PL213731B1 - Sposób wytwarzania pochodnej 4"-podstawionej-9-deoksy-9A-aza-9A-homoerytromecyny - Google Patents
Sposób wytwarzania pochodnej 4"-podstawionej-9-deoksy-9A-aza-9A-homoerytromecynyInfo
- Publication number
- PL213731B1 PL213731B1 PL353633A PL35363302A PL213731B1 PL 213731 B1 PL213731 B1 PL 213731B1 PL 353633 A PL353633 A PL 353633A PL 35363302 A PL35363302 A PL 35363302A PL 213731 B1 PL213731 B1 PL 213731B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- salt
- preferred
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 84
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 139
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 29
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 14
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 abstract description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 lithium tetrafluoroborate Chemical compound 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 6
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 4
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- OCQAXYHNMWVLRH-QZTJIDSGSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical class O=C([C@@](O)(C(=O)O)[C@](O)(C(O)=O)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OCQAXYHNMWVLRH-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000000835 electrochemical detection Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 2
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000005323 carbonate salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOTIICCWNAPLMN-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;bromide Chemical compound [Br-].C[S+](C)C GOTIICCWNAPLMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- MPUZDPBYKVEHNH-BQYQJAHWSA-N (e)-2-methyl-3-phenylprop-2-enamide Chemical compound NC(=O)C(/C)=C/C1=CC=CC=C1 MPUZDPBYKVEHNH-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-M 1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate Chemical compound C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KOAWAWHSMVKCON-UHFFFAOYSA-N 6-[difluoro-(6-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C2N=CC=CC2=CC=1C(F)(F)C(N1N=2)=NN=C1C=CC=2C1=CC=NC=C1 KOAWAWHSMVKCON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- MPCRDALPQLDDFX-UHFFFAOYSA-L Magnesium perchlorate Chemical compound [Mg+2].[O-]Cl(=O)(=O)=O.[O-]Cl(=O)(=O)=O MPCRDALPQLDDFX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007281 aminoalkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 229940111685 dibasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M lithium perchlorate Chemical compound [Li+].[O-]Cl(=O)(=O)=O MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001486 lithium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001496 lithium tetrafluoroborate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-O methylsulfide anion Chemical compound [SH2+]C LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochodnej 4-podstawionej-9-deoksy-9A-aza-9Ahomoerytromycyny (zwanej tutaj „azalidem/azalidami). Pochodna jest stosowana jako środek przeciwbakteryjny i przeciwpierwotniakom u ssaków, włączając ludzi, jak też u ryb i ptaków.
Znane jest zastosowanie antybiotyków makrolidowych do leczenia szerokiego spektrum infekcji bakteryjnych lub infekcji spowodowanych pierwotniakami u ssaków, ryb i ptaków. Takie antybiotyki zawierają różne pochodne erytromycyny A takie jak azytromycyna, która jest dostępna w handlu i jest opisana w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4,474,768 i 4,517,359, oba włączone na zasadzie odnośnika tutaj. Podobnie jak azytromycyna i inne antybiotyki makrolidowe, związki makrolidowe według wynalazku posiadają silna aktywność przeciwko różnym infekcjom bakteryjnym i infekcjom spowodowanym pierwotniakami, jak opisano poniżej.
Wytwarzanie powyższych azalidów na dużą skalę przedstawiało kilka trudności, włączając, lecz bez ograniczenia, słabe wydajności i niestabilność niektórych syntetycznych związków pośrednich, jak też obecność niepożądanych zanieczyszczeń.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnej 4-podstawionej-9-deoksy-9A-aza-9A-homoerytromycyny o wzorze 1a
lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, charakteryzujący się tym, że obejmuje proces reakcji związku o wzorze 2
z n-propyloaminą, w organicznym rozpuszczalniku zawierającym izopropanol; przy czym reakcja prowadzona jest w temperaturze co najmniej 40°C.
Korzystnie, temperatura jest niższa niż 95°C.
Korzystnie, temperatura wynosi od 50°C do 76°C.
Korzystnie, reakcję prowadzi się pod ciśnieniem równym ciśnieniu atmosferycznemu.
Korzystnie, ilość molowa aminy jest co najmniej pięciokrotną ilością molową związku o wzorze 1a. Korzystnie, sposób obejmuje ponadto krystalizację związku o wzorze 1a w formie wolnej zasady. Korzystnie, stosowany w sposobie związek wyjściowy o wzorze 2
PL 213 731 B1
wytwarza się w procesie obejmującym (a) reakcję związku o wzorze 3 w formie wolnej zasady
z jonem metylidenosulfoniowym;
(b) rozłożenie reakcji z etapu (a) wodnym roztworem słabego kwasu i wydzielenie produktu do niewodnego roztworu; i (c) odbezpieczenie produktu z etapu (b), do otrzymania związku o wzorze 2; przy czym R4 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksy.
Korzystniej, R4 oznacza grupę benzyloksykarbonylową.
Korzystniej, związek o wzorze 3 w formie wolnej zasady jest otrzymywany z soli addycyjnej kwasu ze związkiem o wzorze 3. Najkorzystniej, solą addycyjną kwasu ze związkiem o wzorze 3 jest sól addycyjna z kwasem trifluorooctowym.
Korzystniej, etap (c) obejmuje katalityczne uwodornienie.
Sposób wytwarzania związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli obejmuje: reakcję związku o wzorze 2 z aminą HNR8R15, w organicznym rozpuszczalniku zawierającym izopropanol; gdzie reakcja jest prowadzona w temperaturze co najmniej około 40°C; gdzie:
R3 oznacza -CH2NR8R15
R8 oznacza -C1-C10 alkil; i
R15 oznacza atom wodoru lub C1-C10 alkil.
W korzystnym wykonaniu sposobu R8 oznacza propyl i R15 oznacza atom wodoru.
W szczególnie korzystnym wykonaniu, organicznym rozpuszczalnikiem jest izopropanol.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związku o wzorze 1a lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli przez reakcję związku o wzorze 2 z n-propyloaminą, w organicznym rozpuszczalniku zawierającym izopropanol; gdzie reakcja jest prowadzona w temperaturze co najmniej 40°C. W szczególnie korzystnym wykonaniu, rozpuszczalnikiem organicznym jest izopropanol.
Stosowane tutaj terminy „roztwór i „mieszanina oznacza, jeśli nie wskazano inaczej, że stosuje się wymiennie bez względu na stan dyspersji jej komponentów. Określenie „organiczny rozpuszczalnik
PL 213 731 B1 zawierający izopropanol stosowane tutaj, jeśli nie wskazano inaczej, oznacza niewodny rozpuszczalnik lub mieszaninę niewodnych rozpuszczalników, gdzie co najmniej jednym rozpuszczalnikiem jest izopropanol. W niniejszym opisie, termin „związek o wzorze 1 obejmuje zarówno związek o wzorze 1 jak i związek o wzorze 1a. Związek o wzorze 1a jest szczególnie korzystnym wariantem związku o wzorze 1, który we wszystkich wykonaniach i szczególnie korzystnych wykonaniach sposobów opisanych tutaj, stosuje się. W wykonaniu sposobów tutaj opisanych, temperatura jest niższa niż 95°C, i w korzystnym wykonaniu jego, temperatura jest niższa niż około 80°C. W bardziej korzystnym wykonaniu jego, temperatura jest od 50°C do 76°C. W szczególnie korzystnym wykonaniu, temperatura wynosi od około 50°C do około 55°C.
Reakcja może być prowadzona przy ciśnieniu zbliżonym do atmosferycznego. W niniejszym opisie, termin „ciśnienie atmosferyczne oznacza normalny zakres meteorologicznego ciśnienia atmosferycznego dla szczególnych wysokości, podczas gdy termin „podwyższone ciśnienie oznacza ciśnienie powyżej ciśnienia atmosferycznego. Reakcję można prowadzić przy podwyższonym ciśnieniu. Trietyloamina może być obecna w dodatku do izopropanolu.
Dodatkowo, reakcję związku o wzorze 2 z aminą w celu otrzymania związku o wzorze 1, można prowadzić z powodzeniem w rozpuszczalnikach innych niż te zawierające izopropanol. Reakcję można przyspieszać przez dodatek katalitycznych ilości kwasu Lewisa. W tym wykonaniu kwasem Lewisa jest reagent taki jak bromek magnezu, jodek potasu, nadchloran litu, nadchloran magnezu, tetrafluoroboran litu, chlorowodorek pirydyniowy lub jodek tetrabutyloamoniowy. Korzystnym jako kwas Lewisa jest bromek magnezu.
