WO2021008486A1

WO2021008486A1 - 肌松拮抗的新化合物

Info

Publication number: WO2021008486A1
Application number: PCT/CN2020/101627
Authority: WO
Inventors: 刘力
Original assignee: 刘力
Priority date: 2019-07-13
Filing date: 2020-07-13
Publication date: 2021-01-21
Also published as: CN112279937A

Abstract

提供的舒更葡糖钠的θ型、β、γ、λ、κ、ν、τ、ω、υ、ψ型等新化合物，具有更少的吸湿性、更好的存储稳定性，更利于药物及制剂质量控制等，适用于制备特异性结合性神经肌肉阻滞拮抗药物，拮抗罗库溴铵或维库溴铵等诱导的神经肌肉阻滞等的治疗或预防的药物中的应用。

Description

肌松拮抗的新化合物

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供肌松拮抗药舒更葡糖钠的稳定性更好的新分子式的新化合物。

背景技术

舒更葡糖钠(Sugammadex Sodium，CAS:343306-79-6，分子式C ₇₂H ₁₀₄Na ₈O ₄₈S ₈，M＝2178.01)是人工合成的γ-环糊精由8个葡萄糖分子围成的环状结构的钠盐，也是近20年来开发成功的首个选择性肌肉松弛拮抗剂(SRBA)。舒更葡糖具有亲脂性内腔和亲水性外缘，其内腔大小适合氨基甾体类肌松药ROC。其通过8个从边缘突出的带负电荷的侧链羧基，增加其内部亲脂性和外缘亲水性，以1∶1的比例通过静电紧密结合ROC分子带正电荷的季铵离子，将其封装于环内，形成稳定的螯合物结构，进而有效减少游离肌松药的血药浓度，在效应室(神经肌肉接头处)和中央室(血浆)之间形成浓度梯度，使效应室的肌松药分子顺浓度梯度差迅速转运至中央室，使效应室的浓度迅速降低，从而减少肌松药与烟碱样受体结合，逆转肌松作用，且不受pH和温度影响。能迅速改善ROC的严重过敏反应，改善无法插管通气的情况，有效逆转中度和深度NMB(刘佳,柏林，新型肌松拮抗药舒更葡糖的研究进展[J].中国药房,2017,28(05):702-706.)。

一些公开文献报道舒更葡糖钠合成、分析、制剂、药理和临床等(譬如专利文献：US 6670340；US 7265099；US 6949527；6-巯基环糊精衍生物用于药物诱导的神经肌肉麻醉的反转试剂发明专利申请说明书CN00816360；一种舒更葡糖钠及其中间体的制备方法，CN105273095；一种舒更葡糖钠的制备方法，CN 104844732；一种高纯度的舒更葡糖钠制备方法，CN 106749771；舒更葡萄糖钠的精制方法，CN 107325202；一种舒更葡糖钠的制备方法，CN107325204；舒更葡糖钠晶型A及其制备方法和用途，CN 107400182；制备舒更葡糖及其中间体的方法，CN 107849157；一种高纯度舒更葡糖钠及其中间体的制备及纯化方法，CN108047354；一种舒更葡糖钠的纯化方法，CN 105348412；一种制备舒更葡糖钠的方法，CN 109021148；一种无定型舒更葡糖钠的制备方法，CN 109053933；一种舒更葡糖钠的纯化方法，CN 106565858；舒更葡糖钠的制备工艺，CN 109438591；一种高纯度舒更葡糖钠的制备方法，CN 109517093；一种舒更葡糖钠的纯化方法，CN 109553702；譬如非专利文献：杨家亮,罗杰,谢永美.舒更葡糖钠的合成工艺研究[J].化学工程与装备,2016(06):4-6.；魏词,王红，舒更葡糖钠的合成工艺[J].中国现代应用药学,2016,33(04):431-433.；葛新月,程卯生，舒更葡糖钠[J].中国药物化学杂志,2016,26(05):433+435.；)。

原料药的稳定性是确保药物制剂稳定和良好制备性的基础，是保证疗效和预防药物不稳定带来的意外不良反应的基础，寻找原料药的最稳定性型态是药物学上不断追求。剂量准确是保证疗效和预防药物带来的意外不良反应的基础。药物学是一门实验科学，这种稳定性好的分子型态是事先无法预料的，在世界药物发展史上有很多寻找稳定性更好的药物分子的案例，这客观上推动了药物学不断发展和进步。不为许多专业人士所知的是，有的工业化生产多年的原料药甚至在同样的工艺流程下的同一车间同一设备投入同样的批次的原料的不同批生产产品稳定性差异很大，有的甚至仅在规定条件下仅能保持3个月左右的稳定性，一些质量控制指标出现不同程度的明显变化，这带来令人困惑或棘手的问题，各种潜在威胁性问题不断，甚至尽管这些产品或原料药很早就已被各国药典收录，这对临床应用中患者无疑存在极大的意外的危险。从目前实际情况来看，舒更葡糖钠在生产过程中很容易包裹无机盐及小分子有机物等杂质，尽管舒更葡糖钠已上市一些时间了，但舒更葡糖钠的稳定性依然也存在一些问题，譬如，引湿性较大，储存期含量下降幅度或有关物质增加幅度过大等，且这些问题多年未能解决，而一般或甚至绝大部分专业人士根本看不到或无法想象这些问题还存在！这使得我们来寻求解决化合物稳定性问题的方案。尽管在化合物分子式不变的基础上通过一些实验获得晶型等变化希望获得有价值的结果，也未能获得明显改进，不同的问题依然存在。

粉末药物的引湿性的大小与选择合宜的包装和贮存条件，乃至选择合适的制剂工艺和剂型有着密切的关系。由于包装或贮存条件不当引起药物外观的变化如结团、潮解、变色，从而发生内在质量的改变是常见的现象，因此，一些国家药典已把粉末药物的引湿性作为药物的性状来考核。当药物暴露在一定湿度的空气中，或者在同一制剂中有含游离水的辅料时，药物可能会引湿而导致粉末流动性、分散性、压实性及片剂硬度等某些性质发生改变，也可能会导致药物结块、潮解、稳定性下降甚至含量发生变化，因此，药物的引湿性是会影响药物稳定性、有效性和安全性的一项重要特性(熊婧,石岩,吴建敏,胡昌勤,谭德讲,何兰，基于非参数检验分析化学药品引湿性与水溶解性的关系[J].中国药学杂志,2016,51(20):1786-1789.)。而改善药物引湿性，改善药物的理化性质，如稳定性、熔点、溶解性、引湿性、代谢稳定性、分散速率、溶出速率药物缓释、机械性质和生物利用度等，是现阶段国际晶体工程学的研究前沿和焦点(邢娇娇，新型药物共晶的合成及表征[D].吉林大学,2011.)。

目前，无论欧洲药典药品标准还是《中国药典》均增加了药物引湿性试验以考察药物的质量和或指导创新药物或改良药物的研究。

尽管药物化学和药剂学是不断发展的实践科学，不断以推陈出新引导药学进步，不断提升药物安全性以引导药物及制剂发展和指导临床用药，甚至尽管药学上到了通过对原料药的物理态的改变来影响药学和制剂及临床用药的发展，然而，由于合成的不容易和不确定性，到目前为止，国内外尚更没有公开的文献报道对舒更葡糖钠的新的稳定化学态进行深入创新研究和精准合成，更易制备或稳定性更好的化学分子式和分子量或结构式确定的新化合物，譬如ω型晶体化合物和ν型化合物等，即不同分子式或结构形式的新化合物及其制备方法和用途。

热分析方法在材料科学、化学或药物分析等中具有重要的价值和地位，能单独用来检测或表征化合物或其多晶或晶型的变化(李增余，《热分析》，清华大学出版社，1987年8月第一版)。差热分析法(DTA)是较为常用的分析方法，它既可用于物质的定性鉴别，也可用于定量分析，早在1968年的第二届国际热分析会议上，就被Barta等用来鉴定未知化合物。许多国家的药典早已收载差热分析法，十几年前，差热分析法在化工、制药系统就已广为应用。

发明内容

化学领域公认，一个化合物的特定溶剂化合物是否存在是无法预料的，无法事先用马库什通式限定，无法事先用马库什通式限定，而且有的溶剂化合物毒性大，有的引湿性强，有的容易风化，稳定性差。本发明所涉及的是肌松拮抗药新型舒更葡糖钠结晶水合物及其制备方法和用途分子式为C ₇₂H ₁₀₄Na ₈O ₄₈S ₈·nH ₂O，n＝3.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、9、12、14.5；即舒更葡糖钠θ型、β、γ、λ、κ、ν、ω、τ、υ、

型新化合物等，即舒更葡糖钠的新分子式和分子量以及新的分子结构化合物及其制备方法和用途。

在完成本发明过程中，出乎意料地发现，尽管目前的文献报道舒更葡糖钠是药物学的唯一选择，但本研究发现，舒更葡糖钠无水物并不是药物学上的最佳选择，其稳定性并不太好，可导致或在出现导致存储过程中使得原料药不合格或制剂制备过程中含量不准确等，影响临床用药的安全性和有效性等。而且，由于制备溶剂的近似，更重要的是，甚至在制备舒更葡糖钠结晶水合物的过程中，却发现更易制备得到引湿性更低和稳定性更好的舒更葡糖钠θ型、β、γ、λ、κ、ν、ω、τ、υ、

型等新化合物，这却长期以来被忽视。

在所制备的舒更葡糖钠θ型、β、γ、λ、κ、ν、ω、τ、υ、

型等新化合物中，出乎意料的发现舒更葡糖钠

型新化合物尽管其引湿性低，但其粘性却要大一些，作为制剂的原料药方面，舒更葡糖钠θ型、β、γ、λ、κ、ν、ω、τ、υ、

型等新化合物更有优势一些。

不仅如此，本发明还发现，分子式明确的舒更葡糖钠的θ型、β、γ、λ、κ、ν、ω、τ、υ型等化合物易于制备，稳定性能满足制药学上的要求，这反映分子式明确的舒更葡糖钠的θ型、β、γ、λ、κ、ν、ω、τ、υ型化合物更具有生产或应用的便利性。

本发明获得的新分子式和新分子结构的舒更葡糖钠新化合物，含结晶水的舒更葡糖钠引湿性低于不含结晶水的舒更葡糖钠，更利于储存，而本发明的新化合物，特别的θ型、β、γ、λ、κ、ν、ω、τ、υ型等化合物，除了

型新化合物，均具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性，本发明物质比不含结晶水的舒更葡糖钠更能稳定的存在，又比舒更葡糖钠无水物更易于制备，且便于储存和运输，利于降低制造费用和成本，也利于制剂制造和制剂质量的可控性。本发明的不同的新分子式和新分子结构的舒更葡糖钠结晶水合物在稳定性和可制造性等方面有不同的优势。进一步说，本发明发现舒更葡糖钠的θ型、β、γ、λ、κ、ν、ω、τ、υ型等化合物比舒更葡糖钠无水物有更好的工业化价值或药用价值，更利于临床用药的安全性和有效性。

令人惊奇的是，特征性的，本发明的水合物的热分析(TG-DSC或者TG-DTA)图谱的失重平台下(约在132℃之前或约在145℃之前的失重曲线下)具有对应的吸热峰，热分析图谱显示出新型分子式或新化合物结构的舒更葡糖钠化合物，舒更葡糖钠型化合物。即使同一分子式物质的不同晶型的制备或获得，在药物学上都具有现实或潜在或未来的意义或价值，更不用说是同一药物不同不同分子式物质的获得对药物学上都具有现实或潜在或未来的意义或价值。

舒更葡糖酸的制备可参照文献方法[CN 109021147A；CN 105348412B等]

新型舒更葡糖钠化合物的制备包括如下方法：

在反应容器中，加舒更葡糖酸，加水和/或有机溶剂C ₁-C ₆的低分子醇(选自但不仅限于甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等)、C ₂-C ₈的低分子醚(选自但不仅限于乙醚、四氢呋喃、异丙醚、甲基四氢呋喃等)、C ₂-C ₆的低分子腈(选自但不仅限于乙腈、丙腈等)、二甲基甲酰胺DMF中的一种或几种，温度在10-80℃之间，搅拌，加氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液的一种或几种或其与水、C ₁-C ₆的低分子醇、C ₂-C ₈的低分子醚、C ₃-C ₈的低分子酮等有机溶剂中的一种或几种的溶液，搅拌，反应0.2-2小时，加有机溶剂C ₁-C ₆的低分子醇(选自但不仅限于甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等)、C ₂-C ₈的低分子醚(选自但不仅限于乙醚、四氢呋喃、异丙醚、甲基四氢呋喃等)、C ₂-C ₆的低分子腈(选自但不仅限于乙腈、丙腈等)、C ₂-C ₈的低分子酯、C ₁-C ₆的低分子卤代烃中的一种或几种，25℃以下放置，使固体充分析出，过滤，用有机溶剂C ₁-C ₆的低分子醇、C ₂-C ₈的低分子醚、C ₃-C ₈的低分子酮、C ₂-C ₆的低分子腈、C ₂-C ₈的低分子酯、C ₁-C ₆的低分子卤代烃中的一种或几种洗1-3次，过滤，所得固体用水与C ₁-C ₆的低分子醇、C ₂-C ₈的低分子醚、C ₃-C ₈的低分子酮、C ₁-C ₆的低分子卤代烃(选自但不仅限于二氯甲烷、氯仿等)、C ₂-C ₈的低分子酯、C ₂-C ₆的低分子腈、DMF中的一种或几种为结晶溶剂进行一次或多次重结晶，过滤，25℃以下放置，使结晶充分析出，过滤，用有机溶剂C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚、C3-C8的低分子酮、C ₂-C ₈的低分子酯、C1-C6的低级卤代烃中的一种或几种洗涤，过滤，干燥得舒更葡糖钠新化合物；

或将舒更葡糖钠无水物或无定型的舒更葡糖钠等按照上述操作进行重结晶，有机溶剂洗涤，过滤，干燥得舒更葡糖钠新化合物；

其中，反应中所使用的舒更葡糖酸：氢氧化钠或碳酸钠的当量比约为1：1～1.1；反应中所使用的舒更葡糖酸(重量g)与水、或C1-C6的低分子醇、或C2-C8的低级醚(选自但不仅限于乙醚、四氢呋喃、异丙醚、甲基四氢呋喃等)、或C2-C6的低级腈(选自但不仅限于乙腈、丙腈等)、C ₁-C ₆的低分子卤代烃(选自但不仅限于二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等)、C ₂-C ₈的低分子酯、DMF等有机溶剂中的一种或几种重量体积比为一般为：1(g)：2～100(ml)，较优选的比为：1(g)：6～60(ml)；结晶或重结晶中使用的水与有机溶剂的体积比一般为1：1～200，较优选的比为：1：1～60。

舒更葡糖钠新化合物的结晶或重结晶溶剂选自但不仅限于水、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙酸乙酯、醋酸丁酯、甲酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、异丙醚、二氯甲烷、氯仿等中的一种或几种；舒更葡糖钠结晶或重结晶溶剂，较优选水、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚、二氯甲烷、氯仿中的一种或几种。

本发明中的有机溶剂低级醇或低分子醇的碳原子数定义为C1-C6(即：1-6个碳原子的醇)，选自但不仅限于甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等；低级醚或低分子醚的碳原子数定义为C2-C8，选自但不仅限于乙醚、丁醚、四氢呋喃等；低级卤代烃的碳原子数定义为C1-C6，选自但不仅限于二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；低级酯的碳原子数定义为C2-C8，除非特别指明为甲酸低级酯的外，否则为包括醋酸甲酯、醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯等；C3-C8的低分子酮定义为3-8个碳原子的酮，选自但不仅限于丙酮，丁酮、异己酮等；关于任何一类描述为“低级或低分子”化合物的碳原子数量的标记方法只要在文本中出现一次，其它任何未进行标记的描述为“低级或低分子”的同类化合物的碳原子数与本文本中已经标明的数量是一致的。

