CN105884798A - 一种新的阿莫西林化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种新的阿莫西林化合物，属于医药技术领域。该新的阿莫西林化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在2θ为5.47±0.1°、7.08±0.1°、10.03±0.1°、17.91±0.1°、23.62±0.1°处显示特征峰，其差示扫描量热图谱在245℃-250℃有一个吸热峰。本发明所述新的阿莫西林化合物流动性好，更能满足药物制剂学的要求，更适合制备各种药物制剂。由本发明所述的新的阿莫西林化合物制备得到的胶囊剂稳定性好，从而提高了用药安全性和有效性，避免不良反应的发生率。

Description

一种新的阿莫西林化合物
技术领域
本发明涉及一种新的化合物及其制备方法，尤其涉及一种新的阿莫西林化合物及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
阿莫西林(Amoxicillin)，又名羟氨苄青霉素，其化学名称为(2S，5R，6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物，分子式为C16H19N3O5S·3H2O，分子量为419.46。阿莫西林的性状为类白色或白色粉末，呈结晶状，味微苦，不溶于乙醇，微溶于水，其化学结构式为：
阿莫西林是半合成青霉素类抗生素，对革兰阳性菌和某些革兰阴性菌都具有良好的抗菌作用。阿莫西林在体内抗菌作用明显优于氨苄青霉索，其抗菌活性起主要作用的基本结构是6-氨基青霉烷酸中的β-内酰胺环，可专一性地与细菌内膜上靶位点结合，抑制细菌细胞壁黏肽合成酶的活性，从而阻碍细胞壁黏肽的合成，使细菌的细胞壁缺损，菌体膨胀裂解。
阿莫西林适用于敏感菌(不产生β-内酰胺酶菌株)所致的下列感染：溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致中耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染，大肠埃希菌、奇异变形杆菌或粪肠球菌所致的泌尿生殖道感染，溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致急性支气管炎、肺炎等下呼吸道感染，急性单纯性淋病等。另外，阿莫西林还可用于治疗伤寒、伤寒带菌者及钩端螺旋体病；亦可与克拉霉素、兰索拉唑三联用药根除胃、十二指肠幽门螺杆菌，降低消化道溃疡复发率。
目前市售阿莫西林胶囊存在聚合物杂质较高、稳定性差等问题，主要是现有晶型的原料药不稳定所导致的。通过改变晶型可以解决上述问题，目前针对阿莫西林的晶型已有了一定的研究，专利CN 102718778 A和专利CN 102731528 A分别公开了一种阿莫西林A晶型和阿莫西林C晶型，采用的技术方案是：将阿莫西林或其晶型溶于有机溶剂中析晶得到，优选有机溶剂为乙二醇或乙醇。该方法制备得到的阿莫西林A晶型和C晶型的稳定性得到一定改善，但还是不够理想，容易产生杂质，会增加药物不良反应的发生。
因此，临床上急需开发出一种更稳定、更安全的阿莫西林胶囊产品。
发明内容
本发明目的在于，针对现有技术的缺陷，提供了一种新的阿莫西林化合物，该阿莫西林化合物是一种不同于现有技术的新晶型的阿莫西林化合物，并通过实验证实，该种晶型的阿莫西林化合物的稳定性优于已有晶型，杂质含量低，从而保证了用药的安全性。
为实现本发明目的，采用以下技术方案：
本发明提供一种如式(I)所示的新的阿莫西林化合物：
所述新的阿莫西林化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在2θ为5.47±0.1°、7.08±0.1°、10.03±0.1°、17.91±0.1°、23.62±0.1°处显示特征峰。
上述一种新的阿莫西林化合物，该新的阿莫西林化合物的差示扫描量热图谱在245℃-250℃有一个吸热峰。
