JP4104463B2 - 4’’−置換された−9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシン誘導体を製造するための方法 - Google Patents
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Description
本発明は、哺乳動物、例えば、ヒト等;および、魚ならびに鳥における抗菌剤および抗原虫剤として有用な9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAのC−4’’置換された誘導体(以降、“アザリド(azalide(s)”と称す。)を製造するための方法に関する。本発明は、また、本アザリドの安定な中間体;および、本アザリドを製造するための方法における中間体の結晶質塩を製造するための方法に関する。本発明は、また、本方法により製造される新規化合物を含有する医薬組成物;および、哺乳動物、魚および鳥における細菌感染症および原生動物感染症を処置する方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物、魚および鳥に本方法によって製造される新規化合物を投与する方法に関する。
発明の概要
本発明は、式1:
この反応を少なくとも約40℃の温度で行い;
R3が、−CH2NR8R15であり;
R8が、C1−C10アルキルであり;
R15が、HまたはC1−C10アルキルである製造方法に係る。
特に好ましい実施態様において、有機溶剤は、イソプロパノールである。
式2で表される化合物と、n−プロピルアミンとをイソプロパノールを含む有機溶剤中で反応させる工程を含み;、その反応が、少なくとも約40℃の温度で行われる方法に係る。その特に好ましい実施態様において、有機溶剤は、イソプロパノールである。
(a) 式3:
(b) 工程(a)の反応物を弱酸水溶液でクエンチしてその生成物を非水溶液に分配させ;
(c) 工程(b)の生成物を脱保護して式2で表される化合物を生成させる;
各工程を含み;
R4が、ヒドロキシ保護基である方法に係る。
上記方法のもう1つの好ましい実施態様において、工程(a)は、約−80℃〜約−45℃の温度で行われる。
上記方法のもう1つの好ましい実施態様において、酸付加塩は、イソプロパノールから結晶化される。
本発明の方法により製造されるトリフルオロ酢酸付加塩は、薬学的に許容可能ではないが、しかし、優れた純度および安定性を示し、式1で表される化合物の商業的生産における適当な出発物質の貯蔵および輸送を可能とする。
本明細書で使用する“ヒドロキシ−保護基”という用語は、特に断らない限り、アセチル;ベンジルオキシカルボニル;および、当業者になじみの種々のヒドロキシ−保護基を含み、例えば、T.W.Greene,P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis,”(J.Wiley & Sons,1991)参照の基が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシ−保護基R4は、ベンジルオキシカルボニル(“CBZ”)である。
本明細書で使用する“薬学的に許容可能な塩”という語句は、特に断わらない限り、例えば、本発明の化合物に存在してもよい酸性または塩基性基の塩を含む。性質において塩基性であるの本発明の方法によって製造される化合物、特に、例えば、式1で表される化合物の遊離塩基形は、種々の無機および有機酸と広範な種々の塩を形成することができる。本発明のこのような塩基性化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩を製造するために使用することのできる酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、薬学的に許容可能なアニオンを含有する塩、例えば、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチネート、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、パントテンサン塩、酒石酸水素塩(bitartrate)、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシネート(gentisinate)、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロネート(glucaronate)、サッカレート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびパーモエート〔すなわち、1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート)〕塩等を形成する化合物である。アミノ部分を含む本発明の方法によって製造される化合物は、上記酸以外に、種々のアミノ酸類と薬学的に許容可能な塩を形成することができる。
本発明は、1つ以上の水素、炭素、窒素またはその他の原子がその同位体により置換されている本発明の化合物およびその薬学的に許容可能な塩類を包含する。このような化合物は、代謝薬物動力学の研究におけるおよび結合検定における研究および診断用具として有用でありうる。
本発明の方法は、以下のスキーム1〜スキーム4および以下の記載に従い行うことがことができる。以下のスキームにおいて、特に断わらない限り、置換基R3、R4、R8およびR15は、上記定義した通りである。
ヒト以外の動物、例えば、ウシまたは家畜動物に対する投与については、活性化合物は、投薬組成物として動物に摂取または経口投与することができる。
実施例 1
(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)−13−〔(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ−ヘキソピラノシル)オキシ〕−2−エチル−3,4,10−トリヒドロキシ−3,5,8,10,12,14−ヘキサメチル−11−〔〔3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−2−O−〔(フェニルメトキシ)カルボニル〕−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−1−オキサ−6−アザシクロペンタデカン−15−オンの製造
(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)−13−〔(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ−ヘキソピラノシル)オキシ〕−2−エチル−3,4,10−トリヒドロキシ−3,5,8,10,12,14−ヘキサメチル−11−〔〔3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−1−オキサ−6−アザシクロペンタデカン−15−オン25kgの0〜5℃に冷却した塩化メチレン425L溶液に、ベンジルクロロホルメート13.7kgの塩化メチレン25L溶液を5℃下の温度を維持する速度で添加した。生ずる混合物をこの温度で3時間攪拌し、ついで、148Lまで濃縮して生成物ほぼ26.6kg(90%)を含有する乾燥溶液を得た(HPLCにより−Waters Symmetry C8,15cm×3.9mm I.D.カラム,25mMリン酸カリウム緩衝液(pH7.5):アセトニトリル:メタノール(35:50:15)移動相,2ml/分流速,電気化学的に検出,保持時間=8.2分)。この混合物は、実施例2で直接使用した。
(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)−13−〔(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ−ヘキソピラノース−4−ウロース−1−イル)オキシ〕−2−エチル−3,4,10−トリヒドロキシ−3,5,8,10,12,14−ヘキサメチル−11−〔〔3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−2−O−〔(フェニルメトキシ)カルボニル〕−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−1−オキサ−6−アザシクロペンタデカン−15−オン・ビス−トリフルオロ酢酸塩の製造
実施例1の溶液に、ジメチルスルホキシド(“DMSO”)58.6kgを添加し、続いて、−70℃まで冷却した。−70〜−60℃の温度を維持しつつ、無水トリフルオロ酢酸16kgを加え、混合物を30分間攪拌し、ついで、トリエチルアミン17.2kgを加え、生ずる混合物をさらに30分間攪拌した。反応混合物を水175Lに加え、周囲温度まで徐々に温めると、層が分離した。有機層を水170Lで2回洗浄し、ほぼ100Lまで濃縮した。次に、トリフルオロ酢酸7.8kgを加え、続いて、イソプロパノール236Lを加え、混合物を濃縮すると、HPLCにより98%純度の生成物29.5kg(87.9%)が結晶化した。
分析データ:mp=187−192℃.元素分析(C49H76F6N2O18についての計算値:C,53.74;H,6.99;F,10.41;N,2.56;測定値:C,53.87;H,6.99;F,10.12;N,2.59.HPLCシステム:実施例1と同じ;保持時間=9.5分.X線粉末回折(d−スペース):6.3,8.3,8.8,9.4,10.8,11.8,12.6,13.0,14.3,15.4,15.9,16.4,17.1,17.4,17.8,18.1,19.1,19.8,20.4,21.1,21.5,21.7,22.8,23.4,24.0.
参考例1
(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)−2−エチル−3,4,10−トリヒドロキシ−13−〔(3S,4S,6R,8R)−8−メトキシ−4,8−ジメチル−1,5−ジオキサスピロ〔2.5〕オクト−6−イル〕オキシ)3,5,8,10,12,14−ヘキサメチル−11−〔〔3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−2−O−〔(フェニルメトキシ)カルボニル〕−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−1−オキサ−6−アザシクロペンタデカン−15−オンの製造
(a) 実施例2の生成物109kgの塩化メチレン327L溶液を炭酸カルシウム27.5kgの水327L溶液で処理した。層が分離し、水層を塩化メチレン327Lで洗浄し、合わせた有機層を乾燥し、約327Lまで蒸発させ、−70℃まで冷却した。
(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)−2−エチル−3,4,10−トリヒドロキシ−13−〔〔(3S,4S,6R,8R)−8−メトキシ−4,8−ジメチル−1,5−ジオキサスピロ〔2.5〕オクト−6−イル〕オキシ〕−3,5,8,10,12,14−ヘキサメチル−11−〔〔3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−1−オキサ−6−アザシクロペンタデカン−15−オンの製造
参考例1の生成物を含有する溶液を活性炭11kg、10%パラジウム担持カーボン(Johnson−Matthey type A402028−10)17.5kgおよびアセトン637Lと合せた。反応が完了するまで、20〜25℃にて、50psiで、生じた混合物を水素で処理し、ついで、濾過した。濾液をほぼ350Lまで濃縮し、ついで、水1055Lを90分間かけて加えた。結晶化された生成物は濾過により収集され、水132Lとアセトン45Lとの混合物で洗浄し、乾燥すると、(カール−フィッシャーによる含水率)1水和物として標題エポキシド57.5kg(94.4%)を生成した。
参考例 3
(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)−13−〔(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−4−C−〔(プロピルアミノ)メチル〕−α−L−リボ−ヘキソピラノシル)オキシ−2−エチル−3,4,10トリヒドロキシ−3,5,8,10,12,14−ヘキサメチル−11−〔〔3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−1−オキサ−6−アザシクロペンタデカン−15−オン・ビスリン酸塩の製造
参考例2のエポキシド・1水和物56kgをイソプロパノール280Lおよびn−プロピルアミン108.2kgと合せた。この混合物を50〜55℃に30時間加熱し、ついで、減圧下、ほぼ112Lまで濃縮した。濃縮物に、エタノール560Lと水44.8Lとを加えた。生ずる混合物に、約2時間かけて、エタノール252L中リン酸16.8kgを加えて生成物を結晶化する。生ずる懸濁液を18時間攪拌後、混合物を濾過し、固形物をエタノール28Lで洗浄し、生成物を乾燥すると、(HPLC−HPLCシステムによる:YMC−Pack Pro C18(YMC INc.Part #AS−12S03−1546WT),50mM リン酸カリウム二塩基性緩衝液(pH8.0):アセトニトリル:メタノール61:21:18移動相,1.0ml/分流速、電気化学的に検出.保持時間=26.4分の)標題化合物64.6kg(88%)を生成した。
(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)−13−〔(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−4−C−〔(プロピルアミノ)メチル〕−α−L−リボ−ヘキソピラノシル)オキシ−2−エチル−3,4,10トリヒドロキシ−3,5,8,10,12,14−ヘキサメチル−11−〔〔3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−1−オキサ−6−アザシクロペンタデカン−15−オン遊離塩基の製造
参考例3の生成物64.6kgを塩化メチレン433L、水433Lおよび炭酸カリウム27.6kgと合せた。混合物を30分間攪拌後、層を分離し、水層を塩化メチレン32Lで洗浄した。合せた有機層は、濾過により清澄となり、ほぼ155Lまで蒸発させた。濃縮物に、ヘプタン386Lを加え、溶液を約155Lまで蒸発させ、20〜25℃まで冷却して結晶化を行った。混合物を6時間攪拌後、濾過により固形物を収集し、ヘプタン110Lで洗浄し、乾燥すると、(HPLCにより;参考例3と同様のシステム;保持時間26.4分の)標題化合物40.3kg(77%)を生成した。
Claims (11)
- 請求項1又は2に記載のトリフルオロ酢酸付加塩を製造するための方法であって、式3で表される化合物をトリフルオロ酢酸で処理し;生ずる酸付加塩を結晶化する工程を含む方法。
- 前記酸付加塩が、イソプロパノールから結晶化される、請求項3に記載の方法。
- 前記酸付加塩が、塩化メチレンとメチルt−ブチルエーテルとの混合物から結晶化される、請求項3に記載の方法。
- 温度が、反応が停止されるまでの間、−70℃〜−60℃の間に維持される、請求項6に記載の方法。
- ジメチルスルホキシドが、無水トリフルオロ酢酸;オキサリルクロライド;オキサリルクロライドとトリメチルシリルアセトアミド;ポリリン酸;ピリジン−SO3;または、無水酢酸を使用して活性化される、請求項6に記載の方法。
- 式4で表される化合物が、単離されることなく、直接、酸化工程に送られる、請求項9に記載の方法。
- 前記ベンジルオキシカルボニル保護基が、式5で表される化合物と少なくとも2モル当量のベンジルクロロホルメートとを反応させることによって製造される、請求項9に記載の方法。
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