CN118290385A - 染料木素与吡啶甲酸共晶及制备方法和其药物组合物与用途 - Google Patents
染料木素与吡啶甲酸共晶及制备方法和其药物组合物与用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN118290385A CN118290385A CN202311734584.0A CN202311734584A CN118290385A CN 118290385 A CN118290385 A CN 118290385A CN 202311734584 A CN202311734584 A CN 202311734584A CN 118290385 A CN118290385 A CN 118290385A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- genistein
- picolinic acid
- crystal
- preparation
- eutectic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 335
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 190
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 title claims abstract description 190
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 title claims abstract description 190
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 title claims abstract description 189
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 169
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 title claims abstract description 94
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 81
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 42
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 30
- -1 preparation method Substances 0.000 title description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 13
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 12
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 11
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000000498 ball milling Methods 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 claims description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000007760 free radical scavenging Effects 0.000 claims description 3
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 claims description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 2
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 claims 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 abstract description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 26
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 3
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 238000000643 oven drying Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940126589 solid medicine Drugs 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005102 attenuated total reflection Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940095672 calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002272 genistein Chemical class 0.000 description 1
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002515 isoflavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 238000013332 literature search Methods 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007779 soft material Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了染料木素半吡啶甲酸盐及制备方法和其组合物与用途。具体而言，本发明公开了一种以染料木素(如式a)为药物活性成分，吡啶甲酸(如式b)为共晶配体的新染料木素与吡啶甲酸共晶；染料木素与吡啶甲酸共晶的制备方法；染料木素与吡啶甲酸共晶作为药物活性成分在制备细胞保护、抗缺氧、抗病毒中的应用。
Description
技术领域
本发明公开了染料木素与吡啶甲酸共晶及制备方法和其组合物与用途。具体而言，本发明公开了一种染料木素与吡啶甲酸形成的共晶；染料木素与吡啶甲酸共晶的制备方法；染料木素与吡啶甲酸共晶作为药物活性成分在制备细胞保护、抗缺氧、抗病毒、抗糖尿病及抗肿瘤药物中的应用，属于医药技术领域。
背景技术
染料木素(Genistein)，分子式为C15H10O5，分子结构式如a所示。染料木素主要存在于大豆、葛根等多种天然植物及中草药中，属异黄酮类化合物，能够起到抗白血病、抗糖尿病、抗肿瘤及抗辐射等作用[1-4]。但是在生物制药分类系统中，染料木素属于BCSⅡ类化合物，水溶性较低，溶解效果差，大大限制其临床应用。通过对染料木素的前期调研发现，染料木素目前只发现一种晶型状态。本发明是基于晶体工程原理，以染料木素作为药物活性成分(Active Pharmaceutical Ingredients，API)，以吡啶甲酸作为共晶配体(cocrystalformer，CCF)。吡啶甲酸分子式为C6H5NO2，其结构式如b所示。
经国内外专利与文献检索，尚无染料木素与吡啶甲酸的共晶报道。
发明内容
本发明目的之一：是提供染料木素与吡啶甲酸共晶物质状态和描述方式。
本发明目的之二：是提供了染料木素与吡啶甲酸共晶的制备方法。
本发明目的之三：是提供含有染料木素与吡啶甲酸共晶纯品、或含有任意非零比例染料木素与吡啶甲酸共晶的混合固体药物及其组合物。
本发明目的之四：是提供了使用染料木素与吡啶甲酸共晶作为药物活性成分的药物组合物，其每日用药剂量在5～3000mg范围内。所述的药物组合物包括片剂、胶囊、丸剂、注射用制剂、缓释或控释制剂药物。
本发明目的之五：是提供染料木素与吡啶甲酸共晶，在溶解性方面显著优于染料木素的优势特性。
本发明目的之六：是提供了使用染料木素与吡啶甲酸共晶及含有染料木素与吡啶甲酸共晶的混合固体物质作为药物有效成分的原料，在制备细胞保护、抗缺氧、抗病毒、抗糖尿病及抗肿瘤药物中的应用。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
1.染料木素与吡啶甲酸共晶样品形态特征：
1.1本发明涉及的染料木素与吡啶甲酸共晶，是染料木素与吡啶甲酸按照1:1的摩尔比形成共晶。
1.2本发明涉及的染料木素与吡啶甲酸共晶，当使用单晶X射线衍射分析时，表现为单斜晶系对称性，空间群为C2/c，晶胞参数为： α＝90°，β＝106.488°，γ＝90°。晶胞体积分子式M.F.＝C15H10O5·C6H5NO2。附图1给出染料木素与吡啶甲酸共晶的分子立体结构投影图，附图2给出染料木素与吡啶甲酸共晶的分子沿a轴的晶胞堆积图，表1给出染料木素与吡啶甲酸共晶非氢原子坐标参数。
表1染料木素与吡啶甲酸共晶非氢原子坐标参数
1.3本发明涉及的染料木素与吡啶甲酸共晶，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时，衍射峰位置2-Theta值(°)或d值衍射峰相对强度峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下表示(表2，图3)；染料木素与吡啶甲酸共晶的理论粉末衍射图谱、实验粉末衍射图谱以及染料木素和吡啶甲酸样品的粉末X射线衍射图谱叠合图见图4所示。由图4可知，染料木素与吡啶甲酸共晶PXRD图谱与染料木素、吡啶甲酸的PXRD图谱均不相同，表明形成了新的物相，且染料木素与吡啶甲酸共晶的理论粉末图谱与实验粉末图谱基本一致，说明获得的染料木素与吡啶甲酸共晶为晶型纯品。
表2染料木素与吡啶甲酸共晶样品的粉末X射线衍射峰值
1.4本发明涉及的染料木素与吡啶甲酸共晶，使用衰减全反射傅立叶红外光谱法进行分析时，在3203、3099、3075、2881、2723、2664、2590、2509、2120、1651、1619、1598、1568、1508、1451、1392、1360、1339、1295、1265、1245、1232、1201、1176、1147、1108、1094、1060、1042、1011、972、966、921、903、879、859、843、824、787、757、703、690、679cm-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1(图6)。
1.5本发明涉及的染料木素与吡啶甲酸共晶，使用差示扫描量热技术分析时，表现为在30～300℃范围内，升温速率为每分钟10℃时，其DSC图谱中在212℃±3℃处存在1个吸热峰；染料木素、吡啶甲酸与的染料木素与吡啶甲酸共晶的DSC对比图谱见图7。染料木素与吡啶甲酸共晶与染料木素、吡啶甲酸的DSC图谱在吸/放热峰数量、位置等方面均存在明显差异，表明染料木素与吡啶甲酸共晶是一种新的共晶物质。
2.染料木素与吡啶甲酸共晶和混和固体物质的制备方法特征：
2.1本发明涉及的染料木素与吡啶甲酸共晶的制备方法，按照染料木素和吡啶甲酸按1:1的摩尔比例投料，采用机械化学方法制备染料木素吡啶甲酸。所述的机械化学方法优选加液球磨法，其中加液球磨法的球料比为1:1～10:1，优选为4:1～6:1；球磨转速20r/min～400r/min；加液的有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、异戊醇、正己醇、乙二醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、正己烷、环己烷的任意一种或多种经不同配比组合制成的混合溶剂；加液量为0.01～100ml；研磨时间为0.1～10小时。
2.2本发明涉及的染料木素与吡啶甲酸共晶的制备方法，将染料木素和吡啶甲酸按摩尔比例1:1投料放入洁净容器中，加入有机溶剂制成混悬液，室温搅拌0.5～4天，所获得的混悬液通过溶剂蒸发干燥、过滤自然干燥或过滤真空干燥获得染料木素与吡啶甲酸共晶。所述的有机溶剂优选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、异戊醇、正己醇、乙二醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、正己烷、环己烷中的任意一种或多种经不同配比组合制成的混合溶剂；保持染料木素和吡啶甲酸总质量与有机溶剂固液比为1mg/ml～500mg/ml范围内。
2.3本发明涉及的染料木素与吡啶甲酸共晶的制备方法，按照染料木素和吡啶甲酸按1:1的摩尔比例投料，采用溶液结晶法制备染料木素与吡啶甲酸共晶。所述的溶液结晶法的溶剂种类为有机溶剂中的任意一种或多种经不同配比组合制成的混合溶剂；所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、异戊醇、正己醇、乙二醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、正己烷、环己烷中的任意一种或多种经不同配比组合制成的混合溶剂；结晶温度4-60℃、结晶时间12h-30d。
2.4本发明涉及的含有染料木素与吡啶甲酸共晶和其他成分的混合固体物质，是将上述方法制备获得的染料木素与吡啶甲酸共晶成分，与其他化学物质成分按照任意非零比例和常规的方法进行混合。
3.染料木素与吡啶甲酸共晶成分、给药剂量及药物制剂组合物特征：
3.1本发明涉及的药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的染料木素与吡啶甲酸共晶，或含有染料木素与吡啶甲酸共晶的混合固体物质和药学上可接受的载体。
3.2本发明涉及的药物组合物，以染料木素与吡啶甲酸共晶作为药物活性成分，每日用药剂量在5～3000mg范围内。
3.3本发明涉及的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是各种片剂、胶囊、丸剂、注射用制剂、缓释制剂或控释制剂。
3.4本发明涉及染料木素与吡啶甲酸共晶或含有任意比例染料木素与吡啶甲酸共晶的混合固体物质在制备抗氧化、清除自由基与细胞保护、抗病毒、抗糖尿病及抗肿瘤药物中的应用。
本发明涉及以本发明染料木素与吡啶甲酸共晶作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明染料木素与吡啶甲酸共晶成分与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明染料木素与吡啶甲酸共晶在其药物组合物中的含量在10％～90％重量范围内。
本发明染料木素与吡啶甲酸共晶可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
本发明的给药剂型优选是固体剂型。固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等。
本发明染料木素与吡啶甲酸共晶可以制成普通制剂、也可制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明染料木素与吡啶甲酸共晶成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明染料木素与吡啶甲酸共晶与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明染料木素与吡啶甲酸共晶物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明染料木素与吡啶甲酸共晶片剂的各种稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明染料木素与吡啶甲酸共晶的胶囊剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物可用任何公知的给药方法给药。
本发明染料木素与吡啶甲酸共晶药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明染料木素与吡啶甲酸共晶或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明染料木素与吡啶甲酸共晶与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
4.本发明的有益技术效果：
染料木素与吡啶甲酸共晶的安全性、溶解性、生物活性优势特征。
4.1本发明的染料木素与吡啶甲酸共晶不含任何结晶溶剂，所采用的共晶配体吡啶甲酸对人体安全，具有良好的安全性成药优势。
4.2本发明的染料木素与吡啶甲酸共晶在纯水中的溶解性明显优于染料木素(图7)。
4.3本发明的染料木素与吡啶甲酸共晶在高温、高湿、光照条件下均稳定(图8)
4.3本发明的染料木素与吡啶甲酸共晶的抗缺氧能力明显优于染料木素(图9)。
附图说明
图1染料木素与吡啶甲酸共晶的分子立体结构投影图
图2染料木素与吡啶甲酸共晶的分子沿a轴的晶胞堆积图
图3染料木素与吡啶甲酸共晶的粉末X射线衍射图谱
图4染料木素与吡啶甲酸共晶的理论粉末衍射图谱、实验粉末衍射图谱以及染料木素和吡啶甲酸样品的粉末X射线衍射图谱叠合图
图5染料木素与吡啶甲酸共晶的红外吸收光谱图
图6染料木素、吡啶甲酸与染料木素与吡啶甲酸共晶的DSC对比图谱
图7染料木素与吡啶甲酸共晶与染料木素在纯水中的溶解曲线
图8染料木素与吡啶甲酸共晶的稳定性图谱
图9染料木素与吡啶甲酸共晶与染料木素抗缺氧作用
具体实施方式
为更好说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。
实施例1
染料木素与吡啶甲酸共晶样品制备方法1：
按照下表所示，取染料木素与吡啶甲酸适量按照摩尔比1:1放入研钵中，加入适量有机溶剂，人工研磨适当时间，对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图3一致，表明所得样品为染料木素与吡啶甲酸共晶。
表3染料木素与吡啶甲酸共晶制备方法1具体实例
染料木素与吡啶甲酸共晶样品制备方法2：
按照下表所示，取染料木素与吡啶甲酸适量按照摩尔比1:1放入球磨罐中，加入适量有机溶剂，选择适当球料比，设定适当转速，研磨适当时间，对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图3一致，表明所得样品为染料木素半吡啶甲酸盐。
表4染料木素与吡啶甲酸共晶制备方法2具体实例
染料木素与吡啶甲酸共晶样品制备方法3：
按照下表所示，取染料木素与吡啶甲酸适量按照摩尔比1:1放入洁净的西林瓶或者锥形瓶中，加入适量有机溶剂，在室温条件下搅拌8h，过滤除去不溶物，滤液置于室温中静置直至析出固体，过滤，干燥或者室温放置溶剂挥干，对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图3一致，表明所得样品为染料木素与吡啶甲酸共晶。
表5染料木素与吡啶甲酸共晶制备方法3具体实例
染料木素与吡啶甲酸共晶样品制备方法4：
按照下表所示，取染料木素与吡啶甲酸适量放入洁净的西林瓶或者锥形瓶中，加入适量有机溶剂制成饱和溶液，通过溶剂挥发法获得染料木素与吡啶甲酸共晶，所获得的晶体经干燥研磨后，对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为染料木素与吡啶甲酸共晶。
表6染料木素与吡啶甲酸共晶制备方法4具体实例
实施例2
染料木素与吡啶甲酸共晶物溶解性特征：
以纯水作为溶出溶剂，考察染料木素与吡啶甲酸共晶与染料木素的溶解性差异，实验平行3次，结果显示，染料木素与吡啶甲酸共晶溶解度优于染料木素，见图7。
参照溶解度测定方法(《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则(初稿)》，2012.10药品评审中心)测定。采用高效液相色谱法，利用样品的色谱峰面积数据对样品溶解的质量百分比进行计算，以时间(min)为横坐标，平均溶解含量(％)为纵坐标绘制溶解度曲线，数据如下表所示：
表7染料木素与吡啶甲酸共晶和染料木素在纯水中的溶解曲线数据
由实验数据可以看出，本发明涉及的染料木素与吡啶甲酸共晶在纯水中的溶解性优于染料木素，f2值小于50，表明氢槲皮素吡啶甲酸共晶的溶解曲线与染料木素原料存在显著差异。
实施例3
染料木素与吡啶甲酸共晶物质抗缺氧能力特征：
利用CoCl2诱导的缺氧H9c2细胞模型，考察染料木素与吡啶甲酸共晶与染料木素的抗缺氧能力差异，评估其心脏保护能力。结果显示，染料木素与吡啶甲酸共晶抗缺氧能力优于染料木素，见图9。
缺氧会引起心肌细胞死亡，为评估样品是否可以保护心肌免受缺氧损伤，通过CCK-8实验用酶联免疫检测仪在450nm波长处测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量。
实验方法
在添加10％胎牛血清(FBS)和1％青霉素和链霉素(PS)的DMEM中培养H9c2s。培养条件为37℃、5％ CO2加湿培养，所有实验均传代4～8进行。
将H9c2心肌细胞以80000个细胞/mL的细胞密度接种于96孔板，孵育过夜。然后加入不同浓度的染料木素和染料木素与吡啶甲酸共晶，再加入CoCl2放置24h。37℃孵育120min后，每孔加入CCK-8溶液，然后用SpectraMax M5分光光度计在450nm波长处测量吸光度。
计算方法
缺氧挽救率(％)＝(样品OD-空白OD)/(对照OD-空白OD)×100％
公式中对照OD为对照组(不含样品和CoCl2)的吸光度，空白OD为模型组(不含样品，含CoCl2)的吸光度，样品OD为治疗组(含样品和CoCl2)的吸光度。
染料木素与吡啶甲酸共晶与染料木素的心肌细胞增殖抗缺氧评价结果如表8所示
表8染料木素与吡啶甲酸共晶与染料木素缺氧挽救率结果比较
实施例3
染料木素与吡啶甲酸共晶物稳定性特征：
参照中国药典2020年版第四部总则9001关于固体制剂加速稳定性研究指导原则，将染料木素与吡啶甲酸共晶样品分别放置在高温(60℃±1℃)、高湿(90％±5％，25℃)、光照(4500lx±500lx,25℃)条件下，分别于0天，5天，10天取出，采用PXRD方法测定样品的物相是否发生改变，从而考察染料木素与吡啶甲酸共晶的稳定性，结果显示，染料木素与吡啶甲酸共晶的PXRD图谱未发生变化，表明染料木素与吡啶甲酸共晶可在高温、高湿、光照条件下稳定存在，见图7。
实施例4
组合药物制剂的制备方法1(片剂)：
一种组合药物片剂的制备方法，其特征是使用染料木素与吡啶甲酸共晶、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含共晶在10～500mg的片剂样品，表9给出片剂配方比例：
表9染料木素与吡啶甲酸共晶组合药物片剂的制备配方
将染料木素与吡啶甲酸共晶作为原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，直接压片；或辅料混合干法制粒再与原料药混合均匀后压片，即得。
组合药物制剂的制备方法2(片剂)：
一种组合药物片剂的制备方法，其特征是使用染料木素与吡啶甲酸共晶、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含共晶在5～500mg的片剂样品，表10给出片剂配方比例：
表10染料木素与吡啶甲酸共晶组合药物片剂的制备配方
将染料木素与吡啶甲酸共晶作为原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成软料，过筛制粒，湿粒烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片，即得。
组合药物制剂的制备方法2(胶囊)：
一种组合药物胶囊的制备方法，其特征是使用染料木素与吡啶甲酸共晶作为原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物胶囊的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在5～500mg的胶囊样品，表11给出胶囊配方比例：
表11染料木素与吡啶甲酸共晶组合药物胶囊制剂的原料药和辅料配方
将染料木素与吡啶甲酸共晶作为原料药制备成胶囊的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成湿粒烘干过筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，插入胶囊制得；或不使用制粒步骤，而直接将染料木素与吡啶甲酸共晶与几种赋形剂辅料混合均匀，过筛后，直接装入胶囊制得。
实施例5
染料木素与吡啶甲酸共晶组合药物的给药剂量1(片剂)：
使用染料木素与吡啶甲酸共晶作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是染料木素与吡啶甲酸共晶作为药物的活性成分，每日给药剂量为150mg，可分别制备成每日3次/每次1片50mg普通片剂，或每日1次/每次1片150mg的片剂类。
染料木素与吡啶甲酸共晶组合药物的给药剂量2(胶囊)：
使用染料木素与吡啶甲酸共晶作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用染料木素与吡啶甲酸共晶作为药物的活性成分，每日给药剂量为1200mg，可分别制备成每日3次/每次4粒100mg胶囊，或者每日2次/每次2粒300mg胶囊。
需要说明的问题：本发明涉及的染料木素与吡啶甲酸共晶药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因素影响，例如：患者年龄、体表面积的不同，给药途径、给药次数、治疗目的不同而造成每次用药剂量的不同；样品间存在的吸收和血药浓度不同等，亦造成本发明在使用染料木素与吡啶甲酸共晶成分的每次合适剂量范围为0.05～300mg/kg体重，优选为0.1～50mg/kg体重。使用时应根据实际的治疗不同情况需求制定不同的染料木素与吡啶甲酸共晶有效成分总剂量方案，并可分为多次或一次给药方式完成。
参考文献
[1]Papaj K,Kasprzycka A,Góra A,et al.Structure-bioavailabilityrelationship study of genistein derivatives with antiproliferative activityon human cancer cell[J].J.Pharm.Biomed.,2020,185(5):113216.
[2]Ji Z,Huo C,Yang P.Genistein inhibited the proliferation of kidneycancer cells via CDKN2a hypomethylation:role of abnormalapoptosis.Int.Urol.Nephrol.,2020,https://doi.org/10.1007/s11255-019-02372-2.
[3]Kawada T.Effects of genistein supplementation on health inpostmenopausal women with type 2 diabetes mellitus[J].Can.J.Diabetes.,2019,43(7):490-497.
[4]逄志骏,何磊,周继明,等.染料木黄酮在放射损伤防护中的研究进展辐射研究与辐射工艺学报,2018,36(5):3-8.
Claims (19)
1.一种染料木素与吡啶甲酸共晶，其特征在于，染料木素与吡啶甲酸按照1:1的摩尔比形成共晶。
2.根据权利要求1的染料木素与吡啶甲酸共晶，其特征在于，当使用单晶X射线衍射分析时，表现为单斜晶系对称性，空间群为C2/c，晶胞参数为： α＝90°，β＝106.488°，γ＝90°。晶胞体积
3.根据权利要求1所述的染料木素与吡啶甲酸共晶，其特征在于，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时，衍射峰位置：2-Theta值(°)或d值和衍射峰相对强度：峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下特征：
4.根据权利要求1所述的染料木素与吡啶甲酸共晶，其特征在于，使用红外光谱进行分析时在3203、3099、3075、2881、2723、2664、2590、2509、2120、1651、1619、1598、1568、1508、1451、1392、1360、1339、1295、1265、1245、1232、1201、1176、1147、1108、1094、1060、1042、1011、972、966、921、903、879、859、843、824、787、757、703、690、679cm-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1。
5.根据权利要求1所述的染料木素与吡啶甲酸共晶，其特征在于，使用差示扫描量热技术分析时，表现为当升温速率为每分钟10℃时的DSC图谱中在212℃±3℃和300℃±3℃存在2个吸热峰。
6.一种染料木素与吡啶甲酸共晶的制备方法，其特征在于，染料木素与吡啶甲酸按照1:1的摩尔比例投料，采用机械化学方法制备染料木素与吡啶甲酸共晶。
7.根据权利要求6所述的制备方法，所述的机械化学方法优选溶剂辅助研磨法，即将摩尔比为1:1的染料木素与吡啶甲酸原料放入研钵或球磨机中混合，混合粉末中加入有机溶剂，室温下研磨后收集，得到染料木素与吡啶甲酸共晶，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、异戊醇、正己醇、乙二醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、正己烷或环己烷中的一种或多种；球磨转速20r/min～400r/min，加液量为0.01～100ml；研磨时间为0.1～10小时。
8.一种染料木素与吡啶甲酸共晶的制备方法，其特征在于，将染料木素与吡啶甲酸按摩尔比例1:1投料放入洁净容器中，加入有机溶剂制成混悬液，室温搅拌0.1～4天，所获得的混悬液通过溶剂蒸发干燥、过滤自然干燥或过滤真空干燥获得染料木素与吡啶甲酸共晶。
9.根据权利要求8所述的制备方法，使用的有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、异戊醇、正己醇、乙二醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、正己烷、环己烷中的任意一种或多种经不同配比组合制成的混合溶剂；保持染料木素与吡啶甲酸总质量与有机溶剂固液比为1mg/ml～500mg/ml范围内。
10.一种染料木素与吡啶甲酸共晶的制备方法，其特征在于，采用溶剂挥发法，将染料木素与吡啶甲酸按摩尔比例1:1投料放入洁净容器中，加入有机溶剂混合均匀制成饱和溶液，通过溶剂挥发法获得染料木素与吡啶甲酸共晶。
11.根据权利要求10所述的制备方法，使用的有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、异戊醇、正己醇、乙二醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、正己烷或环己烷单一溶剂系统或上述溶剂按不同配比制成的混合溶剂，结晶温度4-60℃、结晶时间12h-30d。
12.一种含有染料木素与吡啶甲酸共晶和其他成分的混合固体物质，其特征在于，含有权利要求1-3任一项所述的染料木素与吡啶甲酸共晶的量为1-99.9％，优选为10-99.9％，再优选为50-99.9％，最优选为85-99.9％。
13.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求1-3任一项所述的染料木素与吡啶甲酸共晶和药学上可接受的载体。
14.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求12所述的染料木素与吡啶甲酸共晶混合固体物质和药学上可接受的载体。
15.根据权利要求13或权利要求14任一项的药物组合物，其特征在于，染料木素与吡啶甲酸共晶的每日用药剂量在5～3000mg范围内。
16.根据权利要求13或权利要求14任一项的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂或注射用制剂。
17.根据权利要求13或权利要求14任一项的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自缓释制剂或控释制剂。
18.权利要求1-3任一项所述的染料木素与吡啶甲酸共晶和/或权利要求12所述的染料木素与吡啶甲酸共晶混合固体物质在制备抗氧化、清除自由基与细胞保护、抗病毒、抗糖尿病及抗肿瘤药物中的应用。
19.权利要求13或权利要求14任一项所述的药物组合物在制备抗氧化、清除自由基与细胞保护、抗病毒、抗糖尿病及抗肿瘤药物中的应用。
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN118290385A true CN118290385A (zh) | 2024-07-05 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110054624B (zh) | 盐酸小檗碱与咖啡酸共晶物及制备方法和其组合物与用途 | |
| CN109988164B (zh) | 盐酸小檗碱与苹果酸共晶物及制备方法和其组合物与用途 | |
| CN112851666B (zh) | 阿哌沙班与槲皮素共晶物及制备方法和其组合物与用途 | |
| CN110041326B (zh) | 盐酸小檗碱与反丁烯二酸共晶物及制备方法和其组合物与用途 | |
| CN101747305B (zh) | 硝克柳胺化合物晶v型、其制法和其药物组合物与用途 | |
| CN104844591A (zh) | 盐酸托烷司琼晶ii型物质及制备方法和其组合物与用途 | |
| CN110041325B (zh) | 盐酸小檗碱与布洛芬共晶物及制备方法和其组合物与用途 | |
| CN109988104B (zh) | 山奈酚与异烟酰胺共晶物及制备方法和其药物组合物与用途 | |
| CN115124420B (zh) | 大黄酸与苦参碱共晶物水合物及制备方法和其组合物与用途 | |
| CN115124532B (zh) | 大黄酸与苦参碱共晶物及制备方法和其组合物与用途 | |
| CN113214209B (zh) | 橙皮素与卡马西平共晶物及制备方法和其组合物与用途 | |
| CN113214207B (zh) | 橙皮素与甜菜碱共晶物a及制备方法和其组合物与用途 | |
| CN118290385A (zh) | 染料木素与吡啶甲酸共晶及制备方法和其药物组合物与用途 | |
| CN111718258B (zh) | 蓓萨罗丁与聚乙烯吡咯烷酮共无定型物及制备方法和其组合物与用途 | |
| CN113214208A (zh) | 橙皮素与异烟酰胺共晶物及制备方法和其组合物与用途 | |
| CN115124419B (zh) | 大黄酸与金雀花碱共晶物及制备方法和其组合物与用途 | |
| CN118290383A (zh) | 二氢杨梅素与吡啶甲酸共晶及制备方法和其药物组合物与用途 | |
| CN113214065B (zh) | 棉酚晶iii型物质及制备方法和其组合物与用途 | |
| CN118290381A (zh) | 木犀草素与吡啶甲酸共晶及制备方法和其药物组合物与用途 | |
| CN113214066B (zh) | 棉酚晶ii型物质及制备方法和其组合物与用途 | |
| CN113214206B (zh) | 橙皮素与甜菜碱共晶物b及制备方法和其组合物与用途 | |
| CN111714479B (zh) | 一种含有蓓萨罗丁的药物组合物 | |
| CN111662354B (zh) | 米非司酮晶n型固体物质及制备方法和其药物组合物与用途 | |
| CN111662355B (zh) | 米非司酮晶w型固体物质及制备方法和其药物组合物与用途 | |
| CN115120588A (zh) | 大黄酸与槐果碱共晶物及制备方法和其组合物与用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication |