CZ20014120A3

CZ20014120A3 - Nové krystalické formy makrolidového antibiotika

Info

Publication number: CZ20014120A3
Application number: CZ20014120A
Authority: CZ
Inventors: Robert John Rafka; Douglas John Meldrum Allen; Colman Brendan Ragan; Barry James Morton
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1999-05-18
Filing date: 2000-04-14
Publication date: 2003-01-15
Also published as: JP3897983B2; HN2000000056A; PA8495001A1; IL145946A0; HK1045521B; KR20020007415A; EA003417B1; EP1189912B1; EP1189912A1; YU76601A; CA2372206C; AR020030A1; HRP20010849A2; TNSN00103A1; MA26735A1; US6583274B1; DZ3043A1; JP2002544283A; PT1189912E; AU772283B2

Description

Nové krystalické formy makrolidového antibiotika

Oblast techniky

Vynález se týká nových krystalických forem makrolidového antibiotika, kompozic, které je obsahují a způsobů výroby a použití těchto forem.

Dosavadní stav techniky

Makrolidová sloučenina, která je v tomto textu označována jako CP-472 295, odpovídá vzorci 1

CP-472 295 vykazuje antibiotické vlastnosti a je užitečná například při léčení bakteriálních a protozoálních infencí. Jak je tomu i u jiných léčiv, bezpečnost a efektivnost použití CP-472 295 závisí na schopnosti odborníka v tomto oboru správně podat tuto látku v přesných množstvích.

Správná dodávka přesných množství léčiva je usnadněna přípravou dávkovačích forem. Je dobře známo, že snadnost přípravy dávkovačích forem závisí mj. na takových faktorech, jako jsou rozpustnost, homogenita, hygroskopičnost a tokové vlastnosti léčiva. Tyto vlastnosti se často zlepší, pokud je možno vyrobit krystalickou, a nikoliv amorfní formu. Existuje tedy potřeba dobře charakterizovat krystalické formy CP-472 295. Potřebné jsou zejména nehygroskopické formy CP-472 295.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou krystalické formy CP-472 295, kompozice které je obsahují a způsoby výroby a použití těchto krystalických forem.

Podle prvního aspektu jsou předmětem tohoto vynálezu krystalické formy sloučeniny vzorce 1.

Přednostní krystalickou formou sloučeniny vzorce 1 je forma bezvodá.

Přednostní krystalická forma sloučeniny vzorce 1 má rengenový práškový difrakční obraz, který vykazuje charakteristické píky vyjádřené ve 2théta při asi 6,0, 8,6, 9,7,

15,4, 15,9, 17,5, 18,2, 18,7 a 21. Zvláště přednostní krystalická forma sloučeniny vzorce 1 má následující rengenový práškový difrakční obraz:

• ·

Graf 1 znázorňuje charakteristický rentgenový práškový difrakční obraz krystalické bezvodé CP-472 295. Na vertikální ose je vynesena intenzita (počet impulzů za sekundu); a na horizontální ose jsou vyneseny hodnoty 2théta (stupně).

Přednostní krystalická formy sloučeniny vzorce 1 má diferenciální skanové kalorimetrické spektrum obsahující jev s nástupem při asi 193°C. Zvláště přednostní krystalická forma sloučeniny vzorce 1 má následující diferenciální skanové kalorimetrické spektrum:

Graf 2 znázorňuje charakteristický termogram diferenciální skanové kalorimetrie krystalické bezvodé CP-472 295, měřený za použití systému Mettler Toledo Star^^R\ Na vertikální ose jsou vyneseny hodnoty v mW a na horizonální ose je vynesena teplota (°C). Teplota se zvyšuje rychlostí asi 5°C/min.

Přednostní krystalická forma sloučeniny vzorce 1 je nehygroskopická při skladování při 87% vlhkosti a 25°C po dobu asi 72 hodin.

Přednostní krystalickou formou sloučeniny vzorce 1 je monohydrát.

< ·

Přednostní krystalická forma sloučeniny vzorce 1 má rentgenový práškový difrakční obraz, který vykazuje charakteristické píky, vyjádřené ve 2 théta, při asi 6,2, 7,6,

9,2, 9,5, 12,3, 12,9, 14,2, 4,6, 17,8 a 19,5. Zvláště přednostní krystalická forma sloučeniny vzorce 1 má následující rentgenový práškový difrakční obraz:

Graf 3 znázorňuje charakteristický rentgenový práškový difrakční obraz krystalického monohydrátu CP-472 295. Na vertikální ose je vynesena intenzita (počet impulzů za sekundu) a na horizontální ose je vynesen 2 théta (ve stupních).

Přednostní krystalická forma sloučeniny vzorce 1 má parametry monokrystalu, které jsou v podstatě stejné jako parametry uvedené v tabulce 1:

·· «

• 9· • · ♦

Tabulka

Parametry krystalu

Dimenze elementární buňky

Prostorová grupa

Molekuly na elementární buňku Hustota (g/cm) a = 10,557(1).10 b = 19,396(1), c = 23,223(1) . alfa = 90,00' beta = 90,00' gamma = 90,00 V = 4755,2(6).10 P 2 2 21 4

1,151

10¹	nm
10¹	nm
10^_1	nm

nm

Zvláště přednostní krystalická forma sloučeniny vzorce 1 obsahuje atomy v polohách, vzhledem k počátku elementární buňky, uvedených dále v tabulce 2, délky vazeb uvedené dále v tabulce 3 nebo úhly vazeb uvedené v tabulce 4. Zvláště přednostní krystalická forma sloučeniny vzorce 1 má následující strukturu monokrystalu:

C26E

A A · ·

Konfigurace krystalického monohydrátu CP-472 295

Přednostní krystalická forma sloučeniny vzorce 1 má spektrum diferenciální skanové kalorimetrie obsahující jev s nástupem při asi 75°C. Zvláště přednostní krystalická forma sloučeniny vzorce 1 má následující spektrum diferenciální skanové kalorimetrie:

Graf 4 znázorňuje charakteristický termogram z diferenciální skanové kalorimetrie krystalického monohydrátu CP-472 296 měřený za použití systému Mettler Toledo Star^^R^. Na vertikální ose jsou vyneseny hodnoty v mW a na hořizonální ose je vynesena teplota (°C). Teplota se zvyšuje rychlostí asi 5°C/min.

Přednostní krystalická forma sloučeniny vzorce 1 je nehygroskopická při skladování při 87% vlhkosti a 25 °C po dobu asi 7 dní.

Přednostní krystalickou formou sloučeniny vzorce 1 je seskvihydrát.

• 0

Přednostní krystalická forma sloučeniny vzorce 1 má rentgenový práškový difrakční obraz, který vykazuje charakteristické píky, vyjádřené ve 2 théta, při asi 5,2, 7,4, 11,2, 11,7, 12,3, 12,9, 14,9, 15,4, 16,7 a 17,9. Zvláště přednostní krystalická forma sloučeniny vzorce 1 má následující rentgenový práškový difrakční obraz:

Graf 5 znázorňuje vypočtený rentgenový práškový difrakční obraz krystalického seskvihydrátu CP-472 295. Na vertikální ose je vynesena intenzita (počet impulzů za sekundu) a na horizontální ose je vynesen 2 théta (ve stupních).

Přednostní krystalická forma sloučeniny vzorce 1 má spektrum diferenciální skanové kalorimetrie obsahující jev s nástupem při asi 101°C. Zvláště přednostní krystalická forma sloučeniny vzorce 1 má následující spektrum diferenciální skanové kalorimetrie:

4«

44

4

Graf 6 znázorňuje charakteristický termogram diferenciální skanové kalorimetrie krystalického seskvihydrátu CP-472 296 měřený za použití systému Mettler Toledo Star^^R^. Na vertikální ose jsou vyneseny hodnoty v mW a na horizonální ose je vynesena teplota (°C). Teplota se zvyšuje rychlostí asi 5°C/min.

Podle druhého aspektu jsou předmětem vynálezu farmaceutické kompozice, jejichž podstata spočívá v tom, že obsahují krystalickou formu sloučeniny vzorce 1 a farmaceuticky vhodný nosič. Krystalickou formou sloučeniny vzorce 1 může být forma bezvodá, monohydrát nebo seskvihydrát. Farmaceutické kompozice podle vynálezu jsou vhodné pro perorální, rektální, parenterální (intravenosní, intramuskulární), transdermální, bukální, nasální, sublinguální nebo subkutánní podávání.

Podle třetího aspektu jsou předmětem vynálezu způsoby výroby krystalických forem sloučeniny vzorce 1.

·· ·· • ·

Přednostním způsobem je způsob výroby krystalické bezvodé formy sloučeniny vzorce 1, jehož podstata spočívá v tom, že se množství sloučeniny vzorce 1 rozpustí v bezvodém rozpouštědle o nízké polaritě; vzniklý roztok se ochladí na teplotu, při níž veškeré množství sloučeniny vzorce 1 je již v rozpouštědle nerozpustné a veškerý vzniklý krystalický produkt se izoluje filtrací. Produkty získané tímto způsobem spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Přednostním způsobem je způsob výroby krystalické monohydrátové formy sloučeniny vzorce 1, jehož podstata spočívá v tom, že se množství sloučeniny vzorce 1 rozpustí v nevodném rozpouštědle, které obsahuje asi 0,05 až asi 15 % obj. vody, vzniklý roztok se ochladí na teplotu, při níž veškeré množství sloučeniny vzorce 1 je již v rozpouštědle nerozpustné a veškerý vytvořený krystalický produkt se izoluje filtrací. Produkty získané tímto způsobem spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Přednostním způsobem je způsob výroby krystalické seskvihydrátové formy sloučeniny vzorce 1, jehož podstata spočívá v tom, že se množství sloučeniny vzorce 1 rozpustí v ethylacetátu, který obsahuje asi 1 až asi 10 % obj. vody, vzniklý roztok se ochladí na teplotu, při níž veškeré množství sloučeniny vzorce 1 je již v rozpouštědle nerozpustné a veškerý vytvořený krystalický produkt se izoluje filtrací. Produkty získané tímto způsobem spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Podle čtvrtého aspektu je předmětem vynálezu způsob léčení bakteriálních nebo protozoálních infekcí u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, který takové léčení potřebuje, podává terapeuticky účinné množství krystalické formy sloučeniny vzorce 1. Krystalickou formou

«· 99 · · • · · • · ·

9 9 •9 9999 sloučeniny vzorce 1 může být forma bezvodá, monohydrát nebo seskvihydrát.

Pod pojmem nehygroskopický se v souvislosti s popisem látky rozumí, že tato látka při 90% relativní vlhkosti absorbuje vlhkost rychlostí menší než asi 0,4 % za 24 hodin.

Pod pojmem savec se rozumí člověk, pes nebo kočka.

Pod pojmem bakteriální infekce a protozoální infekce se, pokud není uvedeno jinak, rozumí bakteriální infekce a protozoální infekce, které se vyskytují u savců, ryb a ptáků, jakož i choroby související s bakteriálními infekcemi a protozoálními infekcemi, které je možno léčit nebo jimž lze předcházet podáváním antibiotik, jako jsou sloučeniny podle vynálezu. Jako takové bakteriální infekce a protozoální infekce a choroby s nimi spojené lze uvést pneumonii, otitis media, sinusitis, bronchitis, tonsilitis a mastoiditis, které souvisejí s infekcemi Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphvlococcus aureus nebo Peptostreptococcus spp; pharyngitis, rheumatickou horečku a glomerulonephritis související s infekcemi Streptococcus pyogenes, streptokoky skupiny C a G, Clostridium diptheriae nebo Actinobacillus haemolyticum; infekce dýchacího traktu spojené s infekcemi Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae nebo Chlamydia pneumoniae; nekomplikované infekce kůže a měkkých tkání, abscesy, osteomyelitis a horečka omladnic spojené s infekcemi Staphvlococcus aureus, koagulasa pozitivními stafylokoky (tj. S. epidermidis, S. haemolyticus atd.), Steptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, streptokoky skupin C-F (streptokoky s malými koloniemi), streptokoky • 00 00 0 • ·00 0 0 0 • 0 ·

6 0 0 0

0· • 0 0 • ♦ · 0 0 0

0 0

0000 viridans, Korynebacterium minutissimum, Clostridium spp. nebo Bartonella henselae; nekomplikované akutní infekce močového traktu související s infekcemi Staphylococcus saprophyticus nebo Enterococcus spp; urethritis a cervicitis; a pohlavně přenosné choroby spojené s infekcemi Chlamydia trachomatis, Heamophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum nebo Neiserria qonorrheae; choroby z toxinů spojené s infekcemi S. aureus (otrava jídlem a syndrom toxického šoku) nebo streptokoky skupiny A, B a C; vředy spojené s infekcemi Helicobacter pylori; systemický febrilní syndrom spojený s infekcí Borrelia recurrentis; Lymeská nemoc spojená s infekcí Borrelia burqdorferi; conjunctivitis, keratitis a dacrocystitis spojené s infekcí Chlamydia trachomatis, Neisseria qonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyoqenes, H. influenzae nebo Listeria spp.; disseminovaná choroba z mykobakterií komplexu Mycobacterium avium spojená s infekcí Mycobacterium avium nebo Mycobacterium intracelulare; gastroenteritis spojená s infekcí Campylobacter jejuni; střevní protozoální infekce spojené s infekcemi Cryptosporidium spp.; odontogenní infekce spojené s infekcí streptokoky viridans; persistentní kašel spojený s infekcí Bordetella pertussis; plynatá sněť spojená s infekcí Clostridium perfrigens nebo Bacteroides spp.; atherosklerosa spojená s infekcemi Helicobacter pylori nebo Chlamydia pneumoniae. Jako bakteriální infekce a protozoální infekce a choroby spojené s takovými infekcemi, které je možno léčit nebo jimž lze předcházet u zvířat podáváním antibiotik, jako jsou sloučeniny podle vynálezu, je možno uvést respirační chorobu hovězího skotu spojenou s infekcí

P. haem., P. multocida, Mycoplasma bovis nebo Bordetella spp.; enterickou chorobu hovězího skotu spojenou s infekcí E. coli nebo prvoky (tj. kokcidiemi, kryptosporidiemi atd.); mastitis mléčného skotu spojenou s infekcí Staph. aureus, Střep, uberis, Střep, aqalactiae, Střep, dysqalactiae, • to to • · ·♦ • « · • · · • toto ·· toto toto • ·· ·

• · · «·· • to to toto to

Klebsiella spp., Corynebacterium nebo Enterococcus spp.; respirační chorobu vepřů spojenou s infekcí A. pleuro., P. multocida nebo Mycoplasma spp.; enterickou chorobu vepřů spojenou s infekcí E. coli, Lawsonia intracellularis. Salmonella nebo Serpulina hyodyisinteriae; paznechtnice u hovězího skotu spojená s infekcí Fusobacterium spp., metritis hovězího skotu spojenou s infekcí Έ. coli, prstovitá dermatitis u hovězího skotu, spojené s infekcí Fusobacterium necrophorum nebo Bacteroides nodosus; zánět spojivek u hovězího skotu spojený s infekcí Moraxella bovis; zmetání u hovězího dobytka spojené s infekcí prvoky (tj. neosporium); infekce močového traktu u psů a koček spojené s infekcemi E. coli; infekce kůže a měkkých tkání u psů a koček spojené s infekcemi Staph. epidermidis, Staph. intermedius, koagulasa negativními Staph. nebo P. multocida; infekce zubů nebo tlamy u psů a koček spojené s infekcemi Alcaliqenes spp., Bacteroides spp., Clostridlum spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas nebo Prevotella. Další bakteriální infekce a protozoální infekce a choroby spojené s takovými infekcemi, které je možno léčit nebo jimž lze předcházet způsoby podle vynálezu, lze nalézt v J. P. Sanford et al., The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy, 26. vydání (Antimicrobial Therapy, lne., 1996).

Následuje podrobnější popis vynálezu.

Vynález je založen na zjištění třech zvláštních polymorfů (tj. krystalických struktur) CP-472 295. Tyto polymorfy vykazují neočekávané fyzikální vlastnosti, které usnadňují výrobu dávkovačích forem s obsahem této sloučeniny.

Přednostním polymorfem uvedené sloučeniny je krystalická bezvodá forma. Tato forma má jehlicovitý habitus ·» • 91 • · • e »· ·· • · ·

-tc ♦ ·· *

• 999 s mírným dvoj lomem. Paralelní zdvojčatění může způsobit, že se krystaly vyskytují jako latovité a komplikuje izolaci monokrystalu vhodného pro měření pomocí rentgenového záření Výše uvedený graf 1 znázorňuje charakteristický rengenový práškový difrakční obraz krystalické bezvodé formy.

Graf 2 znázorňuje charakteristický termogram diferenciální skanové kalorimetrie (DSC) krystalické bezvodé formy, který obsahuje pouze jediný jev, jehož nástup je při asi 193°C. Fúzní mikroskopií této formy CP-472 295 se zjistilo, že kromě tání nedochází k žádnému jevu.

Zvláštní výhodou této formy je její nehygroskopičnost. V následujícím grafu 7 jsou znázorněny charakteristic ké hodnoty hygroskopicity této formy:

Graf 7 znázorňuje charakteristické hodnoty hygroskopicity krystalické bezvodé CP-472 295. Zvýšení absorpce páry se měří za použití analyzátoru VTI^^R^.

Na základě těchto a jiných údajů bylo zjištěno, že krystalická bezvodá CP-472 295 je nehygroskopická při asi 87% relativní vlhkosti po dobu asi 72 hodin při teplotě • · · místnosti. Tato neočekávaná vlastnost umožňuje nenákladnou, efektivní manipulaci a skladování a také usnadňuje začlenění přesného množství tohoto léčiva do různých dávkovačích forem.

Podobně jako bezvodá forma, je krystalický monohydrát CP-472 295 také neočekávaně nehygroskopický. Tato forma má habitus deskovitý nebo stejnorozměrný, což může být výsledkem nakupení nebo aglomerace desek. Graf 3 znázorňuje charakteristický rentgenový práškový difrakční obraz této formy. Krystaly vhodné pro rentgenovou analýzu monokrystalu lze získat, a údaje získané z takové analýzy reprezentují krystalickou strukturu znázorněnou výše.

Graf 4 znázorňuje charakteristický DSC termogram krystalického monohydrátu CP-472 295. DSC a fúzní mikroskopie ukazují, že tato forma začíná ztrácet vodu a přechází na pseudomorf v rozmezí od asi 70 do asi 75°C. Tento pseudomorf je rovněž možno připravit tak, že se krystalický monohydrát umístí pod vakuum při teplotě místnosti. Pokud není pod vakuem, pseudomorf taje při asi 165°C a poté rychle přechází na krystalickou bezvodou formu, která má teplotu tání asi 193°C, jak již bylo uvedeno výše.

Krystalický monohydrát CP-472 295 vykazuje, stejně jako krystalická bezvodá forma popsaná výše, výhodnou vlastnost, kterou je nehygroskopičnost. Graf 4 znázorňuje charakteristické hodnoty hygroskopicity této formy. Na základě těchto a jiných údajů bylo zjištěno, že krystalický monohydrát CP-472 295 je nehygroskopický po dobu asi 7 dnů při asi 87% relativní vlhkosti a teplotě místnosti. Tato neočekávaná vlastnost umožňuje nenákladnou, efektivní manipulaci a skladování a také usnadňuje začlenění přesného množství tohoto léčiva do různých dávkovačích forem.

• ·· · ·· 9· ·· ··« « « * · ··« • · ·· · · · · · ·

Oproti tomu pseudomorf, vznikající po ztrátě vody monohydrátu, je hygroskopický, a reabsorbuje vodu při hydrataci v průběhu 4 hodin při skladování za podmínek 87% relativní vlhkosti a teploty místnosti.

Krystalická seskvihydrátová forma CP-472 295 vykazuje jiné fyzikální vlastnosti než dvě formy popsané výše. Tato forma má laťovitý habitus s mírným dvoj lomem. Graf 5 znázorňuje charakteristický rentgenový práškový difrakční obraz této formy.

Na rozdíl od monohydrátu tato forma CP-472 295 snadno ztrácí vodu za podmínek běžné manipulace (například při 25°C a 70% relativní vlhkosti). Graf 6 znázorňuje charakteristický DSC termogram krystalického seskvihydrátu CP-472 295. DSC a fúzní mikroskopie ukazují ztrátu vody při asi 35 °C, po níž následuje krystalizace bezvodé formy, která, jak je uvedeno výše, taje při asi 193°C.

Každou z popsaných třech krystalických látek je možno připravit z amorfní (tj. nekrystalické) nebo nečisté CP-472 295. Syntéza CP-472 295 je popsána v přihlášce WO 98/56802, která je citována náhradou za přenesení celého jejího obsahu do tohoto textu.

V přednostním provedení se krystalická bezvodá CP-472 295 připravuje tak, že se amorfní sloučenina rozpustí v suchém rozpouštědle nebo rozpouštědlové směsi. Jako přednostní rozpouštědla je možno uvést heptan, aceton a acetonitril. Je možno použít také jiných rozpouštědel, jako ethanolu, isopropylalkoholu a tetrahydrofuranu, která však mají tendenci vytvářet produkt, který je směsí bezvodé formy, monohydrátu a seskvihydrátu. V přednostním provedení se rozpouštědlo zahřívá, amorfní sloučenina se v něm rozpouští přibližně až do nasycení a výsledný roztok se nechá

zchladnout na teplotu, při které veškeré množství rozpuštěné sloučeniny již v rozpouštědle není rozpustné. Krystaly se izolují filtrací a vysuší na vzduchu.

Krystalickou bezvodou formu lze také připravit difúzní krystalizací, například tak, že se k roztoku, v němž je rozpuštěna CP-472 295 přidá jedno nebo více mísitelných rozpouštědel, v nichž je CP-472 295 špatně rozpustná.

Jiný způsob přípravy krystalické bezvodé CP-472 295 zahrnuje dehydrataci krystalického monohydrátu této sloučeniny. Tuto dehydrataci lze provádět za použití tepla, popřípadě za sníženého tlaku.

Krystalický monohydrát CP-472 295 je možno izolovat z rozpouštědla nebo rozpouštědlové směsi, která obsahuje určité množství vody, přednostně 0,05 až 15 % obj. vody, výhodněji asi 1 až asi 10 % obj. vody. S výjimkou ethylacetátu se nezdá, že by izolace této formy byla ovlivňována polaritou rozpouštědla. V přednostním provedení se monohydrát izoluje tak, že se rozpouštědlová směs, jako ethanol s 10 % vody nebo isopropylether s 1 % vody, zahřeje a rozpustí se v ní amorfní CP-472 295 tak, že se získá nasycený nebo téměř nasycený roztok, vzniklá směs se ochladí na teplotu, při níž veškeré rozpuštěné množství sloučeniny již v rozpouštědlové směsi není rozpustné. Krystaly se izolují filtrací a vysuší na vzduchu.

Krystalický seskvihydrát CP-472 295 je také možno izolovat z vlhkého rozpouštědla za použití obvyklých krystalizačních postupů. V přednostním provedení se však seskvihydrát připraví tak, že se amorfní CP-472 295 rozpustí v zahřátém ethylacetátu obsahujícím od asi 1 do asi 10 % obj. vody, výhodněji od asi 2 do asi 6 % obj. vody a výsledná směs se ochladí na teplotu, při níž veškeré rozpuštěné

množství sloučeniny již v rozpouštědle není rozpustné. Krystaly se izolují filtrací a vysuší na vzduchu.

Farmaceutické kompozice a způsoby léčení

Sloučeniny podle vynálezu (tj. krystalická bezvodá CP-472 295, krystalický monohydrát CP-472 295 a krystalický seskvihydrát CP-472 295, dále označované jako účinné sloučeniny) je při léčení bakteriálních a protozoálních infekcí možno podávat perorálně, rektálně, parenterálně (tj. intravenosně, intramuskulárně), transdermálně, bukálně, nasálně, sublinguálné a subkutánně. Obvykle se tyto sloučeniny budou nejvýhodněji podávat v denních dávkách v rozmezí od asi 0,2 mg na kg hmotnosti (mg/kg) až asi 200 mg/kg, ve formě jediné nebo několika dílčích dávek (například ve formě 1 až 4 dávek za den). V závislosti na druhu, hmotnosti a stavu léčeného subjektu a konkrétně zvoleném způsobu podávání však bude nezbytně docházet k odchylkám v dávkování. Přednost se však dává dávkám v rozmezí od asi 1 mg/kg/den do asi 100 mg/kg/ /den, a nejvhodnější denní dávky makrolidového antibiotika leží v rozmezí od asi 2 mg/kg do asi 50 mg/kg. Nicméně, v závislosti na druhu léčeného savce, ryby nebo ptáka a jeho individuální odpovědi na takové léčivo, jakož i na zvoleném typu farmaceutické formulace a době a intervalu v jakém se podávání provádí, může být dávkování odlišné. V některých případech mohou postačovat dávky nižší než je limitní dávka ve výše uvedeném rozmezí. V jiných případech lze použít dávek vyšších než je horní hranice tohoto rozmezí, aniž by to vyvolalo škodlivé vedlejší účinky, přičemž se taková velká dávka nejprve rozdělí na několik menších dávek, které se podávají v průběhu celého dne.

Účinné sloučeniny se mohou podávat samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly některým z výše uvedených způsobů, přičemž se může podávat ·· · ·· · · ·· « · · · · « * « • · · · · · · · jedna nebo více dávek. Konkrétněji se účinné sloučeniny mohou podávat ve formě nejrůznějších dávkovačích forem, tj. farmaceutických kompozic v nichž jsou smíseny s různými farmaceuticky vhodnými inertními nosiči a zpracovány do podoby tablet, tobolek, pastilek, tvrdých bonbonů, prášků, sprejů, krémů, salves, čípků, želé, gelů, past, lotionů, mastí, vodných suspenzí, injekčních roztoků, elixírů, sirupů apod. Takové nosiče zahrnují pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla atd. Farmaceutické prostředky pro perorální podávání mohou kromě toho přídavně obsahovat sladidla a/nebo aromatizační přísady. Účinné sloučeniny jsou v takových dávkovačích formách zpravidla přítomny v koncentraci v rozmezí od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostních.

Pro perorální podávání se může použít tablet obsahujících různé excipienty, jako je mikrokrystalická celulosa, citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycin, spolu s různými rozvolňovadly, jako je škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexní silikáty, a granulační pojivá, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Pro tabletovací účely mohou být přídavně přítomna lubrikační činidla, povrchově aktivní činidla a kluzné látky, jako jsou stearan horečnatý, natriumlaurylsulfát a mastek. Pevné prostředky podobného typu mohou být také přítomny jako náplně v želatinových tobolkách. V tomto případě obsahují použité prostředky přednostně také laktosu a vysokomolekulární polyethylenglykoly. Při výrobě vodných suspenzí a/nebo elixírů, které se hodí pro perorální podávání, se může účinná sloučenina mísit s různými sladidly nebo aromatizačními látkami, barvicími přísadami či barvivý a - pokud je to zapotřebí - emulgátory a/nebo suspenzními činidly a dále také takovými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé kombinace.

• *4 • · 4 444	• · · • 4 * · 4*4	4* 4· • ♦ ♦ • 4
• · · ·	• · · < ·	• · 4 4 4

Kromě obvyklých dávkovačích forem uvedených výše je sloučeniny podle vynálezu možno podávat ve formě kompozic s řízeným uvolňováním a/nebo za použití zařízení, která jsou schopna účinnou sloučeninu uvolňovat požadovanou rychlostí, aby se konstantní farmakologická aktivita udržela po požadovanou dobu. Takové dávkovači formy umožňují dodávat léčiva do organismu po předem stanovené období a tím udržovat jeho hladinu v terapeutickém rozmezí po delší dobu, než jsou schopny obvyklé formulace s neřízeným uvolňováním. Vhodné farmaceutické kompozice a zařízení pro dodávku, která lze přizpůsobit pro podávání aktivních sloučenin podle vynálezu

jsou	popsány	v US patentech č. 3 847 770, 3 916 899,
3 536	809, 3	598 123, 3 630 200, 4 008 719, 4 687 610,
4 769	027, 5	674 533, 5 059 595, 5 591 767, 5 120 548,
5 073	543 , 5	639 476, 5 354 566 a 5 733 566, které jsou ci

továny náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu. Aktivní sloučeniny mohou být například kopulovány k biodegradovatelným polymerům, které jsou užitečné pro řízené uvolňování léčiva, jako je například kyselina polymléčná, kyselina polyglykolová, kopolymery kyseliny polymléčné a polyglykolové, polyepsilon kaprolakton, polyhydroxymáselná kyselina, polyorthoestery, polyacetaly, polydihydropyrany, polykyanoakryláty a zesilované nebo amfipatické blokové kopolymery hydrogelů.

Pro parenterální podávání se může použít roztoků účinných sloučenin bud v sezamovém nebo arašídovém oleji, nebo ve vodném propylenglykolu. Vodné roztoky by měly být účelně pufrovány, pokud je to nutné, a kapalné ředidlo by mělo být nejprve isotonizováno. Takové vodné roztoky se hodí pro intravenosní injekční podávání. Olejové roztoky se hodí pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekční podávání. Výroba všech takových roztoků za sterilních podmínek se snadno provádí standardními farmaceutickými • ♦· ·Α ·· • A · * · · ♦

A · A · A ·

AAA * · « · A A· A technologiemi, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy.

Účinné sloučeniny je také možno podávat topicky, což lze přednostně provádět za použití krému, želé, gelů, past, mastí apod., které se vyrábějí podle standardních farmaceutických technologií. Účinné sloučeniny lze také podávat zvířatům v krmivu nebo perorálně ve formě kompozic pro nucené podávání.

Účinné sloučeniny je také možno podávat ve formě liposomálních systémů pro dodávku léčiv, jako jsou malá unilamelární vesikula, velká unilamelární vesikula a multilamelární vesikula. Liposomy lze připravovat z různých fosfolipidů, jako cholesterolu, stearylaminu nebo fosfatidylcholinů.

Účinné sloučeniny rovněž mohou být navázány na rozpustné polymery, jako nosiče pro cílenou dodávku léčiv. Takovými polymery jsou například polyvinylpyrrolidon, pyranový kopolymer, polyhydroxypropylmethakrylamid fenyl, polyhydroxyethylaspartamid-fenol nebo polyethylenoxid-polylysin substituovaný palmitoylovými zbytky. Účinné sloučeniny mohou být dále navázány na polymer z třídy biodegradovatelných polymerů, pomocí nichž lze dosáhnout řízeného uvolňování léčiv.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu, který je dán připojenými patentovými nároky, v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

• 99 • 9	9 9 · 9 9 9	9	•	99 99 9 9
9 999	9 9	9	9	*
9 9 9	• 9	9	«	9 9
• · 9 9	• 9 9 «9			9» 9 9 9

Příklad 1

Příprava krystalické bezvodé CP-472 295

Asi 20 mg amorfní CP-472 295, připravené způsobem popsaným ve WO 98/56802, se předloží do l,772g předem poškrabaných lahviček. Krystalizace se zkouší za použití diethyletheru, acetonitrilu, acetonu, methylisobutylketonu (MIBK), terc-butylmethyletheru (MTBE) a benzenu.

Amorfní sloučenina v každé lahvičce se přivede do roztoku přidáním malých zahřátých množství každého rozpouštědla. Nádobky se nechají stát, aby se ochladily na teplotu místnosti. Tvorba krystalů (bílých jehliček) je pozorována v acetonovém, acetonitrilovém a MIBK systému.

Krystaly se také získají difúzní krystalizací, při níž se jako difúzního rozpouštědla použije diethyletheru, a jako základního rozpouštědla se použije ethylacetátu, ethanolu, acetonitrilu, n-propanolu a MIBK. Růst krystalů je pozorován v systému ethanol/diethylether.

Příklad 2

Příprava krystalického monohydrátu CP-472 295

Třepáním diethyletheru s vodě se připraví vodou nasycený diethyletherový roztok (0,9 % obj. vody). Vodná vrstva se odstraní a organická vrstva se přefiltruje, čímž se získá čirý roztok, k němuž se přidává CP-472 295, dokud se nezíská nasycený roztok. Z roztoku uchovávaného při teplotě místnosti se během 1 minuty vysráží krystalický monohydrát.

• · · ♦ ♦	9 9 9 9 9 9	*	• · •	99 9 9
• ···	9 9	•	•	9
9 9 9	9 9	•	9	• ·
99 99	99 9 « ·		9 9	• · t

Krystalický monohydrát je také možno připravit tak, že se amorfní CP-472 295 rozpouští ve 2 ml vodou nasyceného MTBE dokud se nedosáhne nasycení. Roztok se poté dekantuje.

K vysrážení sloučeniny je pozorováno po asi 15minutovém stání dekantovaného roztoku při teplotě místnosti.

Příklad 3

Struktura monokrystalu krystalického monohydrátu CP-472 295

Reprezentativní krystal získaný způsobem popsaným v příkladu 2 (za použití diethyletheru) se podrobí zkoumání a za použití difraktometru Siemens R3RA/v se shromáždí set údajů 1 A. Atomární faktory rozptylu jsou převzaty z mezinárodních tabulek pro rentenovou krystalografii sv. IV, str. 55, 99, 149 (Birmingham, Kynoch Press, 1974). Všechny krystalografické výpočty byly provedeny za použití systému SHELXTL (viz Sheldrich, G. M., SHELXTL, User Manual, Nicolet Instrument Co., 1981). Veškeré difraktometrické údaje byly zjištěny při teplotě místnosti.

Struktura vzorku, získaná za použití přímých metod, se rutinním způsobem koriguje. Diferenční mapa ukáže krystalizaci vody. Pokud je to možné, vypočítají se polohy vodíků. Methylové vodíky a atomy vodíku vázané k dusíku a kyslíku se lokalizují pomocí Fourierovy diferenční metody. Parametry vodíků se doplní do výpočtů strukturních faktorů, ale nekorigují se. Všechny posuny vypočtené v závěrečném cyklu korekce metodou nejmenších čtverců činí méně než 0,1 jejich odpovídající standardní odchylky a konečný index R činí 6,29 %. Konečná Fourierova diference ukazuje, že žádná hustota elektronu nechybí, ani není špatně lokalizována .

• ·* • ·* ·· ·· • · * « ♦ » * • « « · » <

* · · · * 9 · ♦ · · « · 9 * · · « · 9 » ··· 9

Podrobné krystalografické údaje jsou uvedený výše v tabulce 1. Vybrané souřadnice atomů a isotropní termální parametry stanovené na základě těchto údajů jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2

Souřadnice atomů (xlO) a isotropní termální parametry (Axi 03) monohydrátu CP-472 295

Atom	X	y	z	U
0(1)	5018(3)	5945	7383(2)	54(1)
C(2)	6028(4)	5657(3)	7336(3)	48(1)
C(3)	6207(4)	4909(3)	7462(3)	38(1)
C(4)	7653(3)	4785(3)	7299(3)	37(1)
C(5)	7779(4)	4493(3)	6693(3)	38(1)
C(6)	9169(4)	4552(3)	6488(3)	40(1)
C(7)	9473(4)	5214(3)	6143(3)	43(1)
C(8)	8867(4)	5199(3)	5533(3)	53(1)
C(9)	9018(4)	5840(3)	5153(3)	56(1)
C(10)	7862(4)	6306(3)	5163(3)	65(1)

• ·· • *	9 99 99 9 1 9	1 1	19	·· 9
9 9	1 •
	1 9	9	9	•	9
• · 99	99 9 9 9		9 9		919

Atom

N(11)	7626(4)	6592(3)
C(12)	6355(4)	6834(3)
C(13)	6206(4)	6810(3)
C(14)	4850(4)	6951(3)
C(15)	4855(4)	6702(3)
0(16)	6722(3)	5972(3)
C(17)	5690(4)	4443(3)
0(18)	8252(3)	4328(2)
C(19)	8710(4)	4657(3)
0(20)	9792(3)	5060(2)
C(21)	10918(4)	4662(3)
C(22)	11306(4)	4210(3)
C(23)	10160(4)	3726(3)
C(24)	8940(4)	4147(3)
C(25)	11894(4)	5207(3)
0(26)	12354(3)	3795(3)
C(26A)	11874(4)	4605(3)
N(26B)	11031(4)	5067(3)
C(26C)	11775(4)	5397(4)
C(26D)	11128(4)	5662(3)
C(26E)	10157(4)	5184(3)
C(27)	10373(4)	3322(3)
0(28)	10149(3)	3265(2)
C(28A)	9134(4)	2782(3)
C(29)	7248(4)	3748(3)
0(30)	9525(3)	3988(2)
C(31)	10221(4)	3448(3)
0(32)	11465(3)	3717(2)
C(33)	12290(4)	3201(3)
C(34)	12517(4)	2638(3)
C(35)	11236(4)	2339(3)
C(36)	10313(4)	2892(3)
C(37)	13499(4)	3556(3)
N(38)	11254(4)	1800(3)

5752(3)

5878(3)

6530(3)

6783(3)

7412(3)

7961(2)

7941(3)

7703(2)

8205(3)

8098(2)

7972(3)

8482(3)

8628(3)

8677(3)

7790(3)

8296(2)

8987(3)

9292(3)

9731(3)

10254(3)

10518(3)

9184(3)

8140(2)

8089(3)

6662(3)

6110(2)

6344(3)

6464(2)

6706(3)

6246(3)

6062(3)

5889(3)

6870(3)

5606(3)

U

62(1)

56(1)

65(1)

57(l)

72(1)

51(1)

35(1)

40(1)

50(1)

52(1)

54(1)

44(1)

63(1)

68(1)

77(1)

83(1)

141(1)

139(1)

111(1)

76(1)

54(1)

75(1)

49(1)

46(1)

47(1)

43(1)

46(1)

55(1)

42(1)

51(1)

59(1)

60(1)

99 9 99 99 ·· ♦♦ · 99 9 9 9 9 9 : ;*·. . : i ; * ι ; 9^r

999 999 999 •99 99 999 «9 99 9999

Atom	X	y	Z	U
C(39)	11779(4)	1156(3)	5816(3)	78(1)
0(40)	11874(4)	2009(3)	5072(3)	79(1)
0(41)	9105(3)	2605(3)	5813(3)	77(1)
0(42)	10909(4)	5304(3)	6094(3)	66(1)
C(43)	9284(4)	5634(3)	4531(3)	68(1)
0(45)	6057(4)	7527(3)	5597(3)	74(1)
0(46)	7068(3)	7282(3)	6783(2)	68(1)
0(47)	4657(4)	7681(2)	6786(3)	80(1)
0(48)	3797(4)	6626(30	6434(3)	69(1)
0(49)	3668(4)	6856(3)	7762(3)	69(1)
0(51)	8999(3)	5783(2)	6477(2)	54(1)
C(52)	3794(4)	6731(3)	8391(3)	85(1)
0(1 W)	8868(4)	6632(3)	7432(2)	83(1)

	*	• ·· » • ·	• · ♦ •	··
W •	*
	• »	* ·	•	•	•
9 ·	··	• φ ·	··		• ·

«

Vybrané délky vazeb stanovené na základě analýzy monokrystalu jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3

Délky vazeb monohydrátu CP-472 295

0(l)-C(2)	1,340(6)	0(1)-0(1 5)	1,480(6)
C(2)-C(3)	1,517(8)	C(2)-O(16)	1,217(7)
C(3)-C(4)	1,591(6)	C(3)-C(17)	1,533(8)
C(4)-C(5)	1,522(8)	C(4)-O(18)	1,438(7)
C(5)-C(6)	1,547(6)	C(5)-C(29)	1,552(8)
C(6)-C(7)	1,549(8)	0(6)-0(30)	1,450(7)
C(7>C(8)	1,554(8)	C(7)-C(42)	1,530(6)
C(7)-0(51)	1,438(7)	0(8)-0(9)	1,532(9)
C(9)-C(10)	1,519(7)	0(9)-0(43)	1,525(9)
C(10)-N(11)	1,499(9)	N(I1)-C(12)	1,450(6)
C(12)-C(13)	1,523(9)	C(I2)-C(45)	1,529(9)
C(I3)-C(14)	1,571(7)	C(l 3)-0(46)	1,418(7)
C(I4)-C(15)	1,539(10)	C(1 4)-0(47)	1,431(8)
C(14)-C(48)	1,513(8)	0(15)-0(49)	1,524(7)
0(18)-0(19)	1,413(7)	0(19)-0(20)	1,405(6)
C(19)-C(24)	1,498(8)	0(20)-0(21)	1,446(6)
C(2I)-C(22)	1,528(9)	0(21 )-0(25)	1,535(8)
C(22)-C(23)	1,568(7)	0(22)-0(26)	1,434(6)
C(22)-C(26A)	1,525(9)	0(23)-0(24)	1,530(7)
C(23)-C{27)	1,528(9)	C(23)-O(28)	1,444(8)
C(26A)-N(26B)	1,448(8)	N(26B)-C(26C)	1,437(8)
C(26C)-C(26D)	1,485(9)	C(26D)-C(26E)	1,512(8)
O(28)-C(28A)	1,428(7)	0(30)-0(31)	1,391(7)
C(3I)-O(32)	1,441(6)	C(31 )-0(36)	1,512(9)
0(32)-0(33)	1,441(7)	0(33)-0(34)	1,547(9)
0(33)-0(37)	1,499(7)	0(34)-0(35)	1,532(6)
0(35)-0(36)	1,503(7)	C(35)-N(38)	1,489(8)
0(36)-0(41)	1,403(6)	N(38)-C(39)	1,450(8)
N(38)-C(40)	1.461(8)	C(49)-C(52)	1,486(10)

•	4 00	00	«0
0 0	00 4		•	4	0
• 400	• 4	4	4	•	4
					4
4 0 4	4 4	•	•	4	•
44 04	400	• 0		0 4	4400

V tabulce 4 jsou uvedeny úhly vazeb stanovené na základě analýzy monokrystalu.

Tabulka 4

Úhly vazeb monohydrátu CP-472 295

C(2)-O(1)-C(1 5)	119,1(4)	(l)-C(2)-C(3)	112,4(4)
0(3)-0(2)-0(16)	122,7(5)	0(3)-0(2)0(16)	124,8(5)
0(2)-0(3)-0(4)	109,2(4)	C(2)-C(3)-C(l 7)	109,1(5)
C(4)-C(3)-C(17)	115,2(4)	C(3)-O(4)-C(5)	111,2(4)
0(3)-0(4)-0(18)	111,1(4)	0(5)-0(4)-0(18)	109,7(4)
C(4)-C(5)-C(6)	109,9(4)	C(4)-C(5)-C(29)	110,9(5)
C(6)-C(5)-C(29)	113,3(4)	C(5)-C(6)-C(7)	114,6(4)
C(5)-C(6)-O(30)	112,3(4)	0(7)-0(6)-0(30)	105,0(5)
0(6)-0(7)-0(8)	111,7(4)	C(6)-C(7)-C(42)	109,7(4)
C(8)-C(7)-C(42)	110,1(5)	0(6)-0(7)-0(51)	106,6(4)
0(8)-0(7)-0(51)	111,3(4)	0(42)-0(7)-0(51)	107,3(4)
C(7)-C(8)-C(9)	117,8(5)	C(8)-C(9)-C(10)	113.0(4)
C(8)-C(9)-C(43)	110,7(5)	C(10)-0(9)-0(43)	108,5(5)
C(9)-C(10)-N(11)	111,6(5)	C(10)-N(11)-C(12)	117,3(5)
N(11)-0(1 2)-0(13)	106,6(4)	N(11)-0(12)-0(45)	112,9(5)
0(13)-0(12)-0(45)	115,4(5)	0(12)-0(13)-014)	117,4(4)
0(12)-0(13)-0(46)	109,1(5)	0(14)-0(13)-0(46)	108,5(5)
0(13)-0(14)-0(1 5)	107,3(4)	0(13)-0(14)-0(47)	107,7(4)
0(15)-0(14)-0(47)	107,8(5)	0(13)-0(14)-0(48)	113,4(5)
0(15)-0(14)-0(48)	112,3(5)	0(47)-0(14)-0(48)	108,1(4)
0(1)-0(15)-0(14)	105,6(5)	0(1)-0(15)-0(49)	108,3(4)
0(14)-0(15)-0(49)	116,3(4)	0(4)-0(18)-0(19)	114,3(4)
0(18)-C(19)-0(20)	112,6(5)	0(18)-0(19)-0(24)	111,2(5)
0(20)-0(1 9)-0(24)	111,4(4)	C( 19)-0(20)-0(21)	114,0(4)
0(20)-0(21 )-0(22)	111,8(5)	0(20)-0(21 )-0(25)	103,9(4)
0(22)-0(21 )-0(25)	115,3(4)	C(2l)-C(22)-C(23)	107,7(4)
0(21)-0(22)-0(26)	107,3(5)	0(23)-0(22)-0(26)	108,9(5)
0(21 )-0(22 )-C(26A)	114,4(5)	0(23)-0(22)-C(26A)	115.9(5)
0(26)-0(22)-C(26A)	102,1(4)	0(22)-0(23)-0(24)	110,2(5)
0(22)-0(23)-0(27)	112,294)	0(24)-0(23)-0(27)	109,5(5)
C(22)-C923)0(28)	101,9(4)	0(24)-0(23)-0(28)	112,5(4)
0(27)-0(23)-0(28)	110,4(5)	0(19)-0(24)-0(23)	115,7(5)
C(22)-C(26A)-N(26B)	116,5(4)	C(26A)-N(26B)-C(26C)	106,6(4)
N(26B)-C(26C)-C(26D)	118,8(4)	C(26C)-C(26D)-C(26E)	115,6(6)

• 9«	9 99	99	99
9 9 9	99 9		9	•	9	•
9 999	9 9		9	9	9	9·
					9
9 9»	9 9		•	9	9	9
• 99 99	• · ·	« ·			9 9	999 9

C(23)-O(28)-C(28A)	118,5(4)
O(30)-C(31)-O(32)	106,5(4)
O(32)-C(3I)-C(36)	109,6(4)
O(32)-C(33)-C(34)	108,3(5)
C(34)-C(33)-C(37)	111,6(4)
C(34)-C(35-C(36)	112,2(5)
C(36)-C(35)-N(38)	108,7(5)
0(31)-0(36)-0(41)	108,2(4)
C(35)-N{38)-C(39)	• 111,8(5)
C(39)-N (38)-0(40)	110,7(5)

C(6)-O(30)-C(31)	118,0(5)
0(30)-0(31 )-0(36)	107,5(5)
C(3I)-O(32)-C(33)	112,0(4)
0(32)-0(33)-0(37)	107,2(5)
0(33 )-C(34)-C(35)	108,9(4)
C(34)-C(35)-N(38)	116,9(4)
0(31 )-C(36)-C(35)	111,3(5)
C(35)-C(36)-O(41)	109,9(5)
C(35)-N(38)-C(40)	114,5(5)
C(15)-C(49)-C(52)	114,8(4)

Výše uvedená trojrozměrná struktura graficky znázorňuje zpřesněnou strukturu krystalu, Absolutní konfigurace při analýze stanovena nebyla, jelikož struktura obsahuje těžký atom.

Příklad 4

Příprava krystalického seskvihydrátu CP-472 295

CP-472 295 (0,3 g) se při teplotě místnosti rozpustí v 1 ml ethylacetátu. K čirému roztoku se přidá 0,4 ml vody. Vodný roztok se přes noc míchá, přičemž dojde k vytvoření seskvihydrátu ve formě sraženiny. Tato sraženina se odfiltruje.

φ-V ŽW-

• aa	•	• A		ΑΑ Aa
• A	* A A	A	A	A A
• ·ΑΑ	• A	•	•	A
·· AA	• A • A A	• • A	A	A t A A AAA

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Krystalická forma sloučeniny vzorce 1

2. Krystalická forma podle nároku 1, kterou je krystalická forma bezvodá, monohydrát nebo seskvihydrát.

3. Krystalická forma podle nároku 1, která má rengenový práškový difrakční obraz vykazující charakteristické píky vyjádřené ve 2théta při asi 6,0, 8,6, 9,7,

15,4, 15,9, 17,5, 18,2, 18,7 a 21.

Krystalická forma podle nároku 3, která má rengenový práškový difrakční obraz

» 44 * 4 • 444 • 44 • · 4 • 4 4 4 44 44 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 444 4« 4 4 444

5. Krystalická forma podle nároku 1, která má diferenciální skanové kalorimetrické spektrum obsahující jev s nástupem při asi 75°C nebo asi 193°C.

6. Krystalická forma podle nároku 5, která má diferenciální skanové kalorimetrické spektrum nehygroskopická při skladování při 87% vlhkosti a 25C po dobu asi 72 hodin nebo až asi 7 dní.

8. Krystalická forma podle nároku 1, která má rentgenový práškový difrakční obraz vykazující charakteristické píky vyjádřené ve 2 théta při asi 6,2, 7,6, 9,2,

9,5, 12,3, 12,9, 14,2, 14,6, 17,8 a 19,5.

9. Krystalická forma podle nároku 8, která má rentgenový práškový difrakční obraz:

• 4· · 44 44 4· • 4 4 4444 4*4

4 4·« 444 44 4

44 44 44 444 4 4

444 444 444

444 44 4*4 «4 *4 *···

10. Krystalická forma podle nároku 1, která má parametry monokrystalu v podstatě shodné s parametry uvedenými v tabulce 1.

11. Krystalická forma podle nároku 10, která obsahuje atomy v polohách, vzhledem k počátku elementární buňky, uvedených v tabulce 2, délky vazeb uvedené v tabulce 3 nebo úhly vazeb uvedené v tabulce 4.

12. Krystalická forma podle nároku 11, která má strukturu monokrystalu

13. Krystalická forma podle nároku 12, která má spektrum diferenciální skanové kalorimetrie

9 * · • 99 ·· 9 • · 9«

99 99 • 9 9

9 9 9

99 9999

9 9* *99 99 • 9 9 • 99 99

14. Krystalická forma podle nároku 1, která má rentgenový práškový difrakční obraz vykazující charakteristické píky vyjádřené ve 2 théta při asi 5,2, 7,4, 11,2,

11,7, 12,3, 12,9, 14,9, 15,4, 16,7 a 17,9.

15. Krystalická forma podle nároku 14, která má rentgenový práškový difrakční obraz

2-Theta

16. Krystalická forma podle nároku 1, která má spektrum diferenciální skanové kalorimetrie obsahující jev s nástupem při asi 101°C.

17. Krystalická forma podle nároku 16, která má spektrum diferenciální skanové kalorimetrie

9 49 • 9 9 99 9 9« 9 9 · 9 9 9 9 4 9 94 9 9 9 4 9 * 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 99 999 «9 99 999

c í se ny vzorce 1

Farmaceutická kompozice, vyznačuj i tím, že obsahuje krystalickou formu sloučenia farmaceuticky vhodný nosič.

19. Farmaceutická kompozice podle nároku 18, vyznačující se tím, že krystalickou formou je forma bezvodá, monohydrát nebo seskvihydrát.

20. Farmaceutická kompozice podle nároku 18, vyznačující se tím, že je vhodná pro perorální rektální; parenterální, jako intravenosní nebo intramuskulár ní; transdermální, bukální, nasální, sublinguální nebo subkutánní podávání.

21. Způsob výroby krystalické bezvodé formy, monohydrátu a seskvihydrátu sloučeniny vzorce 1, vyznačující se tím, že se množství sloučeniny vzorce 1 rozpustí v bezvodém rozpouštědle v případě výroby bezvodé formy, nebo v nevodném rozpouštědle v případě výroby monohydrátu, nebo v ethylacetávovém rozpouštědle v případě výroby seskvihydrátu;

« 44 4 4 · < * ··« 4 4 4 4 4 4

4 4 4 44 «4»· 4

44 444 444

444 44 444 44 44 4444 vzniklý roztok se ochladí na teplotu, při níž veškeré množství sloučeniny vzorce 1 je již v rozpouštědle nerozpustné a veškerý vzniklý krystalický produkt se izoluje filtrací.

22. Produkt vyrobený způsobem podle nároku 21.

23. Způsob léčení bakteriálních nebo protozoálních infekcí u savců, vyznačující se tím, že se savci, který takové léčení potřebuje, podává terapeuticky účinné množství krystalické formy sloučeniny vzorce 1.

24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se t í m , že krystalickou formou je forma bezvodá, monohydrát nebo seskvihydrát.