本发明的产物的干燥方式可以为在不同温度(譬如20-80℃之间干燥)、干燥时间(譬如0.5小时到数日)、或附有其它干燥剂(包括硅胶，五氧化二磷、无水氯化钙、无水硫酸钠等)的环境条件下、或使用常压或减压的方式对最后的产物进行干燥。其干燥温度较优选在25-80℃。

本发明中提到的舒更葡糖钠无水物：取市售舒更葡糖钠无水物样品进行实验，或取舒更葡糖钠样品或按文献方法制备的，在真空干燥箱中90-100℃左右高真空干燥约4小时后，然后在真空干燥箱放置盛有足量五氧化二磷的三角瓶，再抽真空(真空表读数大约为0.08MPa左右)，在室温下继续保持真空干燥两天，得舒更葡糖钠无水物，卡尔费休法测定其水分含量约0.7％或以下。

本发明中或实施例中的舒更葡糖钠及舒更葡糖钠新化合物的检测参照的方法。本发明中的舒更葡糖钠新化合物或舒更葡糖钠等的水分测定参考中国药典2010版二部附录的ⅧM水分测定法的第一法，以甲醇和DMSO(体积比1:1)为溶剂，采用卡尔费休法测定。

舒更葡糖钠或其制剂包括注射剂的含量和相关物质测定参考文献的方法(文献、一种舒更葡糖钠的纯化方法2016108966086，王立燕)。其中，舒更葡糖钠含量和相关物质的高效液相色谱检测方法的色谱条件：检测波长：200nm，柱温为30℃，色谱柱：KROMASIL 4.6mm×250mm,5μm，C18柱，流动相：流动相B：乙腈和和流动相B： 0.1mol/L磷酸二氢钾溶液(以2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至7.5；流速：1mL/min，进样量：20μL。

粉末X衍射通常可用来表征和/或鉴别多晶形，对于粉末X衍射在表征和/或鉴别时，在报告峰值前使用修饰语“约”。鉴于峰值的固有变化，这是固态化学领域的惯常做法。粉末图谱峰的2θx-轴值的通常准确度在±0.2°2θ级别上，因此，以“约8.0°2θ出现的粉末X衍射峰意指当在大多数X-射线衍射仪上测量时，峰可能在7.8°2θ与8.2°2θ之间。峰强度的变化是各晶体在样品容器中相对于外部X-射线源如何取向的结果，取向作用不提供关于晶体的结构信息。

本发明在一方面，提供舒更葡糖钠的不同的新分子式和新分子结构的化合物。

本发明在另一方面，提供不同的不同的新分子式和新分子结构以及它们的制备方法。

本发明在另一方面提供一种药用组合物，其中包括任何一种或多种由本发明的方法制备的舒更葡糖钠新化合物，和一种或多种药学可接受的赋形剂。

本发明进一步提供制备药物制剂的方法，其中包括任何一种或多种由本发明的方法制备的舒更葡糖钠新化合物制剂或和至少一种或药学可接受的赋形剂的合并。

本发明进一步提供舒更葡糖钠新化合物与舒更葡糖钠有相同的用途，在制备用于治疗等的药物或药物组合物中的用途。

本发明提供舒更葡糖钠新化合物更稳定，有利于药物的制造、质量控制和临床用药安全。

新晶体药物同时它扩大了制剂科学家设计例如具有目标释放曲线或者其它期望特性的药物的药物剂型而获得的材料的库，药物的化合物的库的建设非常重要，不仅是对比研究用等，本领域需要新的舒更葡糖钠结晶或新的舒更葡糖钠结晶水合物。

本发明提供舒更葡糖钠新化合物为结晶物，不仅便于过滤，便于干燥，药物的稳定性高于舒更葡糖钠无水物。

舒更葡糖钠新化合物可为氨基甾体类肌松药的特异性拮抗药。

本发明的舒更葡糖钠新化合物用于与其它肌松拮抗药的联合给药或制备复方药物组合物。

舒更葡糖钠新化合物通常的给药途径选自但不仅限于口服或静脉滴注：用法用量可与舒更葡糖钠类似。

药物的引湿性是考察药物稳定性的一个重要内容，也是药物研究过程中必须进行的工作，选择化合物更合理的形态作为药物原料药是药物研究内容之一，药物学上历来倾向于选择稳定性更好化合物做原料药，这与药物临床安全有效及准确制造和质量可控密切相关。本发明的新型舒更葡糖钠化合物优点还表现如下：本发明的新型舒更葡糖钠化合物能稳定存储。将本发明的舒更葡糖钠结晶水合物和无水物样品进行引湿性试验对比研究发现其优点。

1、引湿试验

本发明的舒更葡糖钠结晶水合物更利于稳定存储。将舒更葡糖钠新化合物和无水物样品进行引湿性试验：分别取舒更葡糖钠无水物和本发明各新化合物约5g，置于干燥恒重的表面皿中，精密称重，置于约25±2℃、相对湿度约为50±5％的实验箱中，分别于试验0h和8h取样，计算引湿增重的百分率，结果显示，无水物引湿性比对应的本发明的舒更葡糖钠新化合物都具有显著性的差异，本发明的新化合物能更好地稳定存储，结果见表1。

表1.引湿试验结果

引湿试验结果表明，无水物引湿性比本发明的舒更葡糖钠新化合物的差异具有非常显著性，而实验过程中观察到本发明的新化合物并无风化现象，可见本发明的舒更葡糖钠新化合物有更好地稳定应对干燥温度或湿度等的变化，更利于稳定存储。

舒更葡糖钠本身的给药剂量很低，有效剂量与严重毒性反应剂量高度紧密相关，制剂剂量的准确性显得非常重要。本发明的舒更葡糖钠新化合物不同于无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，本发明新化合物具有良好的滑动性，从而改善制剂过程中的可操作性，以利于在制备过程中剂量更准确，也有利于提升原料药或制剂生产的成品率，防止产品的不合格，生产过程中被迫出现报废损失，或因为不合格的产品进而流入市场。

引湿实验表明，舒更葡糖钠无水物储存稳定性不如本发明的舒更葡糖钠新化合物，而药物学上历来倾向于选择稳定性更好化合物做原料药，显然，实验表明，舒更葡糖钠新化合物是更合理的原料药药物形态的更好选择。

2、原料质量与制剂质量可控性比较实验

由于制剂制备过程压片片重或灌装过程中装量等误差的存在，导致每个制剂的含量不会具有绝对等同性因此，药品标准中对注射用舒更葡糖钠制剂设置主药的标示量93-107％范围作为控制制剂的含量合格的指标。尽管如此，基于舒更葡糖钠的制剂状况，同时必然还是会产生制剂的含量是否准确的问题，特别当儿科用制剂的含量较低时，制剂的含量规格相对小时，原料药投料误差可带来不良放大影响，导致制剂不合格率提升，影响儿童的临床用药安全。

然而特别在当原料药出现以主药的标示量的98％投料时，若原料药吸潮导致称样不准，而制剂成品的含量必须控制在主药的法定标示量93-107％范围之间，由于制造过程中的操作误差无法避免，这种误差将更加放大，这会导致成品不合格率大幅提升。

制备时，在RH57±5％、25±2℃条件下将不同的主药舒更葡糖钠含量已确定的原料药(实施例1法、实施例2法、实施例3法等各法制备的原料、舒更葡糖钠无水物)暴露在空气中4小时，然后分别称取样品按照本说明书实施例12法的方法制备样品(标示量为93-107％之间的样品，含量规格为舒更葡糖钠50mg/支)，原料药以实验前事先标定确定的主药的标示量的100％称样，即按绝对无水物计算精密称取同等重量舒更葡糖钠5克投料用于制备200支单位制剂，其余辅料及配比等均相同。最终制剂产品分别随机取样50支注射剂测定舒更葡糖钠主药含量，以主药舒更葡糖钠的含量超过其标示量(50mg/支)的93-107％范围为不合格或超标，实验结果如下表2。

表2.原料质量与制剂可控性比较实验研究结果

制剂样品	产品中主药的含量超标率

实施例12法样(实施例1法原料)	0％
实施例12法样(实施例2法原料)	0％
实施例12法样(实施例3法原料)	8％
实施例12法样(实施例4法原料)	6％
实施例12法样(实施例5法原料)	4％
实施例12法样(实施例6法原料)	4％
实施例12法样(实施例7法原料)	2％
实施例12法样(实施例8法原料)	0％
实施例12法样(实施例9法原料)	0％
实施例12法样(实施例10法原料)	0％
实施例12法样(舒更葡糖钠无水物原料)	22％

在RH52±5％、25±2℃条件下将不同来源的主药舒更葡糖钠含量已确定的原料药(实施例1法制备的原料、实施例2法制备的原料、舒更葡糖钠无水物)暴露在空气中3小时，然后分别称取样品按照本说明书实施例12法的方法制备标示量为93-107％之间的样品(含量规格为舒更葡糖钠200mg/支)，原料药以实验前事先标定确定的主药的标示量的100％称样，即按绝对无水物计算精密称取同等重量舒更葡糖钠主药20克投料用于制备200支单位制剂，其余辅料及配比等均相同。最终制剂产品分别随机取样50支注射剂测定主药含量，以主药舒更葡糖钠的含量超过其标示量(200mg/支)的93-107％范围为不合格或超标，实验结果如下表3。

表3.原料质量与制剂可控性比较实验研究结果

制剂样品	产品中主药的含量超标率
实施例15法样(实施例1法原料)	0％
实施例15法样(实施例2法原料)	0％
实施例15法样(实施例3法原料)	4％
实施例15法样(实施例4法原料)	4％
实施例15法样(实施例5法原料)	4％
实施例15法样(实施例6法原料)	4％
实施例15法样(实施例7法原料)	2％
实施例15法样(实施例8法原料)	0％
实施例15法样(实施例10法原料)	0％
实施例15法样(舒更葡糖钠无水物原料)	12％

由上述实验结果可见，对于同样的制备工艺，舒更葡糖钠无水物为原料投料的产品不合格率远超过本发明的舒更葡糖钠新化合物的,本实验结果均为低于其含量的标示量，显然，本发明的舒更葡糖钠新化合物利于制剂制造时的质量可控性，利于制剂成品合格率提升。由于舒更葡糖钠是选择性肌肉松弛拮抗剂，对手术后麻醉药物的逆转与手术安全性密切相关，剂量不足时，对临床用药的安全性影响更大。

本发明的新型舒更葡糖钠化合物用途：用于制备含有该化合物的固体制剂、栓剂、注射剂、软膏、凝胶、乳剂以及药学可接受的制剂，其中注射剂选自但不仅限于注射用冻干粉针制剂、小容量注射剂、无菌分装粉针制剂、大输液制剂、可注射给药的脂质体制剂或注射微球制剂等，其中，大输液制剂选自但不仅限于氯化钠注射液、瓶装或袋装大输液、双室即配型大输液、非PVC固液双室即配型大输液、非PVC多层共挤膜制成的即配型大输液等药学上可接受的大输液制剂；固体制剂选自但不仅限于片剂、胶囊剂、含脂质体的制剂等。

本发明所述舒更葡糖钠新化合物或其药物组合物用于制备药学上可接受的固体制剂，其所用辅料可包含填充剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、抗氧化剂、乳化剂、防腐剂或稳定剂等。

用于制备药学上可接受的片剂(包括肠溶片、速崩片等)、胶囊(包括肠溶胶囊、缓释胶囊)等，其中可含有药学上可接受的辅料或载体，填充剂如淀粉、变性淀粉、乳糖、微晶纤维素、环糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸钙、氨基酸等；药学上可接受的崩解剂，如淀粉、变性淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、表面活性剂(十二烷基硫酸钠等)；药学上可接受的润湿剂和粘合剂，如胶化淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及其盐等；药学上可接受的润滑剂和助流剂，如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇4000－20000、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁等；药学上可接受的甜味剂和香精，如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、三氯蔗糖、食用香精等。

舒更葡糖钠新化合物的注射剂，其制备包括：

无菌分装的粉针的制备：按照通常惯例使用无菌原料进行分装。

大输液制剂，包括瓶装或袋装大输液、双室即配型大输液、非PVC固液双室即配型大输液、非PVC多层共挤膜制成的即配型大输液，均可按照常规方法制备。

冻干粉针制剂的制备方法为：取舒更葡糖钠结晶水合物，可以加药学上可接受冻干支持剂或辅形剂、稳定剂、注射用水，搅拌使溶解，若需要，可用药学上可接受的酸碱调节pH为7.2～8.8，可加活性碳0.005～0.5％(W/V)搅拌15～45min，过滤，补水，无菌过滤，可按20～300mg/瓶分装(主药含量)，冷冻干燥，压塞，得成品。

冻干支持剂或辅形剂选自但不仅限于木糖醇、山梨醇、甘露醇、转化糖、麦芽糖、右旋糖酐、氯化钠、乳酸钠等中的一种或几种。

去热源和除菌方式可以加入配液量0.005～3％的活性炭去热源，微孔滤膜除菌和热压灭菌，也可以采用超滤等方式除菌、去热源。超滤方法中，超滤器可选用平板式、卷式、管式、中空纤维式或圆盒式等，优选卷式和中空纤维式超滤器，采用截留相对分子质量为5万至30万的滤膜除去大部分发热性物质和细菌后，再采用截留相对分子质量5000～60000的超滤膜除去剩余热源，优选相对分子质量6000～20000的超滤膜。

其药学上可接受的pH调节剂可以是药学上可接受的无机酸或有机酸、无机碱或有机碱，也可以是广义的路易斯酸或碱，可以含有一种或者几种，选自但不仅限于盐酸、磷酸、丙酸、醋酸及醋酸盐、如醋酸钠等，乳酸以及乳酸药用盐、枸橼酸药用盐、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、酒石酸及其药用盐、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、多羟基羧酸及药用盐，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸等中的一种或者几种。

其药学上可接受的抗氧剂和稳定剂选自但不仅限于亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、连二亚硫酸盐、硫代硫酸盐，有机硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巯基丙醇、巯基乙酸及盐、硫代乳酸及盐、硫代二丙酸及盐、苯酚类化合物，如没食子酸及盐、咖啡酸及其盐、阿魏酸及其盐、二叔丁基对苯酚、2，5-二羟基苯甲酸及其盐、水杨酸或其盐；抗坏血酸及其盐、异抗坏血酸及其盐、烟酰胺、酒石酸、硝酸盐、磷酸盐、醋酸药用盐、柠檬酸盐、EDTA及EDTA盐、如EDTA二钠、EDTA钙钠盐、EDTA四钠、N－二(2－羟乙基)甘氨酸等中的一种或者几种。

本发明的新型舒更葡糖钠结晶化合物或其药物组合物，适用于：用于制备人或动物的以下病症：可用做氨基甾体类肌松药的特异性拮抗药，用于逆转成人术中罗库溴铵(ROC)和维库溴铵等诱发的神经肌肉阻滞(NMB)的药物中的应用等。

一般情况下，对于本发明的舒更葡糖钠新化合物或其药物组合物在静脉给药时，可溶于50ml以上的氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液等容量注射液中滴注。

附图说明

图1为舒更葡糖钠7.5水合物的热分析图谱(实施例1)

图2为舒更葡糖钠7.5水合物的粉末X衍射图(实施例1)

图3为舒更葡糖钠7水合物的热分析图谱(实施例2)

图4为舒更葡糖钠7水合物的粉末X衍射图(实施例2)

图5为舒更葡糖钠3.5水合物的热分析图谱(实施例3)

图6为舒更葡糖钠6水合物的热分析图谱(实施例6)

图7为舒更葡糖钠6水合物的粉末X衍射图(实施例6)

图8为舒更葡糖钠6.5水合物的热分析图谱(实施例7)

图9为舒更葡糖钠12水合物的热分析图谱(实施例8)

图10为舒更葡糖钠14.5水合物的热分析图谱(实施例9)

具体实施方式

除了在实施例中以及另有指示时，说明书和权利要求书中所用的所有的数值应被理解为在所有的实例中以术语“约”进行修饰，因此，除非有相反的指示，本说明书和所附的权利要求书中所给出的数值参数是近似值，其可以根据通过本公开内容所寻求的所需要性质而改变，最起码地，并且不是意欲限制等同原则权利要求范围的应用，每个数值参数应考虑有效数字的数和常规四舍五入方法来解释。

虽然设定公开内容的宽范围的数值范围和参数是近似值。但是在具体实施例中所给出的数值被尽可能精确地报道，任意数值本质上包含某些由在它们各自的测试中发现的标准偏差所必然产生的误差。

需要指出的是，除非文中明确地另外说明，在本说明书和附加的权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”以及“该”包括指代物的复数形式，所以，例如。如果提及含有“一种化合物”的组合物时包括两种或多种化合物的混合物，另外需要注意的是，除非本文明确地另外说明，术语“或”通常包括“和/或”。

如本文所用，术语“得到”，或“获得”是指有价值的含量或纯度水平分离得到的化合物，所述的含量和纯度水平包括但不限于大于90％、95％、96％、97％、98％和99％的含量和纯度水平。所述的含量或纯度水平可以通过但不限于关于舒更葡糖钠的药典标准中规定的高效液相色谱方法或其它文献方法测定。采用傅立叶变换红外光谱仪测定样品红外光谱数据，所使用的仪器包括Nexus智能型傅立叶变换红外光谱仪(Thermo Nicolet)等。

本“溶剂合物”在此处是指还包括渗入到晶体结构中的溶剂分子的分子、原子和/或离子的晶型，溶剂合物的溶剂分子可处于规则排列和/或无序排列，本发明的溶剂合物是溶剂水合物。

多晶型在此处是指具有相同的化学组成但形成晶体的分子、原子和/或离子的空间排列不同的晶体。

药物组合物：本文所用“药物组合物”是指药物的组合物，所述的药物组合物可以含有至少一种药学上可接受的辅料或载体。

本文所用“药学上可接受的辅料或载体”是指适用于本文所提供的化合物给药的药用载体或溶媒，包括本领域技术人员公知的适用于特定给药方式的任何此类载体。

在本发明中，除非有其他说明，其药学上可接受的盐或溶剂合物或其包合物中的“其”代表其中之一或它们的或它们中的任一。

在本发明中，除非有其他说明，“适量”代表完成本发明所需要的较佳或最佳的量或最低需要的量或质量或重量或体积等。

在本发明中，除非有其他说明，“该组合或其组合”表示所述各元件的多组分混合物，例如两种、三种、四种以及直到最大可能的多组分混合物。

在本发明中，除非有其他说明，所有“份”和百分数(％)可以是指重量份数或重量百分数或重量体积百分数。

凡是无菌原料均在无菌环境或GMP规范的洁净环境下制备，符合制药工业中的GMP规范洁净环境选自但不仅限于100级洁净区环境或1万级洁净环境等，在制备无菌原料时，使用无菌注射用水或无菌溶剂等溶剂或原辅料或包材或设施，并对设备、设施和环境进行洁净处理或和灭菌。

为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。

红外光谱：溴化钾压片，测定样品红外光谱数据，所使用的仪器包括美国热电公司NICOLET 5700 FTIR Spectrometer，Nexus智能型傅立叶变换红外光谱仪(Thermo Nicolet)等。红外光谱仪仪器公司名称：美国热电公司NICOLET 5700 FTIR Spectrometer，使用功能:中红外4000-400cm-1，分辨率4cm-1,最高可达0.09cm-1。

热分析方法

测试条件：Setaram公司Setsys 16，样品量3-10mg左右，升温速度：10K/min，N2流速：50ml/min，温度：一般为室温～400℃左右。

令人意外的是，特征性的，本发明的水合物的热分析(TG-DTA或者TG-DSC)图谱的失重平台下具有对应的吸热峰，热分析图谱显示出舒更葡糖钠的结晶水合物，如其7水合物等。

粉末X衍射法

利用D/MX-ⅢA X射线衍射仪，电压：约30-60kv，电流：约30-100mA，扫描速度：10°/min，铜靶，波长wavelength(A):1.54，衍射角2θ，扫描范围3-60°，测定了舒更葡糖钠结晶水合物的粉末X射线衍射图，全部峰位置在±0.2°2θ内；或利用德国Bruker公司的D8 Advance X射线衍射仪，波长

衍射角2θ，扫描范围3-60°，其它(电压、电流等指标)大约同前，对样品进行测量。

本说明书中的实施例2的附图4与下列数据互为佐证。

具体实施例

实施例1 舒更葡糖钠7.5水合物的制备(ω型化合物)

在250ml三颈烧瓶中加舒更葡糖酸5g、加甲醇1ml，水8ml，搅拌，通氮气保护，升温到30-40℃，搅拌，加6M氢氧化钠溶液调节溶液pH值约为9.5，搅拌溶解后继续搅拌约20分钟，减压蒸去部分溶剂，然后加入乙腈20ml、无水乙醇80ml，0℃放置，待沉淀充分析出，抽滤，少量乙醇洗3次，抽滤，所得固体摊薄在烘箱中35℃左右鼓风干燥约2h，然后约58℃左右鼓风干燥约3h，得类白色固体约4.2g；鉴别：①HPLC：含量测定中HPLC的主峰保留时间与舒更葡糖钠对照品的HPLC的主峰保留时间一致；卡氏法测定水分为5.86％,热分析:平台失重约5.87％(见附图1)，在约152℃前的失重平台下具有对应的吸热峰(DTA)，这与样品含有7.5个结晶水的结果(理论值5.84％)在误差范围内；红外光谱(ν ^KBr _max cm ^-1)：3422.7，2924.7，1640.8，1565.6，1401.8，1309.6，1217.1，1157.7，1101.4，1072.5，1041.1，937.5，593.9；MS ESI(m/z)：2023.40[M+8H-7Na] ⁺；X粉末衍射(见附图2)：以衍射角2θ，在3-60°范围内测定有多个明显的特征峰(粉末X射线衍射)约：5.56，7.13，7.77，8.76，10.12，11.75，12.63，15.73，16.28，16.82，17.13，17.59，18.81，19.94，20.51，21.57，22.18，23.06，24.09，24.65，26.51，27.87；舒更葡糖钠含量(HPLC法)：实测值：93.75％,理论值：94.14％。

实施例2 舒更葡糖钠7水合物的制备(ν型化合物)

在250ml三颈烧瓶中加舒更葡糖酸8g、加水适量，搅拌，通氮气保护，升温到30-40℃，搅拌，加4M氢氧化钠溶液调节溶液pH值约为9.8，搅拌使溶解，然后加入甲醇50ml、乙醇100ml，0℃左右放置，待沉淀充分析出，抽滤，少量乙醇洗，抽滤，所得固体摊薄在烘箱中约61℃左右鼓风干燥约2h，得类白色固体约7.3g；鉴别：①HPLC：含量测定中HPLC的主峰保留时间与舒更葡糖钠对照品的HPLC的主峰保留时间一致；卡氏法测定水分为5.51％,热分析:平台失重约5.49％(见附图3)，在约140℃前的失重平台下具有对应的吸热峰(DTA)，这与样品含有2个结晶水的结果(理论值5.47％)在误差范围内；红外光谱(ν ^KBr _maxcm ^-1)：3422.3，2926.6，1640.2，1565.1，1401.5，1309.4，1217.3，1156.8，1072.0，1040.7，937.9，593.4；MS ESI(m/z)：2023.40[M+8H-7Na] ⁺；X粉末衍射(见附图4)：以衍射角2θ，在3-60°范围内测定有多个明显的特征峰(粉末射线衍射)约：6.32，8.27，11.46，13.76，14.69，16.27，17.24，17.81，18.93，20.42，21.38，22.40，22.97，24.32，26.48；舒更葡糖钠含量(HPLC法)：实测值：94.21％,理论值：94.53％。

实施例3 舒更葡糖钠3.5水合物的制备(θ型化合物)

在250ml三颈烧瓶中加舒更葡糖钠无水物8g，加水适量，通氮气保护，搅拌，升温至40℃左右，搅拌至全溶，加入乙腈60ml、甲醇100ml，冷却到5℃以下放置，待沉淀充分析出，抽滤，少量乙醇洗3次，抽滤，所得固体摊薄在烘箱中35℃鼓风干燥3h左右，在约81℃左右鼓风干燥约3h，得类白色固体7.3g；鉴别：①HPLC：含量测定中其HPLC的主峰保留时间与舒更葡糖钠无水物的HPLC的主峰保留时间一致；卡氏法测定水分为2.83％,热分析:平台失重约2.76％(见附图5)，在约155℃前的失重平台下具有对应的吸热峰(DTA)，这与样品含有3.5个结晶水的结果(理论值2.81％) 在误差范围内；红外光谱(ν ^KBr _maxcm ^-1)：3440.0，2930.6，1639.2，1564.3，1402.1，1309.4，11548，1071.3，1040.0，938.9，593.2；MS ESI(m/z)：2452.33[M+8H-Na] ⁺；舒更葡糖钠含量(HPLC法)：实测值：96.82％,理论值：97.19％。

实施例4 舒更葡糖钠5水合物的制备(β型化合物)

在250ml三颈烧瓶中加舒更葡糖钠无水物8g，加水适量，通氮气保护，搅拌，升温至40℃左右，搅拌至溶，加入乙醇50ml、丙酮60ml，乙腈60ml，冷却到5℃以下放置，待沉淀充分析出，抽滤，少量冷乙醇洗3次，抽滤，所得固体摊薄在烘箱中约50℃真空干燥约4h左右，得类白色固体6.6g；鉴别：①HPLC：含量测定中其HPLC的主峰保留时间与舒更葡糖钠无水物的HPLC的主峰保留时间一致；②比旋度为+121.2°；卡氏法测定水分为3.93％,热分析:平台失重约4.05％，在约155℃前的失重平台下具有对应的吸热峰(DTA)，这与样品含有5个结晶水的结果(理论值3.97％)在误差范围内；红外光谱(ν ^KBr _maxcm ^-1)：3422.0，2929.2，1639.3，1564.7，1401.6，1309.1，1155.3，1071.8，1040.5，938.7，593.2；MS ESI(m/z)：2023.40[M+8H-7Na] ⁺；舒更葡糖钠含量(HPLC法)：实测值：95.64％,理论值：96.03％。

实施例5 舒更葡糖钠5.5水合物的制备(γ型化合物)

在250ml三颈烧瓶中加舒更葡糖酸8g、加水适量，搅拌，通氮气保护，升温到约35℃，搅拌，加6M氢氧化钠溶液调节溶液pH值约为9.5，搅拌使溶解，然后加入乙腈50ml、甲醇50ml、异丙醇50ml，0℃左右放置，待沉淀充分析出，抽滤，少量冷乙醇洗3次，抽滤，所得固体摊薄在烘箱中约75℃鼓风干燥约3h左右，得类白色固体7.0g；鉴别：①HPLC：含量测定中其HPLC的主峰保留时间与舒更葡糖钠无水物的HPLC的主峰保留时间一致；②比旋度为+121.5°；卡氏法测定水分为4.33％,热分析:平台失重约4.39％，在约155℃前的失重平台下具有对应的吸热峰(DTA)，这与样品含有5.5个结晶水的结果(理论值4.35％)在误差范围内；红外光谱(ν ^KBr _maxcm ^-1)：3422.2，2927.9，1639.7，1564.3，1401.8，1309.4，1155.0，1071.4，1040.2，938.4，593.2；MS ESI(m/z)：2023.40[M+8H-7Na] ⁺；舒更葡糖钠含量(HPLC法)：实测值：95.23％,理论值：95.65％。

实施例6 舒更葡糖钠6水合物的制备(λ型化合物)

在250ml三颈烧瓶中加舒更葡糖酸8g、加水适量，搅拌，通氮气保护，升温到30-40℃，搅拌，加3M氢氧化钠溶液调节溶液pH值约为9.9，搅拌使溶解，然后加入乙醇100ml、甲醇30ml、异丙醇10ml，0℃左右放置，待沉淀充分析出，抽滤，少量冷乙醇洗2次，抽滤，所得固体摊薄在烘箱中约70℃鼓风干燥约2.5h左右，得类白色固体7.0g；鉴别：①HPLC：含量测定中其HPLC的主峰保留时间与舒更葡糖钠无水物的HPLC的主峰保留时间一致；卡氏法测定水分为4.79％,热分析:平台失重约4.83％(见附图6)，在约130℃前的失重平台下具有对应的吸热峰(DTA)，这与样品含有6个结晶水的结果(理论值4.73％)在误差范围内；红外光谱(ν ^KBr _maxcm ^-1)：3440.6，2928.6，1640.5，1563.2，1401.9，1309.8，1154.7，1070.9，1040.4，939.2，594.0；MS ESI(m/z)：2023.40[M+8H-7Na] ⁺；X粉末衍射(见附图7)：以衍射角2θ，在3-60°范围内测定有多个明显的特征峰(粉末X射线衍射)约：5.83,7.22,8.34,9.12,9.88,10.45,11.10,11.70,13.13,13.68,15.36,15.70,16.59,17.53,18.38,18.84,19.60,20.68,21.93,22.75,23.50,24.08,25.41,30.21；舒更葡糖钠含量(HPLC法)：实测值：94.92％,理论值：95.27％。

实施例7 舒更葡糖钠6.5水合物的制备(κ型化合物)

在250ml三颈烧瓶中加舒更葡糖酸8g、加水适量，搅拌，通氮气保护，升温到约40℃，搅拌，加3M氢氧化钠溶液调节溶液pH值约为9.6，搅拌使溶解，然后加入丙酮60ml，甲醇10ml，乙醇100ml，冷却到5℃以下放置，待沉淀充分析出，抽滤，少量冷甲醇洗3次，抽滤，所得固体摊薄在烘箱中约66℃鼓风干燥约3h左右，得类白色固体7.1g；鉴别：①HPLC：含量测定中其HPLC的主峰保留时间与舒更葡糖钠无水物的HPLC的主峰保留时间一致；卡氏法测定水分为5.13％,热分析:平台失重约5.17％(见附图8)，在约142℃前的失重平台下具有对应的吸热峰(DTA)，这与样品含有6.5个结晶水的结果(理论值5.10％)在误差范围内；红外光谱(ν ^KBr _maxcm ^-1)：3440.3，2929.8，1639.7，1563.5，1401.1，1309.6，1154.2，1071.4，1040.2，938.7，593.4；MS ESI(m/z)：2023.40[M+8H-7Na] ⁺；舒更葡糖钠含量(HPLC法)：实测值：94.48％,理论值：94.90％。

实施例8 舒更葡糖钠12水合物的制备(υ型化合物)

在250ml三颈烧瓶中加舒更葡糖酸8g、加水适量，搅拌，通氮气保护，升温到约45℃，搅拌，加3M氢氧化钠溶液调节溶液pH值约为9.6，搅拌使溶解，加入丙酮50ml、甲醇60ml、异丙醇50ml，冷却到5℃以下放置，待沉淀充分析出，抽滤，少量冷乙醇洗3次，抽滤，所得固体摊薄在烘箱中约50℃鼓风干燥约2h左右，得类白色固体6.8g；鉴别：①HPLC：含量测定中其HPLC的主峰保留时间与舒更葡糖钠无水物的HPLC的主峰保留时间一致；②比旋度为+121.5°；卡氏法测定水分为9.07％,热分析:平台失重约9.12％(见附图9)，在约142℃前的失重平台下具有对应的吸热峰(DTA)，这与样品含有12个结晶水的结果(理论值9.03％)在误差范围内；红外光谱(ν ^KBr _maxcm ^-1)：3422.0，2926.5，1640.3，1565.8，1401.2，1340.1，1217.3，1155.9，1071.5，1040.2，938.6，593.3；MS ESI(m/z)：2023.40[M+8H-7Na] ⁺；舒更葡糖钠含量(HPLC法)：实测值：90.45％,理论值：90.97％。

实施例9 舒更葡糖钠14.5水合物的制备(

型化合物)

在250ml三颈烧瓶中加舒更葡糖酸8g、加水适量，搅拌，通氮气保护，升温到约40℃，搅拌，加4M氢氧化钠溶液调节溶液pH值约为9.5，搅拌使溶解，加入乙腈60ml、甲醇100ml，冷却到5℃以下放置，待沉淀充分析出，抽滤，少量乙醇洗2次，抽滤，所得固体于烧瓶中，加适量甲醇和水(95：5)加热搅拌使溶解后，加乙腈和乙醇(1:1)150ml进行重结晶，5℃以下放置，待结晶充分析出，抽滤，固体用少量乙醇洗，抽滤，所得固体摊薄在烘箱中在约28℃左右鼓风干燥10h左右，得类白色固体7.5g；鉴别：①HPLC：含量测定中其HPLC的主峰保留时间与舒更葡糖钠无水物的HPLC的主峰保留时间一致；卡氏法测定水分为10.68％,热分析:平台失重约10.71％(见附图10)，在约148℃前的失重平台下具有对应的吸热峰(DTA)，这与样品含有14.5个结晶水的结果(理论值10.71％)在误差范围内；MS ESI(m/z)：2023.40[M+8H-7Na] ⁺。

实施例10 舒更葡糖钠9水合物的制备(τ型化合物)

在250ml三颈烧瓶中加舒更葡糖酸8g、加水适量，搅拌，通氮气保护，升温到约40℃，搅拌，加4M氢氧化钠溶液调节溶液pH值约为9.5，搅拌使溶解，加入丙酮20ml，乙醇120ml，冷却到5℃以下放置，待沉淀充分析出，抽滤，少量冷乙醇和丙酮洗3次，抽滤，所得固体摊薄在烘箱中约55℃鼓风干燥3h左右，得类白色固体7.1g；鉴别：①HPLC：含量测定中其HPLC的主峰保留时间与舒更葡糖钠无水物的HPLC的主峰保留时间一致；②比旋度为+121.5°；卡氏法测定水分为7.10％,热分析:平台失重约7.18％，在约142℃前的失重平台下具有对应的吸热峰(DTA)，这与样品含有9个结晶水的结果(理论值6.93％)在误差范围内；红外光谱(ν ^KBr _maxcm ^-1)：3440.2，2927.3，1639.6，1564.1，1401.9，1309.2，1154.7，1071.4，1040.8，938.9，593.2；MS ESI(m/z)：2023.40[M+8H-7Na] ⁺；舒更葡糖钠含量(HPLC法)：实测值：92.64％,理论值：93.07％。

实施例11 舒更葡糖钠结晶水合物冻干粉针的制备(处方：100瓶)

处方：本发明的舒更葡糖钠结晶水合物(主药重量以舒更葡糖钠计)10g，山梨醇5g，EDTA二钠0.05g，1M左右的乳酸和磷酸氢二钠溶液，适量，注射用水加至200ml；

取处方量的舒更葡糖钠结晶水合物、山梨醇、EDTA二钠于配液罐中，加注射用水200ml左右，搅拌使溶，用1M左右的乳酸和磷酸氢二钠溶液调节pH为7.5～8.5，加活性碳0.01％(W/V)搅拌30min，用0.22微米微孔滤膜过滤，按主药重量100mg/瓶分装，-45～-35℃冷冻约4小时，-45～-10℃真空冷冻干燥约10小时，-10～20℃真空干燥约6小时，压塞，轧铝盖得成品。

实施例12 舒更葡糖钠结晶水合物冻干粉针的制备(处方：100瓶)

处方：本发明的舒更葡糖钠结晶水合物(主药重量以舒更葡糖钠计)5g，甘露醇5g，EDTA钙钠4水合物0.1g，1M左右的乳酸和氢氧化钠溶液，适量，注射用水加至100ml；

取处方量的舒更葡糖钠结晶水合物、甘露醇、EDTA钙钠于配液罐中，加注射用水适量，搅拌使溶，用1M左右的乳酸和氢氧化钠溶液调节pH约为8.0，补加注射用水至100ml，加活性碳0.002％(W/V)搅拌20min，过滤，用0.22微米微孔滤膜过滤，用1ml的移液管取溶液于西林瓶中，按液体量1ml/瓶分装，-45～-35℃冷冻约4小时，-45～-10℃真空冷冻干燥约10小时，-10～20℃真空干燥约6小时，压塞，轧铝盖得成品。

实施例13 舒更葡糖钠新化合物注射剂的制备(处方：100支)

处方：本发明的舒更葡糖钠结晶水合物(主药重量以舒更葡糖钠计)50g，山梨醇5g，EDTA钙钠4水合物0.1g，海藻糖5g，2M苹果酸溶液和1M氢氧化钠溶液适量、加注射用水至全量500ml

制备工艺：按处方称取或制备原辅料，在配液罐中将处方量的各组分依次用适量新鲜的注射用水搅拌溶解并混合均匀，再用适量的苹果酸溶液和氢氧化钠溶液调节pH值至7.6，补加注射用水至全量，搅拌均匀并循环过滤0.22μm微孔滤膜，滤液按5ml/支灌封，将注射剂于115℃30min灭菌，冷却，检验，即得。

实施例14 舒更葡糖钠新化合物注射剂的制备(处方：200支)

处方：本发明的舒更葡糖钠结晶水合物(按无水物计重量)10g，山梨醇3g，EDTA钙钠4水合物0.1g，海藻糖5g，2M柠檬酸溶液和1M氢氧化钠溶液适量、加注射用水至全量 200ml

制备工艺：按处方称取或制备原辅料，在配液罐中将处方量的各组分依次用适量新鲜的注射用水搅拌溶解并混合均匀，再用适量的柠檬酸溶液和氢氧化钠溶液调节pH值至7.5，补加注射用水至全量，搅拌均匀并经0.22μm微孔滤膜过滤两次，滤液用2ml注射剂抽取溶液按2ml/支灌装于安瓿中，再封口，检验，即得。

实施例15 舒更葡糖钠新化合物注射剂的制备(处方：200支)

处方：本发明的舒更葡糖钠结晶水合物(按无水物计重量)20g，山梨醇3g，EDTA钙钠4水合物0.1g，L-苹果酸2g，甘氨酸10g，2M L-苹果酸溶液和1M氢氧化钠溶液适量、加注射用水至全量 400ml

制备工艺：按处方称取或制备原辅料，在配液罐中将处方量的各组分依次用适量新鲜的注射用水搅拌溶解并混合均匀，再用适量的L-苹果酸溶液和氢氧化钠溶液调节pH值至7.5，补加注射用水至全量，搅拌均匀并经0.22μm微孔滤膜过滤两次，滤液用2ml的移液管取溶液按2ml/支灌装于安瓿中，再封口，检验，即得。

实施例16 舒更葡糖钠新化合物冻干粉针的制备(处方：200瓶)

处方：本发明的舒更葡糖钠新化合物(按无水物计重量)20g，山梨醇10g，EDTA钙钠4水合物0.1g，2M乳酸溶液和1M氢氧化钠溶液适量、加注射用水至全量 600ml

制备工艺：按处方称取或制备原辅料，在配液罐中将处方量的各组分依次用适量新鲜的注射用水搅拌溶解并混合均匀，再用适量的乳酸溶液和氢氧化钠溶液调节pH值至7.6，补加注射用水至全量，搅拌均匀并经0.22μm微孔滤膜过滤两次，滤液用3ml注射剂抽取溶液按3ml/支灌装于安瓿中，-45～-30℃冷冻约4小时，-45～-10℃真空冷冻干燥约16小时，-10～25℃真空干燥约6小时，压塞，轧铝盖得成品。

实施例17 舒更葡糖钠新化合物的氯化钠输液制备

将本发明的舒更葡糖钠结晶水合物20g(重量以舒更葡糖酸钠计)、氯化钠65g、柠檬酸5g、EDTA钙钠4水合物0.2g于配液罐中，加入8000m注射用水中，用1M的枸橼酸和枸橼酸钠溶液调节pH值在7.5-8.0的范围内，搅拌使溶解完全，加注射用水至10000ml，加配液量0.005％的活性炭，加热搅拌10-30分钟左右，过滤脱炭，再经截留相对分子质量8000-20000的超滤膜过滤，滤液灌封于50ml或100ml或200ml的玻璃瓶中，充氮气，加塞，轧盖，灭菌，冷却，检验，即得。

实施例18：舒更葡糖钠水合物胶囊的制备(处方1000粒)

处方：舒更葡糖钠水合物 10g

微晶纤维素 40g

硬脂酸镁 0.5g

将处方量的本发明的舒更葡糖钠水合物(按无水物计重量)和硬脂酸镁过100目筛，充分混匀，灌装于2号胶囊。

实施例19：舒更葡糖钠水合物片(处方100片)

处方：舒更葡糖钠水合物 10g

速溶山梨醇 20g

微晶纤维素 10g

低取代羟丙基纤维素 4g

硬脂酸镁 0.4g

将处方量的本发明的舒更葡糖钠水合物(按无水物计重量)、速溶山梨醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁过100目筛，混匀，压成大片，再将该片研压成18－24目筛的颗粒，加过100目筛硬脂酸镁，混匀，压片。

以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明，不过应理解，这些说明并不对本发明的范围构成任何限制，相关技术人员明显能在在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下，可以对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换与组合，来实现本发明技术，这些均因落入本发明的保护范围内。特别需要指出的是，可以理解，很多细节的变化是可能的，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中，本发明并不限于上述实施例。

Claims

肌松拮抗的新化合物，其特征在于：肌松拮抗的新化合物为舒更葡糖钠结晶水合物，分子式为C ₇₂H ₁₀₄Na ₈O ₄₈S ₈·nH ₂O，其中，n＝3.5、5、5.5、6.5、7、7.5、9、12、14.5。
根据权利要求1所述的肌松拮抗的新化合物，其特征在于：肌松拮抗的新化合物为舒更葡糖钠3.5、5、5.5、6.5、9、14.5水合物。
根据权利要求1所述的肌松拮抗的新化合物，其特征在于：肌松拮抗的新化合物为舒更葡糖钠6水合物。
根据权利要求1、3所述的肌松拮抗的新化合物，其特征在于：利用粉末X射线衍射法测量，在衍射角2θ，3-60°的测量范围内，在如下2θ值的位置，范围在±0.2°之间，具有相应的特征值：5.83，7.22，8.34，9.12，9.88，10.45，11.10，11.70，13.13，13.68，15.36，15.70，16.59，17.53，18.38，18.84，19.60，20.68，21.93，22.75，23.50，24.08，25.41，30.21。
根据权利要求1所述的肌松拮抗的新化合物，其特征在于：肌松拮抗的新化合物为舒更葡糖钠7水合物。
根据权利要求1、5所述的肌松拮抗的新化合物，其特征在于：利用粉末X射线衍射法测量，在衍射角2θ，3-60°的测量范围内，在如下2θ值的位置，范围在±0.2°之间，具有相应的特征值：6.32，8.27，11.46，13.76，14.69，16.27，17.24，17.81，18.93，20.42，21.38，22.40，22.97，24.32，26.48。
根据权利要求1所述的肌松拮抗的新化合物，其特征在于：肌松拮抗的新化合物为舒更葡糖钠7.5水合物。
根据权利要求1、7所述的肌松拮抗的新化合物，其特征在于：利用粉末X射线衍射法测量，在衍射角2θ，3-60°的测量范围内，在如下2θ值的位置，范围在±0.2°之间，具有相应的特征值：5.56，7.13，7.77，8.76，10.12，11.75，12.63，15.73，16.28，16.82，17.13，17.59，18.81，19.94，20.51，21.57，22.18，23.06，24.09，24.65，26.51，27.87。
根据权利要求1-8中任一所述的肌松拮抗的新化合物，其特征在于：用于制备含有肌松拮抗的新化合物的药物组合物，该药物组合物用于制备固体制剂、栓剂、注射剂、软膏、凝胶、乳剂以及药学可接受的制剂，其中注射剂选自但不仅限于无菌粉针、注射用冻干粉针制剂、大输液剂、小水针制剂，固体制剂选自但不仅限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、微丸、阴道泡腾片；任一所述的肌松拮抗的新化合物或其药物组合物，用于制备诱导的神经肌肉麻醉的反转的治疗或预防的药物。
根据权利要求1-9所述的肌松拮抗的新化合物的制备方法，其特征在于：其制备方法为：

在反应容器中，加舒更葡糖酸，加水和/或有机溶剂C ₁-C ₆的低分子醇，C ₂-C ₈的低分子醚，C ₂-C ₆的低分子腈，二甲基甲酰胺DMF中的一种或几种，温度在10-80℃之间，搅拌，加氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液的一种或几种或其与水、C ₁-C ₆的低分子醇、C ₂-C ₈的低分子醚、C ₃-C ₈的低分子酮等有机溶剂中的一种或几种的溶液，搅拌，反应0.2-2小时，加有机溶剂C ₁-C ₆的低分子醇、C ₂-C ₈的低分子醚、C ₂-C ₆的低分子腈中的一种或几种，25℃以下放置，使固体充分析出，过滤，用C ₁-C ₆的低分子醇、C ₂-C ₈的低分子醚、C ₃-C ₈的低分子酮、C ₂-C ₆的低分子腈、C ₂-C ₈的低分子酯、C ₁-C ₆的低分子卤代烃中的一种或几种洗1-3次，过滤，所得固体用水与C ₁-C ₆的低分子醇、C ₂-C ₈的低分子醚、C ₃-C ₈的低分子酮、C ₁-C ₆的低分子卤代烃、C ₂-C ₆的低分子腈、C ₂-C ₈的低分子酯、二甲基甲酰胺中的一种或几种为结晶溶剂进行一次或多次重结晶，过滤，25℃以下放置，使结晶充分析出，过滤，用有机溶剂C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚、C3-C8的低分子酮、C ₂-C ₈的低分子酯、C1-C6的低级卤代烃中的一种或几种洗涤，过滤，干燥得肌松拮抗的新化合物；

或将舒更葡糖钠无水物或无定型的舒更葡糖钠等按照上述操作进行重结晶，用上述有机溶剂洗涤，过滤，干燥得肌松拮抗的新化合物；

其中，有机溶剂C ₁-C ₆的低分子醇，选自但不仅限于甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇；C ₂-C ₆的低分子腈选自但不仅限于乙腈、丙腈；C ₂-C ₈的低分子醚或低分子醚选自但不仅限于乙醚、异丙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃；C ₁-C ₆低级卤代烃选自但不仅限于二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷；C ₂-C ₈低分子酯选自但不仅限于醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯；C ₃-C ₈的低分子酮选自但不仅限于丙酮，丁酮、异己酮。