KR20020007415A

KR20020007415A - 마크롤라이드계 항생제의 신규 결정형

Info

Publication number: KR20020007415A
Application number: KR1020017014687A
Authority: KR
Inventors: 로버트 존 라프카; 더글러스 존 멜드럼 앨런; 콜맨 브렌던 래건; 배리 제임스 모튼
Original assignee: 데이비드 존 우드; 화이자 프로덕츠 인크.
Priority date: 1999-05-18
Filing date: 2000-04-14
Publication date: 2002-01-26
Also published as: MXPA01011914A; TWI225066B; NZ514765A; GT200000072A; OA11876A; EA200100984A1; DE60038610T2; BG106150A; IL145946A0; JP3897983B2; AU772283B2; CA2372206C; HN2000000056A; AP2001002325A0; NO20015598L; DE60038610D1; DK1189912T3; JP2002544283A; UA67842C2; SK16472001A3

Abstract

하기 화학식 1의 화합물의 신규 결정형이 개시되어 있다. 또한, 상기 결정형을 포함하는 제약 조성물, 상기 신규 결정형의 제조 방법 및 용도가 개시되어 있다.

<화학식 1>

Description

마크롤라이드계 항생제의 신규 결정형 {Novel Crystalline Forms of a Macrolide Antibiotic}

본 명세서에서 CP-472,295로 칭한 마크롤라이드는 하기 화학식 1의 구조를 갖는다.

<화학식 1>

CP-472,295는 항생제 특성을 가지며, 예를 들어 세균 감염 또는 원충류 감염의 치료에 유용하다. 모든 약물이 그렇듯이 CP-472,295의 안전성 및 효능은 약물적량을 정확하게 투여하는 당업자의 능력에 좌우된다.

약물 적량의 정확한 전달은 투여형의 제조에 의해 용이해진다. 그러나, 투여형의 제조 용이성은 이에 제한되는 것은 아니지만, 약물의 용해도, 균질성, 흡습성 및 유동성과 같은 요인에 좌우된다. 종종 상기 특성들은 약물을 무정형이 아닌 결정형으로 제조할 수 있을 때 개선된다. 그러므로 CP-472,295의 적절히 특성화된 결정형이 필요하다. 특히, CP-472,295의 비흡습성 결정형이 필요하다.

발명의 요약

본 발명은 CP-472,295의 결정형, 이를 포함하는 제약 조성물, 상기 결정형의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.

즉, 본 발명의 제1 실시태양은 화학식 1의 화합물의 결정형을 포함한다.

화학식 1의 화합물의 바람직한 결정형은 무수물이다.

화학식 1의 화합물의 바람직한 결정형은 2θ가 약 6.0, 8.6, 9.7, 15.4, 15.9, 17.5, 18.2, 18.7 및 21인 지점에서 특징적 피크를 나타내는 X선 분말 회절패턴을 갖는다. 화학식 1의 화합물의 특히 바람직한 결정형은 하기 그래프 1의 X선 분말 회절패턴을 갖는다.

<그래프 1>

그래프 1은 CP-472,295 무수물 결정의 특징적 X선 분말 회절패턴이다. 수직선은 강도 (CPS)이고, 수평선은 2θ(˚)이다.

화학식 1의 화합물의 바람직한 결정형은 개시온도가 약 193℃인 사건(event)을 포함하는 시차 주사 열계량 스펙트럼을 갖는다. 화학식 1의 화합물의 특히 바람직한 결정형은 하기 그래프 2의 시차 주사 열계량 스펙트럼을 갖는다.

<그래프 2>

그래프 2는 Mettler Toledo Star^RSystem으로 측정한 CP-472,295 무수물 결정의 특징적 시차 주사 열계량 열분석도이다. 수직선은 mW이고, 수평선은 온도 (℃)이다. 온도는 약 5℃/분의 속도로 증가되었다.

화학식 1의 화합물의 바람직한 결정형은 상대습도 약 87%, 25℃에서 저장시 약 72시간 동안 비흡습성이다.

화학식 1의 화합물의 바람직한 결정형은 일수화물이다.

화학식 1의 화합물의 바람직한 결정형은 2θ가 약 6.2, 7.6, 9.2, 9.5, 12.3, 12.9, 14.2, 14.6, 17.8 및 19.5인 지점에서 특징적 피크를 나타내는 X선 분말 회절패턴을 갖는다. 화학식 1의 화합물의 특히 바람직한 결정형은 하기 그래프 3의 X선 분말 회절패턴을 갖는다.

<그래프 3>

그래프 3은 CP-472,295 일수화물 결정의 특징적 X선 분말 회절패턴이다. 수직선은 강도 (CPS)이고, 수평선은 2θ(˚)이다.

화학식 1의 화합물의 바람직한 결정형은 하기 표 1에 제공된 바와 실질적으로 동일한 단일 결정 매개변수를 갖는다.