W wykonaniu sposobów opisanych tutaj, ilość molarna aminy jest co najmniej około 5-krotną ilością molarną związku o wzorze 2. W innym wykonaniu sposobów opisanych tutaj, stężenie aminy w izopropanolu jest co najmniej około 5-molarne. W szczególnie korzystnym wykonaniu, stężenie n-propyloaminy w izopropanolu jest w przybliżeniu 6-7 moli.
W wykonaniu powyższych sposobów, reakcję związku o wzorze 2 z aminą prowadzi się co najmniej przez około 24 godziny. W korzystnym wykonaniu, ilość molarna aminy jest co najmniej 5-krotną ilością molarną związku o wzorze 2 i związek o wzorze 2 reaguje z aminą przez co najmniej 24 godziny. W jeszcze bardziej korzystnym wykonaniu, temperatura jest od około 50°C do około 80°C. W najbardziej korzystnym wykonaniu jego, molarna ilość aminy jest około 20-krotną ilością molarną związku o wzorze 2, stężenie aminy w izopropanolu jest około 6 moli i reakcję związku o wzorze 2 z aminą prowadzi się przez co najmniej około 24 godziny w temperaturze od około 50°C do około 55°C.
Inne wykonanie sposobów tutaj opisanych, ponadto obejmuje krystalizację związku o wzorze 1 w formie wolnej zasady. W tym wykonaniu związek o wzorze 1 w formie wolnej zasady krystalizuje się z mieszaniny wodnych rozpuszczalników. W korzystnym wykonaniu, mieszanina wodnych rozpuszczalników zawiera wodę i niewodny rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej metanol, etanol, izopropanol i aceton. W innym wykonaniu związek o wzorze 1 w formie wolnej zasady krystalizuje się z organicznego rozpuszczalnika (C6-C10) alkanu lub mieszaniny takich alkanoorganicznych rozpuszczalników. W innym korzystnym wykonaniu związek o wzorze 1 krystalizuje się ogrzewając związek razem z alkanorozpuszczalnikiem, następnie przez chłodzenie spowodowanie krystalizacji. W korzystnym wykonaniu, organiczny (C6-C10)alkano rozpuszczalnik jest wybrany z grupy heptanu lub oktanu, bardziej korzystny jest heptan. W innym wykonaniu jak odpisano poniżej, wolna zasada jest wytwarzana z soli addycyjnej kwasu związku o wzorze 1. Jest zrozumiałe, że „alkan jak tu użyto, jeśli nie wskazano inaczej, obejmuje nasycone jednowartościowe węglowodory mające ugrupowania prostołańcuchowe, cykliczne lub rozgałęzione, lub ich mieszaninę.
W następnym wykonaniu sposobów tutaj opisanych, sól addycyjna kwasu związku o wzorze 1 jest wytwarzana przez traktowanie związku o wzorze 1 roztworem zawierającym kwas w rozpuszczalniku mieszającym się z wodą. W korzystnym wykonaniu, roztwór kwasu jest dodawany do roztworu zawierającego związek o wzorze 1 i wodę. W bardziej korzystnym wykonaniu, kwasem jest kwas fosforowy, kwas L-winowy lub kwas dibenzoilo-D-winowy. W szczególnie korzystnym wykonaniu, kwasem jest kwas fosforowy. W innym bardzo korzystnym wykonaniu, rozpuszczalnik zawiera etanol. W innym korzystnym wykonaniu, powyższe sposoby następnie obejmują izolowanie soli addycyjnej kwasu związku o wzorze 1.
W wykonaniu sposobów tutaj opisanych, otrzymany związek o wzorze 1 jest o czystości co najmniej 90%, bardziej korzystnie co najmniej 95% czystości i najbardziej korzystnie o co najmniej 98% czystości. W szczególności tymi sposobami wytwarza się związek o wzorze 1 mający profil czystości odpowiedni do zastosowania związku o wzorze 1 do wytwarzania preparatów do podawania
PL 213 731 B1 pozajelitowego. Wymagania dla preparatów do podawania pozajelitowego są dobrze znane w tej dziedzinie, na przykład wyjątkowa czystość i małe rozmiary cząstek w roztworze, i preparowanie sterylne i eliminujące pirogeny (patrz, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 18th Edition, Gennaro, ed. (1990), strony 1545-1580).
W innym korzystnym wykonaniu, powyższe sposoby następnie obejmują traktowanie soli addycyjnej z kwasem związku o wzorze 1 zasadą w mieszaninie wody i niepolarnego rozpuszczalnika, do wydzielenia związku o wzorze 1 w formie wolnej zasady. W bardziej korzystnym wykonaniu, zasadą jest sól dwuzasadowego węglanu i w szczególnie korzystnym wykonaniu, solą dwuzasadowego węglanu jest węglan potasu. W innym bardziej korzystnym wykonaniu, niepolarnym rozpuszczalnikiem jest dichlorometan. W jeszcze innym wykonaniu, sposób ponadto obejmuje krystalizację związku o wzorze 1 w formie wolnej zasady jak opisano powyżej, a następne wykonania dotyczą tych, które są opisane powyżej.
Sposób wytwarzania związku o wzorze 2 obejmuje:
(a) reakcję związku o wzorze 3 w formie wolnej zasady z jonem metylidosulfoniowym;
(b) szybkie chłodzenie reakcji związku z etapu (a) z wodnym słabym kwasem i przeprowadzenie produktu do niewodnego roztworu; i (c) deprotonowanie produktu z etapu (b) do otrzymania związku o wzorze 2; gdzie R4 oznacza hydroksy zabezpieczająca grupę.
Powyższy sposób następnie obejmuje wyizolowanie związku o wzorze 2. W korzystnym wykonaniu związek o wzorze 2 jest wyizolowany w formie hydratu, bardziej korzystnie, monohydratu. W tym wykonaniu zawartość wody jest oznaczana metodą Karla-Fischera. W tym wykonaniu, hydrat otrzymuje się z mieszaniny zawierającej związek o wzorze 2 i rozpuszczalnik lub mieszaninę rozpuszczalnika wybranego z acetonu, aceton/woda, aceton/heptan i MTBE/heptan. W innych wykonaniach, związek o wzorze 2 jest wyizolowany jako sól octanowa, sól L-winianu lub sól dibenzoilo-D-winianu.
W korzystnym wykonaniu powyższego sposobu, R4 oznacza benzyloksykarbonyl.
W innym korzystnym wykonaniu powyższego sposobu, etap (a) prowadzony jest w temperaturze od około -80°C do około -45°C.
W innym wykonaniu powyższego sposobu, związek o wzorze 3 w formie wolnej zasady otrzymuje się z soli addycyjnej kwasu związku o wzorze 3. W korzystnym wykonaniu, solą addycyjną kwasu jest sól addycyjna z kwasem trifluorooctowym. W innych wykonaniach powyższych sposobów, sól addycyjna kwasu związku o wzorze 3 jest wybrana z soli dibenzoilo-D-winowej , soli L-winowej lub soli fosforanowej. Sole addycyjne kwasu związków ujawnionych tutaj są łatwo wytwarzane konwencjonalnymi sposobami.
W wykonaniu powyższego sposobu, sulfonian metylidu jest dimetylosulfonianem metylidu. W korzystnym wykonaniu, dimetylosulfonian metylidu jest otrzymywany przez reakcję halogenku trimetylosulfoniowego lub sulfonianu z mocną zasadą. W bardziej korzystnym wykonaniu stosuje się halogenek trimetylosulfoniowy, a korzystnie bromek trimetylosulfoniowy. W innym bardziej korzystnym wykonaniu, halogenek trimetylosulfoniowy reaguje z mocną zasadą w obojętnym organicznym rozpuszczalniku lub ich mieszaninie. W szczególnie korzystnym wykonaniu, obojętnym organicznym rozpuszczalnikiem jest rozpuszczalnik eterowy, bardziej korzystnie tetrahydrofuran, lub mieszanina tetrahydrofuranu i dichlorometanu.
W wykonaniu, etap (c) obejmuje katalityczne uwodornienie, gdy R4 oznacza benzyloksykarbonyl. W jego korzystnym wykonaniu, katalizatorem do uwodornienia jest katalizator pallad/węgiel. W szczególnie korzystnym wykonaniu katalizator pallad/węgiel jest 10% Pd/C (Johnson-Matthey typ A402028-10). W następnym wykonaniu etap (c), produkt z etapu (b) jest odbezpieczany przez katalityczny transfer uwodornienia, korzystnie z mrówczanem amonu, Pd/C w metanolu. W następnym wykonaniu, produkt z etapu (b) jest traktowany ziemią Fullera przed uwodornieniem. Odpowiednimi rozpuszczalnikami dla procesu uwodornienia są aceton, octan etylu, THF, MTBE, izopropanol, etanol i metanol. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest aceton.
