
alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{m} (arilo
(C_{6}-C_{10})), y -(CH_{2})_{m}
(heteroarilo de 5-10 eslabones), en los que m es un
número entero que varía entre 0 y 4, y en los que dichos
sustituyentes arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con
uno o dos sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro,
trifluorometilo, azido, -C(O)R^{17},
-C(O)OR^{17}, -C(O)OR^{17},
-OC(O)OR^{17},
-NR^{6}C(O)R^{7},
-C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6});
-C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6});
cada R^{17} se selecciona independientemente
entre H, alquilo (C_{1}-C_{10}), alquenilo
(C_{2}-C_{10}), o alquinilo
(C_{2}-C_{10}),
-(CH_{2})_{m} (arilo (C_{6}-C_{10})), y -(CH_{2})_{m} (heteroarilo de 5-10 eslabones), en los que m es un número entero que varía entre 0 y 4;
-(CH_{2})_{m} (arilo (C_{6}-C_{10})), y -(CH_{2})_{m} (heteroarilo de 5-10 eslabones), en los que m es un número entero que varía entre 0 y 4;
con la condición de que R^{8} no es H cuando
R^{3} es -CH_{2}S(O)_{n}R^{8}.
Los compuestos preferidos de fórmula 1
incluyen aquellos en los que R^{1} es hidroxi, R^{2} es
hidroxi, R^{3} es
-CH_{2}NR^{15}R^{8} o -CH_{2}SR^{8} y R^{4} es H.
-CH_{2}NR^{15}R^{8} o -CH_{2}SR^{8} y R^{4} es H.
\newpage
Otros compuestos preferidos de fórmula 1
incluyen aquellos en los que R^{1} es hidroxi, R^{2} es
hidroxi, R^{3} es
-CH_{2}NR^{8}R^{15}, R^{4} es H, R^{15} y R^{8} se seleccionan cada uno de ellos entre H, alquilo (C_{1}-C_{10}), alquenilo (C_{2}-C_{10}), y alquinilo (C_{2}-C_{10}), en los que dichos grupos R^{15} y R^{8}, excepto H, están opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo y alcoxi (C_{1}-C_{6}). Los compuestos específicos preferidos que tienen la estructura general anteriormente mencionada incluyen aquellos en los que R^{15} es bien H o se selecciona de los siguientes grupos de los que R^{8} se selecciona también independientemente: metilo, etilo, alilo, n-butilo, isobutilo, 2-metoxietilo, ciclopentilo, 3-metoxipropilo, 3-etoxipropilo, n-propilo, isopropilo, 2-hidroxietilo, ciclopropilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-propinilo, sec-butilo, terc-butilo, y n-hexilo.
-CH_{2}NR^{8}R^{15}, R^{4} es H, R^{15} y R^{8} se seleccionan cada uno de ellos entre H, alquilo (C_{1}-C_{10}), alquenilo (C_{2}-C_{10}), y alquinilo (C_{2}-C_{10}), en los que dichos grupos R^{15} y R^{8}, excepto H, están opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo y alcoxi (C_{1}-C_{6}). Los compuestos específicos preferidos que tienen la estructura general anteriormente mencionada incluyen aquellos en los que R^{15} es bien H o se selecciona de los siguientes grupos de los que R^{8} se selecciona también independientemente: metilo, etilo, alilo, n-butilo, isobutilo, 2-metoxietilo, ciclopentilo, 3-metoxipropilo, 3-etoxipropilo, n-propilo, isopropilo, 2-hidroxietilo, ciclopropilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-propinilo, sec-butilo, terc-butilo, y n-hexilo.
Otros compuestos preferidos de fórmula 1
incluyen aquellos en los que R^{1} es hidroxi, R^{2} es
hidroxi, R^{3} es -CH_{2}NR^{8}, R^{4} es H, y R^{8} es
-(CH_{2})_{m} (arilo
(C_{6}-C_{10})), en el que m es un número entero
que varía entre 0 y 4. Los compuestos específicos preferidos que
tienen la estructura general anteriormente mencionada incluyen
aquellos en los que R^{8} es fenilo o bencilo.
Otros compuestos preferidos de fórmula 1
incluyen aquellos en los que R^{1} es hidroxi, R^{2} es
hidroxi, R^{3} es
-CH_{2}NR^{15}R^{8}, R^{4} es H, y R^{15} y R^{8} se toman juntos para formar un anillo saturado. Los compuestos específicos preferidos que tienen la estructura general anteriormente mencionada incluyen aquellos en los que R^{6} y R^{8} se toman juntos para formar un anillo piperidino, trimetilenimino o morfolino.
-CH_{2}NR^{15}R^{8}, R^{4} es H, y R^{15} y R^{8} se toman juntos para formar un anillo saturado. Los compuestos específicos preferidos que tienen la estructura general anteriormente mencionada incluyen aquellos en los que R^{6} y R^{8} se toman juntos para formar un anillo piperidino, trimetilenimino o morfolino.
Otros compuestos preferidos de fórmula 1
incluyen aquellos en los que R^{1} es hidroxi, R^{2} es
hidroxi, R^{3} es
-CH_{2}NR^{15}R^{8}, R^{4} es H, y R^{15} y R^{8} se toman juntos para formar un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos alquilo (C_{1}-C_{6}). Los compuestos específicos preferidos que tienen la estructura general anteriormente mencionada incluyen aquellos en los que R^{15} y R^{8} se toman juntos para formar un anillo pirrolidino, triazolilo o imidazolilo en los que dichos grupos heteroarilo están opcionalmente sustituidos por 1 ó 2 grupos metilo.
-CH_{2}NR^{15}R^{8}, R^{4} es H, y R^{15} y R^{8} se toman juntos para formar un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos alquilo (C_{1}-C_{6}). Los compuestos específicos preferidos que tienen la estructura general anteriormente mencionada incluyen aquellos en los que R^{15} y R^{8} se toman juntos para formar un anillo pirrolidino, triazolilo o imidazolilo en los que dichos grupos heteroarilo están opcionalmente sustituidos por 1 ó 2 grupos metilo.
Otros compuestos preferidos de fórmula 1
incluyen aquellos en los que R^{1} es hidroxi, R^{2} es
hidroxi, R^{3} es -CH_{2}SR^{8}, R^{4} es H, y R^{8} se
selecciona entre alquilo (C_{1}-C_{10}),
alquenilo (C_{2}-C_{10}), y alquinilo
(C_{2}-C_{10}), en los que dichos grupos R^{8}
están opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados independientemente entre hidroxi, halo y alcoxi
(C_{1}-C_{6}). Los compuestos específicos
preferidos que tienen la estructura general anteriormente mencionada
incluyen aquellos en los que R^{8} es metilo, etilo o
2-hidroxietilo.
Otros compuestos preferidos de fórmula 1
incluyen aquellos en los que R^{1} es hidroxi, R^{2} es
hidroxi, R^{4} es H, y R^{3} se seleccionan entre alquilo
(C_{1}-C_{10}), alquenilo
(C_{2}-C_{10}), y alquinilo
(C_{2}-C_{10}), en los que dichos grupos
R^{3} están opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados entre hidroxi, -C(O)R^{17},
-NR^{6}R^{7}, halo, ciano, azido, heteroarilo de 5 a 10
eslabones, y alcoxi (C_{1}-C_{6}). Los
compuestos específicos preferidos que tienen la estructura general
anteriormente mencionada incluyen aquellos en los que R^{3} es
metilo, alilo, vinilo, etinilo,
1-metil-1-propenilo,
3-metoxi-1-propinilo,
3-dimetilamino-1-propinilo,
2-piridiletinilo, 1-propinilo,
3-hidroxi-1-propinilo,
3-hidroxi-1-propenilo,
3-hidroxipropilo,
3-metoxi-1-propenilo,
3-metoxpropilo, 1-propinilo,
n-butilo, etilo, propilo,
2-hidroxietilo, formilmetilo,
6-ciano-1-pentinilo,
3-dimetilamino-1-propenilo
o 3-dimetilaminopropilo.
Otros compuestos preferidos de fórmula 1
incluyen aquellos en los que R^{1} es hidroxi, R^{2} es
hidroxi, R^{4} es H, y R^{3} es -(CH_{2})_{m}
(heteroarilo de 5 a 10 eslabones), en el que m es un número entero
que varía entre 0 y 4. Los compuestos específicos preferidos que
tienen la estructura general anteriormente mencionada incluyen
aquellos en los que R^{3} es 2-tienilo,
2-piridilo,
1-metil-2-imidazolilo,
2-furilo o
y-metil-2-pirrolilo.
Otros compuestos preferidos de fórmula 1
incluyen aquellos en los que R^{1} es hidroxi, R^{2} es
hidroxi, R^{4} es H, y R^{3} es -(CH_{2})_{m} (arilo
(C_{6}-C_{10})), en el que m es un número entero
que varía entre 0 y 4. Los compuestos específicos preferidos que
tienen la estructura general anteriormente mencionada incluyen
aquellos en los que R^{3} es fenilo.
Los compuestos específicos de fórmula 1
incluyen aquellos en los que R^{2} y R^{3} se toman juntos para
formar un anillo oxazolilo como se muestra más adelante
en la que R^{5} es como se ha definido
anteriormente.
Los compuestos específicos de fórmula 1
incluyen aquellos en los que R^{3} se selecciona entre la
siguiente:
en la que X^{3} es O, S o -N(R^{15})-,
y en la que el grupo -OR^{9} se puede unir a cualquier carbono
disponible en el grupo
fenilo.
La invención también se refiere a una composición
farmacéutica para el tratamiento de una infección bacteriana o una
infección protozoaria en un mamífero, pez o ave que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula
1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención también se refiere a un
procedimiento de tratamiento de una infección bacteriana o una
infección protozoaria en un mamífero, pez o ave que comprende la
administración a dicho mamífero, pez o ave de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
El término "tratamiento", como se usa en
esta memoria descriptiva, salvo que se indique lo contrario, incluye
el tratamiento o prevención de una infección bacteriana o infección
protozoaria como se proporciona en el procedimiento de la presente
invención.
Como se utiliza en esta memoria descriptiva,
salvo que se indique otra cosa, los términos "infección (es)
bacteriana (s)" e "infección (es) protozoaria (s)" incluyen
infecciones bacterianas e infecciones protozoarias que se producen
en mamíferos, peces y aves así como trastornos relativos a
infecciones bacterianas e infecciones protozoarias que se pueden
tratar o prevenir mediante la administración de antibióticos tales
como los compuestos de la presente invención. Dichas infecciones
bacterianas e infecciones protozoarias, y trastornos relativos a
dichas infecciones incluyen las siguientes: neumonía, otitis media,
sinusitis, bronquitis, tonsilitis y mastoiditis relativas a
infecciones por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae,
Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, o
Peptostreptococcus spp., faringitis, fiebre reumática, y
glomerulonefritis relativa a Streptococcus pyogenes,
estreptococos de grupos C y G, Clostridium diptheriae, o
Actinobacillus haemolyticum; infecciones del tracto
respiratorio relativas a la infección por Micoplasma
pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus
pneumoniae, Haemophilus influenzae, o Chlamydia
pneumoniae; infecciones cutáneas y de tejidos blandos no
complicadas, abcesos y osteomielitis, y fiebre puerperal relativa a
la infección por Staphylococcus aureus, estafilococos
coagulasa positiva (es decir, S. epidermidis, S.
hemolyticus, etc.), Streptococcus pyogenes,
Streptococcus agalactiae, estreptococos de los grupos
C-F (estreptococos de colonias diminutas)
estreptococos viridans, Coryenbacterium minutissimum,
Clostridium spp., o Bartonella henselae; infecciones
del tracto urinario agudas no complicadas relativas a infección por
Staphylococcus saprophyticus o Enterococcus
spp.; uretritis y cervicitis; y enfermedades de transmisión sexual
relativas a infección por Chlamydia trachomatis,
Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma
urealyticum, o Neisseria gonorrhoeae; enfermedades por
toxinas relativas a infección por S. aureus (envenenamiento
alimentario y síndrome de choque tóxico, o estreptococos de grupos
A, B y C; las úlceras relativas a infección por Helicobacter
pylori; síndromes febriles sistémicos relativos a infección por
Borrelia recurrentis; enfermedad de Lyme relativa a la
infección por Borrelia burgdorferi; conjuntivitis,
queratitis y dacrocistitis relativas a infección por
Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S.
aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae o
Listeria spp.: enfermedad del complejo de Mycobacterium
avium diseminado (abreviadamente en inglés MAC) relativa a
infección por Mycobacterium avium, o Mycobacterium
intracellulare; gastroenteritis relativa a infección por
Campylobacter jejuni; protozoos intestinales relativos a
infección por Cryptosporidium spp.; infección odontogénica
relativa a infección por estreptococos viridans; tos persistente
relativa a la infección por Bordetella pertussis; gangrena
gaseosa relativa a la infección por Clostridium perfringens
o Bacteroides spp.; y aterosclerosis relativa a la infección
por Helicobacter pylori o Chlamydia pneumoniae: Las
infecciones bacterianas e infecciones protozoarias y trastornos
relativos a dichas infecciones que se pueden tratar o prevenir en
animales incluyen las siguientes: enfermedad respiratoria bovina
relativa a la infección por P. haem., P. multocida, Mycoplasma
bovis o Bordetella spp.; enfermedad entérica de vacas
relativa a la infección por E. coli o protozoos (es decir,
coccidios, criptosporidios, etc.); la mastitis de vacas lecheras
relativas a la infección por Staph. aureus, Strep. uberis, Strep.
agalactiae, Strep. dysgalactiae, Klebsiella spp.,
Corynebacterium, o Enterococcus spp.; enfermedad
respiratoria de cerdos relativa a la infección por A. pleuro., P.
multocida o Mycoplasma spp.; enfermedad entérica de
cerdos relativa a la infección por E. coli, Lawsonia
intracellularis, Salmonella o Serpulina
hyodyisinteriae; panadizo interdigital de vacas relativo a la
infección por Fusobacterium spp.: metritis de vacas
relativa a la infección por E. coli; verrugas velludas en
vacas relativas a infección por Fusobacterium necrophorum o
Bacteroides nodosus; conjuntivitis de vacas relativo a la
infección por Moraxella bovis; aborto prematuro relativo a la
infección por protozoos (es decir neosporium); infección del
tracto urinario en perros y gatos relativa a la infección por E.
coli; infecciones cutáneas y de tejidos blandos en perros y
gatos relativas a infección por Staph. epidermidis,
Staph. intermedius, Staph. Coagulasa
negativa o P. multocida; e infecciones dentales y bucales en
perros y gatos relativas a la infección por Alcaligenes spp.,
Bacteroides spp., Clostridium spp.,
Enterobacter spp., Eubacterium,
Peptostreptococcus, Porphyromonas o Prevotella.