결정 매개변수
단위 격자 크기	a=10.557(1)Åb=19.396(1)Åc=23.223(1)Åα=90.00˚β=90.0˚Y=90.0˚V=4755.2(6)Å³
공간 그룹	P2₁2₁2₁
단위 격자당 분자 수	4
밀도 (g/㎝)	1.151

화학식 1의 화합물의 특히 바람직한 결정형은 하기 표 2에 나타낸 단위 격자의 원점에 대한 상대적 위치에 존재하거나, 하기 표 3에 나타낸 결합 길이를 갖도록 존재하거나, 하기 표 4에 나타낸 결합각을 갖도록 존재하는 원자들을 포함한다. 화학식 1의 화합물의 특별히 바람직한 결정형은 하기 단일 결정 구조를 갖는다.

<CP-472,295 일수화물 결정의 배위>

화학식 1의 화합물의 바람직한 결정형은 개시온도가 약 75℃인 사건을 포함하는 시차 주사 열계량 스펙트럼을 갖는다. 화학식 1의 화합물의 특히 바람직한 결정형은 하기 그래프 4의 시차 주사 열계량 스펙트럼을 갖는다.

<그래프 4>

그래프 4는 Mettler Toledo Star^RSystem으로 측정한 CP-472,295 일수화물 결정의 특징적 시차 주사 열계량 열분석도이다. 수직선은 mW이고, 수평선은 온도 (℃)이다. 온도는 약 5℃/분의 속도로 증가되었다.

화학식 1의 화합물의 바람직한 결정형은 상대습도 약 87%, 25℃에서 저장시 약 7일 동안 비흡습성이다.

화학식 1의 화합물의 바람직한 결정형은 1.5수화물이다.

화학식 1의 화합물의 바람직한 결정형은 2θ가 약 5.2, 7.4, 11.2, 11.7, 12.3, 12.9, 14.9, 15.4, 16.7 및 17.9인 지점에서 특징적 피크를 나타내는 X선 분말 회절패턴을 갖는다. 화학식 1의 화합물의 특히 바람직한 결정형은 하기 그래프 5의 X선 분말 회절패턴을 갖는다.

<그래프 5>

그래프 5는 CP-472,295 1.5수화물 결정의 계산된 X선 분말 회절패턴이다. 수직선은 강도 (CPS)이고, 수평선은 2θ(˚)이다.

화학식 1의 화합물의 바람직한 결정형은 개시온도가 약 101℃인 사건을 포함하는 시차 주사 열계량 스펙트럼을 갖는다. 화학식 1의 화합물의 특히 바람직한 결정형은 하기 그래프 6의 시차 주사 열계량 스펙트럼을 갖는다.

<그래프 6>

그래프 6은 Mettler Toledo Star^RSystem으로 측정한 CP-472,295 1.5수화물 결정의 특징적 시차 주사 열계량 열분석도이다. 수직선은 mW이고, 수평선은 온도 (℃)이다. 온도는 약 5℃/분의 속도로 증가되었다.

본 발명의 제2 실시태양은 화학식 1의 화합물의 결정형 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 화학식 1의 화합물의 결정형은 무수물, 일수화물 또는 1.5수화물일 수 있다. 본 발명의 제약 조성물을 경구, 직장, 비경구 (정맥내, 근육내), 경피, 구강, 비강, 설하 또는 피하 투여에 적합하다.

본 발명의 제3 실시태양은 화학식 1의 화합물의 결정형의 제조 방법을 포함한다.

바람직한 방법은 화학식 1의 화합물 소정량을 무수 저극성 용매에 용해시키고, 화학식 1의 화합물 충분량이 용액중에서 더이상 용해되지 않는 온도로 용액을 냉각시키고, 생성된 결정을 여과에 의해 단리하는 것을 포함하는 화학식 1의 화합물의 무수물 결정형의 제조 방법이다. 본 발명은 상기 방법의 생성물을 포함한다.

바람직한 방법은 화학식 1의 화합물 소정량을 함수량이 약 0.05 내지 약 15 부피%인 비수성 용매에 용해시키고, 화학식 1의 화합물 충분량이 용액중에서 더이상 용해되지 않는 온도로 용액을 냉각시키고, 생성된 결정을 여과에 의해 단리하는 것을 포함하는 화학식 1의 화합물의 일수화물의 결정형의 제조 방법이다. 본 발명은 상기 방법의 생성물을 포함한다.

바람직한 방법은 화학식 1의 화합물 소정량을 함수량이 약 1 내지 약 10 부피%인 에틸 아세테이트에 용해시키고, 화학식 1의 화합물 충분량이 용액중에서 더이상 용해되지 않는 온도로 용액을 냉각시키고, 생성된 결정을 여과에 의해 단리하는 것을 포함하는 화학식 1의 화합물의 1.5수화물 결정형의 제조 방법이다. 본 발명은 상기 방법의 생성물을 포함한다.

본 발명의 제4 실시태양은 화학식 1의 화합물의 결정형을 치료 유효량으로 세균 감염 또는 원충류 감염의 치료를 필요로하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 세균 감염 또는 원충류 감염의 치료 방법을 포함한다. 화학식 1의 화합물의 결정형은 무수물, 일수화물 또는 1.5수화물일 수 있다.