2'-benzyloksykarbonylo zabezpieczony związek o wzorze 2 otrzymuje się przez pominięcie etapu (c) w powyższych sposobach.
Sposób wytwarzania związku o wzorze 3 obejmuje utlenianie grupy C-4'' hydroksy w związku o wzorze 4, w którym R4 oznacza zabezpieczoną grupę hydroksy.
W wykonaniu, utlenianie prowadzi się dodając dimetylosulfotlenek („DMSO) do roztworu zawierającego związek o wzorze 4 i rozpuszczalnik, oziębienie mieszaniny do około -70°C i dodanie bezwodnika trifluorooctowego, następnie dodanie trietyloaminy. W innych wykonaniach DMSO jest akty6
PL 213 731 B1 wowany z użyciem chlorku oksalilu (z lub bez trimetylosililoacetamidu), kwasu polifosforowego, pirydyny-SO3 lub bezwodnika octowego. W następnym wykonaniu temperatura jest utrzymywana pomiędzy -70°C i -60°C podczas dodawania bezwodnika trifluorooctowego. W innym jego wykonaniu, rozpuszczalnikiem jest dichlorometan. Szczególną zaletą powyższego procesu jest aktywacja in situ DMSO w obecności reagującego alkoholu, dzięki czemu unika się tworzenia typowych zanieczyszczeń spotykanych w aktywowanych utlenianiach DMSO, które zwykle dotyczą wprowadzania alkoholu do roztworu zawierającego aktywowany DMSO.
W innym wykonaniu, powyższy sposób następnie obejmuje wyizolowanie addycyjnych soli kwasu związku o wzorze 3. W korzystnym wykonaniu, solą addycyjną kwasu jest sól dibenzoilo-D-winowa lub sól fosforanowa. Sposób wytwarzania trifluorooctowej soli addycyjnej związku o wzorze 3, obejmuje traktowanie związku o wzorze 3 kwasem trifluorooctowym; i krystalizację otrzymanej soli addycyjnej z kwasem;
gdzie R4 oznacza zabezpieczającą grupę hydroksy.
W korzystnym wykonaniu powyższego sposobu R4 oznacza benzylooksykarbonyl.
W innym korzystnym wykonaniu powyższego sposobu, sól addycyjna z kwasem jest krystalizowana z izopropanolu.
W jeszcze innym korzystnym wykonaniu powyższego sposobu, sól addycyjna z kwasem jest krystalizowana z mieszaniny chlorku metylenu i eteru metylo-tert-butylowego.
Sole addycyjne z kwasem trifluorooctowym wytwarzane w ujawnionych, sposobach, nie są farmaceutycznie akceptowalne, ale dostarczają materiały wyjściowe o znakomitej czystości i stabilności, pozwalające przechowywać i transportować odpowiednie materiały wyjściowe do wytwarzania na dużą skalę związków o wzorze 1.
W wykonaniu powyższego sposobu, związek o wzorze 4 wytwarza się przez zabezpieczenie grupy 2'-hydroksy w związku o wzorze 5.
W korzystnym wykonaniu, grupę 2'-hydroksy zabezpiecza się benzyloksykarbonylem. W innym korzystnym wykonaniu związek o wzorze 5 poddaje się reakcji z co najmniej 2 równoważnikami molowymi chloromrówczanu benzylu. W bardziej korzystnym wykonaniu, reakcje prowadzi się w dichlorometanie. W jeszcze bardziej korzystnym wykonaniu dichlorometan jest obecny w co najmniej 15-krotnym nadmiarze objętościowym w stosunku do objętości materiału wyjściowego. Ujawniono także sól addycyjną z kwasem trifluorooctowym związku o wzorze 3, gdzie R4 oznacza benzylooksykarbonyl.
Sól może mieć wzór 3a, gdzie R4 oznacza benzyloksykarbonyl.
Ujawniono również sól dibenzoilo-D-winianową związku o wzorze 3, gdzie R4 oznacza benzyloksykarbonyl.
Termin „hydroksy - zabezpieczona grupa, używany tutaj, jeśli nie wskazano inaczej, obejmuje acetyl, benzyloksykarbonyl i rodzinę różnych grup zabezpieczających grupę hydroksy, znanych w tej dziedzinie, włączając w to grupy opisane w T.W. Greene, P.G.M. Wuts, „Protective Groups In Organc Synthesis, (J. Wiley & Sons, 1991). Korzystnie, zabezpieczającą grupą, hydroksy grupę R4, jest benzyloksykarbonyl („CBZ).
Termin „halo stosowany tutaj, jeśli nie wskazano inaczej, obejmuje fluor, chlor lub brom, i termin „halogenek dotyczy odpowiednich monoanionów, F, Cl albo Br, odpowiednio.
Termin „alkil używany tutaj, jeśli nie wskazano inaczej, obejmuje nasycone jednowartościowe rodniki węglowodorowe mające ugrupowanie proste, cykliczne lub rozgałęzione, lub ich mieszaniny.
Sformułowanie „farmaceutycznie dopuszczalna sól (sole), stosowane tutaj, jeśli nie wskazano inaczej, obejmuje grupę soli kwasowych lub zasadowych, które mogą być obecne w związkach według obecnego wynalazku. Związki wytwarzane ujawnionymi sposobami są z natury zasadowe, szczególnie na przykład związki o wzorze 1 w formie wolnej zasady są zdolne do tworzenia wielu rodzajów soli z różnymi nieorganicznymi i organicznymi kwasami. Kwasy takie mogą być stosowane do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych kwasów, takich zasadowych związków według wynalazku tak, że są w formie nietoksycznych soli addycyjnych kwasu, na przykład sole zawierające farmaceutycznie akceptowalne aniony takie jak chlorowodór, bromowodór, jodowodór, azotan, siarczan, wodorosiarczan, fosforan, kwas fosforowy, izonikotynian, octan, mleczan, salicylan, cytrynian, kwas cytrynowy, winian, pantotenian, dwuwinian, askorbinian, bursztynian, maleinian, gentycynian, fumaran, glukonian, glukarenian, sacharynian, mrówczan, benzoesan, glutaminian, metanosulfonian, etanosulfonian, benzenosulfonian, p-toluenosulfonian i palmitynian [na przykład, 1,1'-metyleno-bis-(2-hydroksy-3-naftoesanu)]. Związki wytwarzane ujawnionymi sposobami, ponieważ zawiePL 213 731 B1 rają grupę amino, mogą tworzyć farmaceutycznie akceptowalne sole z różnymi aminokwasami, po dodaniu kwasów wymienionych powyżej.
Termin „leczenie, stosowany tutaj, jeśli nie ustalono inaczej, obejmuje leczenie lub zapobieganie infekcji bakteryjnej lub infekcji spowodowanej pierwotniakami.
Obecny wynalazek obejmuje związki według wynalazku i farmaceutycznie akceptowalne ich sole, gdzie jeden lub więcej atomów wodoru, węgla, azotu lub inne atomy są zastąpione przez ich izotopy. Takie związki mogą być stosowane jako narzędzia do badania i diagnostyki w badaniach metabolizmu farmakokinetycznego i związanych z tym testach.
Sposób wytwarzania związku według wynalazku może być prowadzony zgodnie ze schematami 1-4. W tych schematach, jeśli nie wskazano inaczej, podstawniki R3, R4, R8 i R15 mają znaczenie podane powyżej.
Związek o wzorze 4 stosowany jako materiał wyjściowy do tych sposobów jest wytwarzany ze związku o wzorze 5, to jest w którym R4 oznacza atom wodoru, patrz, WO 98/56802 i opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki 4,328,334, 4,474,768 i 4,517,359, wszystkie tutaj włączone jako odnośniki w całości.
Schematy są jedynie ilustracją i są opisane szczegółowo dalej i w dalszych przykładach. 3
W schemacie 1, epoxyd o wzorze 2 jest przekształcony w aminę o wzorze 1, w którym R3 oznacza 15 8 15 8
-CH2NR15R8, gdzie R15 i R8 są jak zdefiniowano powyżej. W najbardziej korzystnym wykonaniu, aminą 8 15 jest n-propyloamina, to jest R8 oznacza n-propyl i R15 oznacza atom wodoru.
Wytworzenie związku o wzorze 1, związek o wzorze 2 jest korzystnie traktowany związkiem 15 8 15 8 o wzorze HNR15R8, w którym R15 i R8 są jak zdefiniowano powyżej, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak izopropanol lub mieszaniny organicznych rozpuszczalników zawierających izopropanol, korzystnie w temperaturze od około 40°C do około 95°C. Bardziej korzystna temperatura do przeprowadzenia reakcji wynosi od około 50°C do około 55°C, ale mogą być też stosowane wyższe temperatury, na przykład 76°C. Bardziej korzystne ciśnienie do przeprowadzenia reakcji jest ciśnienie zbliżone do ciśnienia atmosferycznego, jednakże reakcję można prowadzić także przy podwyższonym ciśnieniu.