Otras infecciones bacterianas e infecciones protozoarias y
trastornos relativos a dichas infecciones que se pueden tratar o
prevenir de acuerdo con el procedimiento de la presente invención se
describen en el documento de J. P. Sanford y col., "The Sanford
Guide To antimicrobial Therapy", edición 26, (Antimicrobial
Therapy, Inc. 1996).
La presente invención también se refiere a un
procedimiento de preparación del compuesto anterior de fórmula
1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
R^{3} es -CH_{2}S(O)_{n}R^{8},
-CH_{2}OR^{8} o -CH_{2}NR^{8}R^{15}, en los que n,
R^{15} y R^{8} son como se ha definido anteriormente con la
condición de que R^{8} no sea H cuando R^{3} es
-CH_{2}S(O)_{n}R^{8}, que comprende tratar un
compuesto de fórmula
en la que R^{1} y R^{4} son como se ha
definido anteriormente, con un compuesto de fórmula HSR^{8},
HOR^{8} o HNR^{15}R^{8}, en los que n, R^{15} y R^{8} son
como se han definido anteriormente, seguido opcionalmente por
oxidación del -SR^{8} sustituido para formar
-S(O)R^{8} o
-S(O)_{2}R^{8}.
En un aspecto adicional del procedimiento
anterior de preparación del compuesto 1, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, el compuesto anterior de
fórmula 5 se prepara tratando un compuesto de fórmula
en la que R^{1} y R^{4} son como se ha
definido anteriormente, con
(CH_{3})_{3}S(O)_{n}X^{2}, en la que n
es 0 ó 1 y X^{2} es halo, -BF_{4} o -PF_{6}, preferiblemente
yodo o -BF_{4}, en presencia de una base tal como
terc-butóxido de potasio, terc-butóxido de sodio,
etóxido de sodio, hidruro de sodio,
1,1,3,3-tetrametilguanidina,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno,
hexametildisilazida de potasio (abreviadamente en inglés KHMDS),
etóxido de potasio, o metóxido de sodio, preferiblemente KHMDS o una
base que contiene sodio tal como hidruro de
sodio.
La presente invención también se refiere a los
compuestos anteriores de fórmulas 4 y 5 que, como se
ha indicado anteriormente, son útiles en la preparación de los
compuestos anteriores de fórmula 1 y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
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La expresión "grupo protector de hidroxi",
como se usa en esta memoria descriptiva, salvo que se indique otra
cosa, incluye acetilo, benciloxocarbonilo y diversos grupos
protectores de hidroxi familiares para los expertos en la técnica
incluyen los grupos descritos en el documento de T. W. Greene, P. G.
M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", (J. Wiley y
Sons, 1991).
El término "halo" como se usa en esta
memoria descriptiva, salvo que se indique otra cosa, incluye fluoro,
cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo" como se usa en esta
memoria descriptiva, salvo que se indique otra cosa, incluye
radicales de hidrocarburos monovalentes saturados que tienen restos
lineales, cíclicos o ramificados, o mezclas de los mismos. Se
entiende que cuando se quiere decir restos cíclicos, al menos tres
carbonos en dicho alquilo deben estar presentes. Dichos restos
cíclicos incluyen ciclopropiol, ciclobutilo y ciclopentilo.
El término "alcoxi" como se usa en esta
memoria descriptiva, salvo que se indique otra cosa, incluye grupos
-O-alquilo en los que alquilo es como se ha definido
anteriormente.
El término "arilo" como se usa en esta
memoria descriptiva, salvo que se indique otra cosa, incluye un
radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático mediante la
separación de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo.
La expresión "heteroarilo de
5-10 eslabones", como se usa en esta memoria
descriptiva, salvo que se indique otra cosa, incluye grupos
heterocíclicos aromáticos que contienen uno o más heteroátomos cada
uno de ellos seleccionados entre O, S y N, en los que cada grupo
heterocíclico tiene entre 5 y 10 átomos en su sistema de anillo. Los
ejemplos adecuados de grupos heteroarilo de 5-10
eslabones incluyen piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo,
pirazolilo, (1,2,3,)- y (1,2,4)-triazolilo,
pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo,
pirrolilo y tiazolilo.
La frase "sal (es) farmacéuticamente aceptable
(s)", como se usa en esta memoria descriptiva, salvo que se
indique otra cosa, incluye sales de grupos ácidos o básicos que
pueden estar presentes en los compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención que son de naturaleza básica
son capaces de formar una amplia diversidad de sales con diversos
ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden usar para
preparar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de
dichos compuestos básicos de la presente invención son aquellos que
forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que
contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como sales
clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato,
fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato,
citrato, citrato ácido, tartarato, pantotenato, bitartrato,
ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato,
glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato,
metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluenosulfonato y pamoato [es decir,
1,1-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Los compuestos de la presente invención que incluyen un resto amino
pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos
aminoácidos, además de los ácidos mencionados anteriormente.
Los compuestos de la presente invención que son
de naturaleza ácida son capaces de formar sales básicas con diversos
cationes farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales
incluyen las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos y,
particularmente, las sales de calcio, magnesio, sodio y potasio de
los compuestos de la presente invención.
Ciertos compuestos de la presente invención
pueden tener centros asimétricos y por lo tanto existir en
diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas. La invención se
refiere al uso de todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de
los compuestos de la presente invención, y mezclas de los mismos, y
a todas las composiciones farmacéuticas y procedimientos de
tratamiento que pueden emplear o contenerlos.
La presente invención incluye los compuestos de
la reivindicación 1 y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos, en los que uno o más átomos de hidrógeno, carbono u otros se
reemplazan por isótopos de los mismos. Dichos compuestos pueden ser
útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios
farmacocinéticas de metabolismo y en ensayos de unión.
Los compuestos de la presente invención se pueden
preparar según los esquemas 1-3 más adelante y la
descripción que sigue.
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Esquema
1
\newpage
Esquema 1
(continuación)
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Esquema
2
\newpage
Esquema
3
\newpage
Esquema 3
(continuación)
\newpage
Esquema 3
(continuación)
Los compuestos de la presente invención se
preparan fácilmente. Con relación a los esquemas ilustrados
anteriormente, el compuesto de partida de fórmula 2 se puede
preparar según uno o más procedimientos familiares para los
expertos en la técnica que incluyen los procedimientos de síntesis
descritos en las patentes de Estados Unidos 4.474.768 y 4.517.359
mencionadas anteriormente. En la etapa 1 del esquema 1, el grupo
hidroxi de C-2' se puede proteger selectivamente
tratando el compuesto de fórmula 2 con un equivalente de
anhídrido acético en diclorometano en ausencia de una base externa
para proporcionar el compuesto de fórmula 3 en la que R^{4}
es acetilo. El grupo protector de acetilo se puede retirar tratando
el compuesto de fórmula 3 con metanol a 23 - 65ºC durante
10-48 horas. El hidroxi de C-2'
también se puede proteger con otros grupos protectores de hidroxi
familiares para los expertos en la técnica, tales como el grupo
benciloxicarbonilo (abreviadamente Cbz). El grupo amino
C-9a puede también requerir protección antes de que
se realicen modificaciones de síntesis posteriores. Los grupos
protectores adecuados para el resto amino son grupos Cbz y
t-butiloxicarbonilo (abreviadamente Boc). Para proteger el
grupo amino de C-9a, el macrólido se puede tratar
con dicarbonato de t-butilo en tetrahidrofurano
(abreviadamente THF) anhidro o éster de
benciloxicarbonil-N-hidrosuccinimida
o cloroformiato de bencilo para proteger el grupo amino como su
carbamato de t-butilo o de bencilo. Tanto el amino
de C-9a como hidroxi de C-2' se
pueden proteger selectivamente con el grupo Cbz en una etapa
tratando el compuesto de fórmula 2 cloroformiato de bencilo
en THF y agua. El grupo Boc se puede eliminar mediante tratamiento
ácido y el grupo Cbz se puede eliminar mediante hidrogenación
catalítica. En la siguiente descripción, se asume que el resto
amino de C-9a y el grupo hidroxi de
C-2' se protegen y se desprotegen según consideren
adecuado los expertos en la técnica.
En la etapa 2 del esquema 1, el grupo hidroxi en
C-4' del compuesto de fórmula 3 se oxida a la
correspondiente cetona mediante procedimientos familiares para los
expertos en la técnica, incluyendo uno o más procedimientos
descritos en el Journal of Antibiotics, 1988, páginas
1029-1047. Por ejemplo, la cetona de fórmula
4 se puede preparar con DMSO y un agente activador adecuado.
Las condiciones de reacción típicas para la oxidación incluyen: (a)
oxidación de Moffat que emplea
N-etil-N'-(N,N-dimetilaminopropil)carbodiimida
y DMSO en presencia de trifluoroacetato de piridinio; o (b)
oxidación de Swern en la que a cloruro de oxalilo y DMSO en
CH_{2}Cl_{2} sigue la adición de trietilamina o
alternativamente a anhídrido trifluoroacético y DMSO en
CH_{2}Cl_{2} sigue la adición de trietilamina. En la etapa 3
del esquema 1, el compuesto de fórmula 4 se trata con
R^{3}MgX^{1} o R^{3}-Li y
Mg(X^{1})_{2}, en el que X^{1} es un haluro tal
como cloro o bromo, en un disolvente tal como THF etilenglicol éter
dimetílico (abreviadamente en inglés DME), éter diisopropílico,
tolueno, éter dietílico o tetrametiletilendiamina (abreviadamente
en inglés TMEDA), hexanos, o una mezcla de dos o más de los
disolventes anteriormente mencionados, preferentemente un disolvente
éter, a una temperatura que varía entre aproximadamente -78ºC y
aproximadamente temperatura ambiente (20-25ºC) para
proporcionar el compuesto de fórmula 1 en la que R^{2} es
hidroxi y R^{1}, R^{3} y R^{4} son como se ha definido
anteriormente.
El esquema 2 ilustra la preparación de los
compuestos de fórmula 1 mediante el uso de un intermedio
epóxido. En la etapa 1 del esquema 2, el compuesto de fórmula
5 se puede generar mediante dos procedimientos. En un
procedimiento (Procedimiento A), el compuesto de fórmula 4 se
trata con (CH_{3})_{3}S(O)X^{2}, en el
que X^{2} es halo, -BF_{4} o -PF_{6}, preferiblemente yodo,
en presencia de una base tal como terc-butóxido de potasio,
terc-butóxido de sodio, etóxido de sodio, hidruro de sodio,
1,1,3,3-tetrametilguanidina, 1,
8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno,
etóxido de potasio o metóxido de sodio, preferiblemente una base que
contiene sodio tal como hidruro de sodio, en un disolvente tal como
THF, un disolvente éter, dimetilformamida (abreviadamente DMF) o
dimetilsulfóxido (abreviadamente en inglés DMSO), o una mezcla de
dos o más de los disolventes anteriormente mencionados, a una
temperatura en el intervalo entre aproximadamente 0ºC y
aproximadamente 60ºC, el compuesto de fórmula 5 se genera de
modo que puede predominar la siguiente configuración del resto
epóxido
En un segundo procedimiento (Procedimiento B), el
compuesto de fórmula 4 se trata con
(CH_{3})_{3}SX^{2}, en el que X^{2} es halo,
-BF_{4} o -PF_{6}, preferiblemente -BF_{4}, en presencia de
una base tal como terc-butóxido de potasio, etóxido de
sodio, terc-butóxido de sodio, hidruro de sodio,
1,1,3,3-tetrametilguanidina,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno,
etóxido de potasio hexametildisilazida de potasio (abreviadamente en
inglés KHMDS) o metóxido de sodio, preferiblemente KHMDS, en un
disolvente tal como THF, un disolvente éter, DMF o DMSO, o una
mezcla de dos o más de los disolventes anteriormente mencionados, a
una temperatura en el intervalo entre aproximadamente -78ºC y
aproximadamente 60ºC, para proporcionar el compuesto de fórmula
5 en el que predomina la siguiente configuración del resto
epóxido
En la etapa 2 del esquema 2 el compuesto de
fórmula 5 se puede convertir en un compuesto de fórmula
1 en el que R^{2} es hidroxi y R^{3} es un grupo que se
une al carbono C-4'' mediante un grupo metileno, de
manera que cuando R^{3} es -CH^{2}NR^{15}R^{8} o
-CH_{2}S(O)_{n}R^{8} en los que R^{15} y
R^{8} son como se ha definido anteriormente. Para preparar el
compuesto de fórmula 1 en la que R^{3} es
-CH_{2}NR^{15}R^{8}, el compuesto de fórmula 5 se puede
tratar con un compuesto de fórmula HNR^{15}R^{8} en el que
R^{15} y R^{8} son como se ha definido anteriormente, en
ausencia o en presencia de un disolvente polar tal como agua,
metanol, o THF, o una mezcla de los disolventes anteriormente
mencionados, a una temperatura que varía entre aproximadamente
temperatura ambiente y aproximadamente 100ºC, preferiblemente
aproximadamente 60ºC, opcionalmente en presencia de un reactivo
haluro tal como yoduro potásico, perclorato de litio, perclorato de
magnesio, tetrafluoroborato de litio, clorhidrato de piridinio, o
un reactivo de haluro de tetraalquilamonio tal como yoduro de
tetrabutilamonio. Para preparar el compuesto de fórmula 1 en
la que R^{3} es -CH_{2}S(O)_{n}R^{8} en el
que n y R^{8} son como se ha definido anteriormente, el compuesto
de fórmula 5 se puede tratar con un compuesto de fórmula
HSR^{8} en presencia de K_{2}CO_{3}, KI o metóxido de sodio
en un disolvente aromático tal como metanol, benceno o tolueno a una
temperatura que varía entre aproximadamente temperatura ambiente y
aproximadamente 120ºC. Según se considere apropiado, el resto azufre
se puede oxidar a -SO- o -SO_{2}- según los procedimientos
familiares para los expertos en la técnica. Para preparar un
compuesto de fórmula 1 en los que R^{3} es
-CH_{2}SR^{8} y R^{8} es
-(CH_{2})_{q}CR^{11}R^{12}(CH_{2})_{r}NR^{13}R^{14},
en el que los sustituyentes de dicho grupo R^{8} son como se ha
definido anteriormente, el compuesto de fórmula 5 se puede
tratar con un compuesto de fórmula
HS-(CH_{2})_{q}CR^{11}R^{12}(CH_{2})_{r}NPhth,
en el que NPhth representa ftalimido, y yoduro potásico para
proporcionar el compuesto de fórmula 1 en el que R^{3} es
-CH_{2}S(CH_{2})_{q}CR^{11}R^{12}(CH_{2})_{r}NH_{2},
después de la eliminación del resto ftalimido, que se puede
modificar adicionalmente según sea necesario. Usando el mismo o
análogo procedimiento, un compuesto de fórmula 1 en la que
R^{3} es -CH_{2}NR^{15}R^{8} y R^{8} es
-(CH_{2})_{q}CR^{11}R^{12}(CH_{2})_{r}NR^{13}R^{14}
se puede preparar tratando el compuesto de fórmula 5 bien
con un compuesto de fórmula
HNR^{9}
-(CH_{2})_{q}CR^{11}R^{12}(CH_{2})_{r}NR^{13}R^{14} o un compuesto de fórmula H_{2}N-(CH_{2})_{q}CR^{11}R^{12}(CH_{2})_{r}-NH_{2} seguido de una alquilación reductora de los átomos de nitrógeno. Usando el mismo o un procedimiento análogo, un compuesto de fórmula 1 en la que R^{3} es -CH_{2}OR^{8} y R^{8} es como se ha definido anteriormente se puede preparar tratando un compuesto de fórmula 5 con un compuesto de fórmula es HOR^{8}.