上述一种新的阿莫西林化合物，该新的阿莫西林化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在2θ为14.84±0.1°、16.51±0.1°、18.42±0.1°、19.37±0.1°、20.25±0.1°、21.12±0.1°、21.99±0.1°、23.06±0.1°、25.07±0.1°、29.58±0.1°处显示特征峰。
上述一种新的阿莫西林化合物，该新的阿莫西林化合物的差示扫描量热图谱在247.26±2℃处有吸热峰。
根据前述的新的阿莫西林化合物，其中，该新的阿莫西林化合物的制备方法包括以下步骤：
将阿莫西林粗品加入一定配比的水与叔丁醇的混合溶剂中，加热至回流溶解，再向溶液中加入乙醚进而形成混合溶剂体系，然后降温冷却析晶，过滤，洗涤，真空干燥，得到新的阿莫西林化合物晶型。
上述新的阿莫西林化合物的制备方法，所述的阿莫西林粗品与水和叔丁醇的重量g：体积ml：体积ml之比为1：10～30：60～100。
上述新的阿莫西林化合物的制备方法，所述混合溶剂体系中水、叔丁醇和乙醚的体积ml比为2.5～7.5：15～25：1～3。
上述新的阿莫西林化合物的制备方法，所述降温冷却析晶，其温度降为5～20℃。
上述新的阿莫西林化合物的制备方法，所述洗涤，其使用的溶剂为乙醚。
上述新的阿莫西林化合物的制备方法，所述真空干燥，其干燥所使用的温度40～60℃。
本发明还提供了一种阿莫西林胶囊，是由上述新的阿莫西林化合物制备而成。
上述阿莫西林胶囊，其制备方法包括如下步骤：
将处方量新的阿莫西林化合物原料药过100目筛，加入处方量的微晶纤维素或微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠，混匀后用羟丙甲纤维素溶液制软材，18目筛制粒，颗粒于50℃-60℃条件下干燥，控制颗粒水分在3.0％以内，24目整粒，与硬脂酸镁混合均匀，将颗粒填充于硬胶囊壳中，即得阿莫西林胶囊。
总之，本发明人通过大量实验，通过对结晶工艺参数的严格控制，意外的获得了与现有技术均不同的新晶型阿莫西林化合物。通过本发明实施例1-3可以看出，本发明所制备得到的新的阿莫西林化合物流动性好，更能满足药物制剂学的要求，更适合制备各种药物制剂。通过本发明实施例4-6可以看出，由本发明所述的新的阿莫西林化合物制备得到的胶囊剂稳定性好，从而提高了用药安全性和有效性，避免不良反应的发生率。
附图说明
图1本发明实施例1所述阿莫西林晶型的X-射线粉末衍射图谱
图2本发明实施例1所述阿莫西林晶型的DSC谱图
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细说明，但只是用于帮助理解本发明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明，不对本发明构成任何限制。
实施例1制备本发明所述的新的阿莫西林化合物
将阿莫西林粗品100g加入15L三口瓶内，加水2000mL和叔丁醇8000mL，搅拌、加热至回流溶解，再向溶液中加入600mL乙醚，然后缓慢降温冷却至10℃，搅拌析晶，过滤，乙醚洗涤，50℃真空干燥，得到阿莫西林干品93.7g，收率93.7％。
本实施例制备的新的阿莫西林化合物的X-射线粉末衍射图在反射角2θ为(精度为±0.1°)：5.47±0.1°、7.08±0.1°、10.03±0.1°、14.84±0.1°、16.51±0.1°、17.91±0.1°、18.42±0.1°、19.37±0.1°、20.25±0.1°、21.12±0.1°、21.99±0.1°、23.06±0.1°、23.62±0.1°、25.07±0.1°、29.58±0.1°处有特征吸收峰，如图1所示。
其DSC图谱在247.26℃附近有吸热峰(精度为±2℃)，如图2所示。
实施例2制备本发明所述的新的阿莫西林化合物
将阿莫西林粗品100g加入15L三口瓶内，加水1000mL和叔丁醇10000mL，搅拌、加热至回流溶解，再向溶液中加入1200mL乙醚，然后缓慢降温冷却至5℃，搅拌析晶，过滤，乙醚洗涤，40℃真空干燥，得到阿莫西林干品91.2g，收率91.2％。
本实施例制备的新的阿莫西林化合物的X-射线粉末衍射图、DSC图谱同实施例1。
实施例3制备本发明所述的新的阿莫西林化合物
将阿莫西林粗品100g加入15L三口瓶内，加水3000mL和叔丁醇6000mL，搅拌、加热至回流溶解，再向溶液中加入400mL乙醚，然后缓慢降温冷却至20℃，搅拌析晶，过滤，乙醚洗涤，60℃真空干燥，得到阿莫西林干品90.9g，收率90.9％。
本实施例制备的新的阿莫西林化合物的X-射线粉末衍射图、DSC图谱同实施例1。
实施例4制备本发明所述的阿莫西林胶囊
处方：
制备方法：
将实施例1中制备的阿莫西林化合物过100目筛，加入处方量的微晶纤维素，混匀后用2％的羟丙甲纤维素溶液制软材，18目筛制粒，颗粒于50℃-60℃条件下干燥，控制颗粒水分在3.0％以内，24目整粒，与硬脂酸镁混合均匀，将颗粒填充于硬胶囊壳中，即得阿莫西林胶囊。
实施例5制备本发明所述的阿莫西林胶囊
处方：
制备方法：
将实施例2中制备的阿莫西林化合物过100目筛，加入处方量的微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠，混匀后用2％的羟丙甲纤维素溶液制软材，18目筛制粒，颗粒于50℃-60℃条件下干燥，控制颗粒水分在3.0％以内，24目整粒，与硬脂酸镁混合均匀，将颗粒填充于预硬胶囊壳中，即得阿莫西林胶囊。
实施例6制备本发明所述的阿莫西林胶囊
处方：
制备方法：
将实施例3中制备的阿莫西林化合物过100目筛，加入处方量的微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠，混匀后用2％的羟丙甲纤维素溶液制软材，18目筛制粒，颗粒于50℃-60℃条件下干燥，控制颗粒水分在3.0％以内，24目整粒，与硬脂酸镁混合均匀，将颗粒填充于硬胶囊壳中，即得阿莫西林胶囊。
本发明所制备的产品，其流动性、稳定性较市售品均有显著提高。
试验例1流动性比较
休止角是检验粉体流动性好坏的最简便的方法，休止角越小，说明摩擦力越小，流动性越好。本试验采用注入法(固定漏斗法)测定实施例1、实施例2和实施例3所制备的阿莫西林化合物原料样品与阿莫西林原料市售品1、市售品2和市售品3的休止角。将待测样品倒入漏斗，使其轻轻地、均匀地落入圆盘中心，形成一个圆锥体，当物料从粉体斜边沿圆盘边缘中自由落下时停止加料，用量角器测定休止角，测定结果见表1。结果显示本发明所制备产品流动性更好，优于市售品。
表1休止角测定结果
样品 实施例1 实施例2 实施例3 市售品1 市售品2 市售品3
休止角 19.6 23.0 21.8 46.7 49.1 51.3
试验例2稳定性考察
本发明对比例1为以专利CN201210225533.0实施例1中的方法制备的样品。
本发明对比例2为以专利CN201210225287.9实施例1中的方法制备的样品。
本发明实施例4、实施例5和实施例6所制备的阿莫西林胶囊样品与对比例1、对比例2、阿莫西林胶囊市售品A进行加速试验，加速试验条件为在温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下，放置3个月。溶出度、含量、有关物和阿莫西林聚合物(简称聚合物)的检测方法均为药典方法(中国药典2015年版二部)，结果见表2。
中国药典2015年版二部中明确记载了阿莫西林胶囊的质量标准，要求含量为90.0％-110.0％，有关物单杂不得大于1.0％，有关物总杂不得大于5.0％，聚合物不得过0.2％，溶出度限度为80％。
表2加速试验
由表2可见：与市售品A、对比例1、对比例2相比，本发明实施例4-6所制备的阿莫西林胶囊样品含量更高，有关物更低。通过3个月加速试验后，实施例4-6所制备的阿莫西林胶囊样品含量降低得更慢，含量均在101％以上，有关物增加得更慢，有关物单杂均在0.5％以下，有关物总杂均在4.0％以下，聚合物均在0.15％以下，溶出度项检查合格；而对比例1和对比例2也符合质量标准，但含量下降和有关物增加得都很快，含量分别为94.2％和93.6％，有关物单杂分别为0.74％和0.70％，有关物总杂分别为4.40％和4.46％，聚合物分别为0.16％和0.17％，溶出度项检查合格；而市售品A在加速2个月时，就已出现质量不合格的情况，含量为89.1％，有关物单杂为1.04％，有关物总杂为5.03％，聚合物为0.27％，溶出度项检查也不合格。以上结果显示，本发明实施例4-6所制备的阿莫西林胶囊样品的稳定性更好。
由此可见，本发明提供的阿莫西林胶囊产品，有关物含量更低，有效成分含量更高，且制剂稳定性大大提高，具有显而易见的效果，为临床应用提供了更好的选择。
以上仅是本发明的优选实施方式，并不用以限制本发明，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出的若干改进、润饰、等同替换，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种新的阿莫西林化合物，其具有如式(I)所示的结构：
该新的阿莫西林化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在2θ为5.47±0.1°、7.08±0.1°、10.03±0.1°、17.91±0.1°、23.62±0.1°处显示特征峰。
2.根据权利要求1所述的一种新的阿莫西林化合物，其特征在于，该新的阿莫西林化合物的差示扫描量热图谱在245℃-250℃有一个吸热峰。
3.根据权利要求1所述的一种新的阿莫西林化合物，其特征在于，该新的阿莫西林化合物使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在2θ为14.84±0.1°、16.51±0.1°、18.42±0.1°、19.37±0.1°、20.25±0.1°、21.12±0.1°、21.99±0.1°、23.06±0.1°、25.07±0.1°、29.58±0.1°处显示特征峰。
4.根据权利要求3所述的一种新的阿莫西林化合物，其特征在于，该新的阿莫西林化合物的差示扫描量热图谱在247.26±2℃处有吸热峰。
5.一种如权利要求1至4任一权利要求所述的新的阿莫西林化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将阿莫西林粗品加入一定配比的水与叔丁醇的混合溶剂中，加热至回流溶解，再向溶液中加入乙醚进而形成混合溶剂体系，然后降温冷却析晶，过滤，洗涤，真空干燥，得到新的阿莫西林化合物晶型。
6.根据权利要求5所述的一种新的阿莫西林化合物的制备方法，其特征在于，所述阿莫西林粗品与水和叔丁醇的重量g：体积ml：体积ml之比为1：10～30：60～100；所述混合溶剂体系中水、叔丁醇和乙醚的体积ml比为2.5～7.5：15～25：1～3；所述降温冷却析晶，其温度降为5～20℃；所述洗涤，其使用的溶剂为乙醚；所述真空干燥，其干燥所使用的温度40～60℃。
7.一种阿莫西林胶囊，其由如权利要求1至4任一权利要求所述的新的阿莫西林化合物制备而成。
8.一种如权利要求7所述的阿莫西林胶囊的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将处方量新的阿莫西林化合物原料药过100目筛，加入处方量的微晶纤维素或微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠，混匀后用羟丙甲纤维素溶液制软材，18目筛制粒，颗粒于50℃-60℃条件下干燥，控制颗粒水分在3.0％以内，24目整粒，与硬脂酸镁混合均匀，将颗粒填充于硬胶囊壳中，即得阿莫西林胶囊。
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