CN104803860A

CN104803860A - 一种盐酸氨溴索化合物及其药物组合物

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Publication number: CN104803860A
Application number: CN201510240179.2A
Authority: CN
Inventors: 朱绪辉; 韩后良; 龚红银; 于稳
Original assignee: Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2015-05-12
Filing date: 2015-05-12
Publication date: 2015-07-29
Anticipated expiration: 2035-05-12
Also published as: CN104803860B

Abstract

本发明涉及医药领域，具体讲，涉及一种盐酸氨溴索化合物及制剂。本发明的盐酸氨溴索为盐酸氨溴索三水合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。本发明的药物组合物含有盐酸氨溴索水合物10重量份、氯化钠0.01～2重量份，优选含有盐酸氨溴索水合物10重量份、氯化钠0.05～1重量份。本发明的盐酸氨溴索化合物具有较好的溶解性和较高的稳定性，非常适合临床应用。

Description

一种盐酸氨溴索化合物及其药物组合物

技术领域

本发明涉及医药领域，具体讲，涉及一种盐酸氨溴索化合物及其药物组合物。

背景技术

盐酸氨溴索(Ambroxol Hydrochloride)又名沐舒坦，是一种呼吸道润滑祛痰药和粘液溶解药，盐酸氨溴索，化学名称为反式-4-[(2-氨基－3，5-二溴苄基)氨基]环己醇盐酸盐，为白色至微黄色结晶性粉末；在甲醇中溶解，在水中略溶，在乙醇中微溶。盐酸氨溴索具有粘液排除促进作用及溶解分泌物的特性，它可促进呼吸道内粘稠分泌物的排除及减少粘液的滞留，因而显著促进排痰，改善呼吸状况。能促进肺表面活性物质的分泌、气道液的分泌及纤毛运动。盐酸氨溴索在临床上广泛用于各种急、慢性呼吸道疾病引起的痰液粘稠、咳痰困难等，化学结构式为：

目前，关于盐酸氨溴索的多晶型已经公开了很多专利和文献。

专利ZL201210513123.6公开了一种盐酸氨溴索晶型以及由这种晶型制得的药物组合物，所述的盐酸氨溴索晶型在以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.9°，7.2°，12.8°，15.6°，17.5°，20°，21°，22°，24°处显示出特征衍射峰。

专利ZL201210231927.7涉及一种无定型盐酸氨溴索化合物及其制备方法，该无定型粉末的X射线粉末衍射图谱无明显的特征峰。

专利申请201410071920.2涉及一种盐酸氨溴索化合物及口腔崩解片，并公开了该盐酸氨溴索化合物的X-射线粉末衍射图，以及该盐酸氨溴索口腔崩解片的组成。

针对现有技术中盐酸氨溴索存在的缺陷，本发明提出了一种新的盐酸氨溴化合物。

发明内容

本发明的首要发明目的在于提出了一种盐酸氨溴索化合物。

本发明的第二发明目的在于提出了含有盐酸氨溴索化合物药物组合物。

为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：

本发明涉及一种盐酸氨溴索化合物，该盐酸氨溴索化合物为盐酸氨溴索三水合物，其结构式如式(I)所示：

本发明的第一优选技术方案为：本发明盐酸氨溴索三水合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

本发明的第二优选技术方案为：本发明盐酸氨溴索化合物的制备方法为：

(1)将盐酸氨溴索粗品进行研磨，过200～300目筛，然后加入到乙酸丁酯和异丁醇的混合溶液中，搅拌20～30分钟；

(2)边搅拌边加入二甲基亚砜：水体积比为1～2：1～3混合溶液，同时升温至40～45℃；

(3)混合溶液加完后，静置，降温至5～10℃，养晶2～6小时，洗涤，干燥，得到盐酸氨溴索三水合物。

其中，在步骤(1)中，乙酸丁酯和异丁醇混合溶剂的重量为盐酸氨溴索重量的3～5倍；乙酸丁酯和异丁醇的体积比为1：0.3～1.2；搅拌速度为360～720转/分钟；

在步骤(2)中，二甲基亚砜和水混合溶剂的重量为乙酸丁酯和异丁醇的混合溶液重量的10～15倍，加入速度为10～30毫升/分钟；升温的速度为2～4℃/小时；搅拌速度为120～240转/分钟；

