CN106008622A - 泰拉霉素新晶型及其制备 - Google Patents

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张新刚
邹平
符剑
王东辉
张义森
邓贤明
游正伟
江中兴
胡林
曹雷
陈俊
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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    • C07H1/06—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract

本发明涉及泰拉霉素新晶型;泰拉霉素新晶型的XRPD图谱在5.27º、7.45º、8.32º、10.55º、11.19º、16.68º以及17.93º处有特征布拉格角。

Description

泰拉霉素新晶型及其制备
技术领域
本发明涉及泰拉霉素新晶型及其制备方法。
背景技术
泰拉霉素(tulathromycin)，又称土拉霉素、托拉菌素，商品名为瑞可新(Draxxin)，是由美国辉瑞动物保健公司开发的动物专用的大环内酯类半合成抗生素。美国辉瑞公司在1998年到2003年期间分别对泰拉霉素化合物、合成工艺及其制剂进行了专利保护；2004年欧盟和美国批准泰拉霉素上市，用于牛和猪的由敏感菌引起的呼吸以及由牛莫拉菌引起牛传染性角膜结膜炎的的防治。泰拉霉素单次给药可提供全程的治疗。猪一般采用肌肉注射给药，牛采用颈部皮下注射。泰拉霉素的分子式为C41H79N3O12，分子量为806.08，密度为1.17，是由15元氮杂内酯环和13元氮杂内酯环2种同分异构体以9∶1的比例组成的混合物,其溶液因结构中含3个的氨基基团而呈碱性，两种同分异构体可通过C11和C13之间酯键的形成和断裂进行转换。泰拉霉素的两种同分异构体的化学结构式如下:
专利US6583274描述了泰拉霉素的三种晶型。其中无水晶型的XRPD表征的布拉格角(2θ)为6.0,8.6,9.7,15.4,15.9,17.5,18.2,18.8,21.0；一水晶型的XRPD表征的布拉格角(2θ)为6.2,7.6,9.2,9.5,12.3,12.9,14.2,14.6,17.8,19.5；倍半水(Sesquihydrate)晶型的XRPD表征的布拉格角(2θ)为5.2,7.4,11.2,11.7,12.3,12.9,14.9,15.4,16.7,17.9。
专利WO2013013834同样描述了泰拉霉素的三种晶型。其中晶型I的XRPD表征的布拉格角(2θ)为5.9,6.7,8.2,13.4,14.5,14.7,16.4,19.3；晶型II的XRPD表征的布拉格角(2θ)为6.4,8.0,9.2,13.0,14.9,16.0,18.9；晶型III的XRPD表征的布拉格角(2θ)为5.9,6.4,6.7,8.0,8.2,13.0,13.4,16.0,16.4,18.9。
本领域技术人员已知道，药物的多晶型已经成为众多药物研究过程和药品生产质量控 制以及检测过程中必不可少的重要组成部分。对药物的多晶型研究很大程度上有助于药物生物活性的选择，提高生物利用度和增进临床疗效，还有助于药物给药途径的选择与设计以及加快药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量。同一药物晶型不同，其生物利用度可能差别显著，某些晶型可能比其他晶型具有更高的稳定性和更高的生物活性。
我们经过不断的研究，发明了一种泰拉霉素的新晶型及其制备方法。
发明内容
本发明的关键在新发现了泰拉霉素的新晶型，用于药物生物活性、生物利用度等的研究。
本发明所述的泰拉霉素的新晶型的XRPD数据，测定仪器为PANalyltical公司的EMPYREAN型X射线衍生仪，相关测试参数如下：45KV,40mA,射线波长CuKa扫描范围3-40°，Step Size＝0.0167[°2Th],Scan Step Time＝17.85(s)。
本发明泰拉霉素新晶型的XRPD图谱显示，该晶型在5.27°、7.45°、8.32°、10.55°、11.19°、16.68°以及17.93°处有特征布拉格角，相关图谱信号如下：
本发明泰拉霉素新晶型的红外吸收(IR)光谱显示在3447、2936、2369、1720、1685、1508、1381、1174、1108、1054和999cm-1处有明显的特征信号。
本发明泰拉霉素新晶型的差热分析(DSC)显示在188-196℃区间有吸热峰。
附图说明
附图1泰拉霉素新晶型XRPD图谱。
具体实施方式
通过下面的实施例可以更具体的理解本发明，但其是举例说明而不是限制本发明的范围。
实施例
1.制备泰拉霉素新晶型
泰拉霉素粗品(4.0g)溶于20mL乙醇中，缓慢升温至体系完全溶清。体系缓慢降温至0℃后搅拌2小时。布氏漏斗抽滤后产品40℃真空干燥得白色固体2.2克。该固体XRPD晶型表征数据表明在5.27°、7.45°、8.32°、10.55°、11.19°、16.68°以及17.93°处有特征布拉格角(如附图1所示)；该固体红外吸收(IR)光谱显示在3447、2936、2369、1720、1685、1508、1381、1174、1108、1054和999cm-1出有明显的特征信号；该固体差热分析(DSC)显示在188-196℃区间有吸热峰。
2.制备制备泰拉霉素新晶型
泰拉霉素粗品(25.0g)溶于120mL乙醇和60mL水中，体系缓慢升温至固体完全溶清。体系缓慢降温至0℃后搅拌过夜。布氏漏斗抽滤后产品40℃真空干燥得白色固体13克。该固体XRPD晶型表征数据、红外吸收(IR)光谱数据和差热分析(DSC)和实施例1完全一致。

Claims (4)

1.泰拉霉素新晶型, XRPD图谱在5.27º、7.45º、8.32º、10.55º、11.19º、16.68º以及17.93º处有特征布拉格角。
2.如权利要求书1的泰拉霉素新晶型, 红外吸收光谱在3447、2936、2369、1720、1685、1508、1381、1174、1108、1054和999cm-1处有明显的特征信号。
3.如权利要求书1的泰拉霉素新晶型, 差热分析(DSC)在188-196℃区间有吸热峰。
4.如权利要求书1的泰拉霉素新晶型的制备，以乙醇或乙醇/水作为结晶溶剂。
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