CN109942652B - 一种莱柯霉素晶型ⅰ及其制备方法和应用 - Google Patents
一种莱柯霉素晶型ⅰ及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109942652B CN109942652B CN201711390034.6A CN201711390034A CN109942652B CN 109942652 B CN109942652 B CN 109942652B CN 201711390034 A CN201711390034 A CN 201711390034A CN 109942652 B CN109942652 B CN 109942652B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- lecithromycin
- degrees
- crystal form
- filter cake
- acetone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及药物化学领域的一种莱柯霉素晶型Ⅰ及其制备方法和应用。所述莱柯霉素晶型Ⅰ,使用Cu‑Ka辐射,粉末的X射线衍射图谱在衍射角2θ为5.366±0.2°、7.794±0.2°、8.189±0.2°、10.285±0.2°、10.716±0.2°、15.432±0.2°、16.655±0.2°处有特征峰。所述莱柯霉素晶型Ⅰ的制备方法,包括以下步骤:S1,在莱柯霉素中加入丙酮后,搅拌、抽滤,获得第一滤饼;S2,在第一滤饼中加入乙醚和丙酮后,加热、冷却、抽滤,获得第二滤饼;S3,对第二滤饼进行洗涤、干燥,获得莱柯霉素晶型Ⅰ。本发明所述莱柯霉素晶型Ⅰ的稳定性好,纯度和含量高,具有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,具体涉及一种莱柯霉素晶型Ⅰ及其制备方法和应用。
背景技术
大环内酯类抗生素作为一类重要的抗感染药物,因其抗菌活性好、无过敏反应、副作用小、安全性高等优点,经过五十年的发展,已成为临床应用仅次于β-内酰胺类抗生素的第二大类抗感染药物,在临床治疗上具有重要的地位。
红霉素作为第一代大环内酯类抗生素,曾广泛用于治疗金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、溶血链球菌及肺炎支原体等引起的感染;阿奇霉素为第二代大环内酯类药物,具有更广泛的抗菌谱,对革兰氏阴性杆菌具有良好的抗菌活性,在药效学和药动学方面较红霉素有了极大的改善。泰拉霉素为新近上市的动物专用大环内酯类半合成抗生素,我国农业部在2008年第957号公告中首次允许泰拉霉素在动物生产中使用,主要用于放线杆菌、支原体、巴氏杆菌、副嗜血杆菌引起的猪、牛呼吸系统疾病。
但是,随着抗生素的广泛使用,特别是持续不当使用,病原菌对目前广泛使用的大环内酯类药物如阿奇霉素、泰拉霉素等均产生一定程度的耐药性,给临床治疗带来了极大困难。
专利“一种大环内酯类化合物”(CN103965273A)中公开了一系列大环内酯类化合物,可用于治疗各种细菌和原生动物感染,其中实施例5中制备的化合物,将其命名为莱柯霉素,化学名为:(2R,3S,4R,5S,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(环丙基氨基)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-7-氮杂环十五烷-15-酮(化合物编号为:syzx-6),其对胸膜肺炎放线杆菌等5株细菌的体外抑菌活性均优于泰拉霉素和加米霉素;体内抗菌活性优于泰拉霉素;急性毒性试验结果表明其毒性低于泰拉霉素,是一种可以使用的兽用抗生素,在兽医临床具有广阔的应用前景。
充分的药物晶型研究是开发创新药的关键之一。药物不同晶型在溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同,从而影响其稳定性、生物利用度及疗效。因此寻找生物利用度高、稳定的莱柯霉素晶型十分必要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足提供一种莱柯霉素晶型Ⅰ,该莱柯霉素晶型Ⅰ的稳定性好、纯度和含量高。
本发明还提供了一种莱柯霉素晶型Ⅰ的制备方法,该方法的制备工艺简单,对设备要求低,方法重现性好,适合工业化生产。
本发明进一步提供了一种莱柯霉素晶型Ⅰ的应用。
为此,本发明第一方面提供了一种莱柯霉素晶型Ⅰ,使用Cu-Ka辐射,粉末的XRD图谱在衍射角2θ为5.366±0.2°、7.794±0.2°、8.189±0.2°、10.285±0.2°、10.716±0.2°、15.432±0.2°、16.655±0.2°处有特征峰。
在本发明的一些优选的实施方式中,粉末的XRD图谱在衍射角2θ为5.366±0.2°、6.987±0.2°、7.205±0.2°、7.794±0.2°、8.189±0.2°、8.941±0.2°、10.285±0.2°、10.716±0.2°、12.194±0.2°、12.673±0.2°、13.523±0.2°、13.989±0.2°、14.482±0.2°、15.432±0.2°、16.655±0.2°、17.389±0.2°、17.940±0.2°、18.332±0.2°、19.003±0.2°、19.396±0.2°、19.794±0.2°、20.345±0.2°、20.799±0.2°、21.254±0.2°、22.083±0.2°、22.772±0.2°、23.858±0.2°、24.529±0.2°、25.080±0.2°处有特征峰。
在本发明的一些实施方式中,所述莱柯霉素晶型Ⅰ的红外图谱在3449±0.2cm-1、3274±0.2cm-1、3086±0.2cm-1、2973±0.2cm-1、2873±0.2cm-1、2937±0.2cm-1、2832±0.2cm-1、2787±0.2cm-1、1733±0.2cm-1、1636±0.2cm-1、1457±0.2cm-1、1380±0.2cm-1、1330±0.2cm-1、1279±0.2cm-1、1175±0.2cm-1、1108±0.2cm-1、1061±0.2cm-1、1014±0.2cm-1、973±0.2cm-1、897±0.2cm-1、835±0.2cm-1、487±0.2cm-1处有吸收峰。
本发明第二方面提供了一种制备如本发明第一方面所述莱柯霉素晶型Ⅰ的方法,其包括以下步骤:
S1,在莱柯霉素中加入丙酮后,搅拌、抽滤,获得第一滤饼;
S2,在第一滤饼中加入乙醚和丙酮后,加热、冷却、抽滤,获得第二滤饼;
S3,对第二滤饼进行洗涤、干燥,获得莱柯霉素晶型Ⅰ。
在本发明的一些实施方式中,步骤S1中,每克莱柯霉素中加入2-5mL的丙酮。
在本发明的另一些实施方式中,步骤S1中,所述搅拌在20-30℃下进行;搅拌的时间为1.0-1.5h。
在本发明的一些实施方式中,步骤S2中,每克第一滤饼中加入3-6mL乙醚和1-2mL丙酮。
在本发明的另一些实施方式中,步骤S2中,所述加热在40-50℃下进行;加热的方式为回流加热;加热的时间为0.5-1.0h。
在本发明的一些实施方式中,步骤S2中,所述冷却在搅拌条件下进行,冷却后的温度为20-25℃。
在本发明的另一些实施方式中,步骤S3中,采用乙醚对第二滤饼进行洗涤;优选地,每克第二滤饼中加入1-2mL乙醚。
在本发明的一些实施方式中,步骤S3中,在45-50℃下进行鼓风干燥;干燥的时间为4-6h。
本发明第三方面提供了一种如本发明第一方面所述的莱柯霉素晶型Ⅰ或第二方面所述方法制备的莱柯霉素晶型Ⅰ在制备用于治疗哺乳动物、鱼或禽的细菌感染或原生动物感染的药物中的应用。
本发明的有益效果为:本发明所述莱柯霉素晶型Ⅰ的稳定性好,纯度和含量高,具有很好的应用前景。另外,该莱柯霉素晶型Ⅰ制备方法的工艺简单,对设备要求低,使用的溶剂均为常规溶剂,廉价易得。且该制备方法重新性好,适合工业化生产。
附图说明
下面将结合附图来说明本发明。
图1为实施例1获得的莱柯霉素晶型Ⅰ粉末的X射线衍射图。
图2为实施例1获得的莱柯霉素晶型Ⅰ的红外光谱图。
图3为实施例1获得的莱柯霉素晶型Ⅰ的核磁共振氢谱图。
图4为实施例1获得的莱柯霉素晶型Ⅰ的核磁共振碳谱图。
图5为实施例1获得的莱柯霉素晶型Ⅰ的差示扫描热分析图。
具体实施方式
为使本发明容易理解,下面将详细说明本发明。
如前所述,专利CN103965273A中虽然提供了一种莱柯霉素及其制备方法和应用,但是并未对其用于兽医临床的晶型进行研究。而药物不同晶型在溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同,从而影响其稳定性、生物利用度及疗效。本发明的发明人通过研究获得的一种具有良好稳定性的莱柯霉素晶型Ⅰ。
为此,本发明第一方面所涉及的莱柯霉素晶型Ⅰ,使用Cu-Ka辐射,粉末的XRD图谱在衍射角2θ为5.366±0.2°、7.794±0.2°、8.189±0.2°、10.285±0.2°、10.716±0.2°、15.432±0.2°、16.655±0.2°处有特征峰。
在本发明的一些优选的实施方式中,粉末的XRD图谱在衍射角2θ为5.366±0.2°、6.987±0.2°、7.205±0.2°、7.794±0.2°、8.189±0.2°、8.941±0.2°、10.285±0.2°、10.716±0.2°、12.194±0.2°、12.673±0.2°、13.523±0.2°、13.989±0.2°、14.482±0.2°、15.432±0.2°、16.655±0.2°、17.389±0.2°、17.940±0.2°、18.332±0.2°、19.003±0.2°、19.396±0.2°、19.794±0.2°、20.345±0.2°、20.799±0.2°、21.254±0.2°、22.083±0.2°、22.772±0.2°、23.858±0.2°、24.529±0.2°、25.080±0.2°处有特征峰。
本领域知道,用X射线衍射测定化合物的结晶时,由于测定仪器或测定条件等的影响,对于所测得的峰会存在一定的测量误差,例如,2θ值的测定误差可为约±0.2°。因此,应该将此误差考虑在内。
在本发明的一些优选的具体实施例中,粉末的XRD图谱在衍射角2θ为5.366°、6.987°、7.205°、7.794°、8.189°、8.941°、10.285°、10.716°、12.194°、12.673°、13.523°、13.989°、14.482°、15.432°、16.655°、17.389°、17.940°、18.33°、19.003°、19.396°、19.79°、20.345°、20.799°、21.254°、22.083°、22.77°、23.858°、24.529°、25.080°处有特征峰。
在本发明的一些实施方式中,所述莱柯霉素晶型Ⅰ的红外图谱在3449±0.2cm-1、3274±0.2cm-1、3086±0.2cm-1、2973±0.2cm-1、2873±0.2cm-1、2937±0.2cm-1、2832±0.2cm-1、2787±0.2cm-1、1733±0.2cm-1、1636±0.2cm-1、1457±0.2cm-1、1380±0.2cm-1、1330±0.2cm-1、1279±0.2cm-1、1175±0.2cm-1、1108±0.2cm-1、1061±0.2cm-1、1014±0.2cm-1、973±0.2cm-1、897±0.2cm-1、835±0.2cm-1、487±0.2cm-1处有吸收峰。
本发明第二方面所涉及的制备如本发明第一方面所述莱柯霉素晶型Ⅰ的方法,其包括以下步骤:
S1,在莱柯霉素加入丙酮后,搅拌、抽滤,获得第一滤饼;
S2,在第一滤饼中加入乙醚和丙酮后,加热、冷却、抽滤,获得第二滤饼;
S3,对第二滤饼进行洗涤、干燥,获得莱柯霉素晶型Ⅰ。
在本发明的一些实施方式中,步骤S1中,每克莱柯霉素中加入2-5mL的丙酮。
在本发明的另一些实施方式中,步骤S1中,所述搅拌在20-30℃下进行;搅拌的时间为1.0-1.5h。
在本发明的一些实施方式中,步骤S2中,每克第一滤饼中加入3-6mL乙醚和1-2mL丙酮。
在本发明的另一些实施方式中,步骤S2中,所述加热在40-50℃下进行;加热的方式为回流加热;加热的时间为0.5-1.0h。
在本发明的一些实施方式中,步骤S2中,所述冷却在搅拌条件下进行,冷却后的温度为20-25℃。
在本发明的另一些实施方式中,步骤S3中,采用乙醚对第二滤饼进行洗涤;优选地,每克第二滤饼中加入1-2mL乙醚;进一步优选地,每克第二滤饼中加入1mL乙醚。
在本发明的一些实施方式中,步骤S3中,在45-50℃下进行鼓风干燥;干燥的时间为4-6h。
在本发明的一些具体实施例中,制备所述莱柯霉素晶型Ⅰ的方法,具体包括以下步骤:
S1,在莱柯霉素中加入2-5倍量(g/mL)的丙酮,20-30℃条件下搅拌1.0-1.5h,抽滤,获得第一滤饼;
S2,在第一滤饼中加入3-6倍量(g/mL)的乙醚和1-2倍量(g/mL)的丙酮,40-50℃条件下回流加热0.5-1.0h,停止加热,搅拌条件下冷却至20-25℃,抽滤,获得第二滤饼;
S3,加入1-2倍量(g/mL)的乙醚,对第二滤饼进行洗涤,45-50℃条件下鼓风干燥4-6h,获得莱柯霉素晶型Ⅰ。
本发明第三方面涉及如本发明第一方面所述的莱柯霉素晶型Ⅰ或第二方面所述方法制备的莱柯霉素晶型Ⅰ在制备用于治疗哺乳动物、鱼或禽的细菌感染或原生动物感染的药物中的应用。
实施例
为使本发明更加容易理解,下面将结合附图和实施例来进一步详细说明本发明,这些实施例仅起说明性作用,并不局限于本发明的应用范围。本发明中所使用的原料或组分若无特殊说明均可以通过商业途径或常规方法制得。
下述实施例中所使用的莱柯霉素粗品原料可按照专利CN103965273A描述的方法制备。
实施例1
取莱柯霉素粗品10g,加入30mL丙酮,25℃条件下搅拌1.0h,抽滤,获得第一滤饼。在第一滤饼中加入40mL乙醚和15mL丙酮,50℃条件下回流加热1.0h,停止加热,搅拌条件下冷却至25℃,抽滤,获得第二滤饼。加入10mL的乙醚,对第二滤饼进行洗涤,50℃条件下鼓风干燥4h,获得白色结晶性粉末,即为莱柯霉素晶型Ⅰ,其含量为98.3%,收率为80%。