在步骤(3)中，降温速度为0.2～1.6℃/小时。

本发明还涉及一种含有本发明盐酸氨溴索化合物的药物组合物，所述的药物组合物含有盐酸氨溴索水合物10重量份、氯化钠0.01～2重量份，优选含有盐酸氨溴索水合物10重量份、氯化钠0.05～1重量份。

其中，所述药物组合物可以制备成多种剂型，如口服、注射等多种剂型；优选的剂型为无菌粉针、冻干粉针或水针。

下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明。

本发明提出了一种盐酸氨溴索的三水合物，性状为白色结晶性粉末，该水合物在常温干燥条件下，不会发生结晶水的流失。本发明的盐酸氨溴索证实含有3个结晶水，并对其进行如下研究：

1.元素分析C₁₃H₁₈Br₂N₂O·HCl 3H₂O

取本发明制备得到的盐酸氨溴索三水合物进行元素分析，采用美国Perkin-Elmer公司PE 2400Ⅱ元素分析仪，元素分析(％)测定值：C(33.320)，H(5.334)，Br(34.105)，N(5.981)，OO(13.657)，Cl(7.567)；与元素分析的理论值相符，元素分析(％)理论值为：C(33.321)，H(5.335)，Br(34.104)，N(5.980)，O(13.659)，Cl(7.566)。

2.差热分析及热重分析

取本发明制备得到的盐酸氨溴索三水合物进行差热分析，结构表明，本发明在110℃～140℃之间有吸热峰，证明样品中含有结晶水。其热重分析图显示其125℃左右快速的失去三个分子的结晶水，并在110℃之前无明显重量变化，证实其失去的水分子为结晶水分子，而非游离水分子。

3.干燥失重及水分分析

取本发明制备得到的盐酸氨溴索三水合物在230℃干燥至恒重，失重为11.52％；采用卡式水分测定仪测定本发明的泮托拉唑钠三水合物的失重为11.52％，与理论值11.524％相符。

4.HPLC纯度检测

经HPLC纯度检测，本发明制备得到的盐酸氨溴索水合物的纯度可达到99.96～99.98％。

5.粒径检测

经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，本发明制备得到的盐酸氨溴索水合物的主粒径为1350～1650μm，分布宽度为1150～1850μm。

6.晶型检测

取本发明制备得到的盐酸氨溴索水合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，其以2θ±0.2衍射角表示的X-射线粉末衍射图在5.4°、7.7°、10.1°、13.6°、21.0°、21.5°、23.2°处显示有特征峰。该晶型经水溶解后，不会发生晶型的变化。

7.熔点检测

取本发明制备得到的盐酸氨溴索水合物检测熔点，熔点为238～243℃，熔融时同时分解。

8.溶解性

取本发明制备得到的盐酸氨溴索水合物进行溶解性试验，20℃条件下在水中的溶解度为3.50～3.60g(以无水盐酸氨溴索计)，在乙醚中的溶解度为2.10～2.20g，在甲醇中的溶解度为5.80～5.90g。证实本发明的盐酸氨溴索具有较高的水溶性和一定的脂溶性。

9.生物利用度

取本发明制备得到的进行药物动力学研究，本发明的盐酸氨溴索三水合物经口服给药，其达到最高血药浓度的时间t_max为62～65分钟，与现有技术中报道的90分钟相比大大缩短，采用本发明制备得到的注射制剂经肌注给药，其达到最高血药浓度的时间t_max为25～28分钟，与现有技术相比大大缩短。

10.吸湿性

取本发明制备得到的盐酸氨溴索水合物进行吸湿性试验，证实本发明的盐酸氨溴索水合物不易吸湿，在潮湿环境下放置重量无明显变化。

本发明制备得到盐酸氨溴索水合物较大粒径的水合物晶体，并且晶体粒度分布非常集中，大小均匀一致，从而更加有利于晶体的收集，从而适合大规模的工业化制备，提高收率。本发明的盐酸氨溴索三水合物中溶剂含量微量(<0.001％)，临床应用安全可靠。经稳定性试验证实，本发明制备得到的泮托拉唑钠的稳定性良好，适于临床应用；本发明的盐酸氨溴索具有较高的水溶性和脂溶性，从而使其具有较好的生物利用度。本发明的盐酸氨溴索的三水合物不易吸湿，即便在高湿条件下长时间放置增重也不明显。并且，本发明的盐酸氨溴索的具有良好的流动性，更加适应于制剂的制备。

附图说明：

图1为实施例1制备的盐酸氨溴索水合物的X-射线粉末衍射图；

图2为实施例1制备得到的盐酸氨溴索水合物的热重分析图。

本发明的具体实施方式仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构成限制。

具体实施方式

实施例1：盐酸氨溴索水合物的制备

1.将盐酸氨溴索粗品进行研磨，过200目筛，然后加入到乙酸丁酯和异丁醇的混合溶液中，搅拌20分钟，搅拌速度为360转/分钟；乙酸丁酯和异丁醇的体积比为1：0.3；乙酸丁酯和异丁醇混合溶剂的重量为盐酸氨溴索重量的3倍；

2.边搅拌边加入二甲基亚砜：水体积比为1：2混合溶液，同时升温至45℃；二甲基亚砜：水混合溶剂的重量为乙酸丁酯和异丁醇的混合溶液重量的10～15倍，加入速度为30毫升/分钟；升温的速度为2℃/小时，搅拌速度为120转/分钟；

3.混合溶液加完后，静置，降温至5℃，养晶2小时，洗涤，干燥，得到盐酸氨溴索三水合物；降温速度为0.6℃/小时。

该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为99.97％，收率97.1％；使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，热重分析图如图2所示；经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，晶体主粒径为1375～1600μm，分布宽度为1200～1750μm。

实施例2：盐酸氨溴索水合物的制备

1.将盐酸氨溴索粗品进行研磨，过300目筛，然后加入到乙酸丁酯和异丁醇的混合溶液中，搅拌25分钟，搅拌速度为360转/分钟；乙酸丁酯和异丁醇的体积比为1：0.4；乙酸丁酯和异丁醇混合溶剂的重量为盐酸氨溴索重量的4倍；

2.边搅拌边加入二甲基亚砜：水体积比为1：3混合溶液，同时升温至42℃；二甲基亚砜：水混合溶剂的重量为乙酸丁酯和异丁醇的混合溶液重量的12倍，加入速度为20毫升/分钟；升温的速度为3℃/小时，搅拌速度为240转/分钟；

3.混合溶液加完后，静置，降温至6℃，养晶4小时，洗涤，干燥，得到盐酸氨溴索三水合物；降温速度为1.2℃/小时。

该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为99.97％，收率96.5％；使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，热重分析图如图2所示；经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，晶体主粒径为1450～1650μm，分布宽度为1150～1800μm。

实施例3：盐酸氨溴索水合物的制备

1.将盐酸氨溴索粗品进行研磨，过240目筛，然后加入到乙酸丁酯和异丁醇的混合溶液中，搅拌30分钟，搅拌速度为480转/分钟；乙酸丁酯和异丁醇的体积比为1：0.4；乙酸丁酯和异丁醇混合溶剂的重量为盐酸氨溴索重量的4.5倍；

2.边搅拌边加入二甲基亚砜：水体积比为2：3混合溶液，同时升温至45℃；二甲基亚砜：水混合溶剂的重量为乙酸丁酯和异丁醇的混合溶液重量的15倍，加入速度为30毫升/分钟；升温的速度为4℃/小时，搅拌速度为120转/分钟；

3.混合溶液加完后，静置，降温至8℃，养晶3小时，洗涤，干燥，得到盐酸氨溴索三水合物；降温速度为1.4℃/小时。

该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为99.96％，收率97.2％；使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，热重分析图如图2所示；经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，晶体主粒径为1450～1650μm，分布宽度为1250～1850μm。

实施例4：盐酸氨溴索水合物的制备

1.将盐酸氨溴索粗品进行研磨，过300目筛，然后加入到乙酸丁酯和异丁醇的混合溶液中，搅拌20分钟，搅拌速度为720转/分钟；乙酸丁酯和异丁醇的体积比为1：0.6；乙酸丁酯和异丁醇混合溶剂的重量为盐酸氨溴索重量的4倍；

2.边搅拌边加入二甲基亚砜：水体积比为1：1混合溶液，同时升温至42℃；二甲基亚砜：水混合溶剂的重量为乙酸丁酯和异丁醇的混合溶液重量的12倍，加入速度为25毫升/分钟；升温的速度为3℃/小时，搅拌速度为240转/分钟；

3.混合溶液加完后，静置，降温至7℃，养晶4小时，洗涤，干燥，得到盐酸氨溴索三水合物；降温速度为1.6℃/小时。

该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为99.97％，收率96.2％；使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，热重分析图如图2所示；经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，晶体主粒径为1450～1600μm，分布宽度为1250～1800μm。

实施例5：无菌粉针的制备

将实施例1得到的盐酸氨溴索三水合物，在无菌条件下，直接分装得到无菌粉针剂，规格为以C₁₃H₁₈Br₂N₂O·HCl计算70mg。

实施例6：无菌粉针的制备

将实施例2得到的盐酸氨溴索三水合物和氯化钠混合，在无菌条件下，直接分装得到无菌粉针剂，规格为以C₁₃H₁₈Br₂N₂O·HCl计算70mg，氯化钠7mg。

实施例7：无菌粉针的制备

将实施例3得到的盐酸氨溴索三水合物和氯化钠混合，在无菌条件下，直接分装得到无菌粉针剂，规格为以C₁₃H₁₈Br₂N₂O·HCl计算70mg，氯化钠3.5mg。

实施例8：冻干粉针的制备

1.取实施例4制备得到的盐酸氨溴索三水合物(以C₁₃H₁₈Br₂N₂O·HCl计)70g，用注射用水搅拌溶解，加入氯化钠7g，甘露醇120g，用注射用水补足至10L；

2.调节pH值为5.5～6.5；加入质量百分比为0.01％的药用活性炭，吸附20～30分钟，过滤脱炭；精滤，补加灭菌注射用水至全量，精滤；

3.冷冻干燥：将步骤2得到的滤液冷冻干燥，在无菌条件下分装成1000支，压盖、铝封，即得。

冷冻干燥分为预冻、升华和干燥；

预冻：将搁板温度以3.0℃/min的速度降至降至-25℃，停止降温，保温2小时，再以1.2℃/min的速度降温至-55℃；

升华：抽真空至15Pa，以2℃/min的速度升至-15℃，保温2小时；再以1.5℃/min的速度升至15℃保持3小时；

干燥：以0.8℃/min的速度升至40℃，干燥2小时。

实施例9：冻干粉针的制备

1.取实施例1制备得到的盐酸氨溴索三水合物(以C₁₃H₁₈Br₂N₂O·HCl计)70g，用注射用水搅拌溶解，加入氯化钠3.5g，甘露醇125g，用注射用水补足至10L；

2.调节pH值为5.5～6.0；加入质量百分比为0.01％的药用活性炭，吸附20～30分钟，过滤脱炭；精滤，补加灭菌注射用水至全量，精滤；

冷冻干燥分为预冻、升华和干燥；

预冻：将搁板温度以2.5℃/min的速度降至降至-25℃，停止降温，保温2.5小时，再以1.5℃/min的速度降温至-55℃；

升华：抽真空至15Pa，以1.5℃/min的速度升至-15℃，保温2.5小时；再以1.0℃/min的速度升至15℃保持2小时；

干燥：以0.7℃/min的速度升至40℃，干燥2小时。

实施例10：水针的制备

1.取实施例2制备得到的盐酸氨溴索三水合物(以C₁₃H₁₈Br₂N₂O·HCl计)70g，加入到注射用水中，然后加入氯化钠7g，加注射用水至全量的80％，加热至40℃，搅拌溶解；

3.灭菌，封口，包装，即得。

实施例11：水针的制备

1.取实施例3制备得到的盐酸氨溴索三水合物(以C₁₃H₁₈Br₂N₂O·HCl计)70g，加入到注射用水中，然后加入氯化钠3.5g，加注射用水至全量的80％，加热至40℃，搅拌溶解；

3.灭菌，封口，包装，即得。

实验例1：流动性实验

本实验例对本发明实施例1的盐酸氨溴索水合物的流动性进行检测，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使盐酸氨溴索水合物从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出盐酸氨溴索水合物堆积层的斜边与水平线的夹角(休止角θ)。实验结果如表1所示。

表1：流动性实验结果

批次	1	2	3	4	5	平均值
							θ(°)	27	28	27	27	28	27.4

从表1的实验结果分析，本发明实施例1制备得到的盐酸氨溴索水合物的流动性很好，对本发明其他实施例的盐酸氨溴索水合物也进行了检测，得到了相似的实验结果。

实验例2：溶解度测定

本实验例对本发明实施例1的盐酸氨溴索水合物的溶解度进行检测，

1.测定在20℃条件下100g水的饱和溶液中的盐酸氨溴索水合物的质量(以无水物计)。实验结果如表2所示。

表2：

批次	1	2	3	4	5	平均值
							溶解度	3.55	3.58	3.53	3.57	3.58	3.56

2.测定在20℃条件下100g乙醚的饱和溶液中的盐酸氨溴索水合物的质量(以无水物计)。实验结果如表3所示。

表3：

批次	1	2	3	4	5	平均值
							溶解度	2.11	2.14	2.16	2.12	2.13	2.13

实验例3：溶解度对比试验

将以下盐酸氨溴索的溶解度进行检测，

对比例1：市售盐酸氨溴索；

对比例2：按照专利ZL201210513123.6的实施例1制备；

对比例3：按照专利ZL201210231927.7的实施例1制备；

对比例4：按照专利申请201410071920.2的实施例1制备；

1.测定在20℃条件下100g水的饱和溶液中盐酸氨溴索的质量；实验结果如表4所示。

表4：

批次	1	2	3	4	5	平均值
							对比例1	0.45	0.47	0.51	0.48	0.49	0.48
对比例2	0.58	0.59	0.60	0.61	0.59	0.59
							对比例3	0.48	0.49	0.47	0.48	0.50	0.48
对比例4	0.54	0.55	0.56	0.54	0.56	0.55

2.测定在20℃条件下100g乙醚的饱和溶液中盐酸氨溴索的质量。实验结果如表5所示。

表5：

批次	1	2	3	4	5	平均值
							对比例1	0.10	0.12	0.11	0.10	0.12	0.11
对比例2	0.11	0.12	0.10	0.10	0.11	0.11
							对比例3	0.08	0.10	0.11	0.09	0.09	0.09

对比例4

0.09

0.10

0.09

0.11

0.10

实验例4：溶解时间测定

本实验例对本发明实施例1的盐酸氨溴索三水合物的溶解时间进行检测，取实施例1的盐酸氨溴索三水合物化合物1g，加入100ml、20℃的注射用水进行震荡3次后静置观察溶解时间。实验结果如表6所示。

表6：溶解时间实验结果

批次	1	2	3	4	5	平均值
							秒	94	92	95	94	93	93.6

从表6的实验结果分析，本发明实施例1制备得到的盐酸氨溴索水合物的溶解速度快，更加适合临床应用的需要，对本发明其他实施例的盐酸氨溴索水合物也进行了检测，得到了相似的实验结果。

实验例5：影响因素实验

1.高温试验

取实施例1制备得到的盐酸氨溴索水合物三个批次101、102、103，按照实施例5的配方和方法制备制剂，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40±2℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

2.高湿度试验

取实施例1制备得到的盐酸氨溴索水合物三个批次101、102、103，按照实施例5的配方和方法制备制剂，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在25±2℃相对湿度90％±5％的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

3.强光照射试验

取实施例1制备得到的盐酸氨溴索水合物三个批次101、102、103，按照实施例5的配方和方法制备制剂，模拟上市包装，置密封洁净容器中，置于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。

影响因素试验结果如表7所示。

表7：

结果表明：本发明制备得到的盐酸氨溴索水合物制备得到的无菌粉针，其稳定性能良好，在高温、高湿、强光照条件下，均保持性能稳定。对本发明其他实施例制备得到的盐酸氨溴索水合物进行影响因素实验，得到了相同的实验结果。

对本发明的盐酸氨溴索水合物制备得到的冻干粉针、水针进行影响因素实验，得到了与本实施例相同的实验结果。

实验例6：加速实验

取实施例1所得的盐酸氨溴索水合物的三个批次201、202、203，按照实施例8的配方和方法制备制剂，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40℃、75％RH条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果如表8所示。

表8：

结果表明：本发明制备得到的盐酸氨溴索水合物采用本发明的配方和方法制备得到的冻干粉针，经加速试验结果可知，其稳定性能良好。对本发明其它实施例制备的盐酸氨溴索水合物进行加速实验，得到了相同的实验结果。

对本发明的盐酸氨溴索水合物制备得到的无菌粉针、水针进行影响因素实验，得到了与本实施例相同的实验结果。

实验例7：长期试验

取实施例1所得的盐酸氨溴索水合物的三个批次301、302、303，按照实施例10的配方和方法制备制剂，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在室温条件下放置18个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18个月末取样一次，对各检验项目进行检验。试验结果如表9所示：

表9：

结果表明：本发明制备得到的盐酸氨溴索水合物采用本发明的配方和方法制备得到的水针，经长期试验结果可知，其稳定性能良好，均保持性能稳定。对本发明其它实施例制备的盐酸氨溴索水合物进行长期实验，得到了相同的实验结果。

实验例8.吸湿性实验

取本发明实施例1制备得到的盐酸氨溴索水合物，在40℃温度条件下，在不同相对湿度下的游离水水分(非结晶水)含量，测定结果如表10所示。

表10

Claims

1.一种盐酸氨溴索化合物，其特征在于，所述的盐酸氨溴索化合物为盐酸氨溴索三水合物，其结构式如式(I)所示：

2.根据权利要求1所述的盐酸氨溴索化合物，其特征在于，所述的盐酸氨溴索三水合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

3.根据权利要求1所述的盐酸氨溴索化合物，其特征在于，所述的盐酸氨溴索化合物的制备方法为：

4.根据权利要求3所述的盐酸氨溴索化合物，其特征在于，在步骤(1)中，乙酸丁酯和异丁醇的体积比为1：0.3～1.2；乙酸丁酯和异丁醇混合溶剂的重量为盐酸氨溴索重量的3～5倍。

5.根据权利要求3所述的盐酸氨溴索化合物，其特征在于，在步骤(1)中，搅拌速度为360～720转/分钟，在步骤(2)中，搅拌速度为120～240转/分钟。

6.根据权利要求3所述的盐酸氨溴索化合物，其特征在于，在步骤(2)中，二甲基亚砜和水混合溶剂的重量为乙酸丁酯和异丁醇的混合溶液重量的10～15倍，加入速度为10～30毫升/分钟。

7.根据权利要求3所述的盐酸氨溴索化合物，其特征在于，在步骤(2)中，升温的速度为2～4℃/小时；在步骤(3)中，降温速度为0.2～1.6℃/小时。

8.一种含有权利要求1所述的盐酸氨溴索化合物的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有盐酸氨溴索三水合物10重量份、氯化钠0.01～2重量份，优选含有盐酸氨溴索三水合物10重量份、氯化钠0.05～1重量份。

9.根据权利要求8所述的盐酸氨溴索化合物的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有盐酸氨溴索三水合物10重量份、氯化钠0.05～1重量份。

10.根据权利要求8所述的盐酸氨溴索化合物的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为无菌粉针、冻干粉针或水针。