W jednej wcześniejszej metodzie otwarto epoksyd o wzorze 2 (patrz, WO 98/56802. Przykłady 48, 50, 51 i 70) grupa 2'-hydroksy była zabezpieczona i wytwarzanie związku o wzorze 1 (lub o wzorze 1a, odpowiednio) wymagało jednoczesnej hydrolizy zabezpieczonej grupy i aminowania epoksydu. Ten sposób nie był najlepszy, ponieważ przeprowadzenie hydrolizy podczas etapu otwierania epoksydu jest niewydajne i wyizolowanie związku o wzorze 1 było bardzo trudne z powodu obecności niezhydrolizowanej grupy zabezpieczającej i innych zanieczyszczeń. W innej wcześniejszej metodzie, związek o wzorze 2 (w którym 2'-hydroksy nie jest zabezpieczona), reagował z czystą alkiloaminą, to jest bez organicznego rozpuszczalnika. W tym przypadku reakcja przebiegała powoli w normalnej temperaturze wrzenia n-propyloaminy (około 48°C). Zgodnie z tym, w kolejnym procesie podwyższano temperaturę, reakcja przebiegała przy podwyższonym ciśnieniu, mniej korzystnie na dużą skalę. (Patrz, WO 98/56802, Przykład 8 (Wytwarzanie 2), mające wydajność 11%). W dodatku w reakcji i stosowany był katalizator. Twórcy nieoczekiwanie stwierdzili, że mieszanina n-propyloaminy i izopropanolu w punkcie wrzenia, przy ciśnieniu atmosferycznym otoczenia, w temperaturze około 76°C, pozwala przebiegać reakcji z wysoką wydajnością (powyżej 85%), przy temperaturze około 50°C do 55°C, bez stosowania ciśnieniowego naczynia lub katalizatora (katalizatorów). Sposób prowadzi do wysokich wydajności (85%) i bardziej czystego profilu niż we wcześniejszych sposobach i pozwala na różne sposoby krystalizacji zarówno związku o wzorze 1 w formie wolnej zasady jak i soli z kwasem prowadząc do otrzymania związku o wzorze 1, z wysoką czystością w formie takiej jaka jest wymagana do zastosowania w preparatach pozajelitowych.
Na schemacie 2, związek o wzorze 2 może być otrzymywany przez traktowanie związku o wzorze 3 z siarko-metylidem, w temperaturze od około -80°C do około -45°C, następnie usuwanie 2'-zabezpieczającej grupy metodami konwencjonalnymi do otrzymania związku o wzorze 2. Materiałem wyjściowym do sposobu w schemacie 2 jest korzystnie sól addycyjna z kwasem trifluorooctowym związku o wzorze 3, który jest najpierw przekształcony w wolną zasadę, oziębiony do niskiej temperatury -70°C, i następnie poddany reakcji z roztworem o niskiej temperaturze siarczku metylidu. Siarko-metylidem jest korzystnie dimetylosulfonian metylidu, na przykład (CH3)2S+CH2, wytworzony w konwencjonalny sposób, na przykład przez traktowanie soli trimetylosulfonianu, na przykład (CH3)3SX, gdzie X oznacza chlorowiec, korzystnie brom lub sulfonową grupę, bardziej korzystnie trimetylosulfonian bromu, środkiem aktywującym takim jak wodorotlenek potasu, tert-butanolan potasu, tert8
PL 213 731 B1 butanolan sodu, etanolan potasu, etanolan sodu, heksametylodisilazyd (KHMDS) potasu lub metanolan sodu, korzystnie tert-butanolan potasu, w albo rozpuszczalniku takim jak THF, lub w CH2Cl2, DMF lub DMSO, lub w mieszaninie dwóch lub więcej wymienionych rozpuszczalników. Grupa zabezpieczająca jest usuwana sposobami konwencjonalnymi, na przykład przez katalityczne uwodornienie gdy R4 oznacza CBZ.
Na schemacie 4, keton 4 jest wytworzony ze związku o wzorze 5 w pojedynczym naczyniu, w ciągłym procesie. W pierwszym etapie procesu, grupa 2'-hydroksy jest selektywnie zabezpieczana konwencjonalnymi sposobami, korzystnie przez traktowanie w związku o wzorze 5 grupy 2'-hydroksy, gdzie R4 oznacza atom wodoru, chloromrówczanem benzylu w dichlorometanie do otrzymania związku o wzorze 4, gdzie R4 oznacza grupę benzyloksykarbonylową („CBZ). Korzystnie stosuje się co najmniej 2 równoważniki molarne chloromrówczanu benzylu, następuje pełna konwersja 2'-hydroksy grupy do jej formy zabezpieczonej. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest dichlorometan, reakcję prowadzi się stosując co najmniej 15-krotną objętość dichlorometanu w stosunku do objętości wyjściowego materiału, dlatego minimalizuje się tworzenie zanieczyszczeń bis-CBZ. Związek o wzorze 4, gdzie R4 oznacza CBZ, może być wyizolowany jako sól dibenzoilo-D-winowa, która pozwala usunąć potencjalne zanieczyszczenia bis-CBZ. Jednakże wodna ekstrakcja otrzymanego związku o wzorze 4 nie jest korzystna, ponieważ produkt wyizolowany jest niestabilny z powodu obecności benzyloaminy utworzonej przez aminoalkilowanie związku o wzorze 4 przez chlorek benzylu (utworzony przez rozkład chloromrówczanu benzylu). Następnie, po etapie zabezpieczania, mieszanina reakcyjna korzystnie skierowana jest bezpośrednio do drugiego etapu bez wyizolowania związku o wzorze 4. Drugi etap, który może być prowadzony w tym samym naczyniu co pierwszy etap, obejmuje utlenianie grupy 4-hydroksy, do otrzymania 4-ketonu o wzorze 3. Utlenia się korzystnie utleniającym aktywowanym DMSO jak opisano powyżej, to jest przy obniżonej temperaturze, na przykład -60°C do - 70°C, i obejmujący aktywację DMSO in situ przez dodanie bezwodnika trifluorooctowego do roztworu oziębionego związku w DMSO, następnie przez dodanie trietyloaminy. Mieszanina reakcyjna jest następnie dodawana do wody i stopniowo ogrzewana do temperatury otoczenia. Mieszaninę korzystnie przemywa się wodą do otrzymania roztworu związku o wzorze 3.
Sól kwasu trifluorooctowego związku o wzorze 3 może być wytworzona przez przemycie mieszaniny reakcyjnej z etapu utleniania wodą, następnie przez dodanie kwasu trifluorooctwoego i następnie odpowiedniego rozpuszczalnika do krystalizacji soli, na przykład izopropanolu lub mieszaniny chlorku metylenu i eteru tert-butylometylowego („MTBE). Inne sole addycyjne kwasu, takie jak sól dibenzoilo-D-winowa i sól fosforanowa może także być wytwarzana w sposób konwencjonalny. Sole dibenzoilo-D-winowa i fosforanowa są stosowane w wymienionych sposobach, ale są mniej korzystne w porównaniu do kwasu trifluorooctowego.
Jak pokazano na schemacie 4, sposób wytwarzania związku o wzorze 1 prowadzony jest, w dwóch etapach: w pierwszym etapie związek o wzorze 3 jest wytwarzany w jednym naczyniu, obejmującym zabezpieczenie grupy 2'-hydroksy benzyloksykarbonylenu w związku o wzorze 5 do otrzymania związku o wzorze 4, następnie bezpośrednio, utlenienie grupy 4-hydroksy związku 4 do otrzymania ketonu o wzorze 3, który korzystnie jest wyizolowany jako sól addycyjna z kwasem trifluorooctowym. W drugim etapie, związek o wzorze 3 w formie wolnej zasady (korzystnie otrzymany z soli z kwasem trifluorooctowym) jest przeprowadzony w 4-epoksyd o wzorze 2, grupa 2'-zabezpieczająca jest usuwana do przywrócenia 2'-hydroksy i epoksyd jest otwierany w reakcji z aminą i ogrzewany w mieszaninie zawierającej izopropanol do otrzymania związku o wzorze 1.
Związki otrzymywane tymi sposobami są zdolne, zgodnie z ich naturą, do tworzenia wielu rodzajów różnych soli z różnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Chociaż takie sole muszą być farmaceutycznie akceptowalne do podawania ssakom, często jest to wskazane w praktyce do zapoczątkowania wydzielenia związku otrzymanego w sposobach według niniejszego wynalazku z mieszaniny reakcyjnej jako nieakceptowalną farmaceutycznie sól i następnie proste przekształcenie z powrotem później w wolną zasadę związku przez traktowanie reagentem alkalicznym, do użycia w późniejszych reakcjach lub do wytworzenia farmaceutycznie akceptowalnej soli addycyjnej z kwasem. Sole addycyjne z kwasem zasady związków wytworzonych w tych sposobach są łatwo wytwarzane przez traktowanie zasady związku ze znaczną ilością równoważnika wybranego mineralnego lub organicznego kwasu w medium wodnego rozpuszczalnika lub odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego. Po ostrożnym odparowaniu rozpuszczalnika, żądana stała sól jest łatwo otrzymana. Żądana sól może być także wytrącana z roztworu wolnej zasady w organicznym rozpuszczalniku przez dodanie roztworu odpowiedniego mineralnego lub organicznego kwasu. Związki o wzorze 1
PL 213 731 B1 otrzymywane ujawnionymi sposobami i ich farmaceutycznie akceptowalne sole (nazywane tutaj „aktywne związki), mogą być podawane doustnie, pozajelitowo, domiejscowo, lub doodbytniczo w trakcie leczenia infekcji bakteryjnych lub infekcji spowodowanych pierwotniakami.
Ogólnie, związki aktywne są podawane w bardziej wskazanych zakresach dawek od około 0,2 mg/kg wagi ciała na dzień (mg/kg/dzień) do około 200 mg/kg/dzień w pojedynczych lub podzielonych dawkach (to jest od 1 do 4 razy na dzień) i chociaż zmiany będą nieodzownie występować zależnie od gatunków, wagi i kondycji obiektu leczonego i zwłaszcza wybranej drogi podawania. Jednakże, poziom dawkowania w granicy około 4 mg/kg/dzień do około 50 mg/kg/dzień jest bardziej wskazany. Zmiany mogą jednak występować zależnie od gatunków ssaków, ryb lub ptaka leczonego i jego indywidualnej odpowiedzi na powyższy lek, jak też od rodzaju wybranego preparatu farmaceutycznego i okresu czasu i przerwy, w którym takie leczenie jest prowadzone. W niektórych przypadkach, poziomy dawek poniżej dolnego limitu wyżej wymienionego zakresu mają być bardziej odpowiednie, podczas gdy w innych przypadkach stale duże dawki mogą być stosowane bez powodowania żadnych szkodliwych efektów ubocznych, pod warunkiem, że tak duże dawki są najpierw podzielone na kilka małych dawek do podawania w ciągu dnia.
Aktywne związki mogą być podawane same lub w kombinacji z farmaceutycznie akceptowalnymi nośnikami lub rozcieńczalnikami wskazanymi przez wcześniejsze drogi podawania i mogą być podawane w pojedynczych lub wielu dawkach. Bardziej szczegółowo związki aktywne mogą być podawane w wielu rodzajach form, to jest mogą być w kombinacji z różnymi farmaceutycznie akceptowalnymi obojętnymi nośnikami, w formie tabletek, kapsułek, pastylek do ssania, kołaczków, twardych cukierków, proszków, sprayów, maści, czopków, galaretek, żeli, past, mleczek, balsamów, wodnych zawiesin, roztworów do iniekcji, eliksirów, syropów i tym podobnych. Takie nośniki obejmują stałe rozcieńczalniki lub wypełniacze, wodne sterylne media i różne nietoksyczne organiczne rozpuszczalniki. Co więcej, doustne farmaceutyczne kompozycje mogą być odpowiednio słodzone i/lub dodane do smaku. Ogólnie, aktywne związki są obecne w takich formach dawkowania w stężeniach na poziomach w granicach od około 5% do około 70% wagowo.
Do podawania doustnego, tabletki zawierają różne zaróbki takie jak mikrokrystaliczna celuloza, cytrynian sodu, węglan wapnia, fosforan dwuwapniowy i glicyna. Mogą być one stosowane same lub z różnymi desintegrantami, takimi jak skrobia (korzystnie z kukurydzy, ziemniaków lub tapioki), kwas alginowy i pewne kompleksy krzemianów razem z granulatem środków wiążących, takich jak poliwinylo-pirolidon, sacharoza, żelatyna i guma arabska. Dodatkowo środki smarujące, takie jak stearynian magnezu, sulfonolaurynian sodu i talk są bardzo często stosowane do celów tabletkowania. Stałe kompozycje podobnego typu mogą także być używane jako wypełniacze kapsułek żelatynowych; korzystnymi materiałami są też laktoza lub słodkie mleko jak też o wysokim ciężarze molarnym glikole polietylenowe. Gdy wodne zawiesiny i/lub eliksiry są wskazane do podawania doustnego, związek aktywny może być w kombinacji z różnymi środkami słodzącymi lub środkami smakowymi, materiałem barwiącym lub barwnikami i jeśli jest to pożądane, środkami emulgującymi i/lub zawiesinującymi jak też razem z takimi rozcieńczalnikami jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i różne podobne ich kombinacje.
Do podawania pozajelitowego, roztwory związku aktywnego są stosowane albo w oleju sezamowym lub z orzeszków ziemnych lub w wodnym glikolu propylenowym. Wodne roztwory powinny być odpowiednio buforowane, jeśli to konieczne i ciekły rozcieńczalnik najpierw powinien być izotoniczny. Takie wodne roztwory są odpowiednie do celów iniekcji dożylnych. Roztwory olejowe są odpowiednie do celów iniekcji dostawowych, domięśniowych i podskórnych. Wytwarzanie wszystkich tych roztworów w sterylnych warunkach jest łatwe do przeprowadzenia w standardowych technikach farmaceutycznych znanych w tej dziedzinie.
Dodatkowo jest także możliwe podawanie aktywnych związków według tego wynalazku domiejscowo i wówczas mogą to być kremy, żele, galaretki, maści, pasty, plasterki lub tym podobne, w zgodzie ze standardami praktyki farmaceutycznej.
Do podawania zwierzętom innym niż ludzie, takim jak bydło lub zwierzęta domowe, związki aktywne można podawać w karmie zwierząt lub doustnie jako mokrą kompozycję.
Aktywne związki mogą być też w formie układów lipozomowego dostarczania, takich jak małe pęcherzyki jednowarstwowe, duże pęcherzyki jednowarstwowe lub pęcherzyki wielowarstwowe. Lipozomy mogą być otrzymane w formie różnych fosfolipidów takich jak cholesterol, stearyloamina lub fosfatydylocholiny.
PL 213 731 B1
Aktywne związki mogą być sprzężone z rozpuszczalnymi polimerami jako zgodne z nośnikami leku. Takie polimery obejmują poliwinylopirolidon, kopolimer piranu, polihydroksypropylometakrylamid fenylu, polihydroksyetyloaspartamid fenolu lub polietylenooksydo-polilizyna podstawiona resztami palmitoilowymi. Ponadto, aktywne związki mogą być sprężane z polimerami z klasy ulegającej biodegradacji stosowanymi w celu kontrolowanego uwalniania leku, na przykład kwas polimlekowy, kwas poliglikolowy, kopolimery kwasu polimlekowego i poliglikolowego, poliepsilon kaprolaktonu, kwas polihydroksymasłowy, poliortoestry, poliacetale, polidihydropirany, policyjano-akrylany i usieciowane lub amfipatyczne blokowe kopolimery hydrożeli.
Następujące przykłady ilustrują sposób i związki pośrednie ujawnione w niniejszym wynalazku. Jest zrozumiałe, że obecny wynalazek nie jest ograniczony jedynie do specyficznych szczegółowych przykładów podanych poniżej.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-dideoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-a-L-rybo-heksopiranozylo)oksy]-2-etylo-3,4,10-trihydroksy-3,5,8,10,12,14-heksametylo-11-[[3,4,6-trideoksy-3-(dimetyloamino)-2-O-[(fenylometoksy)karbonylo]-e-D-ksylo-heksopiranozylo]oxy]-1-oksa-6-azacyklopentadekan-15-onu.
Do roztworu 25 kg (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-dideoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-a-L-rybo-heksopiranozylo)oksy]-2-etylo-3,4,10-trihydroksy-3,5,8,10,12,14-heksametylo-11-[[3,4,6-trideoksy-3-(dimetyloamino)-e-D-ksylo-heksopiranozylo]oksy]-1-oksa-6-azacyklopentadekan-15-onu w 425 I chlorku metylenu oziębionego do 0-5°C dodano roztwór 13,7 kg benzylomrówczanu w 25 I chlorku metylenu i stopniowo utrzymywano w temperaturze powyżej 5°C. Otrzymaną mieszaninę wytrząsano w tej temperaturze przez 3 godziny i następnie zatężono do 148 I do otrzymania suchego roztworu zawierającego w przybliżeniu 26,6 kg (90%) produktu (przez HPLC - Waters Symmetry C8, cm x 3,9 mm I.D. kolumna, 25 mM bufor fosforan potasu (pH 7,5): acetonitryl:metanol (35:50:15) faza ruchoma, 2,0 ml/min. szybkość przepływu, elektrochemiczna detekcja. Czas retencji=8,2 minuty). Ta mieszanina była bezpośrednio stosowana w przykładzie 2.
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-dideoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-a-L-rybo-heksopiranozylo)oksy]-2-etylo-3,4,10-trihydroksy-3,5,8,10,12,14-heksametylo-11-[[3,4,6-trideoksy-3-(dimetyloamino)-2-O-[(fenylometoksy)karbonylo]-e-D-ksylo-heksopiranozylo]oksy]-1-oksa-6-azacyklopentadekan-15-onu - sól kwasu bis trifluorooctowego.
Do roztworu otrzymanego w przykładzie 1 dodano 58,6 kg dimetylosulfotlenku („DMSO) następnie oziębiono do -70°C. Podczas, gdy utrzymywano temperaturę pomiędzy -70°C i -60°C dodano kg bezwodnika trifluorooctowego i mieszaninę mieszano przez 30 minut, następnie dodano 17,2 kg trietyloaminy i otrzymaną mieszaninę mieszano dodatkowo przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną dodano do 175 I wody i po stopniowym ogrzaniu do temperatury otoczenia warstwy rozdzielono. Organiczną warstwę przemyto dwukrotnie 170 I wody i zatężono do, w przybliżeniu, 100 I. Następnie dodano 7,8 kg kwasu trifluorooctowego, następnie 236 I izopropanolu i mieszaninę zatężono do wykrystalizowania 29,5 kg (87,9%) produktu, który był o czystości 98% na HPLC.
Dane analityczne: t.t.=187°C-192°C. Analiza elementarna, (wyliczona dla C49H76F6N2O18C, 53, 74; H, 6,99; F, 10,41; N, 2,56; Znaleziona: C, 53,87; H, 6,99; F, 10,12; N, 2,59. HPLC Układ: taki sam jak w przykładzie 1; Czas retencji=9,5 minuty. Proszkowa dyfrakcja promieniowania X (d obszar): 6,3, 8,3, 8,8, 9,4, 10,8, 11,8, 12,6, 13,0, 14,3, 15,4, 15,9, 16,4, 17,1, 17,4, 17,8, 18,1, 19,1, 19,8, 20,4, 21,1, 21,5, 21,7, 22,8, 23,4, 24,0.
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etyIo-3,4,10-trihydroksy-13-[[(3S,4S,6R,8R)-8-metoksy-4,8-dimetylo-1,5-dioksaspiro[2,5]oct-6-yl]oksy]3,5,8,10,12,14-heksametylo-11-[[3,4,6-trideoksy-3-(dimetyloamino)-2-O-[(fenylometoksy)karbonylo]-e-D-ksylo-heksopiranozylo]oksy]-1-oksa-6-azacyklopentadekan-15-onu (a) Roztwór 109 kg produktu z przykładu 2 w 327 I chlorku metylenu potraktowano roztworem 27,5 kg węglanu potasu w 327 I wody. Warstwy rozdzielono, wodną warstwę przemyto 327 I chlorku metylenu i połączone warstwy organiczne suszono i odparowano do około 327 I i oziębiono do -70°C.
(b) W oddzielnym naczyniu zawiesinę 29,7 bromku trimetylosulfoniowego w 436 I tetrahydrofuranu („THF) odparowano do w przybliżeniu 170 I, oziębiono do -12°C i potraktowano 36,8 kg tertbutanolanu potasu przez 75 minut w -10°C do -15°C. Tę mieszaninę dodawano do roztworu chlorku metylenu z etapu (a), przez czas około 30 minut, w tym czasie utrzymując temperaturę -70°C do
PL 213 731 B1
-80°C, i otrzymanej mieszaninie pozwolono ogrzać się do -65°C i mieszano przez co najmniej 1 godzinę. Mieszaninę dodano następnie do roztworu 55,4 kg chlorku amonu w 469 I wody. Po mieszaniu mieszaniny w temperaturze 15°C - 25°C przez 15 minut, warstwy rozdzielono, warstwę wodną przemyto 360 I chlorku metylenu i połączone warstwy organiczne odparowano do w przybliżeniu 227 I. Do otrzymanej mieszaniny dodano 750 I acetonu. Końcową mieszaninę odparowano do 227 I roztworu zawierającego w przybliżeniu 70,1 kg (80%) tytułowego związku (na HPLC-HPLC Układ: MetaSil AQ C18 kolumn (z MetaChem, part number 0520-250X046), 50 mM bufor fosforan potasu (pH 8,0): acetonitryl:metanol (30:60:10) faza ruchoma, 1,0 ml/min szybkość przepływu, elektrochemiczna detekcja. Czas retencji=31,1 minuty). Ta mieszanina była bezpośrednio stosowana w przykładzie 4.
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-etylo-3,4,10-trihydroksy-13-[[(3S,4S,-6R,8R)-8-metoksy-4,8-dimetylo-1,5-dioksaspiro[2,5]oct-6-yl]oksy]3,5,8,10,12,14-heksametylo-11-[[3,4,6-trideoksy-3-(dimetyloamino)-3-D-ksylo-heksopiranozylo]oksy]-1-oksa-6-azacyklopentadekan-15-onu.
Roztwór zawierający produkt z przykładu 3 połączono z 11 kg aktywowanego węgla, 17,5 kg 10% palladu na węglu (Johnson-Matthey type A402028-10), i 637 I acetonu. Otrzymaną mieszaninie traktowano wodorem przy ciśnieniu 50 psi w temperaturze 20°C do 25°C aż do zakończenia reakcji i następnie odsączono. Przesącz zatężono do w przybliżeniu 350 I i następnie dodawano 1055 I wody przez 90 minut. Krystalizowany produkt wydzielono przez filtrację, przemyto mieszaninę 132 I wody i 45 I acetonu i suszono do otrzymania 57,5 kg (94,4%) tytułowego epoksydu jako monohydratu (zawartość wody mierzona metodą Karla-Fischera).
Dane analityczne: układ HPLC: taki sam jak w przykładzie 3; Czas retencji= 13,3 minuty. Proszkowa dyfrakcja promieniowania X (d obszar): 6,0, 8,5, 9,4, 11,9, 12,7, 13,4, 15,2, 16,9, 17,5, 18,0, 18,9, 19,4, 19,9, 20,7, 21,2, 21,6, 22,8.
P r z y k ł a d 5
Wytwarzanie (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-dideoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-4-C-[(propyloamino)metyło]-a-L-rybo-heksopiranozylo)oksy]-2-etylo-3,4,104rihydroksy-3,5,8,10,12,14-heksametylo-11-[[3,4,64rideoksy-3-(dimetyloamino)-3-D-ksylo-heksopiranozylo]oksy]-1-oksa-6-azacyklopentadekan-15-onu - sól kwasu bis fosforowego.
kg monohydratu epoksydu z przykładu 4 połączono z 280 I izopropanolu i 108,2 kg n-propyloaminy. Mieszaninę ogrzewano do 50°C-55°C przez 30 godzin i następnie zatężono pod próżnią do w przybliżeniu 112 I. Do koncentratu dodano 560 I etanolu i 44,8 I wody. Do otrzymanej mieszaniny dodawano, przez okres około 2 godzin, 16,8 kg kwasu fosforowego w 252 I etanolu, do wykrystalizowania produktu. Po mieszaniu otrzymanej zawiesiny przez 18 godzin, mieszaninę odsączono, stałą pozostałość przemyto 28 I etanolu i produkt suszono do otrzymania 64,6 kg (88%) związku tytułowego (na HPLC-HPLC układ: YMC-Pack Pro C18 (YMC Inc. Part#AS-12S03-1546WT), 50 mM bufor dwuzasadowy fosforan potasu (pH 8,0): acetonitryl:metanol 61:21:18 faza ruchoma, 1,0 ml/min szybkość przepływu, elektrochemiczna detekcja. Czas retencji=26,4 minuty).
P r z y k ł a d 6
Otrzymywanie (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-dideoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-4-C-[(propyloamino)metylo]-a-L-rybo-heksopiranozylo)oksy]-2-etylo-3,4,10-trihydroksy-3,5,8,10,12,14-heksametylo-11 -[[3,4,6-trideoksy-3-(dimetyloamino)-3-D-ksylo-heksopiranozylo]oksy]-1-oksa-6-azacyklopentadekan-15-onu, wolna zasada.
64,6 kg produktu z przykładu 5 połączono z 433 I chlorku metylenu, 433 I wody i 27,6 kg węglanu potasu. Po mieszaniu mieszaniny przez 30 minut, warstwy rozdzielono i warstwę wodną przemyto 32 I chlorku metylenu. Połączone warstwy organiczne sklarowano przez odsączenie i odparowano do około 155 I. Do koncentratu dodano 386 I heptanów i roztwór odparowano do około 155 I i oziębiono do 20-25°C do uzyskania krystalizacji. Po mieszaniu mieszaniny przez 6 godzin, stałą pozostałość oddzielono przez odsączenie, przemyto 110 I heptanów i suszono do otrzymania 40,3 kg (77%) tytułowego związku (na HPLC; taki sam układ jak w przykładzie 5; Czas retencji= 26,4 minuty).
Claims (11)
1. Sposób wytwarzania 4-podstawionej-9-deoksy-9A-aza- 9A-homoerytromycyny o wzorze 1a lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, znamienny tym, że obejmuje proces reakcji związku o wzorze 2 z n-propyloaminą, w organicznym rozpuszczalniku zawierającym izopropanol; przy czym reakcja prowadzona jest w temperaturze co najmniej 40°C.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że temperatura jest niższa niż 95°C.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że temperatura wynosi od 50°C do 76°C.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się pod ciśnieniem równym ciśnieniu atmosferycznemu.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że ilość molowa aminy jest co najmniej pięciokrotną ilością molową związku o wzorze 1a.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje ponadto krystalizację związku o wzorze 1a w formie wolnej zasady.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosowany w sposobie związek wyjściowy o wzorze 2 wytwarza się w procesie obejmującym
PL 213 731 B1 (a) reakcję związku o wzorze 3 w formie wolnej zasady z jonem metylidenosulfoniowym;
(b) rozłożenie reakcji z etapu (a) wodnym roztworem słabego kwasu i wydzielenie produktu do niewodnego roztworu; i (c) odbezpieczenie produktu z etapu (b), do otrzymania związku o wzorze 2; przy czym R4 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksy.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że R4 oznacza grupę benzyloksykarbonylową.
9. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że związek o wzorze 3 w formie wolnej zasady jest otrzymywany z soli addycyjnej kwasu ze związkiem o wzorze 3.
10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że solą addycyjną kwasu ze związkiem o wzorze
3 jest sól addycyjna z kwasem trifluorooctowym.
11. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że etap (c) obejmuje katalityczne uwodornienie.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28720301P | 2001-04-27 | 2001-04-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL353633A1 PL353633A1 (en) | 2002-11-04 |
| PL213731B1 true PL213731B1 (pl) | 2013-04-30 |
Family
ID=23101880
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL02371766A PL371766A1 (pl) | 2001-04-27 | 2002-04-11 | Sposób wytwarzania pochodnych 4"-podstawionej-9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A |
| PL353633A PL213731B1 (pl) | 2001-04-27 | 2002-04-25 | Sposób wytwarzania pochodnej 4"-podstawionej-9-deoksy-9A-aza-9A-homoerytromecyny |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL02371766A PL371766A1 (pl) | 2001-04-27 | 2002-04-11 | Sposób wytwarzania pochodnych 4"-podstawionej-9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6825327B2 (pl) |
| EP (2) | EP1383780A1 (pl) |
| JP (3) | JP4104463B2 (pl) |
| KR (1) | KR100474225B1 (pl) |
| CN (4) | CN1297564C (pl) |
| AR (1) | AR035871A1 (pl) |
| AU (1) | AU784362B2 (pl) |
| BR (2) | BR0209241A (pl) |
| CA (2) | CA2445306C (pl) |
| CZ (1) | CZ303716B6 (pl) |
| DK (1) | DK1253153T3 (pl) |
| ES (1) | ES2608848T3 (pl) |
| HU (1) | HU230717B1 (pl) |
| IL (3) | IL158059A0 (pl) |
| MX (2) | MXPA03009786A (pl) |
| PL (2) | PL371766A1 (pl) |
| PT (1) | PT1253153T (pl) |
| RU (2) | RU2263117C2 (pl) |
| SG (1) | SG100789A1 (pl) |
| WO (1) | WO2002088158A1 (pl) |
| YU (1) | YU29502A (pl) |
| ZA (2) | ZA200203252B (pl) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA82359C2 (uk) * | 2003-04-03 | 2008-04-10 | Schering Plough Ltd | Композиція (варіанти) і спосіб лікування мікробних і паразитних інфекцій у великої рогатої худоби і інших тварин |
| US7384921B2 (en) * | 2004-02-20 | 2008-06-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Polymorphic forms of 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
| US7468428B2 (en) * | 2004-03-17 | 2008-12-23 | App Pharmaceuticals, Llc | Lyophilized azithromycin formulation |
| CN101039668A (zh) * | 2004-08-13 | 2007-09-19 | 先灵-普劳有限公司 | 包含抗菌素、三唑和皮质类固醇的药物制剂 |
| DE602005009381D1 (de) | 2004-09-23 | 2008-10-09 | Schering Plough Ltd | Bekämpfung von parasiten in tieren durch verwendung neuer trifluormethansulfonanilidoximetherderivate |
| DE602005017419D1 (de) | 2004-11-19 | 2009-12-10 | Schering Plough Ltd | Kontrolle von parasiten bei tieren mittels verwendung von parasitiziden 2-phenyl-3-(1h-pyrrol-2-yl) acrylonitril-derivaten |
| EP1841437B1 (en) * | 2005-01-14 | 2009-04-29 | GlaxoSmithKline istrazivacki centar Zagreb d.o.o. | 9a-carbamoyl and thiocarbamoyl azalides with antimalarial activity |
| AR054380A1 (es) * | 2005-06-09 | 2007-06-20 | Schering Plough Ltd | Control de parasitos en animales con derivados de n- ((feniloxi) fenil) -1,1,1-trifluorometansulfonamida y de n-(fenilsulfanil) fenil) -1,1,1-trifluorometansulfonamida |
| US20070238700A1 (en) * | 2006-04-10 | 2007-10-11 | Winzenberg Kevin N | N-phenyl-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide hydrazone derivative compounds and their usage in controlling parasites |
| MX2009006282A (es) * | 2006-12-13 | 2009-06-23 | Schering Plough Ltd | Profarmacos solubles en agua de florfenicol y sus analogos. |
| EP2102154A1 (en) * | 2006-12-13 | 2009-09-23 | Schering-Plough Ltd. | Water-soluble prodrugs of chloramphenicol, thiamphenicol, and analogs thereof |
| TWI430995B (zh) | 2007-06-26 | 2014-03-21 | Du Pont | 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑 |
| EP2182945B1 (en) | 2007-06-27 | 2015-08-05 | E. I. du Pont de Nemours and Company | Animal pest control method |
| TWI468407B (zh) | 2008-02-06 | 2015-01-11 | Du Pont | 中離子農藥 |
| JP2011529895A (ja) * | 2008-07-30 | 2011-12-15 | インターベツト・インターナシヨナル・ベー・ベー | フロルフェニコール中間体として有用なオキサゾリン保護アミノジオール化合物を調製する方法 |
| WO2010086351A1 (en) * | 2009-01-30 | 2010-08-05 | Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. | 3'-n-substituted 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-homoerythromycin having antimalarial activity |
| KR20120050467A (ko) | 2009-08-05 | 2012-05-18 | 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 | 메소이온성 살충제 |
| WO2011017347A2 (en) | 2009-08-05 | 2011-02-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Mesoionic pesticides |
| UA110924C2 (uk) | 2009-08-05 | 2016-03-10 | Е. І. Дю Пон Де Немур Енд Компані | Мезоіонні пестициди |
| UA107804C2 (xx) | 2009-08-05 | 2015-02-25 | Du Pont | Суміші мезоіонних пестицидів |
| EP2576523B1 (en) | 2010-05-27 | 2016-01-13 | E. I. du Pont de Nemours and Company | Crystalline form of 4-[5 - [3 -chloro-5 -(trifluoromethyl)phenyl] -4,5 -dihydro-5 -(trifluoromethyl)-3 - isoxazolyl]-n-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroethyl)amino]ethyl]-1- naphthalenecarboxamide |
| EP2588084B1 (en) * | 2010-07-01 | 2023-11-22 | Elanco Tiergesundheit AG | Antibiotic compositions comprising tulathromycin |
| US8940880B2 (en) | 2010-09-20 | 2015-01-27 | Novartis Ag | Process for the preparation of 9-deoxo-9a-homoerythromycin A, modified in the C-4″ of the cladinose ring by an epoxide group |
| WO2012087630A1 (en) | 2010-12-20 | 2012-06-28 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Pyridine and pyrimidine compounds for controlling invertebrate |
| CN102295672B (zh) * | 2011-07-13 | 2014-06-04 | 武汉回盛生物科技有限公司 | 一种泰拉菌素的合成方法 |
| CN102260306B (zh) * | 2011-07-22 | 2012-07-18 | 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 | 一种制备泰拉霉素的方法 |
| WO2013013834A1 (en) * | 2011-07-27 | 2013-01-31 | Farma Grs, D.O.O. | New crystalline forms of tulathromycin |
| WO2013158422A1 (en) | 2012-04-17 | 2013-10-24 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Heterocyclic compounds for controlling invertebrate pests |
| CN103965273B (zh) | 2013-08-23 | 2016-05-25 | 普莱柯生物工程股份有限公司 | 一种大环内酯类化合物 |
| CN103497227B (zh) * | 2013-09-13 | 2015-09-30 | 青岛科技大学 | 一种泰拉菌素中间体的制备方法 |
| BR112018014534B1 (pt) * | 2016-01-18 | 2022-08-23 | Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd | Método e intermediário para a preparação de tulatromicina |
| CN106046077B (zh) * | 2016-08-04 | 2019-07-26 | 湖北美天生物科技股份有限公司 | 一种泰拉霉素a的合成方法 |
| CN106434797A (zh) * | 2016-08-25 | 2017-02-22 | 艾美科健（中国）生物医药有限公司 | 一种酶法合成泰拉霉素的工艺 |
| CN106939029B (zh) * | 2017-04-28 | 2020-10-13 | 艾美科健（中国）生物医药有限公司 | 一种泰拉霉素的制备方法 |
| CN107556351B (zh) * | 2017-08-29 | 2019-10-18 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种泰拉菌素的制备方法 |
| CN107400152B (zh) * | 2017-08-29 | 2019-10-15 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 泰拉菌素草酸盐 |
| CN109535210A (zh) * | 2018-12-19 | 2019-03-29 | 江苏威凌生化科技有限公司 | 一种合成纯化泰拉霉素杂质e的方法 |
| EP3955937A4 (en) | 2019-04-18 | 2023-01-18 | Azura Ophthalmics Ltd. | COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF EYE DISEASES |
| CN111072730B (zh) * | 2019-12-16 | 2021-01-12 | 浙江国邦药业有限公司 | 一种泰拉霉素中间体盐的制备方法及应用 |
| CN112225769A (zh) * | 2020-09-21 | 2021-01-15 | 江苏威凌生化科技有限公司 | 一种合成纯化泰拉霉素杂质e的方法 |
| CN113493483A (zh) * | 2021-07-05 | 2021-10-12 | 上海应用技术大学 | 一种泰拉霉素的合成方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI7910768A8 (en) | 1979-04-02 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for pripering 11-aza-4-0-cladinosyl-6-0-desosaminyl-15-ethyl- 7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl- oxacyclopentadecane-2-one and their derivatives |
| SI8110592A8 (en) | 1981-03-06 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof |
| US4474768A (en) | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
| US4512982A (en) | 1984-04-13 | 1985-04-23 | Pfizer Inc. | 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical composition and therapeutic method |
| US4518590A (en) | 1984-04-13 | 1985-05-21 | Pfizer Inc. | 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical compositions and therapeutic method |
| CA2064634C (en) | 1991-04-04 | 1998-08-04 | James V. Heck | 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a derivatives modified at the 4"- and8a-positions |
| EP0549040A1 (en) | 1991-12-20 | 1993-06-30 | Merck & Co. Inc. | Methods of making 4" derivatives of 9-deoxo-8a-aza-8a-alkyl-8a-homoerythromycin A |
| US5441939A (en) | 1994-03-04 | 1995-08-15 | Pfizer Inc. | 3"-desmethoxy derivatives of erythromycin and azithromycin |
| ES2122905B1 (es) * | 1996-07-11 | 1999-11-16 | Astur Pharma Sa | Sintesis de 11,12-hidrogenoortoborato de 9-desoxo-9a-aza-11,12-desoxi-9a-metil-9a-homoeritromicina a. un procedimiento para la preparacion de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina a dihidrato (azitromicina dihidrato). |
| HN1998000074A (es) * | 1997-06-11 | 1999-01-08 | Pfizer Prod Inc | Derivados de macrolidos c-4 sustituidos |
| HN1998000086A (es) * | 1997-06-11 | 1999-03-08 | Pfizer Prod Inc | Derivados de 9 - desofo - 9 aza - 9a - homoeritromicina a - c - 4 sustituidos. |
| UA70972C2 (uk) * | 1998-11-20 | 2004-11-15 | Пфайзер Продактс Інк. | 13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків |
| HUP0201341A3 (en) * | 1999-05-18 | 2003-03-28 | Pfizer Prod Inc | Novel crystalline forms of a macrolide antibiotic, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
-
2002
- 2002-04-11 CN CNB2005100820637A patent/CN1297564C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-11 BR BR0209241-7A patent/BR0209241A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-04-11 MX MXPA03009786A patent/MXPA03009786A/es active IP Right Grant
- 2002-04-11 CN CNB028086961A patent/CN100413879C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-11 IL IL15805902A patent/IL158059A0/xx unknown
- 2002-04-11 JP JP2002585456A patent/JP4104463B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-11 RU RU2003131351/04A patent/RU2263117C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-04-11 CA CA002445306A patent/CA2445306C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-11 EP EP02722578A patent/EP1383780A1/en not_active Withdrawn
- 2002-04-11 WO PCT/IB2002/001252 patent/WO2002088158A1/en not_active Ceased
- 2002-04-11 PL PL02371766A patent/PL371766A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2002-04-17 ES ES02252730.3T patent/ES2608848T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-17 DK DK02252730.3T patent/DK1253153T3/da active
- 2002-04-17 PT PT2252730T patent/PT1253153T/pt unknown
- 2002-04-17 EP EP02252730.3A patent/EP1253153B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-19 IL IL182418A patent/IL182418A/en active IP Right Grant
- 2002-04-19 IL IL149226A patent/IL149226A/en active IP Right Grant
- 2002-04-19 YU YU29502A patent/YU29502A/sh unknown
- 2002-04-23 CZ CZ20021417A patent/CZ303716B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-04-24 SG SG200202485A patent/SG100789A1/en unknown
- 2002-04-24 AU AU35630/02A patent/AU784362B2/en not_active Expired
- 2002-04-24 ZA ZA200203252A patent/ZA200203252B/xx unknown
- 2002-04-24 JP JP2002122346A patent/JP4100955B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-25 US US10/133,472 patent/US6825327B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-25 CA CA002383409A patent/CA2383409C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-25 PL PL353633A patent/PL213731B1/pl unknown
- 2002-04-25 CN CNB2004100396880A patent/CN1295240C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-25 CN CNB021184356A patent/CN1167708C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 HU HU0201385A patent/HU230717B1/hu unknown
- 2002-04-26 BR BR0201437-8 patent/BRPI0201437B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-04-26 AR ARP020101536A patent/AR035871A1/es active IP Right Grant
- 2002-04-26 KR KR10-2002-0022902A patent/KR100474225B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 MX MXPA02004231A patent/MXPA02004231A/es active IP Right Grant
- 2002-04-26 RU RU2002111333/04A patent/RU2233287C2/ru active
-
2003
- 2003-09-26 ZA ZA200307506A patent/ZA200307506B/xx unknown
-
2007
- 2007-01-09 JP JP2007001229A patent/JP2007091754A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL213731B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnej 4"-podstawionej-9-deoksy-9A-aza-9A-homoerytromecyny | |
| EP0180415B1 (en) | A 6-0-methylerythromycin A derivative | |
| EP2571506B1 (en) | Processes for preparing macrolides and ketolides and intermediates therefor | |
| EP0124216B1 (en) | C-20- and c-23-modified macrolide derivatives | |
| KR100499595B1 (ko) | 4″-치환된 9-데옥소-9ａ-아자-9ａ-호모에리트로마이신 ａ유도체의 제조 방법 | |
| US20050159371A1 (en) | Process for producing erythromycin a derivative | |
| AU2002253457A1 (en) | Process for preparing 4"-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives | |
| JPH0136834B2 (pl) | ||
| HK1087414A1 (en) | Process for preparing 4"-substituted-9-deoxo-9A-aza-9A-homoerythromycin a derivatives | |
| HK1087414B (en) | Process for preparing 4"-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives | |
| HK1062018A (en) | Process for preparing 4"-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives | |
| HK1183432B (en) | Processes for preparing macrolides and ketolides and intermediates therefor | |
| HK1183432A (en) | Processes for preparing macrolides and ketolides and intermediates therefor | |
| HK1065803B (en) | Process for preparing 4"-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |