CN108239126A - 水杨酸甲酯乳糖苷晶ⅲ型固体物质及制备方法和其组合物与用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了水杨酸甲酯乳糖苷(英文名：Methyl salicylate 2‑O‑β‑D‑lactoside，化合物代号：DL0309)的晶Ⅲ型及其制法和其组合物与用途。具体而言，本发明公开了在固体状态下水杨酸甲酯乳糖苷存在晶Ⅲ型固体物质状态形式；晶Ⅲ型固体物质的制备方法；水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型固体物质作为药物活性成分在制备各种抗炎、解热、镇痛、预防和/或治疗免疫性相关疾病、阿尔茨海默病、帕金森氏病等神经退行性疾病以及心血管系统疾病药物中的应用。

Description

水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型固体物质及制备方法和其组合物与 用途

技术领域

本发明涉及发现了水杨酸甲酯乳糖苷在固体状态下存在的一种晶Ⅲ型固体物质状态形式；涉及发明了晶Ⅲ型固体物质的制备方法；涉及发明了含有水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型或含任意非零比例晶Ⅲ型的混合晶型的药物组合物；本发明还涉及水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型物质作为药物有效成分，在制备各种抗炎、解热、镇痛、预防和/或治疗免疫性相关疾病、阿尔茨海默病、帕金森氏病等神经退行性疾病以及心血管系统疾病药物中的应用。

背景技术

水杨酸甲酯乳糖苷(英文名：Methyl salicylate 2-O-β-D-lactoside)分子结构式如下：

中国专利CN101863934A(公开号)中记载了中国医学科学院药物研究所发明的“水杨酸甲酯糖苷类化合物、其合成方法与用途”^[1]，其中涉及了水杨酸甲酯乳糖苷的合成方法，含有该化合物的药物组合，及其作为药物，尤其是消炎、清热、镇痛药物的用途。其在反应的最后一步，用甲醇作为溶剂充分溶解样品，过滤，将滤液蒸干得粗品；在用D101大孔树脂对粗品进行精制的过程中用30％乙醇作为洗脱液，收集流分，浓缩蒸干；采用正相色谱法对粗品进行精制的过程中用氯仿:甲醇(体积比1:4)作为洗脱液，收集流分。申请人通过重复该实验证明得到的粗品、精制品固体晶型均为0.5水合物，申请人将该水合物命名为晶Ⅰ型。

中国专利CN103181928A(公开号)中记载了中国医学科学院药物研究所发明的“水杨酸甲酯糖苷在预防和/或治疗阿尔茨海默病的应用”^[2]，其中保护了水杨酸甲酯乳糖苷在预防和/或治疗阿尔茨海默病药物中的应用。

文献《Synthesis and anti-nociceptive and anti-inflammatory effectsofgaultherin and its analogs》^[3]，记载了利用水杨酸甲酯和乳糖合成水杨酸甲酯乳糖苷的过程，其在合成路线最后一步采用甲醇作为溶剂，申请人通过重复该实验证明得到的固体晶型为晶Ⅰ型。

中国专利CN102526080B(公开号)中记载了中国医学科学院药物研究所发明的“一种含有水杨酸甲酯乳糖苷的药物组合物片剂、及其制备方法”[4]，其中保护了一种含有水杨酸甲酯乳糖苷的药物组合物；一种水杨酸甲酯乳糖苷片剂及所述片剂的制备方法。

经国内外专利与文献检索，未发现有关水杨酸甲酯乳糖苷的其它晶型专利或文献报道。

本发明发现了与上述专利或文献研究报道内容不同的一种水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型固体物质状态和制备方法，发现了水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型固体物质具有较好稳定性、安全性的特征。

本发明的研究目的是从水杨酸甲酯乳糖苷的晶型固体物质存在状态研究入手，通过晶型筛选技术、晶型稳定性评价技术，在药物的有效成分原料层面上寻找、发现晶型固体物质存在种类与状态特征，将晶型物质与药效学研究相结合，为寻找、发现、开发具有最佳临床疗效的水杨酸甲酯乳糖苷的优势药用晶型固体物质提供基础科学数据；同时，也为从水杨酸甲酯乳糖苷固体药物原料物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学依据。

发明内容

本发明要解决的技术问题是，提供一种水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型固体物质存在状态和表征方式。

本发明要解决的技术问题之二：提供水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型固体物质的制备方法。

本发明要解决的技术问题之三：提供含有水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型纯品、或含有任意非零比例晶Ⅲ型的混合晶型固体物质及其组合物。

本发明要解决的技术问题之四：提供使用水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型固体物质作为药物活性成分的药物组合物，其每次用药剂量在10～1000mg范围内。所述的药物组合物包括片剂、胶囊、丸剂、缓释控释制剂或注射剂药物。

本发明要解决的技术问题之五：水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型固体物质作为药物有效成分，在制备各种抗炎、解热、镇痛、预防和/或治疗免疫性相关疾病、阿尔茨海默病、帕金森氏病等神经退行性疾病以及心血管系统疾病药物中的应用。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

1.水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型样品形态特征：

1.1本发明涉及的水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型固体物质，其特征在于，当使用粉末X射线衍射分析采用CuK_α辐射实验条件时，图谱中存在一个弥散的衍射峰，其Height％＝100的峰位置在2-Theta＝20.4±0.3°或处(图1)。

1.2本发明涉及的水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型固体物质，使用衰减全反射傅立叶红外光谱法进行分析时，在3368、2952、2884、2178、2091、2030、2020、1911、1705、1601、1584、1489、1450、1435、1405、1373、1305、1260、1243、1194、1164、1067、1043、1018、917、892、845、813、760、706、657cm^-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm^-1(图2)。

1.3本发明涉及的水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型固体物质，使用差示扫描量热技术分析时，表现为在30～220℃范围内，升温速率为每分钟10℃时，其DSC图谱中在131℃±3℃处存在1个放热峰，在193℃±3℃处存在1个吸热峰。(图3)。

1.4本发明涉及的水杨酸甲酯乳糖苷混合晶型固体物质，含有任意非零比例的水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型固体物质。

2.水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型物质样品和混晶的制备方法特征：

2.1本发明涉及的水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型固体物质的制备方法，其特征在于，采用物理力学晶格破坏法制备获得水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型固体物质，其中所述的物理力学晶格破坏法优选球磨法，其中球磨法的球料比为1:10～30:1，优选为6:1～10:1；球磨转速为100～800r/min，优选为300～400r/min；研磨时间至少为0.5h，优选为2～6h。

2.2本发明的水杨酸甲酯乳糖苷混合晶型固体物质，是将上述方法制备获得的水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型固体物质，按照任意非零比例和常规的方法与其他水杨酸甲酯乳糖苷晶型固体物质混合。

3.含有水杨酸甲酯乳糖苷晶型成分的药物制剂组合物、给药剂量特征和制药用途：

3.1本发明涉及的药物组合物，含有水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型和药学上可接受的载体。

3.2本发明涉及的药物组合物，含有水杨酸甲酯乳糖苷混合晶型固体物质和药学上可接受的载体。

3.3本发明涉及的药物组合物，水杨酸甲酯乳糖苷的每日用药剂量在10～1000mg范围内。

3.4本发明涉及的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是各种片剂、胶囊、丸剂、缓释制剂、控释制剂或注射剂。

3.5本发明涉及水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型在制备各种抗炎、解热、镇痛、预防和/或治疗免疫性相关疾病、阿尔茨海默病、帕金森氏病等神经退行性疾病以及心血管系统疾病药物中的应用。

3.6本发明涉及的含有任意非零比例水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型的混合晶型固体物质作为药物有效成分，在制备各种抗炎、解热、镇痛、预防和/或治疗免疫性相关疾病、阿尔茨海默病、帕金森氏病等神经退行性疾病以及心血管系统疾病药物中的应用。

本发明涉及以本发明水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型成分、本发明水杨酸甲酯乳糖苷混合晶型固体物质作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型成分、本发明水杨酸甲酯乳糖苷混合晶型固体物质与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型成分、本发明水杨酸甲酯乳糖苷混合晶型固体物质在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。

本发明水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型成分、本发明水杨酸甲酯乳糖苷混合晶型固体物质或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。

本发明的给药剂型优选是固体剂型。固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂、粉针剂等。

本发明水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型成分、本发明水杨酸甲酯乳糖苷混合晶型固体物质可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。

为了将本发明水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型成分、本发明水杨酸甲酯乳糖苷混合晶型固体物质制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。

还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。

为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型成分、本发明水杨酸甲酯乳糖苷混合晶型固体物质与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型成分、本发明水杨酸甲酯乳糖苷混合晶型固体物质先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型成分、本发明水杨酸甲酯乳糖苷混合晶型固体物质片剂的各种稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型成分、本发明水杨酸甲酯乳糖苷混合晶型固体物质的胶囊剂。

此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。

为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。

本发明水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型成分、本发明水杨酸甲酯乳糖苷混合晶型固体物质药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。

本发明水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型成分、本发明水杨酸甲酯乳糖苷混合晶型固体物质或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型成分、本发明水杨酸甲酯乳糖苷混合晶型固体物质与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。

4.本发明的有益技术效果

4.1本发明的水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型固体物质在高温、光照、压力8吨条件下均稳定，不发生转晶现象，具有稳定性成药优势。

4.2本发明的水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型固体物质具有吸收速度快的生物学特征，与晶Ⅰ型相比，其最大血药浓度和吸收量(AUC)均约为晶Ⅰ型的2-3倍，表明晶Ⅲ型具有更好的生物吸收优势(图4)。

4.3本发明的水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型固体物质的制备方法，不使用任何溶剂、成本低、操作简单，更易于工业生产，具有较大的实际应用价值。

附图说明

图1水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型物质样品的粉末X射线衍射图谱

图2水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型物质样品的红外吸收光谱图

图3水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型物质样品的差示扫描量热图谱

图4水杨酸甲酯乳糖苷两种晶型经口服给药后的大鼠血药浓度曲线

具体实施方式

为更好说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。

实施例1

水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型物质样品的制备方法1：

将任意晶型的水杨酸甲酯乳糖苷样品0.5g置于球磨机的玛瑙研钵中，设置转速800r/min，球料比30:1，研磨0.5h后制备得到水杨酸甲酯乳糖苷无定型样品。对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型物质。

水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型物质样品的制备方法2：

将任意晶型的水杨酸甲酯乳糖苷样品6g置于球磨机的玛瑙研钵中，设置转速400r/min，球料比6:1，研磨4h后制备得到水杨酸甲酯乳糖苷无定型样品。对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型物质。

水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型物质样品的制备方法3：

将任意晶型的水杨酸甲酯乳糖苷样品15g置于球磨机的玛瑙研钵中，设置转速100r/min，球料比1:10，研磨24h后制备得到水杨酸甲酯乳糖苷无定型样品。对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型物质。

实施例2

水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型固体物质稳定性特征：

高温试验：将晶型样品置开口洁净表面皿中，在60℃温度下放置10天，并于第0天、第5天和第10天取样。将上述取样点所得样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱均与图1一致，表明水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型固体物质在高温影响因素试验下稳定。

高湿试验：将晶型样品置开口洁净表面皿中，在25℃于相对湿度90％±5％条件下放置10天，并于第0天、第5天和第10天取样。将上述取样点所得样品进行粉末X射线衍射分析，其第5天和第10天衍射图谱均与图1不一致，表明水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型固体物质在高湿影响因素试验下不稳定。

光照试验：晶型样品置开口洁净表面皿中，放在装有日光灯的光照箱，于照度为4500lx±500lx的条件放置10天，并于第0天、第5天和第10天取样。将上述取样点所得样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱均与图1一致，表明水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型固体物质在光照影响因素试验下稳定。

压力试验：称量晶型样品100mg，经压力2吨、4吨、6吨和8吨条件下压片取样。研磨，过100目筛，采用粉末X射线衍射仪进行测定。其衍射图谱均与图1一致，表明水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型固体物质在压力试验下稳定。

实施例3

水杨酸甲酯乳糖苷晶型固体物质在大鼠体内吸收特征及血药浓度特征

采用体重220～240g的SD雄性大鼠常规饲养条件饲养，自由饮水，禁食12h后，按250mg/kg灌胃给予药物，于及给药后0.25，0.67，1，1.5，2，3，4，6，8，10，12，24，36(h)。)眼球后静脉丛取血约0.4ml，5000rpm离心10min。精密吸取肝素抗凝血浆135μL，置于1.5mL离心管中，加入15μL内标工作液，再加入600μL甲醇，充分震荡3min。离心(13400rpm，15min)，取上层溶液于离心管中，水浴加热40℃以氮气吹干。加入50μL的50％甲醇溶液复溶，震荡3min，离心(13400rpm，15min)，取上层溶液40μL于内衬管中，进行HPLC检测。HPLC检测系统为Aligent1200高效液相色谱系统，色谱柱为Agilent Eclipse ZORBAX XDB-C₁₈(250mm×4.6,5μm)，流动相为乙腈：0.1％磷酸水溶液＝28：72，进样量为,15μl，流速为1ml/min，检测波长为238nm，柱温为40℃。结果显示，水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型其最大血药浓度和吸收量(AUC)均约为晶Ⅰ型的2-3倍，表明晶Ⅲ型具有更好的生物吸收优势(图4)。

表1水杨酸甲酯乳糖苷两种晶型经口服给药后的大鼠血药浓度数据

实施例4

组合药物制剂的制备方法1(片剂)：

一种组合药物片剂的制备方法，其特征是使用水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型物质纯品、或含有任意比例晶Ⅲ型的混晶固体物质作为组合药物的原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在10～500mg的片剂样品，表2给出片剂配方比例：

表2水杨酸甲酯乳糖苷组合药物片剂的制备配方

将水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型物质纯品或含有任意比例晶Ⅲ型的混晶原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成软料，过筛制粒，湿粒烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片，即得。

组合药物制剂的制备方法2(胶囊)：

一种组合药物胶囊的制备方法，其特征是使用水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型物质纯品、或含有任意比例晶Ⅲ型的混晶固体物质作为组合药物的原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物胶囊的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在10～500mg的胶囊样品，表3给出胶囊配方比例：

表3水杨酸甲酯乳糖苷组合药物胶囊制剂的原料药和辅料配方

将水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型物质纯品或含有任意比例晶Ⅲ型的混晶原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成湿粒烘干过筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，插入胶囊制得；或不使用制粒步骤，而直接将水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型物质原料药与几种赋形剂辅料混合均匀，过筛后，直接装入胶囊制得。

组合药物制剂的制备方法3(冻干粉针)：

一种组合药物冻干粉针的制备方法，其特征是使用水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型物质纯品、或含有任意比例晶Ⅲ型的混晶固体物质作为组合药物的原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物冻干粉针的辅料成分，按照一定比例配比制成每支含药量在10～500mg的冻干粉针样品，表4给出冻干粉针配方比例：

将水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型物质纯品或含有任意比例晶Ⅲ型的混晶原料药制备成冻干粉针的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入注射用水适量，经无菌过滤制成无菌溶液，然后快速冻结到零下40度左右，然后在真空条件下，慢慢加热，使溶液的水分升华，同时保持冻结状态制成无菌冻干粉针。

实施例5

水杨酸甲酯乳糖苷晶型组合药物的给药剂量1(片剂)：

使用晶型水杨酸甲酯乳糖苷样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用晶Ⅱ型水杨酸甲酯乳糖苷作为药物的活性成分，每日给药剂量为800mg，可分别制备成每日2次/每次1片400mg普通片剂，每日2次/每次2片200mg普通片剂类型。

水杨酸甲酯乳糖苷晶型组合药物的给药剂量2(胶囊)：

使用晶型水杨酸甲酯乳糖苷样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用晶Ⅱ型水杨酸甲酯乳糖苷作为药物的活性成分，每日给药剂量为500mg，可分别制备成每日1次/每次1粒500mg胶囊，每日2次/每次1粒250mg胶囊。

需要说明的问题：本发明涉及的水杨酸甲酯乳糖苷晶型药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因素影响，例如：患者年龄、体表面积的不同，给药途径、给药次数、治疗目的不同而造成每次用药剂量的不同；晶型样品间存在的吸收和血药浓度不同等，亦造成本发明在使用水杨酸甲酯乳糖苷晶型成分的每次合适剂量范围为5-300mg/kg体重，优选为10-100mg/kg体重。使用时应根据实际的治疗不同情况需求制定不同的水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅱ型物质有效成分总剂量方案，并可分为多次或一次给药方式完成。

参考文献

1.中国专利CN101863934A

2.中国专利CN103181928A

3.ChaoWang,Tian-Tai Zhang,Guan-HuaDu,et a1.Synthesis and anti-nociceptive and anti-inflammatory effects ofgaultherin and its analogs[J].Journal of Asian Natural Products Research,2011,13(9):817-825.

Claims (14)

1.水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型固体物质，其特征在于，当使用粉末X射线衍射分析采用CuK_α辐射实验条件时，图谱中存在一个弥散的衍射峰，其Height％＝100的峰位置在2-Theta＝20.4±0.3°或处。

2.根据权利要求1所述的水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型固体物质，其特征在于，使用衰减全反射傅立叶红外光谱法进行分析时，在3368、2952、2884、2178、2091、2030、2020、1911、1705、1601、1584、1489、1450、1435、1405、1373、1305、1260、1243、1194、1164、1067、1043、1018、917、892、845、813、760、706、657cm^-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm^-1。

3.根据权利要求1所述的水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型固体物质，其特征在于，使用差示扫描量热技术分析时，表现为在30～220℃范围内，升温速率为每分钟10℃时，其DSC图谱中在131℃±3℃处存在1个放热峰，在193℃±3℃处存在1个吸热峰。

4.权利要求1-3中任一项所述的水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型固体物质的制备方法，其特征在于，采用物理力学晶格破坏法制备获得水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型固体物质。

5.根据权利要求4所述的制备方法，所述的物理力学晶格破坏法优选球磨法，其中球磨法的球料比为1:10～30:1，优选为6:1～10:1；球磨转速为100～800r/min，优选为300～400r/min；研磨时间至少为0.5h，优选为2～6h。

6.一种水杨酸甲酯乳糖苷的混合晶型固体物质，其特征在于，含有任意非零比例的权利要求1-3任一所述的水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型固体物质。

7.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求1-3中任一项的水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型固体物质和药学上可接受的载体。

8.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求6中所述的水杨酸甲酯乳糖苷混合晶型固体物质和药学上可接受的载体。

9.根据权利要求7或8任一项的药物组合物，其特征在于，水杨酸甲酯乳糖苷的每次用药剂量在10～1000mg范围内。

10.根据权利要求7或8任一项的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型是固体制剂和/或注射剂，其中固体制剂可选自片剂、胶囊、丸剂，也可制成缓释制剂或控释制剂。

11.权利要求1-3中任一项所述的水杨酸甲酯乳糖苷晶Ⅲ型固体物质作为药物活性成分在制备抗炎、解热、镇痛、预防和/或治疗免疫性相关疾病、神经退行性疾病以及心血管系统疾病药物中的应用。

12.权利要求6所述的水杨酸甲酯乳糖苷混合晶型固体物质作为药物活性成分在制备抗炎、解热、镇痛、预防和/或治疗免疫性相关疾病、神经退行性疾病以及心血管系统疾病药物中的应用。

13.权利要求7或8任一项所述的药物组合物在制备各种抗炎、解热、镇痛、预防和/或治疗免疫性相关疾病、神经退行性疾病以及心血管系统疾病药物中的应用。

14.根据权利要求11-13任一项的应用，其特征在于，所述的神经退行性疾病包括阿尔茨海默病、帕金森氏病。