EA024071B1 - Способы получения, фармацевтические композиции и способы применения твёрдой формы v вещества xlf-iii-43 - Google Patents

Способы получения, фармацевтические композиции и способы применения твёрдой формы v вещества xlf-iii-43 Download PDF

Info

Publication number
EA024071B1
EA024071B1 EA201100831A EA201100831A EA024071B1 EA 024071 B1 EA024071 B1 EA 024071B1 EA 201100831 A EA201100831 A EA 201100831A EA 201100831 A EA201100831 A EA 201100831A EA 024071 B1 EA024071 B1 EA 024071B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
solid form
substance
solid
peaks
xlf
Prior art date
Application number
EA201100831A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201100831A1 (ru
Inventor
Ян Лю
Сяогуан Чэнь
Пин Се
Ли Чжэн
Чэн Ван
Original Assignee
Инститьют Оф Мэтэрия Медика, Чайниз Экэдеми Оф Медикл Сайнсиз
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Инститьют Оф Мэтэрия Медика, Чайниз Экэдеми Оф Медикл Сайнсиз filed Critical Инститьют Оф Мэтэрия Медика, Чайниз Экэдеми Оф Медикл Сайнсиз
Publication of EA201100831A1 publication Critical patent/EA201100831A1/ru
Publication of EA024071B1 publication Critical patent/EA024071B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Данное изобретение показывает применение твердой формы V вещества XLF-III-43 в качестве исходного лекарственного вещества, оно относится к способам получения твердой формы V вещества XLF-III-43 в качестве исходных лекарственных веществ, к применению твердой формы V вещества XLF-III-43 в чистом виде и в виде смешанных кристаллов с различными соотношениями в качестве активных компонентов для разработки различных медицинских препаратов и фармацевтических композиций. Кроме того, изобретение также относится к применению твердой формы V вещества XLF-III-43 в качестве исходного лекарственного вещества для лечения нарушений функции почек, сердечно-мозговых сосудистых заболеваний, гипертонии, сахарного диабета типа II, осложнений при гипертонии и сахарном диабете, опухолей, предраковых состояний, эдемы, а также для получения терапевтического эффекта за счет повышения концентрации лекарства в крови при действии кристаллических форм для лечения заболеваний.

Description

Настоящее изобретение относится к применению твердой формы V вещества ХЬР-Ш-43 в качестве исходного лекарственного вещества, способам получения твердой формы V вещества ХЬР-Ш-43, применению твердой формы V в чистом виде и в виде смешанных кристаллов в различных соотношениях в качестве активных компонентов, а также разработке различных лекарственных средств и фармацевтических композиций. Кроме того, изобретение также относится к применению кристаллических форм ХЬР-Ш-43 в качестве исходных лекарственных веществ для лечения нарушений функции почек, сердечно-мозговых сосудистых заболеваний, гипертонии, сахарного диабета типа II, осложнений при гипертонии и сахарном диабете, опухолей, предраковых состояний, эдемы и т.д. для повышения концентрации лекарств в крови за счет эффектов применения кристаллических форм и усиления терапевтического воздействия при лечении указанных заболеваний.
Уровень техники
ХЬР-Ш-43: 3-(3'-карбокси-4'-гидроксианилинокарбо)-6-нитро-7-гидрокси-8-метилкумарин).
Ниже представлена структура данного вещества:
В патентах КНР № СЫ 1506359 и СЫ 1829506 имеется информация об изобретении новых производных диарбарона (ЫхагЬагоие), способах получения, фармацевтических композициях на их основе и их применении. Настоящий документ относится к способам получения вещества ХЬР-Ш-43 и его производных, способам применения фармацевтических композиций, включающих эти соединения, при лечении нарушений функции почек, гипертонии, сердечно-мозговых сосудистых заболеваний, сахарного диабета типа II, опухолей, предраковых состояний, эдемы.
Сущность изобретения
Первая цель настоящего изобретения: предлагается твердая форма V вещества ХЬР-Ш-43.
Вторая цель настоящего изобретения: предлагаются способы получения твердой формы V вещества ХЬР-Ш-43.
Третья цель настоящего изобретения: получение различных лекарственных препаратов в форме таблеток, капсул, пилюль, составов для инъекций и препаратов с замедленным высвобождением и контролируемым высвобождением на основе фармацевтических композиций, содержащих твердую форму V вещества ХЬР-Ш-43 в качестве лекарственного сырья, а также один или несколько вспомогательных компонентов.
Четвертая цель настоящего изобретения: достижение изменения концентрации лекарственного вещества в крови и улучшенного терапевтического действия за счет различий кристаллических форм ХЬР-Ш-43 при использовании твердой формы V вещества ХЬР-Ш-43 в качестве лекарственного сырья при лечении нарушений функции почек, сердечно-мозговых сосудистых заболеваний, гипертонии, сахарного диабета типа II, осложнений при гипертонии и сахарном диабете, опухолей, предраковых состояний, эдемы.
Пятая цель настоящего изобретения: обеспечение лекарственных препаратов и фармацевтических композиций, содержащих образцы твердой формы V вещества ХЬР-Ш-43 в качестве активных компонентов, используемых для лечения нарушений функции почек, сердечно-мозговых сосудистых заболеваний, гипертонии, сахарного диабета типа II, осложнений при гипертонии и сахарном диабете, опухолей, предраковых состояний, эдемы.
Для достижения целей настоящего изобретения использованы следующие технические методы.
Морфологические характеристики твердой формы V (аморфная форма) вещества ХЬР-Ш-43.
1. Твердая форма V вещества ХЬР-Ш-43 характеризуется тем, что в ней содержится связанная вода в аморфной форме, но не содержатся молекулы других растворителей. При исследовании твердой формы V вещества ХЬР-Ш-43 методом дифракции рентгеновских лучей на порошке (излучение СиКа) получены дифракционные пики, которые характеризуются параметрами положения - 2-тета (°), б (А), а также относительной интенсивностью дифракционных пиков: значениями высоты пиков (высота в %). Ниже приведены характеристические значения пиков кристаллических твердых веществ (табл. 1, фиг. 3).
- 1 024071
Таблица 1
Характеристические величины для пиков при исследовании образца формы V вещества ХЬР-111-43 методом дифракции рентгеновских лучей на порошке
Пик 2-тетя ό(Α) Высота в% Пик 2-тета <КА) Высота в %
1 5,661 15,60 9 11 26,780 3,33 100
2 11,440 7,73 99 12 28,923 3,08 2
3 13,420 6,59 10 13 31,561 2,83 2
4 14,737 6,01 1 14 36,020 2,49 2
5 15,800 5,60 4 15 37,159 2,42 1
б 17,220 5,14 11 16 41,060 2,10 1
7 17,778 4,98 3 17 43,860 2,06 2
3 20,800 4,27 9 18 45,440 1,99 1
9 22,960 3,87 1 19 53,958 1,70 2
10 23,880 3,72 1
2. На кривой ДСК твердой формы V (аморфная форма) вещества ХЬР-Ш-43 (фиг. 4) наблюдается эндотермический пик с температурой перехода около 169°С и экзотермический пик с температурой перехода около 345°С.
3. Инфракрасный спектр поглощения твердой формы V (аморфная форма) вещества ХЬР-Ш-43 (фиг. 5) содержит пики поглощения при 3565,3, 3488,9, 3238,7, 3104,2, 1719,8, 1669,1, 1621,6, 1560,6, 1537,0, 1488,0, 1471,6, 1445,9, 1379,1, 1359,7, 1313,6, 1285,7, 1258,6, 1152,8, 1237,1, 1194,2, 1118,6, 1071,3,
1021.5, 968,3, 917,5, 893,2, 848,5, 835,4, 789,2, 763,4, 746,7, 727,2, 674,4, 623,1, 579,1, 559,4, 528,8, 506,1, 427,9 см-1, причем основными характеристическими пиками поглощения твердой формы V (аморфная форма) вещества ХЬР-Ш-43 являются пики при 3565,3, 3488,9, 3238,7, 1719,8, 1669,1, 1560,6, 1379,1,
1258.6, 1237,1, 1194,2, 835,4, 427,9 см-1.
Касательно твердой формы V вещества ХЬР-Ш-43 по настоящему изобретению оптимальной в качестве активного лекарственного компонента является практически чистая твердая форма V вещества ХЬР-Ш-43 (практически не содержащая какой-либо другой твердой формы ХЬР-Ш-43). Однако настоящее изобретение также предусматривает использование твердой формы V вещества ХЬР-Ш-43 в смеси с одной или несколькими другими кристаллическими формами ХЬР-Ш-43. Если активным компонентом лекарственного средства является смесь твердой формы V вещества ХЬР-Ш-43 и других кристаллических форм ХЬР-Ш-43, содержание этого компонента должно быть оптимизировано до величины не менее 50% твердой формы V вещества ХЬР-Ш-43, более оптимально - до величины не менее 70% твердой формы V вещества ХЬР-Ш-43, затем 80, 90, 95% и наиболее оптимально - до величины не менее 98% твердой формы V вещества ХЬР-Ш-43.
Настоящее изобретение также предусматривает одну фармацевтическую композицию, содержащую твердую форму V вещества ХЬР-Ш-43 и носитель, приемлемый с точки зрения фармакодинамических свойств.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения твердой формы V (аморфная форма) вещества ХЬР-Ш-43:
(a) образец ХЬР-Ш-43 помещают в индивидуальный или смешанный растворитель и нагревают до полного растворения, затем выдерживают в среде в интервале температур от 75 до 85°С при относительной влажности ниже 90% для полной перекристаллизации, получая образец твердого вещества ХЬР-Ш-43;
(b) образец твердого вещества ХЬР-Ш-43 со стадии (а) отделяют от раствора;
(c) переносят отделенный образец твердого вещества ХЬР-Ш-43, полученный на стадии Ь), в разбавленную соляную кислоту на период больше чем 1 сутки, получая твердую форму V;
(ά) высушивают твердую форму V для удаления растворителя с поверхности.
Система растворителей может представлять собой индивидуальный растворитель или смесь растворителей. Например, растворитель может представлять собой ДМФА или смешанный растворитель, содержащий другой растворитель и ДМФА. Индивидуальные растворители, которые смешиваются с ДМФА, могут быть выбраны из следующей группы: метанол, этанол, 95%-ный этанол, водный раствор
- 2 024071 аммиака, соляная кислота, вода. К оптимальным растворителям относятся: ДМФА, этанол, 95%-ный этанол, наилучшим из которых является ДМФА.
Смешанные растворители выбираются из комбинаций метанола, этанола, 95%-ного этанола, ДМФА, водного раствора аммиака, соляной кислоты и воды (комбинации двух видов или большего количества индивидуальных растворителей). Оптимальный смешанный растворитель - это смесь ДМФА с водой.
Диапазон температуры - от 75 до 85°С, оптимально от 77 до 84°С, наиболее оптимально от 78 до
82°С.
Диапазон относительной влажности - ниже 90%, оптимально ниже 70%, предпочтительно ниже 50%, наиболее оптимально ниже 40%.
Время кристаллизации - от 24 до 120 ч, оптимально от 36 до 96 ч, наиболее оптимально 48 ч.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим твердую форму V вещества ХЬР-Ш-43 в качестве активных компонентов. Процесс приготовления фармацевтических композиций заключается в том, что несколько вспомогательных компонентов перемешивают с одной чистой твердой формой V вещества ХЬР-Ш-43.
Указанные комбинированные лекарственные препараты готовят методами, общеизвестными в области медицины. Образцы твердой формы V вещества ХРР-Ш-43 могут комбинироваться с одним или несколькими видами твердых или жидких наполнителей и/или вспомогательных фармацевтически приемлемых веществ, затем из них готовят любые препараты, пригодные для приема людьми или животными. Содержание твердой формы V вещества ХЬР-Ш-43 в фармацевтических композициях обычно составляет от 0,1 до 95 мас.%.
Твердая форма V вещества ХЬР-Ш-43 или содержащие его фармацевтические композиции могут приниматься в виде разовых доз. Возможные способы приема: через кишечник или минуя кишечник, в частности прием внутрь, внутривенное введение, внутримышечное введение, подкожное впрыскивание, введение в полость носа, через слизистую оболочку полости рта, в глаза, через легкие и дыхательные пути, через кожу, влагалище, прямую кишку и т.д.
Принимаемые лекарственные формы могут быть жидкими, твердыми или полутвердыми. Жидкие лекарственные формы могут представлять собой растворы (включая истинные растворы и коллоидные растворы), эмульсии (включая эмульсии типа масло в воде, вода в масле и многокомпонентные эмульсии), суспензии, препараты для инъекций (включая жидкие составы для уколов, порошки для инъекций и составы для трансфузии), глазные капли, капли в нос, лосьоны и жидкие мази. Твердые лекарственные формы могут представлять собой таблетки (включая обычные таблетки; кишечно-растворимые таблетки; таблетки для трансбуккального приема; диспергируемые таблетки; жевательные таблетки; шипучие таблетки; таблетки, распадающиеся в полости рта), капсулы (включая твердые капсулы, эластичные капсулы, кишечно-растворимые капсулы), гранулы, порошки, маленькие пилюли, каплеобразные пилюли, свечи, пленки, покрытия, аэрозоли. Полутвердые лекарственные формы могут представлять собой мази, гели и пасты.
Твердая форма V вещества ХЬР-Ш-43 может быть введена в обычный лекарственный препарат, а также в систему с замедленным высвобождением, систему с контролируемым высвобождением, препарат с адресным действием и в разнообразные системы доставки веществ.
Для приготовления таблеток, содержащих твердую форму V вещества ХЬР-Ш-43, могут быть использованы различные виды наполнителей, известных в медицине, в том числе разбавители, адгезивы, смачиватели, разрыхлители, смазывающие компоненты, скользящие компоненты. В качестве разбавителя может служить крахмал, декстрин, сахароза, глюкоза, лактоза, маннит, сорбит, ксилит, микрокристаллическая целлюлоза, сульфат кальция, фосфат кальция, карбонат кальция и т.д. В качестве смачивателя может использоваться вода, этанол, изопропанол и т.д. В качестве адгезива может использоваться крахмальная паста, декстрин, патока, мед, раствор глюкозы, микрокристаллическая целлюлоза, акациевый гуммиарабик, желатиновый гуммиарабик, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, акриловая смола, карбомер, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и т.д. В качестве разрыхлителя может использоваться сухой крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, олигомерная замещенная гидроксипропилцеллюлоза, сшитый поливинилпирролидин, кроскармеллоза натрия, карбоксиметилкрахмал натрия, бикарбонат натрия и лимонная кислота, эфир полиоксиэтиленсорбитола и жирных кислот, додецилсульфат натрия и т.д. В качестве смазывающих и скользящих компонентов может применяться порошок талька, диоксид кремния, стеарат, тартрат, парафиновое масло, полиэтиленгликоль и т.д.
Кроме того, таблетки также могут быть изготовлены как таблетки с оболочкой, например таблетки с оболочкой из сахара, таблетки с пленочным покрытием, кишечно-растворимые таблетки, таблетки с двойной оболочкой, таблетки с несколькими оболочками.
Для изготовления лекарственной формы в виде капсул твердая форма V вещества ХЬР-Ш-43 в качестве активного компонента может быть перемешано с разбавителем и скользящим компонентом, затем смесь может быть помещена в твердую или эластичную капсулу. Возможен также вариант, при котором после смешивания активного ингредиента, т.е. твердой формы V вещества ХЬР-Ш-43, с разбавителем,
- 3 024071 адгезивом, разрыхлителем и изготовления из этой смеси гранул или маленьких пилюль, последние помещают в твердые или эластичные гранулы. Различные типы разбавителей, адгезивов, смачивателей, разрыхлителей и скользящих веществ, используемые при изготовлении таблеток из твердой формы V вещества ХЬР-Ш-43, могут использоваться и при изготовлении капсул на основе твердой формы V вещества ХЬР-Ш-43.
Для изготовления составов для инъекций на основе твердой формы V вещества ХЬР-Ш-43 в качестве растворителей могут использоваться вода, этанол, изопропанол, пропиленгликоль или их смеси. Кроме того, к растворителям необходимо в умеренном количестве добавлять солюбилизатор, вспомогательный растворитель, регулятор рН, регулятор осмотического давления, обычно используемые в области медицины. В качестве солюбилизатора или вспомогательного растворителя могут быть использованы полоксамер, лецитин, гидроксипропил-в-циклодекстрин и т.д. В качестве регулятора рН могут применяться фосфат, ацетат, соляная кислота, гидроксид натрия и т.д. В качестве регулятора осмотического давления могут применяться хлорид натрия, маннитол, глюкоза, фосфат, ацетат и т.д. При изготовлении лиофилизированного порошка для инъекций в качестве вспомогательных компонентов могут использоваться маннит и глюкоза.
Кроме того, в лекарственные препараты по мере необходимости могут добавляться окрашивающие добавки, консерванты, отдушки, корригенты и другие добавки.
Для достижения терапевтического эффекта фармацевтических композиций по настоящему изобретению их можно применять любым существующим в медицине способом.
Дозировка фармацевтических композиций на основе твердой формы V вещества ХЬР-Ш-43 может варьироваться в широких пределах в зависимости от характеристик и тяжести заболеваний, подлежащих профилактике и лечению, состояния конкретного пациента или животного, способа приема и лекарственной формы. Вообще говоря, диапазон приемлемых суточных доз для кристаллических форм ХЬР-Ш-43 составляет от ~0,001 до 150 мг/кг массы тела, предпочтительно от ~0,1 до 100 мг/кг массы тела, более предпочтительно от ~1 до 60 мг/кг массы тела, оптимально от ~2 до 30 мг/кг массы тела. Вышеуказанная доза может приниматься в виде однократной дозы или быть разделена на несколько доз, в зависимости от клинического опыта врача и режима дозировки других лекарственных средств.
Вещества и их комбинации по настоящему изобретению могут приниматься по отдельности либо в сочетании с другими целебными средствами или лекарствами, используемыми при симптоматическом лечении. При использовании данных веществ во взаимодействии с другими целебными средствами их дозировку следует корректировать с учетом конкретных условий.
В настоящем изобретении обнаружено, что форма V вещества ХЬР-Ш-43 существует в твердом состоянии. Разработаны также 5 различных технологий получения для указанной твердой формы. Обнаружено, что твердая форма V вещества ХЬР-Ш-43 содержится в крови живых организмов в разной лекарственной концентрации. Изобретено лекарственное сырье и твердые фармацевтические композиции, принимаемые в различных дозировках, активными компонентами которых являются твердая форма V и смешанные кристаллы в различных соотношениях. Обнаружено, что твердая форма V вещества ХЬР-Ш43 может использоваться в качестве лекарственного сырья при профилактике и/или лечении нарушений функции почек, сердечно-мозговых сосудистых заболеваний, гипертонии, сахарного диабета типа II, осложнений при гипертонии и сахарном диабете, опухолей, предраковых состояний и эдемы, в особенности при профилактике и/или лечении диабетической нефропатии и гипертензивной нефропатии. Обнаружено, что твердая форма V вещества ХЬР-Ш-43 влияет на его содержание в крови живых организмов, а также что определенные кристаллические формы могут усиливать клинический терапевтический и профилактический эффект лекарственных средств.
Номенклатура или сокращения:
Ν,Ν'-диметилформамид (или ДМФА), молекулярная формула (ΟΗ3)2ΝΟΗΟ.
Перечень чертежей
Фиг. 1. Молекулярная структура ХЬР-Ш-43.
Фиг. 2. Стереохимическая проекция молекулы ХЬР-Ш-43.
Фиг. 3. Спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке образца твердой формы V (аморфная форма) ХЬР-Ш-43.
Фиг. 4. Кривая ДСК образца твердой формы V (аморфная форма 1) ХЬР-Ш-43.
Фиг. 5. Инфракрасный спектр поглощения образца твердой формы V (аморфное вещество) ХЬР-Ш43.
Фиг. 6. Анализ концентрации лекарственного средства в крови крыс для ХЬР-Ш-43, полученного перекристаллизацией из разных растворителей.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Методики экспериментов.
Для более наглядной иллюстрации технической реализации данного изобретения ниже приведены практические примеры, которые, однако, не ограничивают настоящее изобретение.
- 4 024071
Примеры получения
Синтез образца ХЬР-Ш-43.
ДМФА (35 кг) и (5,2 кг) гидролитического материала загружали в реактор объемом 100 л и перемешивали до получения раствора, в который затем загружали пиридин (1,6 кг). К реакционной смеси медленно при перемешивании прибавляли оксалилхлорид (3,0 кг). По окончании прибавления оксалилхлорида продолжали перемешивание реакционной смеси в течение еще 30 мин, далее поочередно вводили 5-аминосалициловую кислоту (3,2 кг) и пиридин (3,2 кг) и перемешивали 5 ч при 50-60°С. Реакционную смесь оставляли на ночь, после чего фильтровали и промывали ДМФА, разбавленной соляной кислотой и водой. Смесь сушили, получая 7,5 кг сырого продукта ХЬР-Ш-43.
Очистка перекристаллизацией.
В реактор загружали сырой ХЬР-Ш-43 (7,5 кг), ДМФА (106 кг) и древесный уголь (0,2 кг) и перемешивали 30 мин при 150°С. Далее реакционную смесь фильтровали и фильтрат оставляли на ночь. Осадок отделяли фильтрованием, промывали и сушили. Вещество ХЬР-Ш-43 (5,3 кг) было получено с выходом около 70,7%.
Ниже описана аналитическая аппаратура, применявшаяся в практических экспериментах, и условия измерений.
Рентгеноструктурный анализ с использованием отдельного кристалла.
Дифрактометр МАС ΌΙΡ-2030Κ, Япония.
Условия эксперимента: МоЩ-излучение, графитовый монохроматор, расстояние от кристалла до пластины изображения ά=100 мм, напряжение на трубке - 50 кВ, ток разряда - 90 мА, ω-сканирование, максимальный угол 2Θ 50°, диапазон съемки 0~180°, (угол поворота пластины) 5°, шаг 5°, скорость съемки 1,5°/мин, двукратное сканирование каждой дифракционной картины, съемка суммарно 36 дифракционных картин.
Анализ дифракции рентгеновских лучей на порошке.
Рентгеновский дифрактометр Э/тах-2550 (Ктдаки, Япония).
Условия эксперимента: МоЩ-излучение, графитовый монохроматор, напряжение на лампе - 40 кВ, ток разряда - 150 мА, интервал сканирования по 2Θ - 3-80°, скорость сканирования - 8°/мин, шаг - 0,02°, ограничивающие щели: Όδ = 1°, КЗ = 0,15 мм, δδ = 1°.
ИК-спектрометр.
Фурье ИК-спектрометр №со1е! 5700 (Атепсап ТЬегтое1есйтсйу Сотрапу (ТЬегто)).
Условия эксперимента: таблетки с КВг.
Дифференциальный сканирующий калориметр.
Дифференциальный сканирующий калориметр ЕХЗТАК 6200 (РегГес! Епдшееттд Сотрапу, Япония).
Условия эксперимента: алюминиевый тигель, стандарт - А12О3, Ν2 = 60 мл/мин, скорость подъема температуры - 10°С/мин.
Пример 1. Получение образца твердой формы V вещества ХЬР-Ш-43.
Стадия а.
Сырое вещество ХЬР-Ш-43 (36 г) и ДМФА(540 мл) помещали в круглодонную колбу объемом 1 л. Смесь нагревали до 150°С на масляной бане. После полного растворения ХЬР-Ш-43 раствор помещали в среду с температурой 82°С, относительной влажностью 40% и выдерживали течение 48 ч. Получали желтое твердое вещество (25,5).
Стадия Ь.
Полученные желтые кристаллы (25 г) и 0,2н. НС1 (500 мл) помещали в трехгорлую колбу емкостью 1 л и перемешивали 48 ч при 50°С. Реакционную смесь фильтровали, промывали 150 мл воды, отделяли твердый продукт, сушили 12 ч в вакууме при 80°С. Получали аморфный неочищенный препарат с выходом 92%.
При рентгенофазовом анализе (СиКа излучение) полученного аморфного вещества зарегистрированы положения дифракционных пиков: величины 2-тета (°) или ά (А) и относительные интенсивности дифракционных пиков: высота пика (высота, %). В табл. 3 приведены данные для характеристических пиков полученного твердого вещества, а на фиг. 3 приведена рентгенограмма. Аморфный твердый продукт содержал только одну молекулу связанной воды, но не содержал других молекул растворителя.
На кривой ДСК полученного аморфного твердого вещества (фиг. 4) имеется эндотермический пик с температурой перехода около 169°С и экзотермический пик с температурой перехода при 345°С.
Инфракрасный спектр поглощения полученного аморфного твердого вещества (фиг. 5) содержит пики при 3565,3, 3488,9, 3238,7, 3104,2, 1719,8, 1669,1, 1621,6, 1560,6, 1537,0, 1488,0, 1471,6, 1445,9, 1379,1, 1359,7, 1313,6, 1285,7, 1258,6, 1152,8, 1237,1, 1194,2, 1118,6, 1071,3, 1021,5, 968,3, 917,5, 893,2, 848,5, 835,4, 789,2, 763,4, 746,7, 727,2, 674,4, 623,1, 579,1, 559,4, 528,8, 506,1, 427,9 см-1, причем основными характеристическими пиками поглощения полученного аморфного твердого вещества являются пики при 3565,3, 3488,9, 3238,7, 1719,8, 1669,1, 1560,6, 1379,1, 1258,6, 1237,1, 1194,2, 835,4, 427,9 см-1.
- 5 024071
Согласно спектральным данным полученное аморфное твердое вещество является твердой формой V вещества ХЬР-Ш-43 (аморфная форма).
На стадии Ь желтое твердое вещество (25 г) и 0,2н. НС1 (500 мл) помещали в трехгорлую колбу емкостью 1 л и перемешивали 48 ч при различных температурах. Реакционную смесь фильтровали, промывали 150 мл воды, отделяли твердый продукт, сушили 12 ч в вакууме при 80°С. Получали аморфный неочищенный препарат (табл. 2).
Таблица 2
№. Темп. °С Относительная влажность Продукт
1 40 40% аморфный желтый порошок
2 45 40% аморфный желтый порошок
3 55 40% аморфный желтый порошок
4 60 40% аморфный желтый порошок
5 65 40% аморфный желтый порошок
6 70 40% аморфный желтый порошок
7 75 40% аморфный желтый порошок
8 80 40% аморфный желтый порошок
9 85 40% аморфный желтый порошок
Полученное аморфное твердое вещество исследовали методами рентгеноструктурного анализа, рентгенофазового анализа, инфракрасной спектроскопии и дифференциальной сканирующей калориметрии. Согласно полученным результатам, вещество представляло собой твердую форму V вещества ХЬР-Ш-43.
На стадии Ь желтые кристаллы (25 г) и НС1 (500 мл) различной концентрации помещали в трехгорлую колбу емкостью 1 л и перемешивали 48 ч при 82°С. Реакционную смесь фильтровали, промывали 150 мл воды, отделяли твердый продукт, сушили 12 ч в вакууме при 80°С. Получали аморфный неочищенный препарат (табл. 3).
Таблица 3
№ Концентрация НС1 Относительная влажность Продукт
1 Ο,ΙΝ 40% аморфный желтый порошок
2 0,2Ν 40% аморфный желтый порошок
3 0,3Ν 40% аморфный желтый порошок
4 0,4Ν 40% аморфный желтый порошок
5 0,5Ν 40% аморфный желтый порошок
6 0,6Ν 40% аморфный желтый порошок
7 0,7Ν 40% аморфный желтый порошок
8 0,8Ν 40% аморфный желтый порошок
Полученное аморфное твердое вещество исследовали методами рентгеноструктурного анализа, рентгенофазового анализа, инфракрасной спектроскопии и дифференциальной сканирующей калориметрии. Согласно полученным результатам, вещество представляло собой твердую форму V вещества ХЬРШ-43.
На стадии а ХЬР-Ш-43 сырое вещество ХЬР-Ш-43 помещали в различные растворители, нагревали до растворения и выдерживали в течение 48 ч, получая кристаллы (табл. 4).
- 6 024071
Таблица 3
№ Растворители темп. С Относительная влажность Продукт
1 ДМФА:вода =15: 1 82 45% желтые кристаллы
2 ДМФА:вода =10: 1 82 45% желтые кристаллы
3 ДМФА: вода =5: 1 82 45% желтые кристаллы
4 ДМФАгвода = 1: 1 82 45% желтые кристаллы
5 ДМФ А: во да =Ь 2 82 45% желтые кристаллы
6 ДМФА:вода=Ь 3 82 45% желтые кристаллы
7 ДМФА:вода=1: 4 82 45% желтые кристаллы
На стадии Ь желтое твердое вещество (5 г) и НС1 (100 мл) различной концентрации помещали в трехгорлую колбу емкостью 500 мл л и перемешивали 48 ч при 82°С. Далее реакционную смесь фильтровали, промывали 150 мл воды, отделяли твердый продукт, сушили 12 ч в вакууме при 80°С. Получали аморфный желтый порошок.
Полученное аморфное твердое вещество исследовали методами рентгеноструктурного анализа, рентгенофазового анализа, инфракрасной спектроскопии и дифференциальной сканирующей калориметрии. Согласно полученным результатам, вещество представляло собой твердую форму V вещества ХЬР-Ш-43.
Приготовление фармацевтических композиций твердой формы V вещества ХЬР-Ш-43 (таблетки).
В качестве активного компонента брали индивидуальный образец твердой формы V вещества ХЬРШ-43, который вводили в фармацевтические композиции с несколькими вспомогательными веществами. В каждой таблетке содержалось около 5-60 мг лекарственного вещества. Состав таблеток приведен в табл. 5.
Таблица 5
Состав таблеток ХЬР-Ш-43
Компоненты Состав (г/1000 таблеток)
Состав 1 Состав 2 Состав 3 Состав 4 Состав 5 Состав 6 Состав 7
Кристаллическая форма V 5,0 10,0 20,0 30,0 40,0 50,0 60,0
Лактоза 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
Крахмал 35 30 20 10 - - -
Гидроксипропилцел
люлоза с низкой степенью 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0
замещения
Микрокристалличес кая целлюлоза - - - - 3,0 3,0 3,0
Тальк 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0
Стеарат магния 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
1% натрий сколько сколько СКОЛЬКО сколько сколько СКОЛЬКО сколько
гидроксиметилцелл необхо- необхо- необхо- необхо- необхо- необхо- необхо-
юлоза димо ДИМО ДИМО ДИМО ДИМО ДИМО ДИМО
Способ получения фармацевтической композиции на основе активного компонента - твердой формы V вещества ХЬР-Ш-43: исходное вещество смешивают с несколькими вспомогательными веществами, добавляют 1% раствора натриевой соли гидроксиметилцеллюлозы, размешивают с получением мягкого материала, гранулируют методом просеивания, влажные гранулы высушивают и просеивают, до- 7 024071 бавляют порошки стеарата магния и талька и изготавливают таблетки.
Практический пример 2. Влияние различных кристаллических форм на концентрацию лекарственного вещества в крови крыс.
1. Образцы кристаллов: кристаллическая форма II и твердая форма V вещества ХЬР-Ш-43, дисперсант кристаллической формы II (получен измельчением кристаллической формы II и твердой формы V вещества ХЬР-Ш-43).
2. Методическое исследование определения концентрации лекарственного вещества в крови.
(1) Условия эксперимента.
Аппаратура.
ВЭЖХ: хроматографическая система Уотерс 2690, УФ-детектор 2487, система управления хроматографом МйшсоикатМет 32. Колонка: 4,6x250 мм 8рНеп5огЬ С18 5 мкм; скорость потока: 1,0 мл/мин; температура колонки: 25°; обнаружение на длине волны: 330 нм. После проведения твердофазной экстракции образцы плазмы непосредственно вводили в хроматограф и анализировали.
(2) Исследование специфичности: согласно полученным результатам, наличие в крови эндогенных веществ и метаболитов не мешает определению.
(3) Градуировочная кривая и линейный участок: в интервале концентраций ХЬР-Ш-43 5-200 нг/мл с хорошей точностью соблюдается линейная зависимость (коэффициент корреляции г=0,9999).
(4) Анализ добавок: степень извлечения при экстракции (более 75%) соответствует требованиям Государственного управления по контролю за продуктами и лекарствами (Китай, 8РИА) для фармакокинетических методов.
(5) Чувствительность: предел обнаружения - 2 нг/мл, предел количественного определения 5 нг/мл.
3. Фармакокинетическое исследование.
Результаты предварительных фармакокинетических измерений кристаллических форм и аморфной формы ХЬР-Ш-43 показали, что (фиг. 6) после однократного перорального приема ХЬР-Ш-43 в количестве 30 мг/кг максимальная концентрация в плазме Стах составила 2 мкг/мл, время достижения максимальной концентрации (Ттах) - 0,5 ч, период полувыведения - обнаруживалось через 36 ч, но не обнаруживалось через 48 ч.
Через определенный промежуток времени твердая форма V вещества ХЬР-Ш-43 обнаруживалась в крови в более высокой концентрации, чем кристаллическая форма II вещества ХЬР-Ш-43. Между концентрациями в плазме кристаллической формы II вещества ХЬР-Ш-43 и дисперсанта кристаллической формы II вещества ХЬР-Ш-43 существенной разницы не обнаружено.
Пример 3. Влияние разных твердых форм ХЬР-Ш-43 на острое нарушение функции почек у мышей, вызванное цисплатином.
Цель: наблюдение влияния разных кристаллических форм ХЬР-Ш-43 на острое нарушение функции почек у мышей, вызванное цисплатином
Материалы.
Реагенты: кристаллическая форма I, II и твердая форма V вещества ХЬР-Ш-43 в виде суспензий с 0,5% натрий-карбоксиметилцеллюлозы.
Положительный контроль: лозартан калия, компания АТША Напд/Нои Мегск 8Нагр & Эокте РЬаттасеиНск, партия: 81241.
Исходное лекарственное вещество: цисплатин (ДДП), компании 8Напбопд Οίΐιι РНаттасеийск.
Животные: самцы куньминских мышей массой 16-22 г, приобретены в Институте лабораторных исследований животных (ОЩЦШе оГ ЬаЬота1оту Ашта1 8с1епсе5) Китайской академии медицинских наук (тип II, сертификат № 8СХК-Лп§ 2000-0006). Всех мышей кормили в стандартных контейнерах для разведения, по 5 мышей на 1 контейнер, контейнеры содержали в сухом и чистом состоянии. Помещение, где содержались животные, проветривали и обеззараживали в определенное время. Световые условия от 8:00 до 20:00, комнатная температура - 20-26°С, влажность - 40-70%, корм - чистый корм для животных, приобретен в Центре для животных Академии военных медицинских наук (Ашта1 Сеп1ет оГ Асабету оГ МбИату Мебюа1 8с1епсе5). сертификат №-: 8СХХ-(агту)2002-001.
Набор для биохимического исследования сыворотки: Компания с ограниченной ответственностью ВеНиа Кейпеб СНеписак Пекин.
Аппаратура: сканирующий планшет-ридер ^ЕЬЬ8САИ МК3; центрифуга Оеттеп! 8ЮМА3К 15; рефрижераторная центрифуга ТОЬ-160, компании по производству научного оборудования (Ап!ш§ 8аепбйс Икйитей Рас!оту), Шанхай; встряхиватель, Бохемия-Нью-Йорк, США.
Методы.
Разделение животных на группы: в соответствии с массой тела, самцы куньминских мышей массой 18-22 г случайным образом делили на 9 групп: контрольная группа; группа, получающая цисплатин (модельная); группа, получающая лозартан калия; группы, получающие три кристаллические формы ХЬР-Ш-43, для всех групп п=8.
Моделирование и введение: препарат ХЬР-Ш-43 растворяли в 0,5% натрийкарбоксиметилцеллюлозы, а лозатран калия и цисплатин растворяли в физиологическом растворе. За два
- 8 024071 дня до введения цисплатина путем интраперитонеальной инъекции группа лозатран калия и группы кристаллических форм ХЬР-Ш-43 получали интраперитонеально соответствующие препараты. Животным контрольной группы вводили равный объем физиологического раствора.
Определение показателей сыворотки: образцы крови собирали из глазничного венозного сплетения на 3, 5 и 7 сутки после введения цисплатина. Определяли азот мочевины (ΒυΝ) и креатинин (Зег) сыворотки с помощью набора для биохимического исследования сыворотки.
Результаты: в модельной группе значения Зет и ΒυΝ сыворотки сильно увеличились, что подтверждает правильность выбора модели животных. Среди групп, получивших препарат, наилучший эффект защиты функции почек с хорошим соотношением доза-эффект обнаружен для группы, получивший аморфную форму ХЬР-Ш-43.
Таблица 6А
Защитный эффект различных форм ХЬР-Ш-43 против острого нарушения функции почек у мышей, вызванного цисплатином (3 суток после введения цисплатина)
Группа Доза (мг/кг) 8сг ΒϋΝ
(мг/дл) снижение (%) (мг/дл) снижение (%)
Контроль - 1,14±0,67 - 24,8943,97 -
Модельная 7 1,81±1,30 -59,1 30,02416,11 -20,8
Лозатран 25,0x3 1,41±1,00 22,4 30,5844,19 -1,9
Кристаллическая 12,5x7 1,28±1,03 29,3 26,5244,03 11,7
форма I 25,0x7 1,1840,65 35,0 38,2148,43 -27,3
Кристаллическая 12,5x7 1,8240,96 0,0 28,85±9,46 3,9
форма П 25,0x7 1,7240,92 4,9 45,77416,59 -52,5
12,5x7 1,0440,91 42,8 28,6246,05 4,7
Твердая форма V 25,0x7 0,8440,68 53,7 26,0942,82 13,1
Защитный эффект различных форм ХЬР-Ш-43 против острого нарушения функции почек у мышей, вызванного цисплатином (5 суток после введения цисплатина)
Таблица 6Β
Группа Доза (мг/кг) 5сг ΒϋΝ
(мг/дл) снижение (%) (мг/дл) снижение (%)
Контроль - 0,70±0,32 - 19,9242,94 -
Модельная 7 1,9040,62 -171,8 42,11411,14 -111,4
Лозатран 25,0x3 1,16+0,48 39,3 31,7549,32 24,6
Кристаллическая 12,5x7 0,6540,34 65,8 22,4943,05 46,6
формаI 25,0x7 0,9640,28 49,5 26,4746,11 37,1
Кристаллическая 12,5x7 2,08±0,79 -9,3 25,10412,01 40,4
форма II 25,0x7 2,16±1,72 -13,5 80,73469,25 -91,7
12,5x7 1,6040,56 15,9 22,6244,41 46,3
Твердая форма V 25,0x7 1,3540,32 28,8 23,1344,15 45,1
- 9 024071
Таблица 6С
Защитный эффект различных форм ХЬР-Ш-43 против острого нарушения функции почек у мышей, вызванного цисплатином (7 суток после введения цисплатина)
Группа Доза (мг/кг) 8сг В1Л4
(мг/дл) снижение (%) (мг/дл) снижение (%)
Контроль - 2,05±0,4б -- 28,16±4,00 -
Модельная 7 2,67±1,05 -30,3 39,80±б,02 -41,3
Лозатран 25,0x3 1,74±0,31 34,7 30,32±2,89 23,8
Кристаллическая 12,5x7 2,29±0,47 14,3 41Д1±9,95 -3,5
форма I 25,0χ7 2,08±0,75 22,0 43,37±18,02 -9,0
Кристаллическая 12,5x7 2,52±0,68 5,8 43,25±11,6б -V
форма II 25,0x7 2,14±1,39 20,0 33,90±3,69 14,8
12,5x7 1,80±0,50 32,5 36,83±8,05 2,5
Твердая форма V 25,0x7 1,74±0,34 34,7 33,84±8,57 15,0
1. Твердая форма V вещества ХЬР-Ш-43 формулы (I)

Claims (8)

  1. характеризующаяся пиками при анализе дифракции рентгеновских лучей на порошке (СиКа излучение), которые характеризуются нижеследующими значениями 2-тета (°), значениями ά (А), а также относительной интенсивностью дифракционных пиков: значения высоты пиков (высота в %).
    Пик 2-тета а(А) высота % Пик 2-тета ά(Α) высота % 1 5,661 15,60 9 11 26,780 3,33 100 2 11,440 7,73 99 12 28,923 3,08 2 3 13,420 6,59 10 13 31,561 2,83 2 4 14,737 6,01 1 14 36,020 2,49 2 5 15,800 5,60 4 15 37,159 2,42 1 6 17,220 5,14 11 16 41,060 2,10 1 7 17,778 4,98 3 17 43,860 2,06 2 8 20,800 4,27 9 18 45,440 1,99 1 9 22,960 3,87 1 19 53,958 1,70 2 10 23,880 3,72 1
  2. 2. Твердая форма V вещества ХЬР-Ш-43 по п.1, характеризующаяся тем, что на кривой ДСК имеется эндотермический пик с температурой перехода около 169°С и экзотермический пик с температурой перехода около 345°С.
  3. 3. Твердая форма V вещества ХЬР-Ш-43 по п.1, характеризующаяся тем, что инфракрасный спектр поглощения содержит пики поглощения при 3565,3, 3488,9, 3238,7, 3104,2, 1719,8, 1669,1, 1621,6, 1560,6, 1537,0, 1488,0, 1471,6, 1445,9, 1379,1, 1359,7, 1313,6, 1285,7, 1258,6, 1152,8, 1237,1, 1194,2, 1118,6, 1071,3, 1021,5, 968,3, 917,5, 893,2, 848,5, 835,4, 789,2, 763,4, 746,7, 727,2, 674,4, 623,1, 579,1, 559,4, 528,8, 506,1, 427,9 см-1, причем основными характеристическими пиками поглощения являются пики при 3565,3, 3488,9, 3238,7, 1719,8, 1669,1, 1560,6, 1379,1, 1258,6, 1237,1, 1194,2, 835,4, 427,9 см-1.
    - 10 024071
  4. 4. Фармацевтическая композиция для изготовления лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии или гипертензивной нефропатии, включающая терапевтическую дозу твердой формы V вещества ХЬР-Ш-43 по любому из пп.1-3 и фармакодинамически приемлемый носитель.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по п.4, которая находится в форме, выбранной из группы, состоящей из таблетки, капсулы, пилюли, препарата для инъекций, системы с замедленным высвобождением, системы с контролируемым высвобождением.
  6. 6. Применение твердой формы V вещества ХЬР-Ш-43 по любому из пп.1-3 для изготовления лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии или гипертензивной нефропатии.
  7. 7. Способ лечения нарушения функции почек, которое представляет собой диабетическую нефропатию или гипертензивную нефропатию, включающий введение терапевтической дозы твердой формы V вещества ХЬР-Ш-43 по любому из пп. 1 -3.
  8. 8. Способ получения твердой формы V вещества ХЬР-Ш-43, включающий следующие стадии:
    (a) образец ХЬР-Ш-43 помещают в индивидуальный или смешанный растворитель и нагревают до полного растворения, затем выдерживают в среде в интервале температур от 75 до 85°С при относительной влажности ниже 90% для полной перекристаллизации, получая образец твердого вещества
    ХЬР-Ш-43;
    (b) образец твердого вещества ХЬР-Ш-43 со стадии (а) отделяют от раствора;
    (c) переносят отделенный образец твердого вещества ХЬР-Ш-43, полученный на стадии (Ь), в разбавленную соляную кислоту более чем на 1 сутки, получая твердую форму V;
    (ά) высушивают полученную твердую форму V для удаления растворителя с поверхности, где индивидуальный растворитель выбран из ДМФА, метанола, этанола, 95%-ного этанола, водного раствора аммиака, соляной кислоты и воды;
    смешанный растворитель выбран из комбинаций метанола, этанола, 95%-ного этанола, ДМФА, водного раствора аммиака, соляной кислоты и воды в различных подходящих пропорциях.
EA201100831A 2008-11-28 2009-11-28 Способы получения, фармацевтические композиции и способы применения твёрдой формы v вещества xlf-iii-43 EA024071B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200810227626.0A CN101747305B (zh) 2008-11-28 2008-11-28 硝克柳胺化合物晶v型、其制法和其药物组合物与用途
PCT/CN2009/075196 WO2010060387A1 (zh) 2008-11-28 2009-11-28 硝克柳胺化合物五种晶型、其制法和其药物组合物与用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201100831A1 EA201100831A1 (ru) 2012-04-30
EA024071B1 true EA024071B1 (ru) 2016-08-31

Family

ID=42225269

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201100831A EA024071B1 (ru) 2008-11-28 2009-11-28 Способы получения, фармацевтические композиции и способы применения твёрдой формы v вещества xlf-iii-43

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8729280B2 (ru)
EP (1) EP2361907A4 (ru)
JP (2) JP2012509909A (ru)
KR (1) KR101330063B1 (ru)
CN (5) CN103833713B (ru)
BR (1) BRPI0916500A2 (ru)
CA (1) CA2744828C (ru)
EA (1) EA024071B1 (ru)
IL (1) IL213177A0 (ru)
WO (1) WO2010060387A1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103833713B (zh) * 2008-11-28 2016-02-03 中国医学科学院药物研究所 硝克柳胺化合物晶iii型、其制法和其药物组合物与用途
SG191992A1 (en) 2011-01-19 2013-08-30 Univ Cincinnati Apolipoprotein aiv as an antidiabetic peptide
WO2013109342A1 (en) 2012-01-19 2013-07-25 University Of Cincinnati Method of treating diabetes using non-glycosylated apolipoprotein a-iv
JP2015524808A (ja) 2012-07-25 2015-08-27 ユニバーシティ・オブ・シンシナティ アポリポタンパク質ａｉｖを用いたｉ型糖尿病の治療法
US10232019B2 (en) 2012-07-25 2019-03-19 University Of Cincinnati Method of treating hyperglycemic disorders using apolipoprotein AIV
CN107868069A (zh) * 2017-10-31 2018-04-03 山东新华制药股份有限公司 7‑羟基‑8‑甲基‑6‑硝基‑2‑氧‑2h‑苯并吡喃‑3‑羧酸的制备工艺
CN107935976B (zh) * 2017-11-13 2020-01-17 山东大学 香豆素酰胺衍生物及其应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1506359A (zh) * 2002-12-05 2004-06-23 �й�ҽѧ��ѧԺҩ���о��� 新的香豆素酰胺衍生物及其制法和其药物组合物与用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2115409B (en) * 1982-02-24 1985-08-07 Zyma Sa Novel crystal modifications of (+)-catechin
SE510305C2 (sv) * 1997-05-30 1999-05-10 Astra Ab Nytt salt
ZA200606598B (en) * 2004-03-02 2008-02-27 Takeda Pharmaceutical Coumarin derivative and use thereof
CN103833713B (zh) * 2008-11-28 2016-02-03 中国医学科学院药物研究所 硝克柳胺化合物晶iii型、其制法和其药物组合物与用途

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1506359A (zh) * 2002-12-05 2004-06-23 �й�ҽѧ��ѧԺҩ���о��� 新的香豆素酰胺衍生物及其制法和其药物组合物与用途

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Sheng Li et al. AHPLC method for determination of nicousamide in dog plasma and its application to pharmacokinetic studied, Journal of Chromatography B, 2007, vol. 854, pages 99-103, the whole document *
Sheng Li et al. Metabolism of nicousamide in rat and human liver in vitro, Yaoxue Xuebao, 12 September 2008 (12-09-2008), vol. 43, No. 9, pages 912-916, the whole document *
Sheng Li et al. Pharmacokinetics of nicousamide in rats, Shanxi Yike Daxue Xuebao, July 2007(07-2007), vol. 38, No. 7, pages 599-603, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
KR101330063B1 (ko) 2013-11-18
KR20110114549A (ko) 2011-10-19
CN101896477B (zh) 2013-01-30
CA2744828A1 (en) 2010-06-03
CN101747305B (zh) 2014-06-18
EP2361907A4 (en) 2012-07-25
JP2014141524A (ja) 2014-08-07
IL213177A0 (en) 2011-07-31
US8729280B2 (en) 2014-05-20
CA2744828C (en) 2015-05-05
CN103788043A (zh) 2014-05-14
BRPI0916500A2 (pt) 2016-05-17
JP6126040B2 (ja) 2017-05-10
US20110319401A1 (en) 2011-12-29
CN101747305A (zh) 2010-06-23
CN103833713A (zh) 2014-06-04
CN103788043B (zh) 2016-02-03
CN101896477A (zh) 2010-11-24
JP2012509909A (ja) 2012-04-26
CN103833712A (zh) 2014-06-04
WO2010060387A1 (zh) 2010-06-03
CN103833712B (zh) 2016-02-03
EP2361907A1 (en) 2011-08-31
CN103833713B (zh) 2016-02-03
EA201100831A1 (ru) 2012-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA024071B1 (ru) Способы получения, фармацевтические композиции и способы применения твёрдой формы v вещества xlf-iii-43
CN1321111C (zh) 口服固体药用晶体及治疗排尿困难的包含它的口服固体药
RU2394038C2 (ru) Органические соединения
CN104447904B (zh) 一种口服生物利用度高的稳定天麻素晶体及其制备方法、制剂与应用
US11236041B2 (en) Type-G crystal form of fenolamine, preparation method, composition and use thereof
KR20190010578A (ko) 새로운 다파글리플로진 결정형 및 그의 제조 방법 및 용도
CN103006648A (zh) 一种马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物及其制备方法
CN115461052B (zh) Arb代谢产物与nep抑制剂的复合物预防和/或治疗肾病的药物用途
CN113214207B (zh) 橙皮素与甜菜碱共晶物a及制备方法和其组合物与用途
JP7222063B2 (ja) 縮合三環性γ－アミノ酸誘導体の組成物及びその調製
CN102584716B (zh) 安立生坦的晶型及制备方法
CN109721557A (zh) 来曲唑晶ii型固体物质及制备方法和其药物组合物与用途
RU2154480C1 (ru) Способ лечения больных псориазом в сочетании с хроническим описторхозом
CN113214208A (zh) 橙皮素与异烟酰胺共晶物及制备方法和其组合物与用途
CN112778134A (zh) 绿原酸钙盐倍半水合物及用途
CN113214206B (zh) 橙皮素与甜菜碱共晶物b及制备方法和其组合物与用途
PT1443943E (pt) Processo para a reacção de alcalóides e uso dos produtos de reacção na preparação de medicamentos
CN111432811A (zh) 马来酸曲美布汀的多晶型物及其使用方法
CN111704622B (zh) 黄烷醇-薄荷烷杂合体及其药物组合物与其制备方法和应用
CN115551834B (zh) 塞来昔布与普瑞巴林共无定型物及其制备方法
CN111714479B (zh) 一种含有蓓萨罗丁的药物组合物
RU2203656C1 (ru) Фармацевтическая композиция с антидиабетическим действием на основе производного оксованадия и способ его получения
CN115477647A (zh) 小檗碱富马酸盐晶型及其制备方法和其组合物与应用
CN115572292A (zh) 小檗碱丁二酸盐晶型及其制备方法和其组合物与应用
CN109721558A (zh) 来曲唑晶iii型固体物质及制备方法和其药物组合物与用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU