CN101896477B - 硝克柳胺化合物晶v型、其制法和其药物组合物与用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了硝克柳胺化合物的五种晶型物质作为药物原料；涉及含有硝克柳胺原料药五种晶型物质的制备方法；涉及使用五种晶型纯品及不同比例混晶样品作为药物原料活性成分制备开发的各种药物及其药物组合物；此外，本发明还涉及利用硝克柳胺晶型样品作为药物原料在肾功能不全、心脑血管疾患、高血压、II型糖尿病、高血压或糖尿病并发症、肿瘤、癌前病变以及水肿的疾病中的应用，以及在治疗各种疾病过程中由于晶型影响而使药物在生物体内血药浓度提高并发挥治疗作用。

Description

硝克柳胺化合物晶V型、其制法和其药物组合物与用途
技术领域
本发明涉及硝克柳胺化合物的五种晶型物质作为药物原料；涉及含有硝克柳胺原料药五种晶型物质的制备方法；涉及使用五种晶型纯品及不同比例混晶样品作为药物原料活性成分制备开发的各种药物及其药物组合物；此外，本发明还涉及利用硝克柳胺晶型样品作为药物原料在治疗肾功能不全、心脑血管疾患、高血压、II型糖尿病、高血压或糖尿病并发症、肿瘤、癌前病变以及水肿等疾病中的应用，以及在治疗各种疾病过程中由于晶型影响而使药物在生物体内血药浓度提高并发挥治疗作用。 
背景技术
硝克柳胺(化学名：3-(3’-羧基-4’-羟基苯胺羰基)-6-硝基-7-羟基-8-甲基香豆素；英文名：3-(3’-carboxy-4’-hydroxy-anilino-carbo-)-6-nitro-7-hydroxy-8-methyl-couma rin)，化合物结构如下 
Figure DEST_PATH_GSB00000828650400011
硝克柳胺化合物结构 
在中国专利CN1506359A(公开号)和CN1829506(公开号)中记载了中国医学科学院药物研究所发明的“新的香豆素酰胺衍生物及其制法和其药物组合物与用途”[2，3]。其中，涉及了硝克柳胺及其衍生物的制备方法，以及含有这类化合物的药物组合物在作为肾功能不全、高血压、心脑血管疾病、II型糖尿病、肿瘤、癌前变以及水肿药物中的应用。 
发明内容
本发明目的之一：提供硝克柳胺样品的晶I型、晶II型、晶III型、晶IV型与晶V型等五种固体物质存在形式。 
本发明目的之二：提供硝克柳胺样品的晶I型、晶II型、晶III型、晶IV型与晶V型等五种固体物质的制备工艺方法。 
本发明目的之三：提供含有硝克柳胺的晶I型、晶II型、晶III型、晶IV型、晶V型纯品、或含有由上述五种晶型按任意不同配比获得的混合晶型样品作为药物原料，并混有一种或多种药用赋形剂的组合物，制成的片剂、胶囊、丸剂、针剂及各种缓、控释制剂等不同药物制剂形式。 
本发明目的之四：提供含有硝克柳胺的晶I型、晶II型、晶III型、晶IV型及晶V型的晶型纯品作为药物原料，或使用上述五种晶型样品按不同比例配比制成混合晶型的药物原料，用于治疗肾功能不全、心脑血管疾患、高血压、II型糖尿病、高血压或糖尿病并发症、肿瘤、癌前病变以及水肿等疾病，由于固体物质的晶型差异而提高药物发挥治疗作用时所产生的生物体内血药浓度变化。 
本发明目的之五：提供硝克柳胺晶I型、晶II型、晶III型、晶IV型、晶V型纯品及混晶型样品作为固体药物的活性成分原料，用于治疗肾功能不全、心脑血管疾患、高血压、II型糖尿病、高血压或糖尿病并发症、肿瘤、癌前病变以及水肿等疾病的药物及其组合物。 
为了完成本发明之目的，可采用如下技术方案： 
硝克柳胺晶I型样品的形态特征： 
1.硝克柳胺晶I型固体物质，当使用单晶X射线衍射进行结构分析时，表现为具有三斜晶系对称性，空间群为P1，晶胞参数值为 
Figure GPA00001170262200022
Figure GPA00001170262200023
α＝98.95°，β＝116.03°，γ＝99.98°。 
在晶I型固体样品中除含有硝克柳胺C18H12N2O9分子外，尚含有N，N’-二甲基甲酰胺的结晶溶剂分子存在。晶态下1个不对称单位中含有4个相同的硝克柳胺化合物分子和5.5个DMF分子，硝克柳胺与有N，N’-二甲基甲酰胺分子比例为4.0∶5.5。图1给出硝克柳胺样品分子结构图，图2给出硝克柳胺分子立体结构投影 图，图3给出硝克柳胺晶I型样品的分子晶胞堆积投影图。表1给出非氢原子坐标参数及等价温度因子值，表2给出成键原子的键长值，表3给出成键原子的键角值。 
表1硝克柳胺晶I型样品的非氢原子坐标参数(相对坐标) 
Figure GPA00001170262200031
Figure GPA00001170262200041
表2硝克柳胺晶I型样品的成键原子键长值 
Figure GPA00001170262200042
Figure GPA00001170262200043
表3硝克柳胺晶I型样品的成键原子键角值(°) 
Figure GPA00001170262200052
Figure GPA00001170262200061
2.硝克柳胺晶I型固体物质，当使用粉末X射线衍射分析时(CuKα辐射)， 
表现为衍射峰位置：2-Theta值(°)或d值 
Figure GPA00001170262200062
和衍射峰相对强度：峰高值(Height％) 
具有如下特征峰值时的晶态固体物质(表4，图4)： 
表4硝克柳胺晶I型样品的粉末X射线衍射特征峰值 
Figure GPA00001170262200071
3.硝克柳胺晶I型固体物质，它的DSC图谱中(图5)存在一个吸热峰，转变值在121℃左右，存在一个放热峰，转变值在342℃左右。 
4.硝克柳胺晶I型固体物质，它的红外吸收光谱(图6)在3564.6、3341.8、3296.2、3084.9、2930.4、1917.2、1721.1、1670.8、1621.7、1557.0、1536.1、1486.8、1444.4、1385.3、1313.6、1302.0、1286.3、1238.7、1196.5、1117.8、1071.4、1016.6、965.1、912.5、849.9、830.5、791.1、763.7、746.9、727.1、674.7、620.8、578.9、557.7、527.6、508.4、460.0、436.8cm-1处有吸收峰，其中3341.8、3296.2、2930.4、1917.2、1721.1、1670.8、1557.0、1385.3、1302.2、1238.7、1196.5、912.5、849.9、791.1、620.8、436.8cm-1峰为硝克柳胺晶I型固体物质的主要特征吸收峰。 
根据本发明的硝克柳胺晶I型，优选的以基本上纯的硝克柳胺晶I型用作药用活性物质，即基本上不含有硝克柳胺的其他晶型。但是，本发明也包括与其他一种或多种硝克柳胺混合的硝克柳胺晶I型。如果药用活性物质是硝克柳胺晶I型和其他硝克柳胺晶型的混合物，该物质优选包含至少50％的硝克柳胺晶I型，又优选包含至少70％的硝克柳胺晶I型，再优选包含至少80％的硝克柳胺晶I型，进一步优选包含至少90％的硝克柳胺晶I型，更优选包含至少95％的硝克柳胺晶I型，最优选包含至少98％的硝克柳胺晶I型。 
本发明还包括一种药物组合物，含有硝克柳胺I晶型和药效学上可接受的载体。 
本发明还提供了硝克柳胺晶I型的制备方法。 
(a)使用单一或混合溶剂系统将硝克柳胺样品加热直至完全溶解，放置在温度范围65℃至75℃，相对湿度范围在90％以内的环境下，经过重结晶生长时间24小时-90小时，最终制备获得的晶I型固体物质样品； 
(b)自该溶液中分离出硝克柳胺晶I型固体物质样品； 
(c)干燥该固体物质直至表面溶剂被除去。 
所述的溶剂系统可以单一或混合溶剂系统，例如DMF或能于DMF混溶的溶剂中，能于DMF混溶的溶剂选自甲醇、乙醇、95％乙醇、氨水、盐酸、水等单一溶剂，优选的是DMF、乙醇、95％乙醇，其中最有选的是DMF。 
混合溶剂选自甲醇、乙醇、95％乙醇、DMF、氨水、盐酸、水中经不同溶剂组合(两种或两种以上溶剂混合使用)与不同配比制成的混合溶剂系统。混合溶剂中优选是的DMF和水的混溶溶剂。 
温度是65℃至75℃，优选是67℃至74℃，最优选是68℃至72℃。 
相对湿度范围为90％以下，优选为70％以下，更优选是50％以下，最优选是40％以下。 
结晶的时间为24小时-90小时，优选是48-80小时，最优选是72小时。硝克柳胺晶II型样品的形态特征： 
1.硝克柳胺晶II型固体物质，其特征在于当使用单晶X射线衍射进行结构分析时，表现为具有单斜晶系对称性，空间群为P21，晶胞参数值为 
Figure GPA00001170262200081
Figure GPA00001170262200082
α＝90°，β＝87.77°，γ＝90°。 
在晶II型固体样品中除含有硝克柳胺C18H12N2O9分子外，尚含有一定比例的二甲胺(CH3)2NH结晶溶剂和H2O结晶水分子存在。晶态下1个不对称单位中含有2个相同的硝克柳胺化合物分子和0.5个二甲胺和0.5个结晶水分子组成，硝克柳胺与二甲胺和结晶水的分子比例为2.0∶0.5∶0.5。图7给出硝克柳胺晶II型样品的分子晶胞堆积投影图。表5给出硝克柳胺晶II型样品非氢原子坐标参数及等价温度因子值，表6给出硝克柳胺晶II型样品成键原子的键长值，表7给出硝克柳胺晶II型样品成键原子的键角值。 
表5硝克柳胺晶II型样品的非氢原子坐标参数(相对坐标) 
Figure GPA00001170262200091
表6硝克柳胺晶II型样品的成键原子键长值 
Figure GPA00001170262200092
Figure GPA00001170262200101
表7硝克柳胺晶II型样品的成键原子键角值 
Figure GPA00001170262200111
2.硝克柳胺晶II型固体物质，其特征在于当使用粉末X射线衍射分析时(CuKα辐射)，表现为衍射峰位置：2-Theta值(°)或d值 
Figure GPA00001170262200112
和衍射峰相对强度：峰高值(Height％)具有如下特征峰值时的晶态固体物质(表8，图8)： 
表8硝克柳胺晶II型样品的粉末X射线衍射特征峰值 
3.硝克柳胺晶II型固体物质，其特征在于它的DSC图谱中(图9)存在两个放热峰，转变值分别在307℃左右固体和345℃左右。 
4.硝克柳胺晶II型固体物质，其特征在于它的红外吸收光谱(图10)在3299.0、3138.1、3068.8、2786.8、2448.4、1911.8、1720.0、1662.8、1621.6、1547.9、1486.1、1471.4、1442.0、1376.1、1351.7、1312.4、1286.3、1240.5、1193.4、1147.4、1117.4、1070.7、1018.8、965.3、954.1、914.9、850.5、836.1、790.2、762.5、747.0、726.1、716.4、680.2、621.7、580.1、564.0、527.0、508.5、458.5cm-1处有吸收峰，其中3299.0、3138.1、3068.8、2786.8、2448.4、 1911.8、1720.0、1662.8、1547.9、1376.1、1351.7、1240.5、1193.4、954.1、914.9、836.1、716.4、680.2、564.0、458.5cm-1峰为硝克柳胺晶II型固体物质的主要特征吸收峰。 
根据本发明的硝克柳胺晶II型，优选的以基本上纯的硝克柳胺晶型II用作药用活性物质，即基本上不含有硝克柳胺的其他晶型。但是，本发明也包括与其他一种或多种硝克柳胺混合的硝克柳胺晶II型。如果药用活性物质是硝克柳胺晶II型和其他硝克柳胺晶型的混合物，该物质优选包含至少50％的硝克柳胺晶II型，又优选包含至少70％的硝克柳胺晶II型，再优选包含至少80％的硝克柳胺晶II型，进一步优选包含至少90％的硝克柳胺晶II型，更优选包含至少95％的硝克柳胺晶II型，最优选包含至少98％的硝克柳胺晶II型， 
本发明还包括一种药物组合物，含有硝克柳胺II晶型和药效学上可接受的载体。 
本发明还提供了硝克柳胺晶II型的制备方法。 
(a)使用单一或混合溶剂系统将硝克柳胺样品加热直至完全溶解，放置在温度范围75℃至85℃，相对湿度范围在90％以内的环境下，重结晶完全得硝克柳胺晶II型固体物质样品； 
(b)自该溶液中分离出硝克柳胺晶II型固体物质样品； 
(c)干燥该固体物质直至表面溶剂被除去。 
所述的溶剂系统可以单一或混合溶剂系统，例如DMF或能于DMF混溶的溶剂中，能于DMF混溶的溶剂选自甲醇、乙醇、95％乙醇、氨水、盐酸、水等单一溶剂，优选的是DMF、乙醇、95％乙醇，其中最有选的是DMF。 
混合溶剂选自甲醇、乙醇、95％乙醇、DMF、氨水、盐酸、水中经不同溶剂组合(两种或两种以上溶剂混合使用)与不同配比制成的混合溶剂系统。混合溶剂中优选是的DMF和水的混溶溶剂。 
温度是75℃至85℃，优选是77℃至84℃，最优选是78℃至82℃。 
相对湿度范围为90％以下，优选为70％以下，更优选是50％以下，最优选是40％以下。 
结晶的时间为24小时-120小时，优选是36-96小时，最优选是48小时。 
硝克柳胺晶III型样品的形态特征： 
本发明获得的硝克柳胺晶III型固体物质，其特征在于当使用单晶X射线衍射进行结构分析时，表现为具有三斜晶系对称性，空间群为P1，晶胞参数值为 
Figure GPA00001170262200131
Figure GPA00001170262200132
Figure GPA00001170262200133
α＝90.43°，β＝91.73°，γ＝72.74°。在晶III型固体样品中除含有硝克柳胺C18H12N2O9分子外，尚含有二甲胺(CH3)2NH结晶溶剂分子存在，晶态下的一个不对称单位内的硝克柳胺分子与二甲胺分子比例为2∶2。图11给出硝克柳胺晶III型的晶胞堆积投影图。表9给出硝克柳胺晶III型的非氢原子坐标参数及等价温度因子值，表10给出硝克柳胺晶III型的成键原子的键长值，表11给出硝克柳胺晶III型的成键原子的键角值。 
表9晶III型硝克柳胺晶III样品的原子坐标参数(相对坐标) 
Figure GPA00001170262200134
表10晶III型硝克柳胺样品的成键原子键长值 
Figure GPA00001170262200135
Figure GPA00001170262200141
表11晶III型硝克柳胺样品的成键原子键角值(°) 
Figure GPA00001170262200142
2.硝克柳胺晶III型固体物质，其特征在于当使用粉末X射线衍射分析时(CuKα辐射)，表现为衍射峰位置：2-Theta值(°)或d值 
Figure GPA00001170262200152
和衍射峰相对强度：峰高值(Height％)具有如下特征峰值时的晶态固体物质(表12，图12)： 
表12硝克柳胺晶III型样品的粉末X射线衍射特征峰值 
Figure GPA00001170262200153
3.硝克柳胺晶III型固体物质，其特征在于它的DSC图谱中(图13)存在一个吸热峰，转变值在191℃左右，存在一个放热峰，转变值在293.5℃左右。 
4.硝克柳胺晶III型固体物质，其特征在于它的红外吸收光谱(图14)在3238.6、3081.4、2787.8、2469.8、1728.7、1670.1、1621.1、1557.1、1529.8、1488.3、1472.0、1443.3、1361.5、1346.3、1314.6、1284.3、1234.4、1195.6、1117.9、1071.0、1022.7、968.2、916.6、907.1、893.4、834.3、825.1、786.8、763.0、746.5、727.1、705.2、673.9、622.9、578.7、558.9、529.2、508.3、461.0、425.6cm-1处有吸收峰，其中3081.4、2469.8、1728.7、1529.8、1284.3、1234.4、1195.6、907.1、825.1、786.8、705.2、425.6cm-1峰为硝克柳胺晶III型固体物质的主要特征吸收峰。 
根据本发明的硝克柳胺晶III型，优选的以基本上纯的硝克柳胺晶III型用作药用活性物质，即基本上不含有硝克柳胺的其他晶型。但是，本发明也包括与 其他一种或多种硝克柳胺混合的硝克柳胺晶III型。如果药用活性物质是硝克柳胺晶III型和其他硝克柳胺晶型的混合物，该物质优选包含至少50％的硝克柳胺晶III型，又优选包含至少70％的硝克柳胺晶II型，再优选包含至少80％的硝克柳胺晶III型，进一步优选包含至少90％的硝克柳胺晶III型，更优选包含至少95％的硝克柳胺晶III型，最优选包含至少98％的硝克柳胺晶III型。 
本发明还包括一种药物组合物，含有硝克柳胺III晶型和药效学上可接受的载体。 
本发明还提供了硝克柳胺晶III型的制备方法。 
(a)使用单一或混合溶剂系统将硝克柳胺样品加热直至完全溶解，放置在温度范围65℃至75℃，相对湿度范围在90％以内的环境下，经过重结晶生长时间100小时-240小时，最终制备获得的晶III型固体物质样品； 
(b)自该溶液中分离出硝克柳胺晶III型固体物质样品； 
(c)干燥该固体物质直至表面溶剂被除去。 
所述的溶剂系统可以单一或混合溶剂系统，例如DMF或能于DMF混溶的溶剂中，能于DMF混溶的溶剂选自甲醇、乙醇、95％乙醇、氨水、盐酸、水等单一溶剂，优选的是DMF、乙醇、95％乙醇，其中最有选的是DMF。 
混合溶剂选自甲醇、乙醇、95％乙醇、DMF、氨水、盐酸、水中经不同溶剂组合(两种或两种以上溶剂混合使用)与不同配比制成的混合溶剂系统。混合溶剂中优选是的DMF和水的混溶溶剂。 
温度是65℃至75℃，优选是67℃至74℃，最优选是68℃至72℃。 
相对湿度范围为90％以下，优选为70％以下，更优选是50％以下，最优选是40％以下。 
结晶的时间为100小时-240小时，优选是110-180小时，最优选是120小时。 
硝克柳胺晶IV型样品的形态特征： 
1.硝克柳胺晶IV型样品在使用单晶X射线衍射结构分析时，含有一种硝克柳胺的晶IV型固体物质，其特征在于当使用单晶X射线衍射进行结构分析时，表现为具有三斜晶系对称性，空间群为P-1，晶胞参数值为 
Figure GPA00001170262200161
Figure GPA00001170262200162
Figure GPA00001170262200163
α＝98.91°，β＝102.20°，γ＝91.55°。在晶IV型固体样品中除 含有硝克柳胺C18H12N2O9分子外，尚含有N，N’-二甲基甲酰胺(或称为DMF)(CH3)2NCHO结晶溶剂分子存在。晶态一个不对称单位中含有硝克柳胺与DMF分子的比例为1∶1。图15给出硝克柳胺晶IV型分子的晶胞堆积投影图。表13给出硝克柳胺晶IV型的非氢原子坐标参数及等价温度因子值，表14给出硝克柳胺晶IV型的成键原子的键长值，表15给出硝克柳胺晶IV型的成键原子的键角值。 
表13硝克柳胺晶IV型样品的原子坐标参数(相对坐标) 
Figure GPA00001170262200171
表14硝克柳胺晶IV型样品的成键原子键长值 
Figure GPA00001170262200172
表15硝克柳胺晶IV型样品的成键原子键角值(°) 
Figure GPA00001170262200181
2.硝克柳胺晶IV型固体物质，其特征在于当使用粉末X射线衍射分析时(CuKα辐射)，表现为衍射峰位置：2-Theta值(°)或d值 
Figure GPA00001170262200182
和衍射峰相对强度：峰高值(Height％)具有如下特征峰值时的晶态固体物质(表16，图16)： 
表16硝克柳胺晶IV型样品的粉末X射线衍射特征峰值 
Figure GPA00001170262200183
3.硝克柳胺晶IV型固体物质，其特征在于它的DSC图谱中(图17)存在两个吸热峰，转变值分别在94℃左右和172℃左右，存在一个放热峰，转变值在342℃左右。 
4.硝克柳胺晶IV型固体物质，其特征在于它的红外吸收光谱(图18)在3565.3、3488.9、3238.7、3104.2、1719.8、1669.1、1621.6、1560.6、1537.0、1488.0、1471.6、1445.9、1379.1、1359.7、1313.6、1285.7、1258.6、1152.8、1237.1、1194.2、1118.6、1071.3、1021.5、968.3、917.5、893.2、848.5、835.4、789.2、763.4、746.7、 727.2、674.4、623.1、579.1、559.4、528.8、506.1、427.9cm-1处有吸收峰，其中3565.3、3488.9、3238.7、1719.8、1669.1、1560.6、1379.1、1258.6、1237.1、1194.2、835.4、427.9cm-1峰为硝克柳胺晶IV型固体物质的主要特征吸收峰。 
根据本发明的硝克柳胺晶IV型，优选的以基本上纯的硝克柳胺晶IV型用作药用活性物质，即基本上不含有硝克柳胺的其他晶型。但是，本发明也包括与其他一种或多种硝克柳胺混合的硝克柳胺晶IV型。如果药用活性物质是硝克柳胺晶IV型和其他硝克柳胺晶型的混合物，该物质优选包含至少50％的硝克柳胺晶IV型，又优选包含至少70％的硝克柳胺晶IV型，再优选包含至少80％的硝克柳胺晶IV型，进一步优选包含至少90％的硝克柳胺晶IV型，更优选包含至少95％的硝克柳胺晶IV型，最优选包含至少98％的硝克柳胺晶IV型。 
本发明还包括一种药物组合物，含有硝克柳胺IV晶型和药效学上可接受的载体。 
本发明还提供了硝克柳胺晶IV型的制备方法： 
(a)使用单一或混合溶剂系统将硝克柳胺样品加热直至完全溶解，放置在温度范围85℃至95℃，相对湿度范围在90％以内的环境下，重结晶完全最终制备获得的晶IV型固体物质样品； 
(b)自该溶液中分离出硝克柳胺晶IV型固体物质样品； 
(c)干燥该固体物质直至表面溶剂被除去。 
所述的溶剂系统可以单一或混合溶剂系统，例如DMF或能于DMF混溶的溶剂中，能于DMF混溶的溶剂选自甲醇、乙醇、95％乙醇、氨水、盐酸、水等单一溶剂，优选的是DMF、乙醇、95％乙醇，其中最有选的是DMF。 
混合溶剂选自甲醇、乙醇、95％乙醇、DMF、氨水、盐酸、水中经不同溶剂组合(两种或两种以上溶剂混合使用)与不同配比制成的混合溶剂系统。混合溶剂中优选是的DMF和水的混溶溶剂。 
温度是85℃至95℃，优选是87℃至94℃，最优选是88℃至92℃。 
相对湿度范围为90％以下，优选为70％以下，更优选是50％以下，最优选是40％以下。 
结晶的时间为24小时-120小时，优选是36-96小时，最优选是72小时。 
硝克柳胺晶V型(非晶态)样品的形态特征： 
1.硝克柳胺晶V型(非晶态)固体物质，其特征在于非晶态固体样品中含有缔合水而不含有其它溶剂分子，当使用粉末X射线衍射分析时(CuKα辐射)，表现为衍射峰位置：2-Theta值(°)或d值 和衍射峰相对强度：峰高值(Height％)具有如下特征峰值时的固体物质(表17，图19)： 
表17硝克柳胺晶V型样品的粉末X射线衍射特征峰值 
Figure GPA00001170262200202
2.硝克柳胺晶V型(非晶态)固体物质，其特征在于它的DSC图谱中(图20)存在一个吸热峰，转变值在169℃左右，存在一个放热峰，转变值在345℃左右。 
3.硝克柳胺晶V型(非晶态)固体物质，其特征在于它的红外吸收光谱(图21)在3565.3、3488.9、3238.7、3104.2、1719.8、1669.1、1621.6、1560.6、1537.0、1488.0、1471.6、1445.9、1379.1、1359.7、1313.6、1285.7、1258.6、1152.8、1237.1、1194.2、1118.6、1071.3、1021.5、968.3、917.5、893.2、848.5、835.4、789.2、763.4、746.7、727.2、674.4、623.1、579.1、559.4、528.8、506.1、427.9cm-1处有吸收峰，其中3565.3、3488.9、3238.7、1719.8、1669.1、1560.6、1379.1、1258.6、1237.1、1194.2、835.4、427.9cm-1峰为硝克柳胺晶IV型固体物质的主要特征吸收峰。 
根据本发明的硝克柳胺V晶型，优选的以基本上纯的硝克柳胺晶V型用作药用活性物质，即基本上不含有硝克柳胺的其他晶型。但是，本发明也包括与其他一种或多种硝克柳胺混合的硝克柳胺晶V型。如果药用活性物质是硝克柳胺晶V型和其他硝克柳胺晶型的混合物，该物质优选包含至少50％的硝克柳胺晶V型，又优选包含至少70％的硝克柳胺晶V型，再优选包含至少80％的硝克柳胺晶V型，进一步优选包含至少90％的硝克柳胺晶V型，更优选包含至少95％的硝克柳胺晶V型，最优选包含至少98％的硝克柳胺晶V型。 
本发明还包括一种药物组合物，含有硝克柳胺V晶型和药效学上可接受的载体。 
本发明还提供了硝克柳胺晶V型(非晶态)的制备方法： 
(a)使用单一或混合溶剂系统将硝克柳胺样品加热直至完全溶解，放置在温度范围75℃至85℃，相对湿度范围在90％以内的环境下，重结晶完全得硝克柳胺固体物质样品； 
(b)自该溶液中分离出硝克柳胺固体物质样品； 
(c)再经稀盐酸进行转晶1天以上，最终制备获得的晶V型固体物质样品； 
(d)干燥该固体物质直至表面溶剂被除去。 
所述的溶剂系统可以单一或混合溶剂系统，例如DMF或能于DMF混溶的溶剂中，能于DMF混溶的溶剂选自甲醇、乙醇、95％乙醇、氨水、盐酸、水等单一溶剂，优选的是DMF、乙醇、95％乙醇，其中最有选的是DMF。 
混合溶剂选自甲醇、乙醇、95％乙醇、DMF、氨水、盐酸、水中经不同溶剂组合(两种或两种以上溶剂混合使用)与不同配比制成的混合溶剂系统。混合溶剂中优选是的DMF和水的混溶溶剂。 
温度是75℃至85℃，优选是77℃至84℃，最优选是78℃至82℃。 
相对湿度范围为90％以下，优选为70％以下，更优选是50％以下，最优选是40％以下。 
结晶的时间为24小时-120小时，优选是36-96小时，最优选是48小时。 
本发明再一方面还涉及以硝克柳胺晶型固体样品作为活性成份的药物组合物。一种组合药物制剂的制备方法，其特征在于使用几种赋形剂将硝克柳胺晶I，II，III，IV，V型纯晶型固体样品、或由不同晶型按不同比例配比混合获得混晶固体样品作为药物的有效成分原料。 
该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将硝克柳胺晶型样品晶型与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。硝克柳胺晶型样品在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。 
硝克柳胺晶型样品或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径 可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。 
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。 
硝克柳胺晶型样品可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。 
为了将硝克柳胺晶型样品制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。 
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。 
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分硝克柳胺晶型样品与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分硝克柳胺晶型样品先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备硝克柳胺晶型样品片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备硝克柳胺晶型样品的胶囊剂。 
为将硝克柳胺晶型样品制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压 调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。 
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。 
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。 
硝克柳胺晶型样品的药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，硝克柳胺晶型样品的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-60mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。 
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。 
本发明发现了硝克柳胺存在有五种不同晶型固体物质(晶I型、晶II型、晶III型、晶IV型与晶V型)存在状态；并发明了五种不同晶型样品的制备工艺方法；发现了不同晶型硝克柳胺样品在生物体内的血药浓度不同；发明了应用五种晶型纯品或按不同比例配比获得的混晶样品作为活性成分而制成的药物原料药及不同剂型的固体药物组合物，发现了硝克柳胺晶型样品可作为药物原料在预防和/或治疗肾功能不全、心脑血管疾患、高血压、II型糖尿病、高血压或糖尿病并发症、肿瘤、癌前病变以及水肿中的应用，尤其是预防和/或治疗糖尿病肾病、高血压肾病；发现了晶型状态影响硝克柳胺药物在生物体内血药浓度，晶型可提高药物的临床疗效而发挥对疾病的防治作用。 
术语或简称 
N，N’-二甲基甲酰胺(或称DMF)分子式(CH3)2NCHO 
附图说明：
图1硝克柳胺样品的分子结构图 
图2硝克柳胺晶分子立体结构投影图 
图3硝克柳胺晶I型样品的分子晶胞堆积投影图 
图4硝克柳胺晶I型样品的粉末X射线衍射图谱 
图5硝克柳胺晶I型样品的DSC图谱 
图6硝克柳胺晶I型样品的红外吸收光谱 
图7硝克柳胺晶II型样品的分子晶胞堆积投影图 
图8硝克柳胺晶II型样品的粉末X射线衍射图谱 
图9硝克柳胺晶II型样品的DSC图谱 
图10硝克柳胺晶II型样品的红外吸收光谱 
图11硝克柳胺晶III型样品的分子晶胞堆积投影图 
图12硝克柳胺晶III型样品的粉末X射线衍射图谱 
图13硝克柳胺晶III型样品的DSC图谱 
图14硝克柳胺晶III型样品的红外吸收光谱 
图15硝克柳晶IV型胺样品的分子晶胞堆积投影图 
图16硝克柳胺晶IV型样品的粉末X射线衍射图谱 
图17硝克柳胺晶IV型样品的DSC图谱 
图18硝克柳胺晶IV型样品的红外吸收光谱 
图19硝克柳胺晶V型(非晶态)样品的粉末X射线衍射图谱 
图20硝克柳胺晶V型(非晶态)样品的DSC图谱 
图21硝克柳胺晶V型(非晶态)样品的红外图谱 
图22.不同溶剂重结晶得到的硝克柳胺在大鼠体内的血药浓度分析 
具体实施方式
为更好的说明本发明的技术方案，给出以下说明性实施例，但本发明并不仅限于此。 
制备例 
硝克柳胺样品的合成： 
在100L反应釜中，抽入35kg DMF，加入水解物5.2kg，搅拌溶解，抽入1.6kg吡啶，搅拌下缓缓滴加3.0kg草酰氯，加毕搅拌30分钟后，依次加入3.2kg5-氨 基水杨酸和3.2kg吡啶，保温50-60℃，搅拌反应5小时，放置过夜，过滤，用DMF洗涤，稀盐酸洗，水洗，烘干得到硝克柳胺粗品7.5kg。 
重结晶精制纯化 
将7.5kg硝克柳胺粗品，加入106kg DMF和0.2kg活性炭，升温至150℃，搅拌30分钟，过滤，滤液室温放置过夜，过滤收集析出的产品，水洗，烘干，得到5.3kg硝克柳胺，收率70.7％。 
下列实施例分析仪器型号及测定条件如下： 
单晶X射线衍射分析 
日本MAC DIP-2030K面探测仪。 
实验条件：MoKα辐射，石墨单色器，晶体与IP板距离d＝100mm，管压50kV，管流90mA，ω扫描，最大2θ角为50°，扫描范围为0～180°，回摆角度为5°，间隔为5°，扫描速度为1.5°/min，每个画面扫描2次，总计摄取36幅图像。 
粉末X射线衍射分析 
日本理学Rigaku D/max-2550粉末X射线衍射仪。 
实验条件：CuKα辐射，石墨单色器，管压40kV，管流150mA，2θ扫描范围3-80°，扫描速度8°/分，步长0.02°，发散狭缝DS＝1°，接收狭缝RS＝0.15mm，散射狭缝SS＝1°。 
红外光谱仪 
美国热电公司(Thermo)付立叶变换红外光谱仪Nicolet 5700。 
实验条件：KBr压片。 
差示扫描量热仪 
日本精工公司EXSTAR 6200差示扫描量热仪。 
实验条件：铝坩埚，Al2O3作参比物，N2＝60ml/min，升温速率为10℃/min。 
实施例1硝克柳胺晶I型样品的制备 
将36g硝克柳胺粗品置1L圆底烧瓶中，加540mL二甲基甲酰胺，用油浴加热至150℃，完全溶解后，再放置在温度72℃，相对湿度为40％的环境下，静置72h，得26.5g黄色晶体。 
对所得晶体使用单晶X射线衍射进行结构分析时，表现为具有三斜晶系对称性，空间群为P1，晶胞参数值为 
Figure GPA00001170262200252
Figure GPA00001170262200253
α＝98.95°， β＝116.03°，γ＝99.98°。 
对所得晶体中除含有硝克柳胺C18H12N2O9分子外，尚含有N，N’-二甲基甲酰胺(或称DMF、(CH3)2NCHO)的结晶溶剂分子存在。晶态下1个不对称单位中含有4个相同的硝克柳胺化合物分子和5.5个DMF分子，硝克柳胺与有N，N’-二甲基甲酰胺分子比例为4.0∶5.5。硝克柳胺样品分子结构图如图1所示，该硝克柳胺分子立体结构投影图如图2所示，该硝克柳胺晶型样品的分子晶胞堆积投影图如图3所示。非氢原子坐标参数及等价温度因子值如表1所示，成键原子的键长值如表2所示，成键原子的键角值如表3所示。 
对所得晶体使用粉末X射线衍射分析时(CuKα辐射)，表现为衍射峰位置：2-Theta值(°)或d值 
Figure GPA00001170262200261
和衍射峰相对强度：峰高值(Height％)如表4所示，所得图谱如图4所示。 
对所得晶体使用DSC分析时，DSC图谱如图5所示，存在一个吸热峰，转变值在121℃左右，存在一个放热峰，转变值在342℃左右。 
对所得晶体使用KBr压片分析获得红外吸收光谱时，图谱如图6所示；在3564.6、3341.8、3296.2、3084.9、2930.4、1917.2、1721.1、1670.8、1621.7、1557.0、1536.1、1486.8、1444.4、1385.3、1313.6、1302.0、1286.3、1238.7、1196.5、1117.8、1071.4、1016.6、965.1、912.5、849.9、830.5、791.1、763.7、746.9、727.1、674.7、620.8、578.9、557.7、527.6、508.4、460.0、436.8cm-1处有吸收峰，其中3341.8、3296.2、2930.4、1917.2、1721.1、1670.8、1557.0、1385.3、1302.2、1238.7、1196.5、912.5、849.9、791.1、620.8、436.8cm-1峰为主要特征吸收峰。 
以上图谱数据结果表明，本实施例所得晶体的晶型为硝克柳胺晶I型。 
将5g硝克柳胺粗品加入75mL二甲基甲酰胺，用油浴加热至150℃，搅拌完全溶解，放置在不同的温度的环境下静置72h结晶。 
  试验编号   温度℃   相对湿度   产物
  1   65   35％   黄色晶体
  2   66   35％   黄色晶体
  3   67   35％   黄色晶体
[0204] 
  4   68   35％   黄色晶体
  5   69   35％   黄色晶体
  6   70   35％   黄色晶体
  7   71   35％   黄色晶体
  8   72   35％   黄色晶体
  9   73   35％   黄色晶体
  10   74   35％   黄色晶体
  11   75   35％   黄色晶体
对上述所得晶体单晶X射线衍射分析、粉末X射线衍射分析、红外光谱分析和差示扫描量热分析，表明所得晶体晶型为硝克柳胺晶I型。 
将5g硝克柳胺粗品加入75mL二甲基甲酰胺，用油浴加热至150℃，搅拌完全溶解，放置在不同的湿度下的环境下静置72h结晶。 
  试验编号   温度℃   相对湿度   产物
  1   72   12％   黄色晶体
  2   72   18％   黄色晶体
  3   72   23％   黄色晶体
  4   72   33％   黄色晶体
  5   72   44％   黄色晶体
  6   72   50％   黄色晶体
  7   72   71％   黄色晶体
  8   72   83％   黄色晶体
  9   72   90％   黄色晶体
对上述所得晶体单晶X射线衍射分析、粉末X射线衍射分析、红外光谱分析和差示扫描量热分析，表明所得晶体晶型为硝克柳胺晶I型。 
硝克柳胺放置在不同的溶剂中加热溶解，静置72h结晶。 
Figure GPA00001170262200271
Figure GPA00001170262200281
对上述所得晶体单晶X射线衍射分析、粉末X射线衍射分析、红外光谱分析和差示扫描量热分析，表明所得晶体晶型为硝克柳胺晶I型。 
硝克柳胺晶I型药物组合物的制备(片剂)： 
使用几种赋形剂将硝克柳胺晶I型纯晶型固体样品作为药物的有效成分原料，制成每片含药量在5～60mg的片剂，表18-1给出片剂配方。 
表18-1硝克柳胺固体药物片剂配方 
Figure GPA00001170262200282
将硝克柳胺晶I型作为药物活性成分原料，制备成片剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成软料，过筛制粒，湿粒烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片即得。 
实施例2硝克柳胺晶II型样品样品的制备 
将36g硝克柳胺粗品置1L圆底烧瓶中，加540mL二甲基甲酰胺，用油浴加热至150℃，完全溶解后，再放置在温度82℃，相对湿度为40％的环境下，静置 48小时，得25.5g黄色晶体。 
对所得晶体使用单晶X射线衍射进行结构分析时，表现为具有单斜晶系对称性，空间群为P21，晶胞参数值为 
Figure GPA00001170262200291
Figure GPA00001170262200293
α＝90°，β＝87.77°，γ＝90°。 
所得晶体中除含有硝克柳胺C18H12N2O9分子外，尚含有一定比例的二甲胺(CH3)2NH结晶溶剂和H2O结晶水分子存在。晶态下1个不对称单位中含有2个相同的硝克柳胺化合物分子和0.5个二甲胺和0.5个结晶水分子组成，硝克柳胺与二甲胺和结晶水的分子比例为2.0∶0.5∶0.5。该硝克柳胺晶体的分子晶胞堆积投影图如图7所示。该硝克柳胺晶体非氢原子坐标参数及等价温度因子值如表5所示，该硝克柳胺晶体的成键原子的键长值表6所示，该硝克柳胺晶体的成键原子的键角值如表7所示。 
对所得晶体使用粉末X射线衍射分析时(CuKα辐射)，表现为衍射峰位置：2-Theta值(°)或d值 
Figure GPA00001170262200294
和衍射峰相对强度：峰高值(Height％)如表8所示，所得图谱如图8所示。 
对所得晶体使用DSC分析时，DSC图谱如图9所示，存在两个放热峰，转变值分别在307℃左右和345℃左右。 
对所得晶体使用KBr压片分析获得红外吸收光谱时，图谱如图10所示，在3299.0、3138.1、3068.8、2786.8、2448.4、1911.8、1720.0、1662.8、1621.6、1547.9、1486.1、1471.4、1442.0、1376.1、1351.7、1312.4、1286.3、1240.5、1193.4、1147.4、1117.4、1070.7、1018.8、965.3、954.1、914.9、850.5、836.1、790.2、762.5、747.0、726.1、716.4、680.2、621.7、580.1、564.0、527.0、508.5、458.5cm-1处有吸收峰，其中3299.0、3138.1、3068.8、2786.8、2448.4、1911.8、1720.0、1662.8、1547.9、1376.1、1351.7、1240.5、1193.4、954.1、914.9、836.1、716.4、680.2、564.0、458.5cm -1峰为主要特征吸收峰。 
以上图谱数据结果表明，本实施例所得晶体的晶型为硝克柳胺晶II型。 
将5g硝克柳胺粗品加入75mL二甲基甲酰胺，用油浴加热至150℃，搅拌完全溶解，放置在不同的温度的环境下静置48h结晶。 
  批次   温度℃   相对湿度   产物
[0228] 
  1   75   40％   黄色晶体
  2   76   40％   黄色晶体
  3   77   40％   黄色晶体
  4   78   40％   黄色晶体
  5   79   40％   黄色晶体
  6   80   40％   黄色晶体
  7   81   40％   黄色晶体
  8   82   40％   黄色晶体
  9   83   40％   黄色晶体
  10   84   40％   黄色晶体
  11   85   40％   黄色晶体
对上述所得晶体单晶X射线衍射分析、粉末X射线衍射分析、红外光谱分析和差示扫描量热分析，表明所得晶体晶型为硝克柳胺晶II型。 
将5g硝克柳胺粗品加入75mL二甲基甲酰胺，用油浴加热至150℃，搅拌至完全溶解，放置在不同的湿度下的环境下静置48h结晶。 
  试验编号   温度℃   相对湿度   产物
  1   82   12％   黄色晶体
  2   82   18％   黄色晶体
  3   82   23％   黄色晶体
  4   82   33％   黄色晶体
  5   82   44％   黄色晶体
  6   82   50％   黄色晶体
  7   82   71％   黄色晶体
  8   82   83％   黄色晶体
  9   82   90％   黄色晶体
对上述所得晶体单晶X射线衍射分析、粉末X射线衍射分析、红外光谱分析和差示扫描量热分析，表明所得晶体晶型为硝克柳胺晶II型。 
硝克柳胺放置在不同的溶剂中加热溶解，静置48h结晶。 
Figure GPA00001170262200311
对上述所得晶体单晶X射线衍射分析、粉末X射线衍射分析、红外光谱分析和差示扫描量热分析，表明所得晶体晶型为硝克柳胺晶II型。 
硝克柳胺晶II型药物组合物的制备(片剂)： 
使用几种赋形剂将硝克柳胺晶II型纯晶型固体样品作为药物的有效成分原料，制成每片含药量在5～60mg的片剂，表18-2给出片剂配方。 
表18-2硝克柳胺固体药物片剂配方 
Figure GPA00001170262200312
将硝克柳胺晶II型作为药物活性成分原料，制备成片剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成软料，过筛制粒，湿粒烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片即得。 
实施例3硝克柳胺晶III型样品的制备 
将36g硝克柳胺粗品置1L圆底烧瓶中，加540mL二甲基甲酰胺，用油浴加热至150℃，完全溶解后，再放置在温度72℃，相对湿度为40％的环境下，静置5天，得26.7g黄色晶体。 
对所得晶体使用单晶X射线衍射进行结构分析时，表现为具有三斜晶系对称性，空间群为P1，晶胞参数值为 
Figure GPA00001170262200321
Figure GPA00001170262200322
Figure GPA00001170262200323
α＝90.43°，β＝91.73°，γ＝72.74°。 
所得晶体中除含有硝克柳胺C18H12N2O9分子外，尚含有二甲胺(CH3)2NH结晶溶剂分子存在，晶态下的一个不对称单位内的硝克柳胺分子与二甲胺分子比例为2∶2。该硝克柳胺晶体的晶胞堆积投影图如图11所示。该硝克柳胺晶体的的非氢原子坐标参数及等价温度因子值如表9所示，该硝克柳胺晶体的的成键原子的键长值如表10所示，该硝克柳胺晶体的成键原子的键角值如表11所示。 
对所得晶体使用粉末X射线衍射分析时(CuKα辐射)，表现为衍射峰位置：2-Theta值(°)或d值 和衍射峰相对强度：峰高值(Height％)如表12所示，所得图谱如图12所示。 
对所得晶体使用DSC分析时，DSC图谱如图13所示，存在一个吸热峰，转变值在191℃左右，存在一个放热峰，转变值在293.5℃左右。 
对所得晶体使用KBr压片分析获得红外吸收光谱时，图谱如图14所示，在3238.6、3081.4、2787.8、2469.8、1728.7、1670.1、1621.1、1557.1、1529.8、1488.3、1472.0、1443.3、1361.5、1346.3、1314.6、1284.3、1234.4、1195.6、1117.9、1071.0、1022.7、968.2、916.6、907.1、893.4、834.3、825.1、786.8、763.0、746.5、727.1、705.2、673.9、622.9、578.7、558.9、529.2、508.3、461.0、425.6cm-1处有吸收峰，其中3081.4、2469.8、1728.7、1529.8、1284.3、1234.4、1195.6、907.1、825.1、786.8、705.2、425.6cm-1峰为主要特征吸收峰。 
以上图谱数据结果表明，本实施例所得晶体的晶型为硝克柳胺晶III型。 
将5g硝克柳胺粗品加入75mL二甲基甲酰胺，用油浴加热至150℃，搅拌完全溶解，放置在不同的温度的环境下静置5天结晶。 
  试验编号   温度℃   相对湿度   产物
[0251] 
  1   65   35％   黄色晶体
  2   66   35％   黄色晶体
  3   67   35％   黄色晶体
  4   68   35％   黄色晶体
  5   69   35％   黄色晶体
  6   70   35％   黄色晶体
  7   71   35％   黄色晶体
  8   72   35％   黄色晶体
  9   73   35％   黄色晶体
  10   74   35％   黄色晶体
  11   75   35％   黄色晶体
对上述所得晶体单晶X射线衍射分析、粉末X射线衍射分析、红外光谱分析和差示扫描量热分析，表明所得晶体晶型为硝克柳胺晶III型。 
将5g硝克柳胺粗品加入75mL二甲基甲酰胺，用油浴加热至150℃，搅拌完全溶解，放置在不同的湿度下的环境下静置5天h结晶。 
  试验编号   温度℃   相对湿度   产物
  1   72   12％   黄色晶体
  2   72   18％   黄色晶体
  3   72   23％   黄色晶体
  4   72   33％   黄色晶体
  5   72   44％   黄色晶体
  6   72   50％   黄色晶体
  7   72   71％   黄色晶体
  8   72   83％   黄色晶体
  9   72   90％   黄色晶体
对上述所得晶体单晶X射线衍射分析、粉末X射线衍射分析、红外光谱分析和差示扫描量热分析，表明所得晶体晶型为硝克柳胺晶III型。 
硝克柳胺放置在不同的溶剂中加热溶解，静置5天结晶。 
  试验编号   溶剂   温度℃   相对湿度   产物
  1   DMF∶水＝15∶1   72   35％   黄色晶体
  2   DMF∶水＝10∶1   72   35％   黄色晶体
  3   DMF∶水＝5∶1   72   35％   黄色晶体
  4   DMF∶水＝1∶1   72   35％   黄色晶体
  5   DMF∶水＝1∶2   72   35％   黄色晶体
  6   DMF∶水＝1∶3   72   35％   黄色晶体
  7   DMF∶水＝1∶4   72   35％   黄色晶体
对上述所得晶体单晶X射线衍射分析、粉末X射线衍射分析、红外光谱分析和差示扫描量热分析，表明所得晶体晶型为硝克柳胺晶III型。 
硝克柳胺晶III型药物组合物的制备(片剂)： 
使用几种赋形剂将硝克柳胺晶III型纯晶型固体样品作为药物的有效成分原料，制成每片含药量在5～60mg的片剂，表18-3给出片剂配方。 
表18-3硝克柳胺固体药物片剂配方 
Figure GPA00001170262200341
将硝克柳胺晶III型作为药物活性成分原料，制备成片剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成软料，过筛制粒，湿粒烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片即得。 
实施例4硝克柳胺晶IV型样品的制备 
将36g硝克柳胺粗品置1L圆底烧瓶中，加540mL二甲基甲酰胺，用油浴加热至150℃，完全溶解后，再放置在温度82℃，相对湿度为40％的环境下，静置3天，得25.3g黄色晶体。 
对所得晶体使用单晶X射线衍射结构分析时，表现为具有三斜晶系对称性，空间群为P-1，晶胞参数值为 
Figure GPA00001170262200351
Figure GPA00001170262200352
Figure GPA00001170262200353
α＝98.91°，β＝102.20°，γ＝91.55°。 
该晶体中除含有硝克柳胺C18H12N2O9分子外，尚含有N，N’-二甲基甲酰胺(或称为DMF)(CH3)2NCHO结晶溶剂分子存在。晶态一个不对称单位中含有硝克柳胺与DMF分子的比例为1∶1。该硝克柳胺晶体的晶胞堆积投影图如图15所示。该硝克柳胺晶体的非氢原子坐标参数及等价温度因子值如表13所示，该硝克柳胺晶体的成键原子的键长值如表14，该硝克柳胺晶体的的成键原子的键角值如表15所示。 
对所得晶体使用粉末X射线衍射分析时(CuKα辐射)，表现为衍射峰位置：2-Theta值(°)或d值 
Figure GPA00001170262200354
和衍射峰相对强度：峰高值(Height％)如表16所示，所得图谱如图16所示： 
对所得晶体使用DSC分析时，DSC图谱如图17所示，存在两个吸热峰，转变值分别在94℃左右和172℃左右，存在一个放热峰，转变值在342℃左右。 
对所得晶体使用KBr压片分析获得红外吸收光谱时，图谱如图18所示，在3565.3、3488.9、3238.7、3104.2、1719.8、1669.1、1621.6、1560.6、1537.0、1488.0、1471.6、1445.9、1379.1、1359.7、1313.6、1285.7、1258.6、1152.8、1237.1、1194.2、1118.6、1071.3、1021.5、968.3、917.5、893.2、848.5、835.4、789.2、763.4、746.7、727.2、674.4、623.1、579.1、559.4、528.8、506.1、427.9cm-1处有吸收峰，其中3565.3、3488.9、3238.7、1719.8、1669.1、1560.6、1379.1、1258.6、1237.1、1194.2、835.4、427.9cm-1峰为主要特征吸收峰。 
以上图谱数据结果表明，本实施例所得晶体的晶型为硝克柳胺晶IV型。 
将5g硝克柳胺粗品加入75mL二甲基甲酰胺，用油浴加热至150℃，搅拌完全溶解，放置在不同的温度的环境下静置72h结晶。 
  批次   温度℃   相对湿度   产物
[0274] 
  1   75   40％   黄色晶体
  2   76   40％   黄色晶体
  3   77   40％   黄色晶体
  4   78   40％   黄色晶体
  5   79   40％   黄色晶体
  6   80   40％   黄色晶体
  7   81   40％   黄色晶体
  8   82   40％   黄色晶体
  9   83   40％   黄色晶体
  10   84   40％   黄色晶体
  11   85   40％   黄色晶体
对上述所得晶体单晶X射线衍射分析、粉末X射线衍射分析、红外光谱分析和差示扫描量热分析，表明所得晶体晶型为硝克柳胺晶IV型。 
将5g硝克柳胺粗品加入75mL二甲基甲酰胺，用油浴加热至150℃，搅拌至完全溶解，放置在不同的湿度下的环境下静置72h结晶。 
  试验编号   温度℃   相对湿度   产物
  1   82   12％   黄色晶体
  2   82   18％   黄色晶体
  3   82   23％   黄色晶体
  4   82   33％   黄色晶体
  5   82   44％   黄色晶体
  6   82   50％   黄色晶体
  7   82   71％   黄色晶体
  8   82   83％   黄色晶体
  9   82   90％   黄色晶体
对上述所得晶体单晶X射线衍射分析、粉末X射线衍射分析、红外光谱分析和差示扫描量热分析，表明所得晶体晶型为硝克柳胺晶IV型。 
硝克柳胺放置在不同的溶剂中加热溶解，静置72h结晶。 
  试验编号   溶剂   温度℃   相对湿度   产物
  1   DMF∶水＝15∶1   82   45％   黄色晶体
  2   DMF∶水＝10∶1   82   45％   黄色晶体
  3   DMF∶水＝5∶1   82   45％   黄色晶体
  4   DMF∶水＝1∶1   82   45％   黄色晶体
  5   DMF∶水＝1∶2   82   45％   黄色晶体
  6   DMF∶水＝1∶3   82   45％   黄色晶体
  7   DMF∶水＝1∶4   82   45％   黄色晶体
对上述所得晶体单晶X射线衍射分析、粉末X射线衍射分析、红外光谱分析和差示扫描量热分析，表明所得晶体晶型为硝克柳胺晶IV型。 
硝克柳胺晶IV型药物组合物的制备(片剂)： 
使用几种赋形剂将硝克柳胺晶V型纯晶型固体样品作为药物的有效成分原料，制成每片含药量在5～60mg的片剂，表18-4给出片剂配方。 
表18-4硝克柳胺固体药物片剂配方 
将硝克柳胺IV型作为药物活性成分原料，制备成片剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成软料，过筛制粒，湿粒烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片即得。 
实施例5硝克柳胺晶V型样品的制备 
步骤(a)将36g硝克柳胺粗品置1L圆底烧瓶中，加540mL二甲基甲酰胺，用油浴加热至150℃，完全溶解后，再放置在温度82℃，相对湿度为40％的环境下，静置48小时，得25.5g黄色晶体。 
步骤(b)将上述产物25g置1L三口瓶中加500mL 0.2NHCl，控制内温50℃，搅拌48小时，过滤，用150毫升水洗涤，抽干，80℃真空干燥12小时，即得到非晶态原料药样品23.0克，收率92％。 
对所得硝克柳胺非晶态固体物质进行粉末X射线衍射分析时(CuKα辐射)，表现为衍射峰位置：2-Theta值(°)或d值 
Figure GPA00001170262200381
和衍射峰相对强度：峰高值(Height％)如表17所示，所得图谱如图19所示。非晶态固体样品中含有一分子缔合水而不含有其它溶剂分子。 
对所得硝克柳胺非晶态固体物质使用DSC分析时，DSC图谱如图20所示，存在一个吸热峰，转变值在169℃左右，存在一个放热峰，转变值在345℃左右。 
对所得晶体使用KBr压片分析获得红外吸收光谱时，图谱如图21所示，在3565.3、3488.9、3238.7、3104.2、1719.8、1669.1、1621.6、1560.6、1537.0、1488.0、1471.6、1445.9、1379.1、1359.7、1313.6、1285.7、1258.6、1152.8、1237.1、1194.2、1118.6、1071.3、1021.5、968.3、917.5、893.2、848.5、835.4、789.2、763.4、746.7、727.2、674.4、623.1、579.1、559.4、528.8、506.1、427.9cm-1处有吸收峰，其中3565.3、3488.9、3238.7、1719.8、1669.1、1560.6、1379.1、1258.6、1237.1、1194.2、835.4、427.9cm-1峰为硝克柳胺晶IV型固体物质的主要特征吸收峰。 
以上图谱数据结果表明，本实施例所得晶体的晶型为硝克柳胺晶V型(非晶态)。 
步骤(b)将上述产物25g置1L三口瓶中加500mL 0.2NHCl，控制不同的内温，搅拌48小时，过滤，用150毫升水洗涤，抽干，80℃真空干燥12小时，即得到非晶态原料药样品。 
  批次   温度℃   相对湿度   产物
  1   40   40％   非晶态黄色粉末
[0296] 
  2   45   40％   非晶态黄色粉末
  3   55   40％   非晶态黄色粉末
  4   60   40％   非晶态黄色粉末
  5   65   40％   非晶态黄色粉末
  6   70   40％   非晶态黄色粉末
  7   75   40％   非晶态黄色粉末
  8   80   40％   非晶态黄色粉末
  9   85   40％   非晶态黄色粉末
对上述所得晶体单晶X射线衍射分析、粉末X射线衍射分析、红外光谱分析和差示扫描量热分析，表明所得晶体晶型为硝克柳胺晶V型。 
步骤(b)将上述产物25g置1L三口瓶中加500mL不同浓度的稀盐酸，控制内温82℃，搅拌48小时，过滤，用150毫升水洗涤，抽干，80℃真空干燥12小时，即得到非晶态原料药样品。 
  批次   稀盐酸浓度   相对湿度   产物
  1   0.1N   40％   非晶态黄色粉末
  2   0.2N   40％   非晶态黄色粉末
  3   0.3N   40％   非晶态黄色粉末
  4   0.4N   40％   非晶态黄色粉末
  5   0.5N   40％   非晶态黄色粉末
  6   0.6N   40％   非晶态黄色粉末
  7   0.7N   40％   非晶态黄色粉末
  8   0.8N   40％   非晶态黄色粉末
对上述所得晶体单晶X射线衍射分析、粉末X射线衍射分析、红外光谱分析和差示扫描量热分析，表明所得晶体晶型为硝克柳胺晶V型。 
步骤(a)硝克柳胺放置在不同的溶剂中加热溶解，静置48h结晶。 
  试验编号   溶剂   温度℃   相对湿度   产物
  1   DMF∶水＝15∶1   82   45％   黄色晶体
  2   DMF∶水＝10∶1   82   45％   黄色晶体
  3   DMF∶水＝5∶1   82   45％   黄色晶体
[0303] 
  4  DMF∶水＝1∶1   82   45％   黄色晶体
  5  DMF∶水＝1∶2   82   45％   黄色晶体
  6  DMF∶水＝1∶3   82   45％   黄色晶体
  7  DMF∶水＝1∶4   82   45％   黄色晶体
步骤(b)再将上述产物5g置500ML三口瓶中加100mL 0.2N的稀盐酸，控制内温82℃，搅拌48小时，过滤，用150毫升水洗涤，抽干，80℃真空干燥12小时，即得到非晶态黄色粉末。 
对上述所得晶体单晶X射线衍射分析、粉末X射线衍射分析、红外光谱分析和差示扫描量热分析，表明所得晶体晶型为硝克柳胺晶V型。 
硝克柳胺晶V型药物组合物的制备(片剂)： 
使用几种赋形剂将硝克柳胺晶V型纯晶型固体样品作为药物的有效成分原料，制成每片含药量在5～60mg的片剂，表18-5给出片剂配方。 
表18-5硝克柳胺固体药物片剂配方 
Figure GPA00001170262200401
将硝克柳胺V型作为药物活性成分原料，制备成片剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成软料，过筛制粒，湿粒烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片即得。 
实施例6硝克柳胺5种晶型按不同比例配比混合获得混晶固体样品 
6.1硝克柳胺晶I，II，III，IV，V型重量比1∶1∶1∶1∶1混晶固体样品的制备方法 
称取硝克柳胺晶I，II，III，IV，V型样品各10g，置于带口可密封容器中，密封，振摇，使固体充分混合，得硝克柳胺晶I，II，III，IV，V型重量比1∶1∶1∶1∶1混晶固体样品。 
Figure GPA00001170262200411
按上表重量比分别称取硝克柳胺晶I，II，III，IV，V型样品，每重量份为10g，置于带口可密封容器中，密封，振摇，使固体充分混合，得各组硝克柳胺混晶固体样品。 
硝克柳胺混晶固体样品药物制剂的制备方法(片剂)： 
将6.2；6.5和6.7组所得的硝克柳胺混晶固体样品作为药物的有效成分原料，制成每片含药量在5～60mg的片剂，表18-6给出片剂配方。 
18-6硝克柳胺固体药物片剂配方 
Figure GPA00001170262200412
Figure GPA00001170262200421
将硝克柳胺混晶固体样品作为药物活性成分原料，制备成片剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成软料，过筛制粒，湿粒烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片即得。 
实施例7不同结晶状态硝克柳胺对大鼠体内血药浓度的影响 
1..晶型样品：硝克柳胺晶II型，硝克柳胺晶V型，硝克柳胺晶II型分散剂是将硝克柳胺晶II型研细。 
2.血药浓度检测的方法学研究 
(1)实验条件： 
仪器：HPLC：waters2690色谱系统、2487紫外检测器、Millium32色谱管理系统。色谱柱：4.6×250mm Spherisorb C185μm；流速：1.0ml/min；柱温：25℃；检测波长：330nm。血浆经固相萃取小柱，处理后，直接进样分析。 
(2)方法的专属性考察：实验结果表明，血液中的内源性物质以及代谢物均不干扰测定。 
(3)标准曲线及线性范围：硝克柳胺在5ng/ml-200ng/ml浓度范围内，呈现良好的线性关系(相关系数为r＝0.9999)。 
(4)回收率实验：提取回收率(大于75％)符合SFDA下发的有关药代动力学研究方法的要求。 
(5)灵敏度：最小检测为2ng/ml，最小定量限为5ng/ml。 
3.药代动力学的研究 
通过在大鼠体内对晶态与非晶态硝克柳胺的初步药代动力学研究结果表明(见图22)。在一次性灌喂给药剂量30mg/kg时，血药的最高浓度Cmax为2μg/ml，达峰时间Tmax为0.5小时，该新药的半衰期较长，在36小时内均能检出，在48h时检测不到。一定时间内，硝克柳胺晶V型得到的血药浓度是硝克柳胺晶II型的2倍，利用晶II型制成的分散剂与晶II型样品的血药浓度无差别， 
实施例8不同结晶状态硝克柳胺对顺铂致小鼠急性肾功能损伤的影响 
实验目的：观察不同晶型硝克柳胺对顺铂造成小鼠急性肾损伤的影响。 
实验材料： 
受试药物：硝克柳胺晶I型，硝克柳胺晶II型，硝克柳胺晶V型，均采用0.5％羧甲基纤维素钠配成实验所需浓度混悬液。阳性对照药：氯沙坦(Losartanpostassium)，AT1RA杭州默沙东制药有限公司，批号：S1241；顺铂(DDP)原料药：山东齐鲁制药提供。 
动物：昆明种小鼠，雄性，体重18-20g，由中国医学科学院实验动物研究所实验动物繁育场提供，II级，合格证号：SCXK-京2000-0006。饲养条件：屏障级动物房饲养，合格证号：SYXK(京)2000-0018。标准饲养盒内喂养，每盒5只，盒内保持清洁干燥，房间定时通风消毒，光照时间8:00-20:00，室温20-26℃，湿度40-70％。饲料：清洁级繁殖鼠料，军事医学科学院实验动物中心，生产许可证号：SCXK-(军)2002-001。 
血清生化检测试剂盒：北京北化精细化学品有限责任公司产品。 
主要仪器：WELLSCAN MK3型酶标仪；德国SIGMA3K 15离心机；TGL-16G冷冻离心机，上海安亭科学仪器厂；旋涡混合器，美国Bohemia N.Y公司。 
实验方法： 
取雄性昆明小鼠，16g～20g，按体重随机分为溶剂对照组和顺铂模型组、阳性对照药Losartan组、不同晶型的硝克柳胺给药组，每组8只。对照组腹腔注射生理盐水，顺铂以生理盐水溶解，腹腔注射，按7mg/kg。以上各给药体积均为0.4ml/20g，于注射顺铂前2天开始给药，注射顺铂后第3天、5天、7天分别眼球取血，用试剂盒检测血清BUN、Scr。处死动物，并称体重。 
实验结果： 
顺铂造成的小鼠急性肾损伤模型，Scr和BUN指标明显升高，以非晶态(晶V型)样品为效果最好，具有较好的剂量效应关系。 
表19-A.不同晶型硝克柳胺对顺铂造成的小鼠急性肾损伤的保护作用(造模后3天) 
Figure GPA00001170262200431
表19-B.不同晶型硝克柳胺对顺铂造成的小鼠急性肾损伤的保护作用(造模后5天) 
Figure GPA00001170262200442
表19-C.不同晶型硝克柳胺对顺铂造成的小鼠急性肾损伤的保护作用(造模后7天) 
Figure GPA00001170262200443

Claims (12)

1.式(I)所示的硝克柳胺的晶V型，
Figure FSB00000961509100011
其特征在于，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时，表现为衍射峰位置：2-Theta值(°)或d值
Figure FSB00000961509100012
和衍射峰相对强度：峰高值(Height％)具有如下特征峰值时的固体物质：
Figure FSB00000961509100013
2.根据权利要求1的硝克柳胺晶V型，其特征在于，其DSC图谱中存在一个吸热峰，转变值在169℃左右，存在一个放热峰，转变值在345℃左右。
3.根据权利要求1的硝克柳胺晶V型固体物质，其特征在于，其红外吸收光谱在3546.8、3485.7、3218.8、3102.6、2932.3、2854.7、2712.9、2593.7、2511.8、1723.8、1675.3、1621.9、1598.7、1563.8、1536.4、1487.4、1472.4、1446.9、1382.7、1359.3、1305.9、1288.2、1242.8、1189.6、1152.4、1118.4、1071.3、1020.2、967.1、917.1、903.7、886.1、848.8、831.1、809.9、787.8、763.2、746.9、727.0、691.7、675.0、622.3、579.4、557.3、528.9、506.0、429.5、406.8cm-1处有吸收峰，其中3546.8、3218.8、3102.6、2932.3、2854.7、2712.9、2593.7、2511.8、1723.8、1675.3、1563.8、1305.9、1242.8、1189.6、1020.2、886.1、831.1、787.8、429.5、406.8cm- 1峰为硝克柳胺晶V型固体物质的主要特征吸收峰。
4.一种硝克柳胺的混合晶型，其含有任意比例的权利要求1-3中任一项的晶V型。
5.一种原料药，包含权利要求1-3中任一项的硝克柳胺晶V型或权利要求4的硝克柳胺的混合晶型中至少一种。
6.一种药物组合物，含有有效剂量的权利要求1-3中任一项的硝克柳胺晶V型和药效学上可接受的载体。
7.一种药物组合物，含有有效剂量的权利要求4的硝克柳胺的混合晶型和药效学上可接受的载体。
8..根据权利要求6到7中任一项的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为片剂、胶囊、丸剂、针剂或缓释制剂、控释制剂。
9.权利要求1-3中任一项的硝克柳胺晶V型在制备肾功能不全、心脑血管疾患、II型糖尿病、高血压或糖尿病并发症、肿瘤、癌前病变以及水肿的药物中的应用。
10.权利要求4的硝克柳胺的混合晶型在制备预防和/或治疗肾功能不全、心脑血管疾患、II型糖尿病、高血压或糖尿病并发症、肿瘤、癌前病变以及水肿的药物中的应用。
11.根据权利要求9-10中任一项的应用，其特征在于，所述的肾功能不全选自糖尿病肾病、高血压肾病；所述的心脑血管疾患选自高血压。
12.权利要求1所述硝克柳胺晶V型样品的制备方法：
(a)使用单一或混合溶剂系统将硝克柳胺样品加热直至完全溶解，放置在温度范围75℃至85℃，相对湿度范围在90％以内的环境下，重结晶完全得硝克柳胺固体物质样品；所述的单一溶剂系统为二甲基甲酰胺，所述的混合溶剂系统为二甲基甲酰胺与水的任意比例混合系统；
(b)自该溶液中分离出硝克柳胺固体物质样品；
(c)再经稀盐酸进行转晶1天以上，最终制备获得的晶V型固体物质样品；
(d)干燥该固体物质直至表面溶剂被除去。
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