정의

본 명세서에서 물질의 조성물을 기술하는데 사용된 "비흡습성"이란 용어는 물질의 조성물이 상대습도 90%에서 24시간 동안 약 0.4% 미만의 속도로 수분을 흡수하는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 "포유동물"이란 용어는 사람, 개 및 고양이를 포함한다.

본 명세서에서 사용된 "세균 감염(들)" 및 "원충류 감염(들)"이란 용어는 포유동물, 어류 및 조류에서 발생되는 세균 감염 및 원충류 감염, 뿐만 아니라 본 발명의 화합물과 같은 항생제에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 세균 감염 및 원충류 감염과 관련된 질환을 포함한다. 상기 세균 감염 및 원충류 감염, 및 이들 감염과 관련된 질환으로는 스타필로코쿠스 뉴모니아(Staphylococcus pneumoniae), 해모필러스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 모락셀라 카타랄리스(Moraxellacatarrhalis), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 또는 펩토스트렙토코쿠스(Peptostreptococcus) 종에 의한 감염과 관련된 폐렴, 중이염, 정맥동염, 기관지염, 편도염 및 유돌염; 스트렙토코쿠스 파이오게네스(Streptococcus pyogenes), C 및 G군 연쇄상구균, 클로스트리듐 디프테리아(Clostridium diptheriae) 또는 악티노바실러스 해몰리티쿰(Actinobacillus haemolyticum)에 의한 감염과 관련된 인두염, 류머티스열 및 사구체신염; 마이코플라스마 뉴모니아(Mycoplasma pneumoniae), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 스트렙토코쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae), 해모필러스 인플루엔자 또는 클라미디아 뉴모니아(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염과 관련된 기도 감염; 스타필로코쿠스 아우레우스, 응고효소 양성 포도상구균(즉, 에스. 에피데르미디스(S. epidermidis), 에스. 헤몰리티쿠스(S. hemolyticus) 등), 스트렙토코쿠스 파이오게네스, 스트렙토코쿠스 아갈락티아(Streptococcus agalactiae), C-F군 연쇄상구균(미소집락 연쇄상구균), 녹색 연쇄상구균, 코리네박테륨 미누티시뭄(Corynebacterium minutissimum), 클로스트리듐(Clostridium) 종 또는 바르토넬라 헨셀라(Bartonella henselae)에 의한 감염과 관련된 단순 피부 및 연조직 감염, 농양, 골수염 및 산욕열; 스타필로코쿠스 사프로피티쿠스(Staphylococcus saprophyticus) 또는 엔테로코쿠스(Enterococcus) 종에 의한 감염과 관련된 단순 급성 요로 감염; 요도염 및 자궁경관염; 및 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 해모필러스 두크레이(Haemophilus ducreyi), 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum), 우레아플라스마 우레알리티쿰(Ureaplasmaurealyticum) 또는 네이세리아 고노레아(Neiserria gonorrhea)에 의한 감염과 관련된 성병; A, B 및 C군 연쇄상구균 또는 에스. 아우레우스에 의한 감염과 관련된 독소 질환(식중독 및 독성 쇽 증후군); 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)에 의한 감염과 관련된 궤양; 보렐리아 레쿠렌티스(Borrelia recurrentis)에 의한 감염과 관련된 전신 열성 증후군; 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi)에 의한 감염과 관련된 라임(Lyme)병; 클라미디아 트라코마티스, 네이세리아 고노레아, 에스. 아우레우스, 에스. 뉴모니아, 에스. 파이오게네스, 에이취. 인플루엔자 또는 리스테리아(Listeria) 종에 의한 감염과 관련된 결막염, 각막염 및 누낭염; 마이코박테륨 아븀(Mycobacterium avium) 또는 마이코박테륨 인트라셀루라(Mycobacterium intracellulare)에 의한 감염과 관련된 파종성 마이코박테륨 아븀 복합체(MAC) 질병; 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni)에 의한 감염과 관련된 위장염; 크립토스포리듐(Cryptosporidium) 종에 의한 감염과 관련된 장 원충; 녹색 연쇄상구균에 의한 감염과 관련된 치골발생 감염; 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis)에 의한 감염과 관련된 지속성 기침; 클로스트리듐 페르프린겐스(Clostridium perfringens) 또는 박테로이데스(Bacteroides) 종에 의한 감염과 관련된 가스 괴저; 및 헬리코박터 파일로리 또는 클라미디아 뉴모니아에 의한 감염과 관련된 아테롬성동맥경화증을 들 수 있다. 동물 중에서 치료 또는 예방될 수 있는 상기 세균 감염 및 원충류 감염, 및 이들 감염과 관련된 질환으로는 피. 하엠(P. haem.), 피. 물토시다(P. multocida), 마이코플라스마 보비스(Mycoplasma bovis) 또는 보르데텔라(Bordetella) 종에 의한 감염과 관련된소의 호흡 질환; 대장균(E. coli) 또는 원충(즉, 구충류, 크립토스포리디아(cryptosporidia) 등)에 의한 감염과 관련된 소 장 질환; 스타프. 아우레우스, 스트렙. 우베리스(Strep. uberis), 스트렙. 아갈락티아, 스트렙. 디스갈락티아(Strep. dysgalactiae), 클렙시엘라(Klebsiella) 종, 코리네박테륨 또는 엔테로코쿠스 종에 의한 감염과 관련된 젖소 유방염; 에이. 플레우로(A. pleuro.), 피. 물토시다 또는 마이코플라스마(Mycoplasma) 종에 의한 감염과 관련된 돼지의 호흡 질환; 대장균, 로소니아 인트라셀루라리스(Lawsonia intracellularis), 살모넬라(Salmonella) 또는 세르풀리나 하이오디이스인테리아(Serpulina hyodyisinteriae)에 의한 감염과 관련된 돼지 장 질환; 푸소박테륨(Fusobacterium) 종에 의한 감염과 관련된 소 발전염병; 대장균에 의한 감염과 관련된 소 자궁근층염; 푸소박테륨 네크로포룸(Fusobacterium necrophorum) 또는 박테로이데스 노도수스(Bacteroides nodosus)에 의한 감염과 관련된 소 모 우췌; 모락셀라 보비스(Moraxella bovis)에 의한 감염과 관련된 소 급성카타르결막염; 원충(즉, 네오스포륨(neosporium))에 의한 감염과 관련된 소 조기 유산; 대장균에 의한 감염과 관련된 개 및 고양이에서의 요로 감염; 스타프. 에피데르미디스, 스타프. 인테르메디우스(Staph. intermedius), 응고효소 음성 포도상구균 또는 피. 물토시다에 의한 감염과 관련된 개 및 고양이에서의 피부 및 연조직 감염; 및 알칼리게네스(Alcaligenes) 종, 박테로이데스 종, 클로스트리듐 종, 엔테로박터(Enterobacter) 종, 유박테륨(Eubacterium), 펩토스트렙토코쿠스, 포르피로모나스(Porphyromonas) 또는 프레보텔라(Prevotella)에 의한 감염과 관련된 개및 고양이에서의 치아 또는 구강 감염을 들 수 있다. 본 발명의 방법에 따라 치료 또는 예방될 수 있는 다른 세균 감염 및 원충류 감염, 및 이들 감염과 관련된 질환은 샌포드, 제이.피.(Sanford, J.P.) 등의 문헌["The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy," 27th Edition (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996)]에 언급되어 있다.

본 발명은 마크롤라이드계 항생제의 신규 결정형, 이를 포함하는 조성물, 상기 신규 결정형의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.

본 발명은 CP-472,295의 독특한 3종의 다형 (즉, 결정 구조)을 발견한 것에 기초한다. 이들 다형은 화합물 투여형의 제조를 용이하게 하는 예기치 않은 물성을 가진다.

화합물의 바람직한 다형은 무수물 결정형이다. 상기 결정형은 중간 정도의 복굴절을 갖는 침상이다. 병렬 쌍정형성으로 인해 결정이 잡장(雜杖)으로 나타나서, 단일 결정 X선 측정에 적합한 단일 결정을 단리하는 것을 방해할 수 있다. 그래프 1은 무수물 결정형의 특징적 X선 분말 회절패턴을 나타낸다.

그래프 2는 무수물 결정형의 특징적 시차 주사 열계량(DSC) 열분석도를 나타낸다. 개시온도가 약 193℃인 단일 사건만이 관찰되었다. CP-472,295의 무수물 결정형의 융합 현미경검사로부터 용융 이외의 다른 사건은 나타내지 않은 것으로 나타났다.

상기 결정형의 장점은 특히 흡습성이 없다는 것이다. 하기 그래프 7은 상기 결정형의 특징적 흡습성 측정치를 나타낸다.

<그래프 7>

그래프 7은 CP-472,295 무수물 결정의 특징적 흡습성 측정치이다. 증기 흡수의 증가는 VTI^R분석기를 이용하여 측정하였다.

상기 및 다른 데이터로부터, CP-472,295 무수물 결정이 상대습도 약 87%에서 약 72시간 동안 주변 온도에서 비흡습성인 것으로 확인되었다. 상기 예기치 않은 특성에 의해 약물을 저비용으로 효과적으로 취급하고 저장할 수 있으며, 약물의 적량을 각종 투여형에 용이하게 배합할 수 있다.

상기 무수물 결정형과 같은 CP-472,295 일수화물 결정도 예기치 않게 비흡습성이다. 상기 결정은 판상 또는 안정된 배열(equant habit)을 나타내는데, 이는 판의 적층 및 응집의 결과일 것이다. 그래프 3은 상기 결정의 특징적 X선 분말 회절패턴을 나타낸다. 단일 결정 X선 분석에 적합한 결정을 얻을 수 있으며, 이러한 분석으로 얻은 데이터는 상기 나타낸 결정 구조를 제공한다.

그래프 4는 CP-472,295 일수화물 결정의 특징적 시차 주사 열계량 열분석도를 나타낸다. 시차 주사 열계량 및 융합 현미경검사는 상기 결정이 물을 손실하기 시작하여 약 70℃ 내지 약 75℃에서 위형(pseudomorph)으로 전환된 것을 나타낸다. 상기 위형은 또한 진공하 주변 온도에서 일수화물 결정을 대체하여 형성될 수 있다. 진공이 아닌 조건하에서 위형은 약 165℃에서 용융한 후, 상기 기재한 바와 같은 융점이 약 193℃인 무수물 결정형으로 빠르게 전환한다.

CP-472,295 일수화물 결정은 이롭게도 상기 기재된 무수물 결정형과 같은 비흡습성이다. 그래프 4는 상기 결정형의 특징적 흡습성 측정치를 나타낸다. 상기 및 다른 데이터로부터 CP-472,295 일수화물 결정이 상대습도 약 87%에서 약 7일 동안 주변 온도에서 비흡습성임을 결정하였다. 상기 예기치 않은 특성으로 약물을 저비용으로 효과적으로 취급하고 저장할 수 있으며, 약물의 적량을 각종 투여형에 용이하게 배합할 수 있다.

대조적으로, 일수화물이 물을 손실할 때 형성된 위형은 흡습성이고, 상대습도 약 87%에서 주변 온도에서 저장시 약 4시간 이내에 수화 물을 재흡수한다.

CP-472,295 1.5수화물 결정형은 상기 기재된 2종의 결정형과는 다른 물성을 가진다. 상기 결정형은 중간 정도의 복굴절을 갖는 침상이다. 그래프 5는 상기 결정형의 특징적 X선 분말 회절패턴을 나타낸다.

일수화물과는 달리 CP-472,295의 상기 결정형은 통상의 취급 조건 (예를 들어, 25℃, 상대습도 70%)하에서 쉽게 물을 손실한다. 그래프 6는 CP-472,295 1.5수화물 결정형의 특징적 시차 주사 열계량 열분석도를 나타낸다. 시차 주사 열계량 및 융합 현미경검사는 약 35℃에서 물 손실이 일어난 후, 상기 기재한 바와 같은 융점이 약 193℃인 무수물 형태로 결정화된다는 것을 나타낸다.

본 명세서에 개시된 물질의 3종의 결정 조성물은 각각 무정형 (즉, 비결정형) 또는 순수 CP-472,295로부터 제조될 수 있다. CP-472,295의 합성은 본 명세서에서 참고문헌으로 채택된 WO 98/56802호에 개시되어 있다.

CP-472,295 무수물 결정의 바람직한 형성 방법은 무정형 화합물을 건조 용매 또는 용매 혼합물에 용해시키는 것을 포함한다. 바람직한 용매로는 헵탄, 아세톤 및 아세토니트릴이 있다. 에탄올, 이소프로판올 및 테트라히드로푸란과 같은 다른 용매가 사용될 수 있으나, 무정형, 일수화물 및 1.5수화물 생성물의 혼합물을 형성시키는 경향이 있다. 바람직하게는, 용매를 가열하고, 무정형 화합물을 거의 포화되도록 용해시키고, 생성된 용액을 상기 화합물 충분량이 용액중에서 더이상 용해되지 않는 온도로 용액을 냉각시킨다. 결정은 여과에 의해 단리되고, 공기 건조된다.

무수물 결정형은 또한 확산 결정화법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, CP-472,295를 거의 용해시키지 않는 1종 이상의 혼화성 용매를 무정형 CP-472,295가 용해된 용액에 가한다.

CP-472,295 무수물 결정의 다른 형성 방법은 상기 화합물의 일수화물 결정형의 탈수를 포함한다. 이는 열을 이용하여, 임의로 감압하에서 행해질 수 있다.

CP-472,295 일수화물 결정은 물을 소량 함유하는, 바람직하게는 함수량이 약 0.05 내지 약 15 부피%, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 10 부피%인 용매 또는 용매 혼합물로부터 단리될 수 있다. 에틸 아세테이트를 제외하고는, 상기 결정의 단리는 용매의 극성에 영향을 받지 않는 것으로 나타났다. 상기 일수화물의 바람직한 단리 방법은 에탄올/10% 물 또는 이소프로필 에테르/1% 물과 같은 용매 혼합물을 가열하고, 무정형 CP-472,295를 포화 또는 거의 포화되도록 상기 혼합물에 용해시킨 후, 화합물 충분량이 용액 혼합물중에서 더이상 용해되지 않는 온도로 혼합물을 냉각시키는 것을 포함한다. 결정은 여과에 의해 단리되고, 공기 건조된다.

CP-472,295 1.5수화물 결정은 또한 통상의 결정화법을 이용하여 습윤 용매로부터 단리될 수 있다. 그러나, 무정형 CP-472,295를 함수량이 약 1 내지 약 10 부피%, 보다 바람직하게는 약 2 내지 약 6 부피%인 가열한 에틸 아세테이트에 용해시키고, 상기 화합물 충분량이 용액중에서 더이상 용해되지 않는 온도로 생성된 혼합물을 냉각시켜 형성되는 것이 바람직하다. 결정은 여과에 의해 단리된다.

제약 제제 및 처리 방법

본 발명의 화합물들 (즉, CP-472,295 무수물 결정, CP-472,295 일수화물 결정 및 CP-472,295 1.5수화물 결정, 이후 "활성 화합물들"이라 함)은 구강, 직장, 비경구 (즉, 정맥내, 근육내), 경피, 구강, 비강, 설하 및 피하 경로로 투여될 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물들은 가장 바람직하게는 단일 또는 분할 투여(즉, 1일에 1 내지 4회 투여)로 1일에 체중 1 kg 당 약 0.2 ㎎ (㎎/㎏/일) 내지 약 200 ㎎/㎏/일의 투여량으로 투여되지만, 치료하고자 하는 대상의 종, 체중 및 상태, 및 선택된 특정 투여 경로에 따라 변형이 필수적으로 일어나게 된다. 투여량은 약 1 ㎎/㎏/일 내지 약 100 ㎎/㎏/일의 범위가 바람직하고, 마크롤라이드계 항생제의 투여량은 약 2 ㎎/㎏/일 내지 약 50 ㎎/㎏/일의 범위가 가장 바람직하다. 그러나, 투여량은 치료하고자 하는 종 (예를 들어, 세균 또는 원충류 감염에 걸린 사람), 마크롤라이드계 항생제에 대한 그의 개별적 반응, 뿐만 아니라 선택된 제약 제제의 종류, 및 상기 투여가 행해지는 기간 및 간격에 따라 변화될 수 있다. 몇몇 경우에, 상기 언급한 범위의 하한치 미만의 투여량이 보다 더 적절할 수 있는 한편, 다른 경우에서는 보다 다량의 투여량이 일단 수회의 소량의 투여량으로 분할되어 하루 동안 나누어 투여되기만 한다면 유해한 부작용을 전혀 야기시키지 않고서 보다 다량의 투여량이 사용될 수 있다.

활성 화합물들은 단독으로 또는 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 상기 언급한 경로로 투여될 수 있다. 상기 투여는 단일 또는 다중 투여로 행해질 수 있다. 활성 화합물들은 매우 다양한 여러 투여형으로서 투여될 수 있다. 즉, 정제, 캡슐제, 로젠지제, 트로키제, 경질 캔디제, 산제, 분무제, 크림제, 고약제, 좌제, 젤리제, 겔제, 페이스트제, 로션제, 연고제, 수성 현탁액제, 주사 용액제, 엘릭서제, 시럽제 등의 형태로 각종 제약상 허용되는 불활성 담체와 혼합될 수 있다. 상기 담체로는 고상 희석제, 충전제, 멸균 수성 매질 및 각종 비독성 유기 용매를 들 수 있다. 게다가, 경구용 제약 조성물은 적합하게 감미되고(거나) 풍미될 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물들은 약 5.0 중량% 내지 약 70 중량% 범위의 농도 수준으로 상기 투여형 내에 존재한다.

경구 투여의 경우, 미세결정질 셀룰로오스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 글리신과 같은 각종 부형제를 포함하는 정제가 전분 (바람직하게는, 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정 복합 실리케이트와 같은 각종 붕해제와 함께, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립화 결합제와 함께 사용될 수 있다. 추가로, 윤활제, 계면활성제 및 활택제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 라우릴 황산나트륨 및 활석은 정제화에 유용하다. 유사한 종류의 고상 조성물은 또한 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다. 바람직한 충전제로는 락토오스 또는 유당, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다. 수성 현탁액제 및(또는) 엘릭서제가 경구 투여용으로서 요망되는 경우, 활성 화합물은 각종 감미제 또는 풍미제, 착색 물질 또는 염료, 그리고 필요에 따라 유화제 및(또는) 현탁제와 함께, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 각종 유사한 혼합물과 같은 희석제와 함께 혼합될 수 있다.

상기 언급한 통상의 투여형 이외에, 본 발명의 화합물은 원하는 기간 동안 일정한 약리 활성을 유지하는데 요구되는 속도로 활성 화합물을 방출할 수 있는 제어 방출 수단 및(또는) 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 상기 투여형은 약물을 예정된 기간 동안 체내에 공급하며, 이에 따라 종래의 비제어형 제제보다 장기간 동안 약물 농도를 치료 범위내에서 유지시킨다. 본 발명의 활성 화합물들의 투여에 사용할 수 있는 적합한 제어 방출형 제약 조성물 및 전달 장치는 미국 특허 제3,847,770호, 동 제3,916,899호, 동 제3,536,809호, 동 제3,598,123호, 동 제3,630,200호, 동 제4,008,719호, 동 제4,687,610호, 동 제4,769,027호, 동 제5,674,533호, 동 제5,059,595호, 동 제5,591,767호, 동 제5,120,548호, 동 제5,073,543호, 동 제5,639,476호, 동 제5,354,566호 및 동 제5,733,566호에 기재되어 있으며, 상기 개시물은 본 명세서에서 참고문헌으로 채택되었다. 예를 들어, 활성 화합물들은 약물의 제어 방출을 달성하는데 유용한 일군의 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로겔의 가교결합된 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.

비경구 투여의 경우, 참기름 또는 땅콩유 중의 또는 수성 프로필렌 글리콜 중의 활성 화합물의 용액이 사용될 수 있다. 수용액은 적합하게는 필요에 따라 완충되어야 하고, 액상 희석제는 무엇보다도 등장성이어야 한다. 이들 수용액은 정맥내 주사용으로 적합하다. 유성 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주사용으로 적합하다. 멸균 조건 하에서의 이들 모든 용액의 제조는 당업자들에게 공지되어 있는 표준 제약 기술에 의해 용이하게 달성된다.

추가로, 본 발명의 활성 화합물들을 국소적으로 투여할 수 있다. 이것은 크림제, 젤리제, 겔제, 페이스트제, 팻치제, 연고제 등에 의해 표준 제약학적 관례에 따라 행해질 수 있다. 활성 화합물들은 동물의 사료중에 포함되거나 또는 물약 조성물로서 경구로 투여될 수 있다.

활성 화합물은 또한 리포솜 전달 시스템, 예를 들어 작은 단층 비히클, 큰 단층 비히클 및 다층 비히클의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 각종 인지질, 예를 들어 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.

활성 화합물은 또한 목표를 타겟형 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 상기 중합체로는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드 페닐, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드-페놀 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드-폴리라이신을 들 수 있다.

하기 실시예는 신규하나, 이에 제한되지 않는 본 발명의 물질의 조성물에 대한 예들을 추가로 예시한다.

실시예 1: CP-472,295 무수물 결정의 제조

WO 98/56802호의 방법에 따라 제조된 무정형 CP-472,295 약 20 ㎎을 예비 스크래치된 1 드램 바이알에 놓았다. 디에틸 에테르, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤 (MIBK), tert-부틸 메틸 에테르 (MTBE) 및 벤젠을 이용하여 결정화하였다.

각 바이알중의 무정형 화합물에 가열된 각 용매를 소량 가하여 용액으로 하였다. 바이알을 방치시켜 실온으로 냉각시키자, 아세톤, 아세토니트릴 및 MIBK계 중에서 (백색 침상) 결정의 형성이 관찰되었다.

또한, 디에틸 에테르를 확산 용매로 사용하고, 에틸 아세테이트, 에탄올, 아세토니트릴, n-프로판올 및 MIBK를 기본 용매로서 사용하는 확산 결정화를 이용하여 결정을 얻었다. 에탄올/디에틸 에테르계에서 결정 성장이 관찰되었다.

실시예 2: CP-472,295 일수화물 결정의 제조

물 중에서 디에틸 에테르를 교반하여 수포화 디에틸 에테르 용액 (함수량0.9 부피%)을 형성시켰다. 수성층을 제거하고, 유기층을 여과하여 투명한 용액을 얻었으며, 여기에 포화될 때까지 CP-472,295를 가하였다. 실온에서 유지시키는 동안 약 1분 이내에 용액으로부터 일수화물 결정이 침전하였다.

또한, 포화에 도달할 때까지 수포화 MTBE 2 ㎖중에 무정형 CP-472,295를 용해시킨 후, 용액을 가만히 따라내어 일수화물 결정형을 형성시켰다. 가만히 따라낸 포화 용액을 약 15분 동안 실온에서 방치하자 화합물이 침전되었다.

실시예 3: CP-472,295 일수화물 결정의 단일 결정 구조

실시예 2의 방법(디에틸 에테르)을 이용하여 얻은 대표적인 결정을 검사하고, Siemens R3RA/v 회절계로 1 A 데이터 세트를 수집하였다. 원자 산란 인자를 문헌 [international Tables for X-ray Crystallography, Vol. IV, pp.55, 99, 149, (Birmingham: Kynoch Press, 1974)]으로부터 취하였다. 모든 결정학 계산을 SHELXTL 시스템으로 하였다 (문헌 [Sheldrick, G.M.,SHELXTL, User Manual, Nicolet Instrument Co., 1981] 참조). 모든 회절계 데이터를 실온에서 수집하였다.

직접법으로 얻은 시험 구조를 통상의 방법으로 재정밀화하였다. 판별 지도(difference map)는 결정화 수의 존재를 나타내었다. 가능한 모든 지점에서 수소 위치를 계산하였다. 질소 및 산소 상의 메틸 수소와 수소의 위치는 푸리에 판별법 (difference Fourier technique)에 의해 결정하였다. 수소 매개변수를 구조 인자 계산에 도입하였으나 재정밀화하지는 않았다. 선형회귀 재정밀화의 최종 주기에서 계산된 시프트(shift)값들은 모두, 이에 상응하는 표준편차 범위인 0.1미만이었으며, 최종 R 값은 6.29%였다. 최종 푸리에 판별법에 의하면 결손되거나 잘못된 위치의 전자 밀도가 전혀 나타나지 않았다.

결정에 대한 세부사항은 상기 표 1에 기재되어 있다. 선택된 원자좌표 및 상기 데이터로부터 결정된 등방성 열매개변수는 하기 표 2에 기재되어 있다.

단일 결정 데이터로부터 결정된 선택된 결합 길이는 하기 표 3에 기재되어 있다.

단일 결정 데이터로부터 결정된 선택된 결합각은 하기 표 4에 기재되어 있다.

상기 3차원 구조는 재정밀화된 결정 구조의 플롯을 나타낸다. 상기 구조 중에 "중원자"가 존재하지 않기 때문에 절대배열은 상기 분석에서 결정되지 않았다.

실시예 4: CP-472,295 1.5수화물 결정의 제조

CP-472,295 (0.3 g)를 실온에서 에틸 아세테이트 1 ㎖에 용해시켰다. 투명한 용액에 물 0.4 ㎖를 가하였다. 용액을 밤새 교반하였으며, 그 동안 침전물로서 1.5수화물이 형성되었다. 침전물을 여과에 의해 제거하였다.

본 발명은 상기 제공된 실시예 및 구체적인 세부사항들로 제한되지 않으며, 본 발명의 범위는 첨부된 특허 청구 범위로 한정된다.

Claims

하기 화학식 1의 화합물의 결정형.

<화학식 1>
제1항에 있어서, 상기 결정형이 무수물, 일수화물 및 1.5수화물중 하나인 결정형.
제1항에 있어서, 2θ가 약 6.0, 8.6, 9.7, 15.4, 15.9, 17.5, 18.2, 18.7 및 21인 지점에서 특징적 피크를 나타내는 X선 분말 회절패턴을 갖는 결정형.
제3항에 있어서, X선 분말 회절패턴이

인 결정형.
제1항에 있어서, 개시온도가 약 75℃ 또는 약 193℃인 사건(event)을 포함하는 시차 주사 열계량 스펙트럼을 갖는 결정형.
제5항에 있어서, 시차 주사 열계량 스펙트럼이

인 결정형.
제1항에 있어서, 상대습도 약 87%, 25℃에서 저장시 약 72시간 또는 약 7일 동안 비흡습성인 결정형.
제1항에 있어서, 2θ가 약 6.2, 7.6, 9.2, 9.5, 12.3, 12.9, 14.2, 14.6, 17.8 및 19.5인 지점에서 특징적 피크를 나타내는 X선 분말 회절패턴을 갖는 결정형.
제8항에 있어서, X선 분말 회절패턴이

인 결정형.
제1항에 있어서, 표 1에 나타낸 단일 결정 매개변수와 실질적으로 동일한 단일 결정 매개변수를 갖는 결정형.
제10항에 있어서, 표 2에 나타낸, 단위 격자의 원점에 대한 상대적 위치에 존재하거나, 표 3에 나타낸 결합 길이를 갖도록 존재하거나, 표 4에 나타낸 결합각을 갖도록 존재하는 원자들을 포함하는 결정형.
제11항에 있어서, 단일 결정 구조가

인 결정형.
제12항에 있어서, 시차 주사 열계량 스펙트럼이

인 결정형.
제1항에 있어서, 2θ가 약 5.2, 7.4, 11.2, 11.7, 12.3, 12.9, 14.9, 15.4, 16.7 및 17.9인 지점에서 특징적 피크를 나타내는 X선 분말 회절패턴을 갖는 결정형.
제14항에 있어서, X선 분말 회절패턴이

인 결정형.
제1항에 있어서, 개시온도가 약 101℃인 사건을 포함하는 시차 주사 열계량 스펙트럼을 갖는 결정형.
제16항에 있어서, 시차 주사 열계량 스펙트럼이

인 결정형.
화학식 1의 화합물의 결정형 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
제18항에 있어서, 결정형이 무수물, 일수화물 및 1.5수화물중 하나인 제약 조성물.
제18항에 있어서, 경구, 직장, 비경구 (정맥내, 근육내), 경피, 구강, 비강, 설하 또는 피하 투여에 적합한 제약 조성물.
화학식 1의 화합물 소정량을 무수 용매, 비수성 용매와 에틸 아세테이트 용매 중 하나에 각각 용해시키고, 화학식 1의 화합물 충분량이 용액중에서 더이상 용해되지 않는 온도로 용액을 냉각시키고, 생성된 결정을 여과에 의해 단리하는 것을 포함하는, 화학식 1의 화합물의 무수물, 일수화물 및 1.5수화물 결정형중 어느 하나를 각각 제조하는 방법.
제21항의 방법의 생성물.
화학식 1의 화합물의 결정형을 치료 유효량으로 세균 감염 또는 원충류 감염의 치료를 필요로하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 세균 감염 또는 원충류 감염의 치료 방법.
제23항에 있어서, 결정형이 무수물, 일수화물 및 1.5수화물중 하나인 방법.