-(CH_{2})_{q}CR^{11}R^{12}(CH_{2})_{r}NR^{13}R^{14} o un compuesto de fórmula H_{2}N-(CH_{2})_{q}CR^{11}R^{12}(CH_{2})_{r}-NH_{2} seguido de una alquilación reductora de los átomos de nitrógeno. Usando el mismo o un procedimiento análogo, un compuesto de fórmula 1 en la que R^{3} es -CH_{2}OR^{8} y R^{8} es como se ha definido anteriormente se puede preparar tratando un compuesto de fórmula 5 con un compuesto de fórmula es HOR^{8}.
El esquema 3 ilustra la preparación de compuestos
de fórmula 1 en los que R^{2} y R^{3} se toman juntos
para formar un resto oxazolilo. En la etapa 1 de esquema 3, el
compuesto de fórmula 5 se trata con azida de sodio en
presencia de NH_{4}Cl en metanol o agua, o una mezcla de los dos
disolventes, a una temperatura que varía entre aproximadamente 0ºC y
aproximadamente 100ºC, preferiblemente a aproximadamente 80ºC, para
proporcionar el compuesto de fórmula 6. En la etapa 2 del
esquema 3, el compuesto de fórmula 6 se puede convertir en
la correspondiente amina de fórmula 7 mediante hidrogenación
catalítica convencional. Preferiblemente, dicha hidrogenación se
realiza usando polvo de Pd (10% sobre carbono) en una atmósfera de
H_{2} (1 atmósfera). La amina resultante de fórmula 7 se
puede convertir en diversos compuestos de fórmula 1 en la
que R^{3} es -CH_{2}NR^{15}R^{8} usando procedimientos de
síntesis convencionales tales como aminación reductora.
En la etapa 3 del esquema 3, el compuesto de
fórmula 7 se puede convertir en el producto de fórmula
1 en la que R^{2} y R^{3} se toman juntos como se
muestra mediante tratamiento del compuesto de fórmula 7 con
un compuesto de fórmula R^{5}-CN,
R^{5}-C=N(OCH_{3}),
R^{5}-C=N(OC_{2}H_{5}),
R^{5}-C (O)Cl, o
R^{5}-CO_{2}H, en los que R^{5} es como se ha
definido anteriormente, excepto que no es NH_{2}, en presencia o
ausencia de un ácido, tal como HCl o un ácido de Lewis, tal como
ZnCl_{2} o BF_{4}Et_{3}O, o una base tal como NaOH o TEA, en
un disolvente tal como THF, un clorohidrocarburo (tal como
CH_{2}Cl_{2} o clorobenceno) a una temperatura que varía entre
aproximadamente temperatura ambiente y reflujo. Como alternativa, el
compuesto de fórmula 7, puede proceder como se indica en las
etapas 4 y 5 del esquema 3. En la etapa 4 del esquema 3, el
compuesto de fórmula 7 se trata con tiocarbonildiimidazol en
cloruro de metileno a una temperatura que varía entre
aproximadamente 0ºC y temperatura ambiente para proporcionar el
compuesto de fórmula 13. En la etapa 5 del esquema 3, el
compuesto de fórmula 13 se trata con
R^{5}-X^{1}, en el que X^{1} es un haluro tal
como bromo o yodo, y una base tal como metóxido de sodio en un
disolvente tal como metanol o acetona, o una mezcla de los dos
disolventes, a una temperatura que varía entre aproximadamente 0ºC y
temperatura ambiente.
Los compuestos de la presente invención pueden
tener átomos de carbono asimétricos y por lo tanto existir en
diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas. Las mezclas
diastereoméricas se pueden separar en sus diastereómeros en base a
sus diferencias físico- químicas mediante procedimientos conocidos
por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía
o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar
convirtiendo las mezclas enantioméricas en una mezcla
diastereomérica mediante la reacción con un compuesto adecuado
ópticamente activo (por ejemplo, alcohol), separando los
diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los
diastereómeros individuales en los correspondientes enantiómeros
puros. El uso de dichos isómeros, incluyendo mezclas de
diastereómeros y enantiómeros puros, se considera que son parte de
la presente invención.
Los compuestos de la presente invención que son
de naturaleza básica son capaces de formar una amplia diversidad de
sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque
dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para
administración a mamíferos, en la práctica es a menudo deseable
aislar inicialmente el compuesto de la presente invención a partir
de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente
aceptable y después simplemente convertir esta última en el
compuesto de base libre mediante tratamiento con un reactivo
alcalino y posteriormente convertir la última base libre en una sal
de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de
adición de ácido de los compuestos básicos de esta invención se
preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad
equivalente del material elegido o ácido orgánico en un medio
disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tales como
metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente, se
obtiene fácilmente la sal sólida deseada. La sal deseada también se
puede precipitar a partir de una solución de la base libre en un
disolvente orgánico mediante la adición a la solución de un mineral
o ácido orgánico adecuado.
Los compuestos de la presente invención que son
de naturaleza ácida son capaces de formar sales básicas con diversos
catiónicos. Para los compuestos que se van a administrar a
mamíferos, peces o aves dichas sales deben ser farmacéuticamente
aceptables. Cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable,
puede ser deseable aislar inicialmente el compuesto de la presente
invención a partir de la mezcla de reacción en forma de una sal
farmacéuticamente aceptable y después convertir simplemente esta
última en una sal farmacéuticamente aceptable en un procedimiento
análogo al descrito anteriormente relativo a la conversión de las
sales de adición de ácidos farmacéuticamente inaceptables en sales
farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de sales básicas incluyen
las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos y particularmente
las sales de sodio, de aminas y de potasio. Todas estas sales se
preparan mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que se
usan como reactivos para preparar las sales básicas
farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que
forman sales básicas no tóxicas con los compuestos ácidos de la
presente invención. Dichas sales básicas no tóxicas incluyen las
derivadas de dichos cationes farmacológicamente aceptables tales
como sodio, potasio, calcio, magnesio, diversos cationes de amina,
etc. Estas sales se pueden preparar fácilmente tratando los
compuestos ácidos correspondientes con una solución acuosa que
contiene las bases farmacológicamente aceptables deseables con
cationes tales como sodio, potasio, calcio, magnesio, diversos
cationes de aminas, etc., y después evaporando la solución
resultante hasta sequedad, preferiblemente a presión reducida.
Alternativamente, también se pueden preparar mezclando soluciones de
alcanos inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal
alcalino deseado, y después evaporando la solución resultante hasta
sequedad de la misma manera que se ha indicado anteriormente. En
cualquier caso, se emplean preferiblemente cantidades
estequiométricas de reactivos con el fin de asegurar el cumplimiento
total de la reacción y rendimientos máximos del producto final
deseado.
La actividad antibacteriana y antiprotozoaria de
los compuestos de la presente invención contra patógenos bacterianos
y protozoarios se demuestra mediante la capacidad de los compuestos
de inhibir el crecimiento de cepas definidas de patógenos humanos
(ensayo I) o animales (ensayos II y III).
El ensayo I, descrito más adelante, emplea
metodología y criterios de interpretación convencionales y se diseña
para proporcionar la dirección de modificaciones químicas que pueden
conducir a compuestos que evitan los mecanismos descritos de
resistencia a macrólidos. En el ensayo I, se configura un panel de
cepas bacterianas que incluye una diversidad de especies patogénicas
diana, incluyendo los representantes de mecanismos de resistencia a
macrólidos que se han caracterizado. El uso de este panel permite
que se determine la relación estructura / actividad química con
respecto a la potencia, espectro de actividad, y elementos
estructurales o modificaciones que pueden ser necesarias para
eliminar los mecanismos de resistencia. Los patógenos bacterianos
que comprenden el panel de clasificación se muestran en la tabla más
adelante. En muchos casos, tanto la cepa progenitora susceptible a
macrólidos como la cepa resistente a macrólidos derivadas de ellas
son útiles para proporcionar una valoración más precisa de la
capacidad de los compuestos que evitan el mecanismo de resistencia.
Las cepas que contienen el gen con la designación
ermA/ermB/ErmC son resistentes a antibióticos macrólidos, lincosamidas y estreptogramina B debido a modificaciones (metilación) de moléculas de rRNA 23S mediante una metilasa de Erm, por lo tanto, generalmente evitan la unión de las tres clases estructurales. Se han descrito dos tipos de eflujos de los macrólidos; msrA codifica un componente de un sistema de eflujos en estafilococos que evitan la entrada de macrólidos y estreptograminas mientras que mefA/E codifica una proteína de transmembrana que parece hacer fluir solamente macrólidos. La inactivación de antibióticos macrólidos pueden producir y se pueden mediar bien mediante una fosforilación del 2'-hidroxilo (mph) o mediante escisión de la lactona macrocíclica (estearasa). Las cepas se pueden caracterizar usando tecnología de la reacción en cadena de polimerasa (abreviadamente en inglés PCR) y/o mediante la secuenciación del determinante de la resistencia. El uso de la tecnología de PCR en esta solicitud de describe en el documento de J. Sutcliffe y col., "Detection Of Erythromycin - Resistant Determinants By PCR", Antimicrobials Agents and Chemotherapy, 40(11), 2562-2566 (1996). El ensayo se realiza en bandejas de microtitulación y se interpretan según Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests - Sexta edición: Approved Standard, publicado por las directrices del Comité Nacional para Estándar de Laboratorios Clínicos (NCCLS); la concentración mínima inhibitoria (CMI) se usa para comparar cepas. Los compuestos se disuelven inicialmente en dimetilsulfóxido (DMSO) en forma de soluciones madre de 40 mg/ml.
ermA/ermB/ErmC son resistentes a antibióticos macrólidos, lincosamidas y estreptogramina B debido a modificaciones (metilación) de moléculas de rRNA 23S mediante una metilasa de Erm, por lo tanto, generalmente evitan la unión de las tres clases estructurales. Se han descrito dos tipos de eflujos de los macrólidos; msrA codifica un componente de un sistema de eflujos en estafilococos que evitan la entrada de macrólidos y estreptograminas mientras que mefA/E codifica una proteína de transmembrana que parece hacer fluir solamente macrólidos. La inactivación de antibióticos macrólidos pueden producir y se pueden mediar bien mediante una fosforilación del 2'-hidroxilo (mph) o mediante escisión de la lactona macrocíclica (estearasa). Las cepas se pueden caracterizar usando tecnología de la reacción en cadena de polimerasa (abreviadamente en inglés PCR) y/o mediante la secuenciación del determinante de la resistencia. El uso de la tecnología de PCR en esta solicitud de describe en el documento de J. Sutcliffe y col., "Detection Of Erythromycin - Resistant Determinants By PCR", Antimicrobials Agents and Chemotherapy, 40(11), 2562-2566 (1996). El ensayo se realiza en bandejas de microtitulación y se interpretan según Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests - Sexta edición: Approved Standard, publicado por las directrices del Comité Nacional para Estándar de Laboratorios Clínicos (NCCLS); la concentración mínima inhibitoria (CMI) se usa para comparar cepas. Los compuestos se disuelven inicialmente en dimetilsulfóxido (DMSO) en forma de soluciones madre de 40 mg/ml.
| Designación de la cepa | Mecanismo (s) de resistencia a macrólidos |
| Staphylococcus aureus 1116 | Progenitor susceptible |
| Staphylococcus aureus 1117 | ermB |
| Staphylococcus aureus 0052 | Progenitor susceptible |
| Staphylococcus aureus 1120 | ermC |
| Staphylococcus aureus 1032 | mrsA, mph, esterasa |
| Staphylococcus hemolyticus 1006 | mrsA, mph |
| Streptococcus pyogenes 0203 | Progenitor susceptible |
| Streptococcus pyogenes 1079 | ermB |
| Streptococcus pyogenes 1062 | Progenitor susceptible |
(Continuación)
| Designación de la cepa | Mecanismo (s) de resistencia a macrólidos |
| Streptococcus pyogenes 1061 | ermB |
| Streptococcus pyogenes 1064 | ermB |
| Streptococcus agalactiae 1024 | Progenitor susceptible |
| Streptococcus agalactiae 1023 | ermB |
| Streptococcus pneumoniae 1016 | susceptible |
| Streptococcus pneumoniae 1046 | ermB |
| Streptococcus pneumoniae 1095 | ermB |
| Streptococcus pneumoniae 1175 | mefE |
| Streptococcus pneumoniae 0085 | susceptible |
| Haemophilus influenzae 0131 | susceptible |
| Moraxella catarrhalis 0040 | susceptible |
| Moraxella catarrhalis 1055 | resistencia intermedia a eritromicina |
| Escherichia coli 0266 | susceptible |
El ensayo II se utiliza para verificar la
actividad contra Pasteurella multocida y el ensayo II se
utiliza para verificar la actividad contra Pasteurella
haemolytica.
Este ensayo se basa en el procedimiento de
dilución líquida en formato de microlitro. Una sola colonia de P.
multocida (cepa 59A067) se inocula en 5 ml de caldo infusión
cerebro corazón (BHI). Los compuestos de ensayo se preparan
solubilizando 1 mg del compuesto en 125 \mul de dimetilsulfóxido
(DMSO). Las diluciones del compuesto de ensayo se preparan usando
caldo BHI no inoculado. Las concentraciones del compuesto de ensayo
varían entre 200 \mug/ml y 0,098 \mug/ml mediante diluciones en
serie dos veces. La P. multocida inoculada en BHI se diluye
con caldo BHI no inoculada para preparar una suspensión celular de
10^{4} por 200 \mul. Las suspensiones celulares en BHI se
mezclan con las diluciones en serie respectivas del compuesto de
ensayo, y se incuban a 37ºC durante 18 horas. La concentración
mínima inhibitoria (CMI) es igual a la concentración del compuesto
que muestra 100% de inhibición de crecimiento de P. multocida
como se determina por comparación con un control no inoculado.
Este ensayo se basa en el procedimiento de
dilución en agar usando un replicador Steers. Se inoculan entre dos
y cinco colonias aisladas de una placa de agar en caldo de BHI y se
incuban durante una noche a 37ºC con agitación (200 rpm). La
siguiente mañana, 300 \mul del precultivo de P. haemolytica
totalmente desarrollado se inocula en 3 ml de caldo de BHI reciente
y se incuba a 37ºC con agitación (200 rpm). Las cantidades adecuadas
de los compuestos de ensayo se disuelven en etanol y se preparan una
serie de diluciones en serie dos veces. Dos ml de la respectiva
dilución en serie respectiva se mezcla con 18 ml de agar de BHI
fundido y se solidifica. Cuando el cultivo de P. haemolytica
inoculado alcanza una densidad patrón de 0,5 McFarland, se inoculan
aproximadamente 5 \mul de P. haemolytica en placas de agar
de BHI que contienen las diversas concentraciones del compuesto de
ensayo usando un replicador Steers y se incuban durante 18 horas a
37ºC. Las concentraciones iniciales del compuesto de ensayo varían
entre 100 y 200 \mug/ml. La CMI es igual a la concentración del
compuesto de ensayo que muestra 100% de inhibición de crecimiento de
P. haemolytica como se determina mediante la comparación con
un control no inoculado.
La actividad in vivo de los compuestos de
fórmula (I) se puede determinar mediante estudios convencionales de
protección animal bien conocidos por los expertos en la técnica,
usualmente llevados a cabo en ratones.
Los ratones se reparten en jaulas (10 por jaula)
tras su llegada, y se deja que se aclimaten durante un mínimo de 48
horas entes de usarse. Los animales se inoculan con 0,5 ml de una
suspensión bacteriana de 3 x 10^{3} UFC/ml (cepa 59A006 de P.
multocida) intraperitonealmente. Cada experimento tiene al
menos 3 grupos control no medicados incluyendo uno infectado con 0,1
X de dosis de desafío y dos infectados con 1 X de dosis de desafío;
también se puede usar un grupo de datos de 10 X de desafío.
Generalmente, todos los ratones en un estudio dado se pueden someter
al ensayo de desafío en 30-90 minutos, especialmente
si se usa una jeringa de repetición (tal como una jeringa
Cornwall®) para administrar el desafío. Treinta minutos después del
comienzo del desafío, se proporciona el tratamiento con el primer
compuesto. Puede ser necesario que una segunda persona comience la
dosificación de compuestos si no se les ha hecho el ensayo de
desafío a todos los animales al cabo de 30 minutos. Las vías de
administración son dosis subcutáneas u orales. Las dosis subcutáneas
se administran en la piel suelta de la parte posterior del cuello
mientras que las dosis orales se proporcionan mediante una aguja de
dosificación. En ambos casos, se usa un volumen de 0,2 ml por ratón.
Los compuestos se administran 30 minutos, 4 horas y 24 horas después
del desafío. Un compuesto control de eficacia conocida administrado
mediante la misma vía se incluye en cada ensayo. Los animales se
observan diariamente, y se registra el número de supervivientes en
cada grupo. El control del modelo de P. multocida continúa
durante 96 horas (4 días) después del desafío.
El valor de DP_{50} es una dosis calculada a la
que el compuesto ensayado protege al 50% de un grupo de ratones de
la mortalidad debida a la infección bacteriana, que sería letal en
ausencia de tratamiento por el fármaco.
Los compuestos de fórmula 1, y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos (de aquí en adelante
"los compuestos activos"), se pueden administrar mediante las
vías oral, parenteral, tópica o rectal en el tratamiento de
infecciones bacterianas y protozoarias. En general, estos compuestos
se administran más deseablemente en dosificaciones que varían entre
aproximadamente 0,2 mg por kg de peso corporal por día (mg/kg/día) y
aproximadamente 200 mg/kg/día en dosis únicas o divididas (es decir,
entre 1 y 4 dosis por día), aunque necesariamente se producirán
variaciones dependiendo de la especie, peso y estado del sujeto que
se está tratando y la vía particular de administración elegida. Sin
embargo, más deseablemente se emplea un nivel de dosificación que
está en el intervalo entre aproximadamente 4 mg/kg/día y
aproximadamente 50 mg/kg/día. En cualquier caso se pueden producir
variaciones dependiendo de la especie de mamífero, pez o ave que se
está tratando y su respuesta individual a dicho medicamento, así
como el tipo de formulación farmacéutica elegida y el período e
intervalo de tiempo en el que dicha administración se lleva a cabo.
En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite
del intervalo anteriormente mencionado pueden ser más que adecuados,
mientras que en otros casos se pueden emplear todavía dosis mayores
sin producir ningún efecto perjudicial secundario, con tal que
dichas dosis mayores se dividan primero en varias dosis más pequeñas
para la administración a lo largo del día.
Los compuestos activos se pueden administrar
solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente
aceptables mediante las vías previamente indicadas, y dicha
administración se puede llevar a cabo en dosis únicas o múltiples.
Más particularmente, los compuestos activos se pueden administrar en
una amplia diversidad de formas diferentes de dosificación, es
decir, se pueden combinar con diversos vehículos inertes
farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas,
grageas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas
ungüentos, supositorios, gelatinas, geles, pastas, lociones,
pomadas, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires,
jarabes y similares. Dichos vehículos incluyen diluyentes o cargas
sólidas, medios estériles acuosos y diversos disolventes orgánicos
no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales se
pueden edulcorar y/o aromatizar adecuadamente. En general, los
compuestos activos están presentes en dichas formas de dosificación
a niveles de concentración que varían entre aproximadamente 5,0% y
aproximadamente 70% en peso.
Para administración oral, los comprimidos que
contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina,
citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico y glicina se
pueden emplear junto con diversos disgregantes tales como almidón
(y preferiblemente almidón de maíz, de patata o de tapioca), ácido
algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de
granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma
arábiga. Adicionalmente, los agentes de lubricación tales estearato
de magnesio, lauril sulfato sódico y talco son a menudo muy útiles
para propósitos de formación de comprimidos. Las composiciones
sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como cargas en
cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto
también pueden incluir lactosa o azúcar de leche así como
polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean
suspensiones y/o elixires acuosos para administración oral, el
compuesto activo se puede combinar con diversos agentes edulcorantes
o aromatizantes, colorantes o tintes, y, si se desea, agentes de
emulsión y/o suspensión así como, junto con dichos diluyentes como
agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones
similares de los mismos.
Para administración parenteral, se puede emplear
las soluciones de un compuesto activo bien en aceite de sésamo o de
cacahuete o en propilenglicol acuoso. Si es necesario las soluciones
acuosas se deben tamponar adecuadamente (preferiblemente pH mayor de
8) y el diluyente líquido primero hacerse isotónico. Estas
soluciones acuosas son adecuadas para propósitos de inyección
intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas para propósitos de
inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación
de todas estas soluciones en condiciones estériles se lleva a cabo
fácilmente mediante técnicas farmacéuticas habituales bien conocidas
por los expertos en la técnica.
Adicionalmente, también es posible administrar
los compuestos activos de la presente invención tópicamente y esto
se puede hacer preferiblemente por medio de cremas, gelatinas,
geles, pastas, parches, pomadas y similares, de acuerdo con la
práctica farmacéutica habitual.
Para la administración a animales distintos de
los humanos, tales como ganado o animales domésticos, los compuestos
activos se pueden administrar en el alimento de los animales u
oralmente como una composición húmeda.
Los compuestos activos también se pueden
administrar en forma de sistemas de distribución en liposomas, tales
como vesículas pequeñas unilamelares, vesículas grandes unilamelares
y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir
de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol,
estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos activos también se pueden acoplar
con polímeros solubles como vehículos de fármacos dirigibles. Dichos
polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano,
polihidroxipropilmetacrilamidafenilo,
polihidroxietilaspartamidafenol, u óxido de
polietileno-polilisina sustituido con residuos
palmitoílo. Además, los compuestos activos se pueden acoplar a una
clase de polímeros biodegradables útiles para llevar a cabo la
liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico,
ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y
poliglicólico, poliepsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico,
piliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacrilatos
y copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
Los siguientes ejemplos ilustran además el
procedimiento y los intermedios de la presente invención. Se
entiende que la presente invención no se limita a los detalles
específicos de los ejemplos proporcionados más adelante.
Los compuestos de los ejemplos
1-32 tienen la fórmula general 8 más
adelantecon los sustituyentes R indicados en la tabla más adelante.
Los compuestos se prepararon como se describe en las preparaciones
1-7 más adelante. En la tabla, los datos rendimiento
y de espectros de masas ("Spec. de masas") se aplican al
producto final.
Con referencia al esquema ilustrado
anteriormente, el compuesto de fórmula 11 en la que R es H y
R^{4} es H (25 g, (34,01 mmoles, 1,0 equiv)) se mezcló en una
solución con rojo fenol en 250 ml de THF y 125 ml de agua. A esta
solución rosa se añadieron lentamente 29 ml (204,1 mmoles, 6,0
equiv.) de cloroformiato de bencilo y NaOH 2N para mantener la
solución básica. Se dejó la reacción en agitación a temperatura
ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró para
retirar el THF y la fase acuosa se ajustó hasta pH de 9,5 y se
extrajo 3 X 500 ml de EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas reunidas
con 500 ml de salmuera y después se secaron sobre Na_{2}CO_{3}.
La filtración, concentración del filtrado, y secado proporcionó un
material bruto. La purificación adicional se realizó mediante
cromatografía en columna (100% de CH_{2}Cl_{2} para retirar las
impurezas y después 5% de MeOH/ CH_{2}Cl_{2} para retirar el
producto) para producir 32,6 g (96%) de un sólido amarillento que
era el compuesto de fórmula 11 en la que R y R^{4} eran
ambos Cbz (EM (FAB) m/z 1003). 32,6 g (32,49 mmoles, 1,0 equiv.) de
este producto se disolvieron en 216,6 ml de CH_{2}Cl_{2} y 27,3
ml de DMSO. A esta solución, se añadieron 21,2 g (110,5 mmoles, 3,4
equiv.) de EDC y 24,1 g (124,8 mmoles, 3,8 equiv.) de PTFA. Después
de agitar durante una noche la reacción se inactivó con 150 ml de
agua y el pH se ajustó hasta 9,5 con la adición de NaOH 2N. La fase
orgánica se extrajo con 3 X 150 ml de CH_{2}Cl_{2} y se secó
sobre Na_{2}SO_{4}. La filtración, concentración del filtrado, y
secado proporcionó un aceite amarillo bruto. Después de la
purificación sobre una columna de gel de sílice (2% de
MeOH/CHCl_{3}) se proporcionan 25,6 g (79%) de un sólido
amarillento que era el compuesto de fórmula 12 en la que
tanto R como R^{4} eran Cbz.
14 g (13,98 mmoles, 1,0 equiv.) del compuesto de
fórmula 12 se preparó como se ha descrito anteriormente se
disolvió en 1 l de 2-propanol y a esto se añadieron
14 g de 10% de Pd/C. La mezcla se hidrogenó a 345 kPa (50 psi)
durante tres días. Se añadieron 14 g de 10% de Pd/C a la reacción y
se dejó en agitación durante otro día. Esto se repitió otra vez y se
agitó durante otro día. Se retiró el catalizador mediante
filtración a través de Celite y un lavado mínimo con
2-propanol para producir 4,8 g (47%) del compuesto
de fórmula 12 en la que tanto R como R^{4} eran H (EM
(APCi) m/z 734).
6,7 g (169,17 mmoles, 6,2 equiv.) de NaOH (60% en
dispersión en aceite) se lavaron dos veces con 150 ml de hexanos
para retirar el aceite mineral. El sólido se diluyó en 335 ml de
DMSO y 38,4 g (174,62 mmoles, 6,4 equiv.) de Me_{3}SOl se añadió
en tres porciones. La solución se agitó durante una hora o hasta que
se volvió transparente. 20 g (27,29 mmoles, 1,0 equiv.) del
compuesto de fórmula 12 en la que tanto R como R^{4} eran H
se disolvieron en 200 ml de THF. Se transfirió la cetona mediante
una cánula al matraz de reacción y se dejó en agitación durante 20
minutos. La reacción se inactivó con 500 ml de NaHCO_{3} saturado,
se extrajo con 4 X 500 ml de EtOAc, y se secó sobre NaSO_{4}. La
filtración, concentración del filtrado y secado proporcionó el
aceite bruto. La purificación adicional en 750 g de gel de sílice
(5% de MeOH/CHCl_{3}, 0,3% de NH_{4}OH) proporcionó 8,8 g (43%)
de un sólido blanco que era el compuesto de fórmula 13 (EM
(TS) m/z 747).
Preparación
1
250-500 mg del compuesto anterior
de fórmula 13 se disolvieron en 1-2 ml de una
amina correspondiente al sustituyente R especificado en la tabla 1.
Se añadió una cantidad catalítica (20 mg) de clorhidrato de
piridinio y se calentó la solución hasta 50-85ºC
durante uno a siete días. La reacción se trató mediante inactivación
con 50 ml de NaHCO_{3} saturado, se extrajo con 3 X 50 ml de
CH_{2}Cl_{2} y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La filtración,
concentración del filtrado, y secado proporcionó un aceite o sólido
bruto. Después de la purificación sobre una columna de gel de
sílice (2-4% de MeOH/CHCl_{3}, 0,3% de NH_{4}OH)
proporcionó el producto final.
Preparación
2
250-500 mg del compuesto anterior
de fórmula 13 se disolvieron en 1-2 ml de una
amina correspondiente al sustituyente R especificado en la tabla 1
en un tubo cerrado herméticamente. Se añadió una cantidad catalítica
(20 mg) de clorhidrato de piridinio y se calentó la solución hasta
50-75ºC durante uno a cinco días. La reacción se
trató mediante inactivación con 50 ml de NaHCO_{3} saturado, se
extrajo con 3 X 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. La filtración, concentración del filtrado, y
secado proporcionó un aceite o sólido bruto. Después de la
purificación sobre una columna de gel de sílice
(2-4% de MeOH/CHCl_{3}, 0,2% de NH_{4}OH)
proporcionó el producto final.
Preparación
3
100 mg del compuesto anterior de fórmula
13 se disolvieron en MeOH/H_{2}O (8:1). Se añadieron azida
de sodio (7 equiv.) y cloruro de amonio (5,5 equiv.) y se calentó
la solución hasta 60ºC durante dos días. La reacción se trató
mediante inactivación con 50 ml de NaHCO_{3} saturado, se extrajo
con 3 X 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y se secó sobre Na_{2}SO_{4}.
La filtración, concentración del filtrado, y secado proporcionó un
aceite o sólido bruto. Después de la purificación sobre una columna
de gel de sílice (2% de MeOH/CHCl_{3}, 0,2% de NH_{4}OH)
proporcionó el producto final.
Preparación
4
150-250 mg del compuesto anterior
de fórmula 13 se disolvieron en 1-2 ml de
MeOH/H_{2}O o MeOH. A esto se añadió el reactivo heteroaromático
correspondiente al sustituyente R especificado en la tabla 1
(10-50equiv) y cantidad catalítica (20 mg) de
clorhidrato de piridinio. Se calentó la mezcla de reacción hasta
45-50ºC durante uno a tres días. Después la reacción
se inactivó con 100 ml de NaHCO_{3} saturado, se extrajo con 3 X
25 ml de CH_{2}Cl_{2} y se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró hasta un sólido. El sólido se redisolvió en
100 ml de EtOAc y se lavó con 3 x 25 ml de NaOH 2N para retirar el
exceso de reactivo. Después de la purificación sobre una columna de
gel de sílice (2-5% de MeOH/CHCl_{3}, 0,2% de
NH_{4}OH) proporcionó el producto final.
\newpage
Preparación
5
50 mg del compuesto anterior de fórmula 13
se disolvieron en 1 ml de una amina correspondiente al sustituyente
R especificado en la tabla 1. Se añadió una pequeña cuchara de
alúmina neutra y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
siete días. Se filtró la reacción a través de Celite™ (tierra de
diatomeas) y se concentró hasta un sólido bruto. La purificación
posterior sobre una columna de gel de sílice (5% de
MeOH/CHCl_{3}, 0,2% de NH_{4}OH) proporcionó el producto
final.
Preparación
6
270 mg del compuesto anterior de fórmula
13 se disolvieron en 4 ml de benceno. A esto se añadió exceso
de K_{2}CO_{3} y 0,5 ml de tiol. Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 16 horas. Se inactivó la reacción con
100 ml de NaHCO_{3} saturado, se extrajo con 3 X 25 ml de
CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró hasta un sólido. La purificación posterior sobre una
columna de gel de sílice (2% de MeOH/CHCl_{3}, 0,2% de NH_{4}OH)
proporcionó el producto final.
Preparación
7
250 mg del compuesto anterior de fórmula
13 se disolvieron en 0,5 ml de
bis(2-hidroxietil)amina y 2 ml de
2-propanol en un tubo cerrado herméticamente. Se
añadió una cantidad catalítica (20 mg) de clorhidrato de piridinio y
se calentó la solución hasta 75ºC durante siete días. La reacción
se trató mediante inactivación con 50 ml de NaHCO_{3} saturado, se
extrajo con 3 X 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. La filtración, concentración del filtrado, y
secado proporcionó un aceite o sólido bruto. Después de la
purificación sobre una columna de gel de sílice (2% de
MeOH/CHCl_{3}, 0,2% de NH_{4}OH) proporcionó el producto
final.
Los ejemplos 33-68 más adelante
describen la preparación de compuestos que tienen la estructura
general de fórmula 9 más adelante en la que R es como se ha
definido en los ejemplos
A una solución del compuesto de fórmula 4
en la que R^{4} es H (0,059 g, 0,08 mmoles) en THF (2 ml) a 0ºC
se añadió bromuro de alilmagnesio en Et_{2}O (1,0 M, 0,5 ml).
Después de 2 horas a 0ºC, se continuó la agitación a temperatura
ambiente durante 12 horas. Se diluyó la reacción con una solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y EtOAc (20 ml).
Después de la separación, la fase acuosa se lavó con EtOAc (2 x 15
ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con una solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 ml) y salmuera (25 ml), se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío. La
cromatografía sobre gel de sílice con
MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH (6:93:1 a 10:89:1) proporcionó
0,011 g (18% de rendimiento) del compuesto de fórmula 9 en la
que R es alilo: EM: 776 (TS).
A una solución del compuesto de fórmula 4
en la que R^{4} es H (0,059 g, 0,08 mmoles) en DME (3 ml) a 0ºC
se añadió bromuro de vinilmagnesio en THF (1,0 M, 0,56 ml). Después
de agitar a 0ºC durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1
hora, la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y EtOAc (10 ml). Después de
la separación, se lavó la fase acuosa con EtOAc (3 x 10 ml). Los
extractos orgánicos reunidos se lavaron con una solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico (15 ml) y salmuera (20 ml), se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío. La
cromatografía sobre gel de sílice con
MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH (6:93:1) proporcionó 0,016 g (26%
de rendimiento) del compuesto de fórmula 9 en la que R es
vinilo: EM: 762 (FAB).
A un matraz que contiene MgCl_{2} (0,095 g, 1
mmol) y DME (1 ml) a 0ºC se añadió 2-tienillitio
(1,0 M, 1,0 ml). Después de 0,5 horas, se introdujo una solución del
compuesto de fórmula 4 en la que R^{4} es H (0,073 g, 0,1
mmoles) en DME (2 ml) y se continuó la agitación a 0ºC durante 1
hora, después a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La mezcla de
reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico (10 ml) y EtOAc (10 ml). Después de la separación, se lavó la
fase acuosa con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos reunidos
se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico
(15 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice con
MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH (6:93:1) proporcionó 0,012 g (15%
de rendimiento) del compuesto de fórmula 9 en la que R es
2-tienilo: EM: 817 (TS).
A una solución del compuesto de fórmula 4
en la que R^{4} es H (0,147 g, 0,2 mmoles) en DME (10 ml) a 0ºC
se añadió bromuro de etinilmagnesio en THF (0,5 M, 2,8 ml). Después
de agitación a 0ºC durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1
hora, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y EtOAc (35
ml). Después de la separación, la fase acuosa se lavó con EtOAc (3 x
25 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con una solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico (30 ml) y salmuera (30 ml), se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío. La
cromatografía sobre gel de sílice con
MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH (6:93:1 a 10:89:1) proporcionó
0,068 g (45% de rendimiento) del compuesto de fórmula 9 en la
que R es etinilo: EM: 759 (API).
A una solución del compuesto de fórmula 4
en la que R^{4} es H (0,220 g, 0,3 mmoles) en DME (15 ml) a 0ºC
se añadió bromuro de
1-metil-1-propenilmagnesio
en THF (0,5 M, 4,2 ml). Después de agitación a temperatura ambiente
durante 3 horas, la mezcla de reacción se diluyó con una solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 ml) y EtOAc (30 ml).
Después de la separación, se lavó la fase acuosa con EtOAc (3 x 10
ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico (25 ml) y salmuera (30 ml), se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío. La
cromatografía sobre gel de sílice con
MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH (6:93:1 a 10:89:1) proporcionó
0,068 g (26% de rendimiento) del compuesto de fórmula 9 en la
que R es
1-metil-1-propenilo:
EM: 790 (API).
A una solución de bromuro de butilmagnesio en THF
(2,0 M, 1,0 ml) a 0ºC se añadió una solución de metilpropargiléter
(0,154 g, 0,2 mmoles) en DME (3 ml). Después de agitación a 0ºC
durante 0,5 horas se añadió una solución del compuesto de fórmula
4 en la que R^{4} es H (0,147 g, 0,2 mmoles) en DME (7
ml). Después de agitar a 0ºC durante 0,5 horas y a temperatura
ambiente durante 4 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua
(20 ml) y EtOAc (25 ml). Después de la separación, se lavó la fase
acuosa con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se
lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20
ml) y salmuera (25 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice con
MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH (6:93:1 a 10:89:1) proporcionó
0,081 g (50% de rendimiento) del compuesto de fórmula 9 en la
que R es
3-metoxi-1-propinilo:
EM: 803 (API).
A una solución de bromuro de metilmagnesio en
Et_{2}O (3,0 M, 1,8 ml) a 0ºC se añadió una solución de
1-dimetilamino-2-propino
(0,154 g, 0,2 mmoles) en THF (5 ml). Después de agitación a 0ºC
durante 6 horas se añadió una solución del compuesto de fórmula
4 en la que R^{13} es H (0,147 g, 0,2 mmoles) en DME (10
ml) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente
durante 3 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua (40 ml) y
EtOAc (50 ml). Después de la separación, se lavó la fase acuosa con
EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con
una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (40 ml) y
salmuera (50 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice con
MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH (6:93:1 a 8:91:1) proporcionó 0,140
g (57% de rendimiento) del compuesto de fórmula 9 en la que
R es
3-dimetilamino-1-propinilo:
EM: 817 (API).
A una solución de bromuro de metilmagnesio en
Et_{2}O (3,0 M, 1,8 ml) y DMF (1 ml) a 0ºC se añadió una solución
de 2-etinilpiridina (0,186 g, 1,8 mmoles) en DME (2
ml). Después de agitación a 0ºC durante 1 hora y a temperatura
ambiente durante 1 hora se añadió una solución del compuesto de
fórmula 4 en la que R^{4} es H (0,110 g, 0,15 mmoles) en
DME (7 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura
ambiente durante 3 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua
(20 ml) y EtOAc (40 ml). Después de la separación, se lavó la fase
acuosa con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se
lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50
ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice con
MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH (6:93:1 a 10:89:1) proporcionó
0,066 g (53% de rendimiento) del compuesto de fórmula 9 en la
que R es 2-piridiletinilo: EM: 836 (API).
A un matraz de fondo redondo que contenía
MgBR_{2} (0,552 g, 3,0 mmoles) y propinillito (0,069 g, 1,5
mmoles) a 0ºC se añadió THF (5 ml). Después de 4 horas, se introdujo
una solución del compuesto de fórmula 4 en la que R^{4} es
H (0,110 g, 0,15 mmoles) en DME (10 ml) a temperatura ambiente y
agitando continuamente durante 3 horas. Se diluyó la mezcla de
reacción con agua (30 ml) y EtOAc (30 ml). Después de la separación,
se lavó la fase acuosa con EtOAc (3 x 40 ml). Los extractos
orgánicos reunidos se lavaron con una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío. La cromatografía sobre
gel de sílice con MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH (6:93:1 a
7:92:1) proporcionó 0,060 g (52% de rendimiento) del compuesto de
fórmula 9 en la que R es 1-propinilo: EM: 817
(TS).
A una solución de bromuro de metilmagnesio en
Et_{2}O (3,0 M, 0,6 ml) a 0ºC se añadió una solución de alcohol
propargílico (0,346 ml, 0,289 g, 2,25 mmoles) en THF (5 ml). Después
de agitación a 0ºC durante 3 horas se añadió una solución del
compuesto de fórmula 4 en la que R^{4} es H (0,110 g, 0,15
mmoles) en DME (10 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar a
temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se
diluyó con agua (35 ml) y EtOAc (50 ml). Después de la separación,
se lavó la fase acuosa con EtOAc (3 x 40 ml). Los extractos
orgánicos reunidos se lavaron con una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío. La cromatografía sobre
gel de sílice con MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH (6:93:1 a
15:84:1) proporcionó 0,038 g (32% de rendimiento) del compuesto de
fórmula 9 en la que R es
3-hidroxi-1-propinilo:
EM: 790 (API).
Se añadió catalizador de paladio (20 mg, 10% de
Pd/C) a una solución del compuesto del ejemplo 42 en isopropanol (8
ml). El recipiente de reacción se gaseó y se llenó con hidrógeno (50
psi (345 kPa) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La
filtración de una alícuota de la mezcla de reacción a través de
Celite™ y concentración a vacío proporcionó el compuesto de fórmula
9 en la que R es
3-hidroxi-1-propenilo:
EM: 791 (API).
Se añadió catalizador de paladio (20 mg, 10% de
Pd/C) a la solución restante del ejemplo 43 y el recipiente de
reacción se gaseó y se llenó con hidrógeno (50 psi (345 kPa) y se
agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción
se filtró a través de Celite™ y se concentró a vacío. La
cromatografía sobre gel de sílice con
MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH (6:93:1 a 8:91:1) proporcionó
0,018 g (57% de rendimiento) del compuesto de fórmula 9 en la
que R es 3-hidroxipropilo: EM: 793 (API).
Se añadió catalizador de paladio (15 mg, 10% de
Pd/C) a una solución del compuesto del título del ejemplo 38 en
isopropanol (8 ml). El recipiente de reacción se gaseó y se llenó
con hidrógeno (50 psi (345 kPa) y se agitó a temperatura ambiente
durante 24 horas. La filtración de una alícuota de la mezcla de
reacción a través de Celite™ y concentración a vacío proporcionó el
compuesto de fórmula 9 en la que R es
3-metoxi-1-propenilo:
EM: 806 (API).
Se añadió catalizador de paladio (15 mg, 10% de
Pd/C) a la solución restante del ejemplo 45 y el recipiente de
reacción se gaseó y se llenó con hidrógeno (50 psi (345 kPa) y se
agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción
se filtró a través de Celite™ y se concentró a vacío. La
cromatografía sobre gel de sílice con
MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH (6:93:1 a 7:92:1) proporcionó
0,017 g (73% de rendimiento) del compuesto de fórmula 9 en la
que R es 3-metoxipropilo: EM: 808 (API).
A una solución del compuesto de fórmula 4
en la que R^{4} es benciloxicarbonilo (0,520 g, 0,6 mmoles) en DME
(6 ml) y TMEDA (2 ml) a -40ºC se añadió propinillitio (0,414 g, 9,0
mmoles). Después de agitar a -40ºC durante 2,5 horas, la mezcla de
reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro
amónico (30 ml) y EtOAc (30 ml). Después de la separación, se lavó
la fase acuosa con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos
reunidos se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico (25 ml) y salmuera (30 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}
y se concentraron a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice con
MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH (4:95,6:0,4 a 6:93,6:0,4)
proporcionó 0,157 g (29% de rendimiento) del diastereómero que eluye
más rápido, junto con 0,071 g (13% de rendimiento) del diastereómero
que eluye más lento y 0,070 g (13% de rendimiento) de una mezcla de
los diastereómeros.
Una solución del diastereómero que eluye más
rápido (0,157 g, 0,17 mmoles) en MeOH (5 ml) se dejó en agitación a
30ºC durante 6 días. Tras la concentración a vacío, la cromatografía
sobre gel de sílice con MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH (4:95,6:0,4
a 6:93,6:0,4) proporcionó 0,102 g (78% de rendimiento) del
compuesto de fórmula 9 en la que R es
1-propinilo según la siguiente configuración en el
carbono C-4'' (EM: 774 (API)):
Una solución del diastereómero que eluye más
lento (0,071 g, 0,078 mmoles) en MeOH (3 ml) se dejó en agitación a
30ºC durante 6 días. Tras la concentración a vacío, la cromatografía
sobre gel de sílice con MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH (4:95,6:0,4
a 6:93,6:0,4) proporcionó 0,041 g (68% de rendimiento) del material
idéntico al descrito por el compuesto del ejemplo 41 que
corresponde al compuesto de fórmula 9 en la que R es
1-propinilo según la siguiente configuración en el
carbono C-4'' (EM: 774 (API)):
A una suspensión de tetrafluoroborato de
trimetilsulfonio (1,03 g, 6,3 mmoles) en THF (40 ml) a -10ºC se
añadió KHMDS (1,20 g, 6,0 mmoles). Después de agitar por debajo de
0ºC durante 0,5 horas, se enfrió el recipiente de reacción hasta
-78ºC y se añadió una solución del compuesto de fórmula 4 en la que
R^{13} es benciloxicarbonilo (2,60 g, 3 mmoles) en DME (10 ml).
Después de 0,5 horas, se diluyó la mezcla de reacción con una
solución acuosa de saturada de cloruro amónico (40 ml) y EtOAc (50
ml). Después de la separación, se lavó la fase acuosa con EtOAc (3 x
30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera
(40 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a
vacío. La cromatografía sobre gel de sílice con
MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH (2:97,6:0,4 a 4:95,5:0,4)
proporcionó 0,834 g (32% de rendimiento) del compuesto de fórmula
5 en la que R^{4} es benciloxicarbonilo EM: 881 (API).
Una solución del compuesto del ejemplo 48 (0,176
g, 0,2 mmoles) en MeOH (5 ml) se dejó en agitación a 50ºC durante 4
días. Tras la concentración, la cromatografía sobre gel de sílice
con MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH (4:95,6:0,4 a 6:93,5:0,4)
proporcionó 0,107 g (72% de rendimiento) del compuesto de fórmula
5 en la que R^{4} es hidrógeno y el resto epóxido en
C-4'' tiene la siguiente configuración (EM: 748
(API)).
Una solución del compuesto del ejemplo 48 (0,176
g, 0,2 mmoles), yoduro potásico (2,32 g, 14 mmoles) y
ciclopropilamina (2,43 ml, 2,00 g, 35 mmoles) en MeOH (30 ml) se
dejó en agitación a 50ºC durante 2 días. Tras la concentración, se
disolvió el residuo en agua (50 ml) y EtOAc (100 ml). Después de la
separación, la fase acuosa se lavó con EtOAc (3 x 50 ml). Los
extractos orgánicos reunidos se lavaron con una solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y salmuera (40 ml), se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío. La
cromatografía sobre gel de sílice con
MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH (4:95,6:0,4 a 6:93,5:0,4)
proporcionó 0,337 g (69% de rendimiento) del compuesto de fórmula
9 en la que R es ciclopropilaminometilo según la siguiente
configuración en el carbono C-4'' (EM: 805
(API)):
Una solución del compuesto del ejemplo 48 (0,176
g, 0,2 mmoles), yoduro de tetrabutilamonio (0,739 g, 2,0 mmoles) y
butilamina (0,395 ml, 0,293 g, 4 mmoles) en MeOH (5 ml) se dejó en
agitación a 50ºC durante 2 días. Tras la concentración, se disolvió
el residuo en agua (20 ml) y EtOAc (20 ml). Después de la
separación, la fase acuosa se lavó con EtOAc (3 x 20 ml). Los
extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (40 ml), se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío. La
cromatografía sobre gel de sílice con
MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH (4:95,6:0,4 a 6:93,5:0,4)
proporcionó 0,088 g (54% de rendimiento) del compuesto de fórmula
9 en la que R es propilaminometilo según la siguiente
configuración en el carbono C-4'' (EM: 821
(API)):
A una solución de un compuesto de fórmula
4 en la que R^{4} es benciloxicarbonilo y el hidrógeno
unido al nitrógeno de C-9a se reemplaza con
benciloxicarbonilo (0,500 g, 0,499 mmoles) en THF (15 ml) 0ºC se
añadió bromuro de metilmagnesio en Et_{2}O (3,0 M, 1,2 ml).
Después de 20 minutos, se diluyó la reacción con EtOAc (30 ml) y
agua (50 ml). Después de la separación, se lavó la fase acuosa con
EtOAc (3 x 35 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con
una solución acuosa de bicarbonato sódico al 10% (100 ml) y salmuera
(120 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a
vacío para proporcionar 0,500 g (98% de rendimiento) de una espuma
blanquecina. (EM: 1017, 845 (API)).
Se añadió catalizador de paladio (0,250 g, 10% de
Pd/C) a una solución del compuesto descrito anteriormente (0,500 g,
0,491 mmoles) en isopropanol (50 ml). El recipiente de reacción se
gaseó y se llenó con hidrógeno 345 kPa (50 psi) y se agitó a
temperatura ambiente durante 48 horas. Se añadió catalizador de
paladio adicional (0,250 g, 10% de Pd/C) y continuó la hidrogenación
a 345 kPa (50 psi) durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró
a través de Celite™ y se concentró a vacío. El aceite resultante se
disolvió en isopropanol (50 ml), se añadió catalizador de paladio
(0,312 g, 10% de Pd/C), y continuó la hidrogenación a 50 psi (345
kPa) durante 24 horas. Se añadió catalizador de paladio adicional
(0,170 g, 10% de Pd/C) y continuó la hidrogenación a 345 kPa (50
psi) durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de
Celite™ y se concentró a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice
con MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH (8:91:1 a 10:89:1) proporcionó
0,120 g (33% de rendimiento) del compuesto de fórmula 9 en la
que R es metilo según la siguiente configuración en el carbono
C-4'' (EM: 749 (API)):
A una solución de un compuesto de fórmula
4 en la que R^{4} es benciloxicarbonilo y el hidrógeno
unido al nitrógeno de C-9a se reemplaza con
benciloxicarbonilo (0,101 g, 0,101 mmoles) en THF (2 ml) -78ºC se
añadió bromuro de fenilmagnesio en THF (1,01 M, 1,0 ml). Después de
15 minutos, la agitación continuó a 0ºC durante 1 hora, después a
temperatura ambiente durante 12 horas. Se diluyó la reacción con una
solución acuosa de bicarbonato sódico al 10% (10 ml) y EtOAc (20
ml). Después de la separación, se lavó la fase acuosa con EtOAc (3 x
15 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con una solución
acuosa de bicarbonato sódico al 10% (20 ml) y salmuera (25 ml), se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío. La
cromatografía sobre gel de sílice con
MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH (5:94:1 a 25:74:1) proporcionó
0,048 g (45% de rendimiento) de una espuma blanca (EM: 1080
(LSIMS)):
Se añadió catalizador de paladio (0,024 g, 10% de
Pd/C) a una solución del compuesto descrito anteriormente (0,024 g,
0,022 mmoles) en metanol (15 ml). El recipiente de reacción se gaseó
y se llenó con hidrógeno 345 kPa (50 psi) y se agitó a temperatura
ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través
de Celite™ y se concentró a vacío. La cromatografía sobre gel de
sílice con MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH (5:94,5:1 a 10:89:1)
proporcionó 0,010 g (28% de rendimiento) del compuesto de fórmula
9 en la que R es fenilo: EM: 811 (LSIMS)).
A una solución del compuesto de partida usado en
el ejemplo 53 (0,300 g, 0,30 mmoles) en THF (3 ml) a 0ºC se añadió
cloruro de n-butilmagnesio en THF (2,0 M, 1,5 ml).
Después de 20 minutos, la reacción se diluyó con agua y EtOAc (20
ml). Después de la separación, se lavó la fase acuosa con EtOAc (3 x
50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con una solución
acuosa de bicarbonato sódico al 10% (50 ml) y salmuera (55 ml), se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío para
proporcionar 0,295 g (93% de rendimiento) de una espuma blanquecina
(EM: 1060 (FAB)).
Se añadió catalizador de paladio (0,087 g, 10% de
Pd/C) a una solución del compuesto descrito anteriormente (0,087 g,
0,082 mmoles) en isopropanol (15 ml). El recipiente de reacción se
gaseó y se llenó con hidrógeno 345 kPa (50 psi) y se agitó a
temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió catalizador de
paladio adicional (0,087 g, 10% de Pd/C) y continuó la hidrogenación
a 345 kPa (50 psi) durante 60 horas. La mezcla de reacción se filtró
a través de Celite™ y se concentró a vacío. La cromatografía sobre
gel de sílice con MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH (5:94,5:0,5 a
10:89:1) proporcionó 0,010 g (28% de rendimiento) del compuesto de
fórmula 9 en la que R es n-butilo: EM: 792
(API).
A una solución del compuesto de partida usado en
el ejemplo 53 (0,200 g, 0,20 mmoles) en THF (2 ml) a 0ºC se añadió
bromuro de etilmagnesio en THF (1,0 M, 2,0 ml). Después de 20
minutos, la reacción se diluyó con agua y EtOAc (20 ml). Después de
la separación, se lavó la fase acuosa con EtOAc (3 x 30 ml). Los
extractos orgánicos reunidos se lavaron con una solución acuosa de
bicarbonato sódico al 10% (50 ml) y salmuera (55 ml), se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío. La cromatografía
sobre gel de sílice con MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH (5:94,5:0,5
a 20:79:1) proporcionó 0,079 g (38% de rendimiento) de una espuma
blanca (EM: 1033 (LSIMS)).
Se añadió catalizador de paladio (0,035 g, 10% de
Pd/C) a una solución del compuesto descrito anteriormente (0,079 g,
0,077 mmoles) en etanol (20 ml). El recipiente de reacción se gaseó
y se llenó con hidrógeno 345 kPa (50 psi) y se agitó a temperatura
ambiente durante 24 horas. Se añadió catalizador de paladio
adicional (0,036 g, 10% de Pd/C) y continuó la hidrogenación a 345
kPa (50 psi) durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a
través de Celite™ y se concentró a vacío, proporcionando 0,056 g
(96% de rendimiento) del compuesto de fórmula 9 en la que R
es etilo: EM: 763 (TS).
A una solución del compuesto de partida usado en
el ejemplo 53 (0,300 g, 0,30 mmoles) en THF (3 ml) a 0ºC se añadió
cloruro de isopropenilmagnesio en THF (0,5 M, 6,0 ml). Después de 20
minutos, la reacción se diluyó con agua y EtOAc (20 ml). Después de
la separación, se lavó la fase acuosa con EtOAc (3 x 30 ml). Los
extractos orgánicos reunidos se lavaron con una solución acuosa de
bicarbonato sódico al 10% (50 ml) y salmuera (55 ml), se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío. La cromatografía
sobre gel de sílice con MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH (3:96,9:0,1
a 20:79,9:0,1) proporcionó 0,063 g (20% de rendimiento) de una
espuma blanca (EM: 1045 (LSIMS)).
Se añadió catalizador de paladio (0,075 g, 10% de
Pd/C) a una solución del compuesto descrito anteriormente (0,150 g,
0,165 mmoles) en etanol (30 ml). El recipiente de reacción se gaseó
y se llenó con hidrógeno 345 kPa (50 psi) y se agitó a temperatura
ambiente durante 24 horas. Se añadió catalizador de paladio
adicional (0,075 g, 10% de Pd/C) y continuó la hidrogenación a 345
kPa (50 psi) durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a
través de Celite™ y se concentró a vacío. La cromatografía sobre gel
de sílice con MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH (6:93:1 a 10:89:1)
proporcionó 0,024 g (19% de rendimiento) del compuesto de fórmula
9 en la que R es isopropenilo: EM: 775 (TS).
A una solución del compuesto de partida usado en
el ejemplo 53 (0,750 g, 0,75 mmoles) en THF (12 ml) a 0ºC se añadió
cloruro de alilmagnesio en THF (2,0 M, 3,0 ml). Después de 15
minutos, la reacción se diluyó con agua y EtOAc (40 ml). Después de
la separación, se lavó la fase acuosa con EtOAc (3 x 50 ml). Los
extractos orgánicos reunidos se lavaron con una solución acuosa de
bicarbonato sódico al 10% (100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío. La cromatografía
sobre gel de sílice con MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH (6:93:1 a
15:84:1) proporcionó 0,530 g (68% de rendimiento) de una espuma
blanquecina (EM: 1044, 910 (API)).
Se añadió catalizador de paladio (0,175 g, 10% de
Pd/C) a una solución del compuesto descrito anteriormente (0,350 g,
0,335 mmoles) en isopropanol (100 ml). El recipiente de reacción se
gaseó y se llenó con hidrógeno 345 kPa (50 psi) y se agitó a
temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió catalizador de
paladio adicional (0,150 g, 10% de Pd/C) y continuó la hidrogenación
a 345 kPa (50 psi) durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró
a través de Celite™ y se concentró a vacío. La cromatografía sobre
gel de sílice con MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH (6:93:1 a
10:89:1) proporcionó 0,148 g (57% de rendimiento) del compuesto de
fórmula 9 en la que R es propilo: EM: 778 (API).
A una solución del compuesto usado como material
de partida en el ejemplo 53 (0,750 g, 0,75 mmoles) en THF (12 ml) a
0ºC se añadió cloruro de alilmagnesio en THF (2,0 M, 3,0 ml).
Después de 15 minutos, la reacción se diluyó con agua y EtOAc (40
ml). Después de la separación, se lavó la fase acuosa con EtOAc (3 x
50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con una solución
acuosa de bicarbonato sódico al 10% (100 ml) y salmuera (100 ml), se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío. La
cromatografía sobre gel de sílice con
MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH (6:93:1 a 15:84:1) proporcionó
0,530 g (68% de rendimiento) de una espuma blanquecina (EM: 1044
(API)).
Una solución del compuesto descrito anteriormente
(0,104 g, 0,100 mmoles) y ácido
(1S)-(+)-10-canforsulfónico (0,046
g, 0,200 mmoles) en MeOH (4 ml) se enfrió hasta -78ºC y se trató con
ozono hasta que persistió un color azul oscuro. Se purgó la reacción
con oxígeno, se añadieron dimetilsulfuro (0,13 ml, 1,76 mmoles) y
piridina (0,20 ml, 2,42 mmoles) y se continuó la agitación durante
12 horas. Se añadieron CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y solución acuosa de
bicarbonato sódico al 10% (10 ml), se separaron las fases y la fase
acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml). Los extractos
orgánicos reunidos se lavaron con una solución acuosa de
bicarbonato sódico al 10% (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío. La cromatografía
sobre gel de sílice con MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH (6:93:1 a
10:89:1) proporcionó 0,024 g (23% de rendimiento) de una espuma
blanquecina (EM: 912 (API)).
A una solución del compuesto descrito
anteriormente (0,022 g, 0,024 mmoles) en MeOH (1 ml) se añadió
borohidruro de sodio (0,001 g, 0,024 mmoles). Se añadió borohidruro
de sodio adicional (0,004 g, 1,00 mmoles) durante un período de 3
horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (30 ml)
y solución acuosa de bicarbonato sódico al 10% (20 ml). Después de
la separación, se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (3 x
30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con una
solución acuosa de bicarbonato sódico al 10% (50 ml) y salmuera (50
ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío
para proporcionar 0,022 g (100% de rendimiento) de una espuma
amarilla (EM: 914 (API)).
Se añadió catalizador de paladio (0,012 g, 10% de
Pd/C) a una solución del compuesto descrito anteriormente (0,222 g,
0,024 mmoles) en isopropanol (10 ml). El recipiente de reacción se
gaseó y se llenó con hidrógeno 345 kPa (50 psi) y se agitó a
temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió catalizador de
paladio adicional (0,020 g, 10% de Pd/C) y continuó la hidrogenación
a 345 kPa (50 psi) durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró
a través de Celite™ y se concentró a vacío. La cromatografía sobre
gel de sílice con MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH (8:91:1 a
10:89:1) proporcionó 0,005 g (23% de rendimiento) del compuesto de
fórmula 9 en la que R es 2-hidroxietilo: EM:
779 (API).
A una solución del compuesto de partida usado en
el ejemplo 53 (0,750 g, 0,75 mmoles) en THF (12 ml) a 0ºC se añadió
cloruro de alilmagnesio en THF (2,0 M, 3,0 ml). Después de 15
minutos, la reacción se diluyó con agua y EtOAc (40 ml). Después de
la separación, se lavó la fase acuosa con EtOAc (3 x 50 ml). Los
extractos orgánicos reunidos se lavaron con una solución acuosa de
bicarbonato sódico al 10% (100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío. La cromatografía
sobre gel de sílice con MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH (6:93:1 a
15:84:1) proporcionó 0,530 g (68% de rendimiento) de una espuma
blanquecina (EM: 1044 (API)).
Una solución del compuesto descrito anteriormente
(0,104 g, 0,100 mmoles) y ácido
(1S)-(+)-10-canforsulfónico (0,046
g, 0,200 mmoles) en MeOH (4 ml) se enfrió hasta -78ºC y se trató con
ozono hasta que persistió un color azul oscuro. Se purgó la reacción
con oxígeno, se añadieron dimetilsulfuro (0,13 ml, 1,76 mmoles) y
piridina (0,20 ml, 2,42 mmoles) y se continuó la agitación durante
12 horas. Se añadieron CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y solución acuosa de
bicarbonato sódico al 10% (10 ml), se separaron las fases y la fase
acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml). Los extractos
orgánicos reunidos se lavaron con una solución acuosa de
bicarbonato sódico al 10% (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío. La cromatografía
sobre gel de sílice con MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH (6:93:1 a
10:89:1) proporcionó 0,024 g (23% de rendimiento) de una espuma
blanquecina (EM: 912 (API)).
Se añadió catalizador de paladio (0,040 g, 10% de
Pd/C) a una solución del compuesto descrito anteriormente (0,057 g,
0,063 mmoles) en isopropanol (15 ml). El recipiente de reacción se
gaseó y se llenó con hidrógeno 345 kPa (50 psi) y se agitó a
temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió catalizador de
paladio adicional (0,040 g, 10% de Pd/C) y continuó la hidrogenación
a 345 kPa (50 psi) durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró
a través de Celite™ y se concentró a vacío. La cromatografía sobre
gel de sílice con MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH (6:93:1 a
10:89:1) proporcionó 0,010 g (15% de rendimiento) del compuesto de
fórmula 9 en la que R es formilmetilo: EM: 777 (API).
A una solución de 2-bromopiridina
(0,474 g, 3,0 mmoles) en THF (5 ml) a -78ºC se añadió
n-butillitio (3,0 M, 1,2 ml) a -78ºC. Después de 40
minutos, la solución se transfirió mediante una cánula enfriada con
una camisa de hielo seco a un matraz que contenía MgCl_{2} (0,428
g, 4,5 mmoles) y éter (4 ml) a -78ºC. Después de 15 minutos, se
introdujo una solución de un compuesto de fórmula 4 en la que
R^{4} es benciloxicarbonilo (0,260 g, 0,3 mmoles) en THF (3 ml) a
-78ºC y se continuó la agitación dejando que la reacción se
calentara hasta temperatura ambiente durante varias horas. Después
de 3,5 horas se diluyó la mezcla de reacción con una solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico (20 ml) y EtOAc (30 ml). Después de
la separación, la fase acuosa se lavó con EtOAc (3 x 50 ml). Los
extractos orgánicos reunidos se lavaron con una solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y salmuera (60 ml), se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío. La
cromatografía sobre gel de sílice con
MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH (6:93,3:0,7 a 10:89:1) proporcionó
0,023 g (9,5% de rendimiento) del compuesto de fórmula 9 en
la que R es 2-piridilo: EM: 812 (API)).
A un matraz de fondo redondo que contenía
n-butillitio (3,0 M, 1,62 ml) en éter dietílico (15
ml) a -78ºC se añadió (-78ºC) 3-bromopiridina (0,790
g, 5 mmoles) frío mediante una cánula enfriada con una camisa de
hielo seco. La agitación continuó a -78ºC durante 35 minutos. Se
añadió una suspensión de MgBr_{2}, etearato de dietilo (0,114 g,
0,440 mmoles) en éter dietílico (3 ml) a -78ºC mediante una cánula
enfriada con una camisa de hielo seco a la solución del
3.piridillitio. Se introdujo mediante cánula una solución de un
compuesto de fórmula 4 en la que R^{4} es
benciloxicarbonilo (0,347 g, 0,400 mmoles) en éter dietílico (3 ml)
a -78ºC. La agitación continuó a -78ºC durante 2 horas y se dejó que
se calentara lentamente hasta 0ºC durante 3 horas. La mezcla de
reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico (20 ml) y EtOAc (30 ml). Después de la separación, la fase
acuosa se lavó con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos
reunidos se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico (50 ml) y salmuera (60 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}
y se concentraron a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice con
MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH (4:95,4:0,6 a 20:79:1) proporcionó
0,075 g (26% de rendimiento) de una espuma blanca: EM: 947, 812
(API)).
Se añadió catalizador de paladio (0,073 g, 10% de
Pd/C) a una solución del compuesto descrito anteriormente (0,073 g,
0,077 mmoles) en isopropanol (30 ml). El recipiente de reacción se
gaseó y se llenó con hidrógeno 345 kPa (50 psi) y se agitó a
temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se
filtró a través de Celite™ y se concentró a vacío. La cromatografía
sobre gel de sílice con MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH (6:93:1 a
8:91:1) proporcionó 0,032 g (51% de rendimiento) del compuesto de
fórmula 9 en la que R es 3-piridilo: EM: 812
(API).
A una solución de bromuro de metilmagnesio en
éter dietílico (3,0 M, 1,8 ml) a 0ºC se añadió una solución de
5-hexinitrilo (0,63 ml, 6,00 mmoles) en THF(5
ml). Después de agitación a 0ºC durante 6 horas, se añadió una
solución del compuesto de fórmula 4 en la que R^{4} es H
(0,220 g, 0,300 mmoles) en DME (10 ml) y se continuó la agitación a
0ºC durante 0,5 horas, después a temperatura ambiente durante 4
horas. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (20 ml) y EtOAc (25
ml), se separaron las fases y la fase acuosa se lavó con EtOAc (3 x
20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con una solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 ml) y salmuera (25 ml), se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío. La
cromatografía sobre gel de sílice con
MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH (6:93:1 a 10:89:1) proporcionó
0,035 g (14% de rendimiento) del compuesto de fórmula 9 en la
que R es
6-ciano-1-pentinilo:
EM: 827 (API)).
A una solución del compuesto del ejemplo 49,
excepto en el que R^{4} es benciloxicarbonilo (0,101 g, 0,115) en
DME (3 ml) se añadió gota a gota LiAlH_{4} (1,0 M, 2,1 ml).
Después de 10 minutos la mezcla de reacción se trató secuencialmente
con agua (0,044 ml), solución al 15% de NaOH (0,044 ml), y agua
(0,132 ml), después se agitó a temperatura ambiente durante 0,5
horas. Se diluyó la mezcla con EtOAc (20 ml) y agua (20 ml). Después
de la separación la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml).
Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con una solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y salmuera (60 ml), se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío. La
cromatografía sobre gel de sílice con
MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH (3:96,5:0,5 a 3,5:95:0,5)
proporcionó 0,042 g (49% de rendimiento) del compuesto de fórmula 9
en la que R es metilo según la siguiente configuración en el carbono
C-4'' (EM: 749 (API)):
A una solución de bromuro de
1-metilimidazol (0,41 g, 4,99 mmoles) en THF (5 ml)
a -78ºC se añadió n-butillitio (2,5 M, 2,02 ml).
Después de 45 minutos a -78ºC se añadió la solución mediante una
cánula a un matraz que contenía MgCl_{2} (0,71 g, 7,49 mmoles) y
THF (5 ml) a 0ºC. Después de 1,5 horas a 0ºC, se introdujo una
solución del compuesto de partida usado en el ejemplo 53 (0,500 g,
0,499 mmoles) en DME (2 ml) y se continuó la agitación a 0ºC durante
1 hora. Se diluyó la mezcla de reacción con una solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico (100 ml) y EtOAc (100 ml). Después de
la separación la fase acuosa se lavó con EtOAc (3 x 100 ml). Los
extractos orgánicos reunidos se lavaron con una solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico (100 ml) y salmuera (100 ml), se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío para
proporcionar 0,660 g de una espuma amarilla (EM: 949 (API)).
Se añadió catalizador de paladio (0,700 g, 10% de
Pd/C) a una solución del compuesto descrito anteriormente en
isopropanol (60 ml). El recipiente de reacción se gaseó y se llenó
con hidrógeno 345 kPa (50 psi) y se agitó a temperatura ambiente
durante 24 horas. Se añadió catalizador de paladio adicional (0,500
g, 10% de Pd/C) y se continuó la hidrogenación a 345 kPa (50 psi)
durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de
Celite™ y se concentró a vacío. La cromatografía sobre gel de
sílice con MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH (1:98:1 a 8:91:1)
proporcionó 0,052 g (13% de rendimiento) del compuesto de fórmula
9 en la que R es
1-metilimidazol-2-ilo:
EM: 816 (API).
A una solución de furano (0,34 g, 4,99 mmoles) en
THF (5 ml) a -78ºC se añadió n-butillitio (2,5 M,
1,98 ml). Después de 0,5 horas a -78ºC se añadió la solución a un
matraz que contenía MgCl_{2} (0,71 g, 7,49 mmoles) y THF (5 ml) a
0ºC. Después de 1,5 horas a 0ºC, se introdujo una solución del
compuesto de partida usado en el ejemplo 53 (0,500 g, 0,499 mmoles)
en DME (2 ml) y se continuó la agitación a 0ºC durante 1 hora,
después a temperatura ambiente durante 1 hora. Se diluyó la mezcla
de reacción con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico
(100 ml) y EtOAc (100 ml). Después de la separación la fase acuosa
se lavó con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se
lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (100
ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice con
MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH (1:98:1 a 8:91:1) proporcionó
0,096 g (24% de rendimiento) de una espuma blanca (EM: 935
(API)).
Se añadió catalizador de paladio (0,100 g, 10% de
Pd/C) a una solución del compuesto descrito anteriormente en
isopropanol (15 ml). El recipiente de reacción se gaseó y se llenó
con hidrógeno 345 kPa (50 psi) y se agitó a temperatura ambiente
durante 72 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de
Celite™ y se concentró a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice
con MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH (1:98:1 a 8:91:1) proporcionó
0,053 g (13% de rendimiento) del compuesto de fórmula 9 en
la que R es 2-furilo: EM: 802 (API).
A una solución de N-metilpirrol
(0,184 g, 2,31 mmoles) en THF (4 ml) a -78ºC se añadió
n-butillitio (2,5 M, 0,93 ml). Se calentó la
solución hasta temperatura ambiente durante 1 hora y se añadió
mediante cánula a un matraz que contenía MgCl_{2} (0,329 g, 3,46
mmoles) y Et_{2}O (4 ml) a temperatura ambiente. Después de 1
hora se introdujo una solución del compuesto de fórmula 4 en
la que R^{4} es benciloxicarbonilo (0,200 g, 0,231 mmoles) en THF
(2 ml) y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 45
minutos. Se diluyó la mezcla de reacción con una solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y EtOAc (50 ml). Después de
la separación la fase acuosa se lavó con EtOAc (3 x 50 ml). Los
extractos orgánicos reunidos se lavaron con una solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y salmuera (50 ml), se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío para
proporcionar 0,293 g de una espuma amarilla (EM: 949 (API)).
Se añadió catalizador de paladio (0,324 g, 10% de
Pd/C) a una solución del compuesto descrito anteriormente en
isopropanol (30 ml). El recipiente de reacción se gaseó y se llenó
con hidrógeno 345 kPa (50 psi) y se agitó a temperatura ambiente
durante 24 horas. Se añadió catalizador de paladio adicional (0,300
g, 10% de Pd/C) y se continuó la hidrogenación a 345 kPa (50 psi)
durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de
Celite™ y se concentró a vacío. La cromatografía sobre gel de
sílice con MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH (6:93:1 a 8:91:1)
proporcionó 0,033 g (18% de rendimiento) del compuesto de fórmula
9 en la que R es
1-metil-2-pirrolilo:
EM: 814 (API).
A una solución del compuesto no purificado como
se ha descrito en el ejemplo 39 (0,480) en isopropanol (40 ml) se
añadió óxido de platino (0,115 g, 0,505 mmoles). El recipiente de
reacción se gaseó y se llenó con hidrógeno 345 kPa (50 psi) y se
agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La filtración de una
alícuota de la mezcla de reacción a través de Celite™ y
concentración a vacío proporcionó el compuesto de fórmula 9
en la que R es
3-dimetilamino-1-propenilo:
EM: 819 (API).
Se añadió óxido de platino (0,076 g, 0,335
mmoles) a la solución restante del ejemplo 67 y el recipiente de
reacción se gaseó y se llenó con hidrógeno 345 kPa (50 psi) y se
agitó a temperatura ambiente durante 96 horas. La mezcla de reacción
se filtró a través de Celite™ y se concentró a vacío. La
cromatografía sobre gel de sílice con
MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH (4:95:1 a 6:93:1) proporcionó
0,069 g (15% de rendimiento) del compuesto de fórmula 9 en la
que R es 3-dimetilpropilo: EM: 821 (API).
\newpage
Los compuestos de los ejemplos
69-81 tienen la estructura general de fórmula
10 más adelante, con los sustituyentes R que se indican en la
tabla más adelante. Los compuestos de los ejemplos
69-82 se prepararon siguiendo los procedimientos de
los ejemplos 50 y 51, mencionados anteriormente, con el período de
reacción especificado en la tabla más adelante. En la tabla, los
datos del rendimiento y de espectros de masas ("Espec de
masas") se aplican al producto final.
(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (30)
1. Un compuesto de fórmula
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
en la
que:
R^{1} es H, hidroxi o metoxi;
R^{2} es hidroxi;
R^{3} es alquilo
(C_{1}-C_{10}), alquenilo
(C_{2}-C_{10}), alquinilo
(C_{2}-C_{10}), ciano,
-CH_{2}S(O)_{n}R^{8} en el que n es un número
entero que varía entre 0 y 2, -CH_{2}OR^{8},
-CH_{2}N(OR^{9})R^{8},
-CH_{2}NR^{8}R^{15}, -(CH_{2})_{m} (arilo
(C_{6}-C_{10})), o -(CH_{2})_{m}
(heteroarilo de 5-10 eslabones), en los que m es un
número entero que varía entre 0 y 4, y en los que los grupos R^{3}
anteriormente mencionados están opcionalmente sustituidos con 1 a 3
grupos R^{16};
o R^{2} y R^{3} se toman juntos para formar
un anillo oxazolilo como se muestra más adelante
R^{4} es H, -C(O)R^{9},
-C(O)OR^{9}, -C(O)NR^{9}R^{10} o
un grupo protector de hidroxi;
R^{5} es -SR^{8},
-(CH_{2})_{n}(C(O)R^{8} en los que
n es 0 ó 1, alquilo (C_{1}-C_{10}), alquenilo
(C_{2}-C_{10}), alquinilo
(C_{2}-C_{10}), -(CH_{2})_{m} (arilo
(C_{6}-C_{10})), o -(CH_{2})_{m}
(heteroarilo de 5-10 eslabones), en los que m es un
número entero que varía entre 0 y 4, y en el que los grupos R^{5}
anteriormente mencionados están opcionalmente sustituidos con 1 a 3
grupos R^{16};
cada uno de R^{6} y R^{7} es
independientemente H, hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), -(CH_{2})_{m} (arilo
(C_{6}-C_{10})), o -(CH_{2})_{m}
(heteroarilo de 5-10 eslabones), en los que m es un
número entero que varía entre 0 y 4;
cada R^{8} es independientemente H, alquilo
(C_{1}-C_{10}), alquenilo
(C_{2}-C_{10}), alquinilo
(C_{2}-C_{10}),
-(CH_{2})_{q}CR^{11}R^{12}
(CH_{2})_{r}NR^{13}R^{14} en el que q y r son cada uno independientemente un número entero que varía entre 0 y 3 excepto cuando q y r no son ambos 0, -(CH_{2})_{m} (arilo (C_{6}-C_{10})), o -(CH_{2})_{m} (heteroarilo de 5 - 10 eslabones), en los que m es un número entero que varía entre 0 y 4, y en los que los grupos R^{8} anteriormente mencionados, excepto H, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R^{16};
(CH_{2})_{r}NR^{13}R^{14} en el que q y r son cada uno independientemente un número entero que varía entre 0 y 3 excepto cuando q y r no son ambos 0, -(CH_{2})_{m} (arilo (C_{6}-C_{10})), o -(CH_{2})_{m} (heteroarilo de 5 - 10 eslabones), en los que m es un número entero que varía entre 0 y 4, y en los que los grupos R^{8} anteriormente mencionados, excepto H, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R^{16};
o cuando R^{8} es como
-CH_{2}NR^{8}R^{15}, R^{15} y R^{8} se pueden tomar
juntos para formar un anillo saturado monocíclico o policíclico de
4-10 eslabones o un anillo heteroarilo de 5 a 10
eslabones, en los que dichos anillos saturados y heteroarilo
opcionalmente incluyen 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y
-N(R^{8})-, además del nitrógeno a los que R^{15} y
R^{8} se unen, dicho anillo saturado opcionalmente incluye 1 ó 2
dobles o triples enlaces carbono-carbono, y dichos
anillos saturados y heteroarilos están opcionalmente sustituidos
con 1 a 3 grupos R^{16};
cada uno de R^{9} y R^{10} es
independientemente H o alquilo (C_{1} - C_{6});
cada uno de R^{11}, R^{12}, R^{13} y
R^{14} se selecciona independientemente entre H, alquilo
(C_{1}-C_{10}), -(CH_{2})_{m} (arilo
(C_{6}-C_{10})), y -(CH_{2})_{m}
(heteroarilo de 5-10 eslabones), en los que m es un
número entero que varía entre 0 y 4, y en los que los grupos
R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} anteriormente mencionados,
excepto H, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos
R^{16};
o R^{11} y R^{13} se toman juntos para formar
-(CH_{2})_{p-} en el que p es un número entero que
varía entre 0 y 3 de manera que se forma un anillo saturado de
4-7 eslabones que incluye opcionalmente 1 ó 2 dobles
o triples enlaces carbono -carbono;
o R^{13} y R^{14} se toman juntos para formar
un anillo saturado monocíclico o policíclico de
4-10 eslabones, o un anillo heteroarilo de
5-10 eslabones, en los que dichos saturados
heterocíclicos opcionalmente incluyen 1 ó 2 heteroátomos
seleccionados entre O, S y -N(R^{8})-, además del nitrógeno
a los que R^{13} y R^{14} se unen, dicho anillo saturado
opcionalmente incluye 1 ó 2 dobles o triples enlaces
carbono-carbono, y dichos anillos saturados y
heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos
R^{16};
R^{15} es H, alquilo
(C_{1}-C_{10}), alquenilo
(C_{2}-C_{10}), o alquinilo
(C_{2}-C_{10}), en los que los grupos R^{15}
anteriormente mencionados están opcionalmente sustituidos con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre halo y
-OR^{9};
cada R^{16} se selecciona independientemente
entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido,
-C(O)R^{17}, -C(O)OR^{17},
-C(O)OR^{17}, -OC(O)OR^{17},
-NR^{6}C(O)R^{7},
-C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, hidroxi,
alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{m} (arilo
(C_{6}-C_{10})), y -(CH_{2})_{m}
(heteroarilo de 5-10 eslabones), en los que m es un
número entero que varía entre 0 y 4, y en los que dichos
sustituyentes arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con
uno o dos sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro,
trifluorometilo, azido, -C(O)R^{17},
-C(O)OR^{17}, -C(O)OR^{17},
-OC(O)OR^{17}, -NR^{6}C(O)R^{7},
-C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, hidroxi,
alquilo (C_{1} -C_{6}) y alcoxi
(C_{1}-C_{6});
cada R^{17} se selecciona independientemente
entre H, alquilo (C_{1}-C_{10}), alquenilo
(C_{2}-C_{10}), alquinilo
(C_{2}-C_{10}),
\hbox{-(CH _{2} ) _{m} } (arilo
(C_{6}-C_{10})), y -(CH_{2})_{m}
(heteroarilo de 5-10 eslabones), en los que m es un
número entero que varía entre 0 y 4;con la condición de que R^{8} no es H cuando
R^{3} es -CH_{2}S(O)_{n}R^{8}.
2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
R^{4} es H, acetilo o benciloxicarbonilo.
3. El compuesto de la reivindicación 2 en el que
R^{1} es hidroxi, R^{2} es hidroxi, R^{3} es
-CH_{2}NR^{15}R^{8} o -CH_{2}SR^{8}.
4. El compuesto de la reivindicación 3 en el que
R^{3} es -CH_{2}NR^{8}R^{15}, y R^{15} y R^{8} se
seleccionan independientemente entre H, alquilo
(C_{1}-C_{10}), alquenilo (C_{2} - C_{10}),
y alquinilo (C_{2}-C_{10}), en los que los
grupos anteriormentemencionados R^{15} y R^{8}, excepto H,
están opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados independientemente entre hidroxi, halo y alcoxi
(C_{1}-C_{6}).
5. El compuesto de la reivindicación 4 en el que
R^{15} y R^{8} se seleccionan cada uno de ellos
independientemente entre H, metilo, etilo, alilo,
n-butilo, isobutilo, 2-metoxietilo,
ciclopentilo, 3-metoxipropilo,
3-etoxipropilo, n-propilo,
isopropilo, 2-hidroxietilo, ciclopropilo,
2,2,2-trifluoroetilo, 2-propinilo,
sec-butilo, terc-butilo, y
n-hexilo.
6. El compuesto de la reivindicación 2 en el que
R^{1} es hidroxi, R^{2} es hidroxi, R^{3} es
-CH_{2}NR^{8} y R^{8} es -(CH_{2})_{m} (arilo
(C_{6}-C_{10})), en el que m es un número entero
que varía entre 0 y 4.
7. El compuesto de la reivindicación 6 en el que
R^{8} es fenilo o bencilo.
8. El compuesto de la reivindicación 2 en el que
R^{1} es hidroxi, R^{2} es hidroxi, R^{3} es
-CH_{2}NR^{15}R^{8} y R^{15} y R^{8} se toman juntos para
formar un anillo saturado de 4-10 eslabones.
9. El compuesto de la reivindicación 8 en el que
R^{15} y R^{8} se toman juntos para formar un anillo
piperidino, trimetilenimino o morfolino.
10. El compuesto de la reivindicación 2 en el que
R^{1} es hidroxi, R^{2} es hidroxi, R^{3} es
-CH_{2}NR^{15}R^{8} y R^{15} y R^{8} se toman juntos para
formar un anillo heteroarilo de 5-10 eslabones
opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos alquilo
(C_{1}-C_{6}).
11. El compuesto de la reivindicación 10 en el
que R^{15} y R^{8} se toman juntos para formar un anillo
pirrolidino, triazolilo o imidazolilo en los que dichos grupos
heteroarilo están opcionalmente sustituidos por 1 ó 2 grupos
metilo.
\newpage
12. El compuesto de la reivindicación 2 en el que
R^{1} es hidroxi, R^{2} es hidroxi, R^{3} es
-CH_{2}SR^{8} y R^{8} se selecciona entre alquilo
(C_{1}-C_{10}), alquenilo
(C_{2}-C_{10}), y alquinilo
(C_{2}-C_{10}), en los que dichos grupos
R^{8} están opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados independientemente entre hidroxi, halo y alcoxi
(C_{1}-C_{6}).
13. El compuesto de la reivindicación 12 en el
que R^{8} es metilo, etilo o 2-hidroxietilo.
14. El compuesto de la reivindicación 2 en el que
R^{1} es hidroxi, R^{2} es hidroxi y R^{3} se selecciona
entre alquilo (C_{1}-C_{10}), alquenilo
(C_{2}-C_{10}) y alquinilo
(C_{2}-C_{10}), en los que dichos grupos R^{3}
están opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados entre hidroxi, -C(O)R^{17},
-NR^{6}R^{7}, halo, ciano, azido, heteroarilo de 5 a 10
eslabones, y alcoxi (C_{1}-C_{6}).
15. El compuesto de la reivindicación 14 en el
que R^{3} es metilo, alilo, vinilo, etinilo,
1-metil-1-propenilo,
3-metoxi-1-propinilo,
3-dimetilamino-1-propinilo,
2-piridiletinilo, 1-propinilo,
3-hidroxi-1-propinilo,
3-hidroxi-1-propenilo,
3-hidroxipropilo,
3-metoxi-1-propenilo,
3-metoxpropilo, 1-propinilo,
n-butilo, etilo, propilo,
2-hidroxietilo, azidometilo, formilmetilo,
6-ciano-1-pentinilo,
3-dimetilamino-1-propenilo
o 3-dimetilaminopropilo.
16. El compuesto de la reivindicación 2 en el que
R^{1} es hidroxi, R^{2} es hidroxi, y R^{3} es
-(CH_{2})_{m} (heteroarilo de 5 a 10 eslabones), en el
que m es un número entero que varía entre 0 y 4.
17. El compuesto de la reivindicación 16 en el
que R^{3} es 2-tienilo,
2-piridilo,1-metil-2-imidazolilo,
2-furilo o
y-metil-2-pirrolilo.
18. El compuesto de la reivindicación 2 en el que
R^{1} es hidroxi, R^{2} es hidroxi y R^{3} es
-(CH_{2})_{m} (arilo (C_{6}-C_{10})),
en el que m es un número entero que varía entre 0 y 4.
19. El compuesto de la reivindicación 18 en el
que R^{3} es fenilo.
20. El compuesto de la reivindicación 2 en el que
R^{2} y R^{3} se toman juntos para formar un anillo oxazolilo
como se muestra más adelante
21. El compuesto de la reivindicación 2 en el que
R^{3} se selecciona entre la siguiente:
en la que X^{3} es O, S o -N(R^{15})-,
R^{9} y R^{15} son como se ha definido en la reivindicación 1 y
el grupo -OR^{9} se puede unir a cualquier carbono disponible en
el grupo
fenilo.
22. Un compuesto como se reivindica en cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 21 para uso como un medicamento.
23. El uso de un compuesto como se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana o
protozoaria en un mamífero, pez o ave.
24. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1
a 21 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
25. Una composición según la reivindicación 24,
en la que dicha composición es para el tratamiento de una infección
bacteriana o protozoaria en un mamífero, pez o ave.
26. Un procedimiento de preparación de un
compuesto de fórmula (1) como se ha descrito en la reivindicación
1,
que comprende tratar un compuesto de fórmula
en la que R^{1} y R^{4} son como se ha
definido anteriormente, con un compuesto de fórmula HOR^{8},
HSR^{8} o HNR^{15}R^{8}, en los que n, R^{15} y R^{8} son
como se han definido en la reivindicación 1, en la que si se usa
dicho compuesto de fórmula HSR^{8}, el grupo R^{3} resultante
de fórmula -CH_{2}SR^{8} se oxida opcionalmente a
-CH_{2}S(O)R^{8} o
-CH_{2}S(O)_{2}R^{8}.
27. El compuesto de la reivindicación 26 en el
que el compuesto de fórmula 5 se prepara tratando un
compuesto de fórmula
en la que R^{1} y R^{4} son como se ha
definido en la reivindicación 1, con
(CH_{3})_{3}S(O)_{n}X^{2}, en la que n
es 0 ó 1 y X^{2} es halo, -BF_{4} o -PF_{6}, en presencia de
una
base.
28. El procedimiento de la reivindicación 27 en
el que X^{2} es yodo o -BF_{4} y dicha base se selecciona entre
terc-butóxido de potasio, terc-butóxido de sodio,
etóxido de sodio, hidruro de sodio,
1,1,3,3-tetrametilguanidina,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno,
hexametildisilazida de potasio (KHMDS), etóxido de potasio y
metóxido de sodio.
29. Un compuesto de fórmula
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la
que:
R^{1} es H, hidroxi o metoxi; y
R^{4} es H, -C(O)R^{9},
-C(O)OR^{9}, -C(O)NR^{9}R^{10} o
un grupo protector de hidroxi; y,
cada uno de R^{9} y R^{10} es
independientemente H o alquilo
(C_{1}-C_{6}).
30. Un compuesto de fórmula
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la
que:
R^{1} es H, hidroxi o metoxi; y
R^{4} es H, -C(O)R^{9},
-C(O)OR^{9}, -C(O)NR^{9}R^{10} o
un grupo protector de hidroxi; y,
cada uno de R^{9} y R^{10} es
independientemente H o alquilo
(C_{1}-C_{6}).
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