采用Bruker D8 ADVANCE型X射线粉末衍射仪测定莱柯霉素晶型Ⅰ的衍射图。测试条件为:CuKa 40kv 40mA,发散狭缝1.0mm,索拉狭缝0.4°;扫描方式:连续扫描;扫描步长:0.02°;扫描范围:3°-45°;扫描速度:8°/min;探测器:LynxEye。结果如图1所示,图中特征峰的数值如表1所示。
表1:莱柯霉素晶型Ⅰ粉末的X射线衍射图谱中的特征峰数值
# | 2θ | d(A) | 高度 | I% | 面积 | I% | FWHM |
1 | 5.366 | 16.4560 | 30343 | 100.0 | 341977 | 100.0 | 0.193 |
2 | 6.987 | 12.6407 | 1803 | 5.9 | 13355 | 3.9 | 0.178 |
3 | 7.205 | 12.2596 | 2076 | 6.8 | 15527 | 4.5 | 0.16 |
4 | 7.794 | 11.3338 | 8159 | 26.9 | 145717 | 42.6 | 0.331 |
5 | 8.189 | 10.7881 | 7198 | 23.7 | 100697 | 29.4 | 0.274 |
6 | 8.941 | 9.8824 | 1481 | 4.9 | 7147 | 2.1 | 0.152 |
7 | 10.285 | 8.5940 | 5214 | 17.2 | 67418 | 19.7 | 0.253 |
8 | 10.716 | 8.2492 | 9874 | 32.5 | 109262 | 32.0 | 0.199 |
9 | 12.194 | 7.2521 | 2639 | 8.7 | 17082 | 5.0 | 0.147 |
10 | 12.673 | 6.9792 | 1631 | 5.4 | 10712 | 3.1 | 0.185 |
11 | 13.523 | 6.5425 | 1085 | 3.6 | 4328 | 1.3 | 0.163 |
12 | 13.989 | 6.3257 | 2893 | 9.5 | 19356 | 5.7 | 0.141 |
13 | 14.482 | 6.1114 | 1270 | 4.2 | 4378 | 1.3 | 0.114 |
14 | 15.432 | 5.7371 | 4459 | 14.7 | 62468 | 18.3 | 0.291 |
15 | 16.655 | 5.3186 | 2492 | 8.2 | 35617 | 10.4 | 0.39 |
16 | 17.389 | 5.0957 | 1870 | 6.2 | 10980 | 3.2 | 0.214 |
17 | 17.940 | 4.9403 | 1730 | 5.7 | 13892 | 4.1 | 0.27 |
18 | 18.332 | 4.8356 | 1775 | 5.8 | 12371 | 3.6 | 0.22 |
19 | 19.003 | 4.6663 | 1666 | 5.5 | 6746 | 2.0 | 0.156 |
20 | 19.396 | 4.5727 | 2139 | 7.0 | 15137 | 4.4 | 0.221 |
21 | 19.794 | 4.4816 | 1659 | 5.5 | 4589 | 1.3 | 0.126 |
22 | 20.345 | 4.3613 | 1783 | 5.9 | 8210 | 2.4 | 0.19 |
23 | 20.799 | 4.2673 | 1506 | 5.0 | 12202 | 3.6 | 0.33 |
24 | 21.254 | 4.1769 | 1553 | 5.1 | 5281 | 1.5 | 0.149 |
25 | 22.083 | 4.0220 | 1087 | 3.6 | 1683 | 0.5 | 0.107 |
26 | 22.772 | 3.9018 | 1071 | 3.5 | 11568 | 3.4 | 0.583 |
27 | 23.858 | 3.7266 | 1005 | 3.3 | 5064 | 1.5 | 0.368 |
28 | 24.529 | 3.6261 | 1312 | 4.3 | 11129 | 3.3 | 0.296 |
29 | 25.080 | 3.5478 | 996 | 3.3 | 4203 | 1.2 | 0.218 |
莱柯霉素晶型Ⅰ的红外光谱图如图2所示。IR(KBr,cm-1)数据为:3449、3274、3086、2973、2873、2937、2832、2787、1733、1636、1457、1380、1330、1279、1175、1108、1061、1014、973、897、835、487。
莱柯霉素晶型Ⅰ的核磁共振氢谱如图3所示。1H-NMR(CDCl3)δH:0.242、0.336、0.421、0.902、0.987、1.085、1.097、1.158、1.211、1.265、1.425、1.677、1.812、1.495、1.952、2.089、2.290、2.450、2.638、3.193、3.367、3.517、3.600、4.396、4.500、4.793、4.930。
莱柯霉素晶型Ⅰ的核磁共振碳谱如图4所示。化学位移为δC:6.27、6.38、9.59、11.36、12.06、15.01、15.11、16.39、17.00、20.83、21.41、21.70、27.64、28.72、31.20、33.40、35.45、40.32、43.67、45.73、49.14、49.75、65.68、66.75、67.11、68.95、70.82、72.04、74.97、75.18、76.20、76.53、77.66、83.59、95.01、103.55、179.03。
莱柯霉素晶型Ⅰ的差示扫描热分析图如图5所示。
实施例2
取莱柯霉素粗品10g,加入20mL丙酮,25℃条件下搅拌1.0h,抽滤,获得第一滤饼。在第一滤饼中加入30mL乙醚和10mL丙酮,50℃条件下回流加热1.0h,停止加热,搅拌条件下冷却至25℃,抽滤,获得第二滤饼。加入10mL的乙醚,对第二滤饼进行洗涤,50℃条件下鼓风干燥4h,获得白色结晶性粉末,即为莱柯霉素晶型Ⅰ,其含量为97.6%,收率为83%。
采用与实施例1相同的方式对莱柯霉素晶型Ⅰ进行X射线粉末衍射检测,实施例2制备的莱柯霉素晶型Ⅰ与实施例1制备的莱柯霉素晶型Ⅰ衍射图基本一致,其中在衍射角2θ为5.352°、7.775°、8.156°、10.264°、10.703°、15.429°、16.652°处有特征吸收峰,说明该方法可重复制备得到莱柯霉素晶型Ⅰ。
实施例3
取莱柯霉素粗品10g,加入50mL丙酮,25℃条件下搅拌1.0h,抽滤,获得第一滤饼。在第一滤饼中加入60mL乙醚和20mL丙酮,50℃条件下回流加热1.0h,停止加热,搅拌条件下冷却至25℃,抽滤,获得第二滤饼。加入10mL的乙醚,对第二滤饼进行洗涤,50℃条件下鼓风干燥4h,获得白色结晶性粉末,即为莱柯霉素晶型Ⅰ,其含量为98.6%,收率为76%。
采用与实施例1相同的方式对莱柯霉素晶型Ⅰ进行X射线粉末衍射检测,实施例3制备的莱柯霉素晶型Ⅰ与实施例1制备的莱柯霉素晶型Ⅰ衍射图基本一致,其中在衍射角2θ为:5.380°、7.799°、8.201°、10.286°、10.811°、15.417°、16.649°处有特征吸收峰,说明该方法可重复制备得到莱柯霉素晶型Ⅰ。
实施例4
取莱柯霉素粗品100g,加入300mL丙酮,25℃条件下搅拌1.0h,抽滤,获得第一滤饼。在第一滤饼中加入400mL乙醚和150mL丙酮,50℃条件下回流加热1.0h,停止加热,搅拌条件下冷却至25℃,抽滤,获得第二滤饼。加入100mL的乙醚,对第二滤饼进行洗涤,50℃条件下鼓风干燥6h,获得白色结晶性粉末,即为莱柯霉素晶型Ⅰ,其含量为98.0%,收率为82%。
采用与实施例1相同的方式对莱柯霉素晶型Ⅰ进行X射线粉末衍射检测,实施例4制备的莱柯霉素晶型Ⅰ与实施例1制备的莱柯霉素晶型Ⅰ衍射图基本一致,其中在衍射角2θ为:5.421°、7.761°、8.224°、10.196°、10.941°、15.523°、16.678°处有特征吸收峰,说明该方法可重复制备得到莱柯霉素晶型Ⅰ。
实施例5
取莱柯霉素粗品1000g,加入3000mL丙酮,25℃条件下搅拌1.0h,抽滤,获得第一滤饼。在第一滤饼中加入4000mL乙醚和1500mL丙酮,50℃条件下回流加热1.0h,停止加热,搅拌条件下冷却至25℃,抽滤,获得第二滤饼。加入1000mL的乙醚,对第二滤饼进行洗涤,50℃条件下鼓风干燥6h,获得白色结晶性粉末,即为莱柯霉素晶型Ⅰ,其含量为98.4%,收率为83%。
采用与实施例1相同的方式对莱柯霉素晶型Ⅰ进行X射线粉末衍射检测,实施例4制备的莱柯霉素晶型Ⅰ与实施例1制备的莱柯霉素晶型Ⅰ衍射图基本一致,其中在衍射角2θ为:5.513°、7.679°、8.289°、10.214°、10.975°、15.607°、16.625°处有特征吸收峰,说明该方法可重复制备得到莱柯霉素晶型Ⅰ。
实施例6
对专利CN103965273A制备的莱柯霉素晶型与莱柯霉素晶型Ⅰ进行比较。
按照专利CN103965273A制备莱柯霉素样品,精制过程为:取莱柯霉素粗品10g,加二氯甲烷10mL溶解后,缓慢加于以用甲醇-二氯甲烷-氨水(4:95.6:0.4)湿法装填的硅胶色谱柱上端,以甲醇-二氯甲烷-氨水洗脱,洗脱剂比例从4:95.6:0.4逐渐增加至6:93.5:0.4,收集洗脱液,以薄层色谱法指导莱柯霉素流分的合并,将含有莱柯霉素的合并液在45℃条件下真空浓缩至干,得到类白色物质,即为莱柯霉素样品,含量95.9%。
采用与实施例1相同的方式对莱柯霉素样品进行X射线粉末衍射检测,结果衍射图呈弥散状,无尖锐的衍射峰,表明此莱柯霉素样品为非晶质。
实施例7:莱柯霉素晶型Ⅰ的加速试验
取实施例1制备的莱柯霉素晶型Ⅰ及采用专利CN103965273A制备的莱柯霉素,分别分装于铝箔袋中,0.5g/袋,在40℃、相对湿度为75%的条件下放置6个月,分别于1、2、3、6月取样,考察莱柯霉素的性状、水分、有关物质(总杂)、含量,结果见表3。
检测方法如下:
水分:取样品0.2g,按照2015年版《中国兽药典》一部附录测定(附录0832第一法1)。
含量测定:按照2015年版《中国兽药典》一部附录高效液相色谱法(附录0512)测定。色谱条件与系统适应性试验:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以磷酸盐缓冲液(取0.05mol/L磷酸氢二钾溶液,用稀磷酸调节pH值至8.2)-乙腈(30:70)为流动相;流速为1.0mL/min;检测波长为205nm;柱温为30℃。测定法:取样品适量,精密称定,加流动相溶解并稀释制成每1mL中含莱柯霉素1mg的溶液,作为供试品溶液,精密量取20μL,注入液相色谱仪,记录色谱图;另取莱柯霉素对照品适量,同法测定。按外标法以峰面积计算,以无水物计莱柯霉素的含量。
有关物质(总杂):精密称取样品适量,加稀释液[1.73g/L磷酸二氢铵溶液(氨水调pH值至10.0)-甲醇-乙腈(35:35:30)]溶解并稀释制成每1mL中约含10mg的溶液,作为供试品溶液;精密量取1mL,置100mL量瓶中,用上述稀释液稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液;按照高效液相色谱法(附录0512)测定,用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,流动相A为0.01mol/L磷酸氢二钠溶液(稀磷酸调pH值至8.9),流动相B为甲醇-乙腈(25:75),柱温为60℃,按表2描述的程序采用二元梯度洗脱;流速为1.0mL/min,检测波长为205nm。精密量取供试品溶液和对照溶液各20μL,分别注入液相色谱仪,记录色谱图。
表2:高效液相的色谱程序
表3:莱柯霉素加速试验结果
由表3加速试验结果可知,用专利CN103965273A制备的莱柯霉素在40℃、相对湿度为75%的条件下放置6个月,其含量降低,总杂增加明显;而莱柯霉素晶型Ⅰ的含量及总杂基本不变,说明莱柯霉素晶型Ⅰ的稳定性更好。
实施例8:莱柯霉素注射液影响因素试验
取实施例1制备的莱柯霉素晶型Ⅰ及采用专利CN103965273A制备的莱柯霉素,分别按照莱柯霉素注射液处方及工艺制备莱柯霉素注射液,规格为10mL:0.5g。在高温60℃和光照(4500Lx)条件下开展影响因素试验,分别于5天、10天取样,考察莱柯霉素注射液的性状、有关物质(总杂)、含量,结果见表4。
检测方法:同实施例7
表4莱柯霉素注射液影响因素试验结果
由表4影响因素试验结果可知,莱柯霉素晶型Ⅰ注射液具有良好的热稳定性和光稳定性,在60℃和光照条件下放置10天,性状无变化、含量基本不变、总杂增加不明显。而专利CN103965273A制备的莱柯霉素的注射液在60℃放置10天,性状显著变化,含量显著降低,总杂显著增加;在光照条件下放置10天,性状显著变化,含量降低,总杂增加,说明莱柯霉素晶型Ⅰ制备的注射液稳定性更好。
应当注意的是,以上所述的实施例仅用于解释本发明,并不构成对本发明的任何限制。通过参照典型实施例对本发明进行了描述,但应当理解为其中所用的词语为描述性和解释性词汇,而不是限定性词汇。可以按规定在本发明权利要求的范围内对本发明作出修改,以及在不背离本发明的范围和精神内对本发明进行修订。尽管其中描述的本发明涉及特定的方法、材料和实施例,但是并不意味着本发明限于其中公开的特定例,相反,本发明可扩展至其他所有具有相同功能的方法和应用。
Claims (1)
1.一种制备莱柯霉素晶型Ⅰ的方法,使用Cu-Ka辐射,所述莱柯霉素晶型Ⅰ粉末的X射线衍射图谱在衍射角2θ为5.513°、7.679°、8.289°、10.214°、10.975°、15.607°、16.625°处有特征峰;
所述方法包括以下步骤:
取莱柯霉素粗品1000g,加入3000mL丙酮,25℃条件下搅拌1.0h,抽滤,获得第一滤饼;在第一滤饼中加入4000mL乙醚和1500mL丙酮,50℃条件下回流加热1.0h,停止加热,搅拌条件下冷却至25℃,抽滤,获得第二滤饼;加入1000mL的乙醚,对第二滤饼进行洗涤,50℃条件下鼓风干燥6h,获得白色结晶性粉末,即为莱柯霉素晶型Ⅰ。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201711390034.6A CN109942652B (zh) | 2017-12-21 | 2017-12-21 | 一种莱柯霉素晶型ⅰ及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201711390034.6A CN109942652B (zh) | 2017-12-21 | 2017-12-21 | 一种莱柯霉素晶型ⅰ及其制备方法和应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN109942652A CN109942652A (zh) | 2019-06-28 |
CN109942652B true CN109942652B (zh) | 2022-04-26 |
Family
ID=67004621
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201711390034.6A Active CN109942652B (zh) | 2017-12-21 | 2017-12-21 | 一种莱柯霉素晶型ⅰ及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN109942652B (zh) |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1351607A (zh) * | 1999-05-18 | 2002-05-29 | 辉瑞产品公司 | 大环内酯抗生素的新晶形 |
CN103965273A (zh) * | 2013-08-23 | 2014-08-06 | 普莱柯生物工程股份有限公司 | 一种大环内酯类化合物 |
CN104262429A (zh) * | 2014-10-03 | 2015-01-07 | 菏泽市方明制药有限公司 | 一种阿奇霉素的纯化方法 |
CN105001289A (zh) * | 2015-08-20 | 2015-10-28 | 华北制药集团爱诺有限公司 | 一种乙酰氨基阿维菌素的精制方法 |
CN105669798A (zh) * | 2013-08-23 | 2016-06-15 | 普莱柯生物工程股份有限公司 | 一种大环内酯类化合物 |
-
2017
- 2017-12-21 CN CN201711390034.6A patent/CN109942652B/zh active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1351607A (zh) * | 1999-05-18 | 2002-05-29 | 辉瑞产品公司 | 大环内酯抗生素的新晶形 |
CN103965273A (zh) * | 2013-08-23 | 2014-08-06 | 普莱柯生物工程股份有限公司 | 一种大环内酯类化合物 |
CN105669798A (zh) * | 2013-08-23 | 2016-06-15 | 普莱柯生物工程股份有限公司 | 一种大环内酯类化合物 |
CN104262429A (zh) * | 2014-10-03 | 2015-01-07 | 菏泽市方明制药有限公司 | 一种阿奇霉素的纯化方法 |
CN105001289A (zh) * | 2015-08-20 | 2015-10-28 | 华北制药集团爱诺有限公司 | 一种乙酰氨基阿维菌素的精制方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
天然药物化学成分的提取、分离和结构研究方法;尹莲;《天然药物化学新世纪第2版》;中国中医药出版社;20170731;第26页 * |
天然药物化学成分的提取分离技术;张雷红等;《天然药物化学第3版》;中国医药科技出版社;20170131;第23-24页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN109942652A (zh) | 2019-06-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK2125850T3 (en) | MACROCYCLIC POLYMORPHS, COMPOSITIONS INCLUDING SUCH POLYMORPHS, PROCEDURES FOR PREPARING AND USING THEREOF | |
US20020007049A1 (en) | Ethanolate of azithromycin, process for manufacture, and pharmaceutical compositions thereof | |
CN105884798A (zh) | 一种新的阿莫西林化合物 | |
CN110372727B (zh) | 头孢妥仑酸δ3异构体及头孢妥仑匹酯δ3异构体的制备方法 | |
CN109942652B (zh) | 一种莱柯霉素晶型ⅰ及其制备方法和应用 | |
CN103833773B (zh) | 一种头孢硫脒化合物 | |
EP2984087A1 (en) | Azithromycin antimicrobial derivatives with non-antibiotic pharmaceutical effect | |
CN108912145B (zh) | 一种α-特戊酰基头孢妥仑匹酯的制备方法 | |
CN107652342A (zh) | 核苷氨基磷酸酯类前药的多晶型及其制备方法 | |
CN109134502A (zh) | 一种1/2水头孢呋辛钠化合物 | |
CN109096304A (zh) | 一种3/4水头孢呋辛钠化合物 | |
PL201891B1 (pl) | Dwie odmiany polimorficzne difosforanu (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-dideoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-4-C-[(propyloamino)metylo]-α-L-rybo-heksopiranozylo]oksy]-2-etylo-3,4,10-trihydroksy-3,5,8,10,12,14-heksametylo-11-[[3,4,6-trideoksy-3-(dimetyloamino)-ß-D-ksylo-heksapiranozylo]oksy]-1-oksa-6-azacyklopentadekan-15-onu, sposób ich wytwarzania, sposób przeprowadzania ciekłokrystalicznego lub krystalicznego difosforanu w wolną od zanieczyszczeń wolną zasadę, środek farmaceutyczny i zastosowanie wolnej zasady ciekłokrystalicznego lub krystalicznego difosforanu | |
CN108864228B (zh) | 十六元环三胺内酯衍生物及其应用 | |
CN105037391A (zh) | 一种头孢孟多酯钠化合物及其制剂 | |
CN111094313A (zh) | 盐酸伊达比星一水合物的晶型 | |
CN109160921A (zh) | 一种1/2水头孢唑肟钠化合物 | |
CN112521435B (zh) | 一种罗红霉素类似物在制备抗菌药物中的应用 | |
CN112110862B (zh) | 一种1,4,5,6-四氢-5-羟基嘧啶化合物及其盐酸盐的制备方法及应用 | |
CN104910191B (zh) | 一种头孢西酮钠化合物及其制剂 | |
CN105030704A (zh) | 阿奇霉素片剂及其制备方法 | |
HRP960497A2 (en) | 9-n-ethenyl derivatives of 9(s)-erythromycylamine | |
AU2008209580B2 (en) | Macrocyclic polymorphs, compositions comprising such polymorphs, and methods of use and manufacture thereof | |
CN105669798A (zh) | 一种大环内酯类化合物 | |
AU2012244278B2 (en) | Macrocyclic polymorphs, compositions comprising such polymorphs, and methods of use and manufacture thereof | |
KR20070018982A (ko) | 9-(s)-에리트로마이실아민의 결정체 형태 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |