CN107400182A - 舒更葡糖钠晶型a及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属涉及舒更葡糖钠(Sugammadex)或式(I)的6‑全脱氧‑6‑全‑(2‑羧基乙基)硫代‑γ‑环糊精钠盐及其制备方法，含有它的药物组合物及其在制造治疗新型的肌松药逆转剂药物中的用途。舒更葡糖钠(Sugammadex)的晶型A的制备方法，其特征在于:将舒更葡糖钠在水中溶解后，加热至一定温度，慢慢加入醇，醇加完后，再进一步冷却至‑10～30℃，保温一段时间，析出晶体。

Description

舒更葡糖钠晶型A及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于一种新型的肌松药逆转剂，在临床上作为逆转罗库溴铵或维库溴铵神经肌肉阻滞作用的常规药，具有良好的疗效和极好的安全性。
更具体地说，是涉及舒更葡糖钠(Sugammadex)或式(I)的6-全脱氧-6-全-(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐及其制备方法，含有它的药物组合物及其在制造治疗新型的肌松药逆转剂药物中的用途。
背景技术
舒更葡糖钠(Sugammadex)，化学名6-全脱氧-6-全-(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐，是一种修饰的γ环糊精。它与神经肌肉阻断药罗库溴铵和维库溴铵形成复合物，和减低结合至神经肌肉接头中烟碱胆碱能受体可得到神经肌肉阻断药的量，这导致被罗库溴铵和维库溴铵诱导的神经肌肉阻断的逆转。舒更葡糖钠在2013年9月率先在欧洲上市的商标名为Bridion，用于逆转常规使用的神经肌肉阻断药罗库溴铵或维库溴铵作用，可立即逆转成人使用过的罗库溴铵作用、常规逆转儿童和青少年(2～17岁)使用过的罗库溴铵作用。随后在韩国和日本也获得了上市批准。2015年12月15日获美国FDA批准上市，由荷兰欧加农公司研发的处方制剂。
分子式：C72H104Na8O48S8
分子量：2178.01
舒更葡糖钠是一种合成的γ-环糊精，每第六个碳羟基基团呗硫醚侧链与带负电荷的羧基基团取代，硫醚键连接侧链扩大了空腔，足够包裹甾类神经肌肉阻滞药罗库溴铵或维库溴铵分子，使这两种药物立即失去药理活性。舒更葡糖钠(布瑞亭)逆转甾类神经肌肉阻滞药作用包括两个阶段：(1)静脉注射布瑞亭后立即分布在细胞外液中，包裹所有罗库溴铵或维库溴铵分子；(2)这就导致神经肌肉接头周围组织内肌松药浓度降低，与神经肌肉接头处产生浓度差，肌松药分子转移到周围组织并立即被布瑞亭包裹。
发明内容
本发明的一个目的是提供舒更葡糖钠的晶型A。
本发明的另一个目的是提供舒更葡糖钠的晶型A的制备方法。
现结合本发明目的对本发明内容进行具体描述。
本发明的舒更葡糖钠具有下述结构式：
舒更葡糖钠具有以下特征：
用D/max-3A型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu/Kα1线单色辐射，40kV，40mA激发，其图谱具有下列衍射角(2θ)，晶面间距(d值)和强度(％)，2θ的误差为0.2。
舒更葡糖钠(Sugammadex)的晶型A，用溴化钾(KBr)压片，测得的红外光谱图具有如下的特征吸收峰：3423cm-1、2921cm-1、1571cm-1、1401cm-1、1155cm-1、1071cm-1、1038cm-1、591cm-1。
用于制备舒更葡糖钠晶型A的舒更葡糖钠，一种为文献US6670340中报道的方法方便制得，反应路线如下：
舒更葡糖钠的晶型A是在水和醇混合溶剂中结晶得到。水的总体积为相应舒更葡糖钠(Sugammadex)质量的2～10倍。醇的使用量为舒更葡糖钠质量的8～50倍。
溶解时的温度为20～80℃，然后自然降温至室温，继续冷却至0～5℃，放置0.5～5小时，即得到舒更葡糖钠的晶型A。
具体操作过程为：
取一定量的舒更葡糖钠，加入水，搅拌溶解，加热至一定温度，再慢慢加入醇，加完后自然冷却至室温，继续冷却至0～5℃，再保温一段时间。析出固体，过滤，即得舒更葡糖钠的晶型A。
然后经X-粉末衍射法，对其进行相应的表征。
该方法制得的舒更葡糖钠的晶型A稳定性好，对制得高品质的药品极为重要。在该方法所述的工艺参数范围内，重复多个批次，重现性极好。
本发明舒更葡糖钠的晶型A的药物组合物制备方法如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨醇80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶液、悬浮液例如注射剂、粉剂等。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性成份的量范围为组合物的0.5～90％。另一优选的范围为0.5～70％。
附图说明
图1为舒更葡糖钠核磁共振氢谱(1H-NMR)。
图2为舒更葡糖钠质谱图(MS)。
图3为舒更葡糖钠晶型A的X-粉末衍射图。
图4为舒更葡糖钠晶型A的红外光谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步地说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
称取舒更葡糖钠5.0g，加入10ml的水，搅拌溶解后，加热升温至50～60℃后，慢慢滴加甲醇60ml，加完后析出固体，自然冷却至室温，再进一步冷却至0～5℃，再保温1小时。过滤，干燥得白色结晶性粉末4.25g，收率85％。
实施例2
称取舒更葡糖钠5.0g，加入10ml的水，搅拌溶解后，加热升温至50～60℃后，慢慢滴加乙醇醇60ml，加完后析出固体，自然冷却至室温，再进一步冷却至0～5℃，再保温1小时。过滤，干燥得白色结晶性粉末4.3g，收率86％。
实施例3
称取舒更葡糖钠5.0g，加入10ml的水，搅拌溶解后，加热升温至50～60℃后，慢慢滴加异丙醇60ml，加完后析出固体，自然冷却至室温，再进一步冷却至0～5℃，再保温1小时。过滤，干燥得白色结晶性粉末4.3g，收率86％。
实施例4
每瓶含100mg活性成分的注射用无菌粉末制备：
组成 用量(每瓶)
舒更葡糖钠晶型A 100.0mg
甘露醇 500.0mg
乙二胺四乙酸二钠 0.2mg
工艺：取处方量活性成分，干热灭菌，加入处方量注射级甘露醇、乙二胺四乙酸二钠，混合均匀，西林瓶罐装，即得本发明舒更葡糖钠晶型A注射用无菌粉末。
实施例5
每瓶含500mg活性成分的注射剂制备
组成 用量(每瓶)
舒更葡糖钠晶型A 500.0mg
注射用水 5.0ml
盐酸或氢氧化钠 适量至pH7.0～7.5
工艺：取90％处方量注射用水，通氮冷却至室温，按处方量加入活性成分，搅拌溶解，用盐酸或氢氧化钠溶液调节pH至7.0～8.0，加入全量注射用水，活性炭搅拌吸附30min，碳棒过滤，采用0.22μm滤膜过滤除菌，5ml西林瓶罐封，121℃灭菌15min，即得本发明舒更葡糖钠晶型A注射液。

Claims (10)

1.一种舒更葡糖钠的晶型A，其粉末X-射线衍射图谱具有如下的衍射角(2θ角)、晶面间距(d值)和相对强度，所述2θ角的单位为度，误差为0.2
# 2-Theta d(A) I％ 1 6.282 14.0585 23.4 2 7.499 11.7785 11.7 3 8.237 10.725 10.5 4 10.641 8.3067 9.8 5 11.399 7.7561 31.4 6 13.503 6.552 29.6 7 16.34 5.4203 75.8 8 17.179 5.1573 30.7 9 17.604 5.0338 24.9 10 18.9 4.6914 47 11 20.221 4.3879 100 12 21.381 4.1523 23 13 22.4 3.9657 25.3 14 22.878 3.8839 24.2 15 26.469 3.3646 17.8 16 26.938 3.3071 13.4
2.根据权利要求1的舒更葡糖钠(Sugammadex)的晶型A，其红外光谱显示的特征吸收如下：3423cm-1、2921cm-1、1571cm-1、1401cm-1、1155cm-1、1071cm-1、1038cm-1、591cm-1。
3.一种舒更葡糖钠(Sugammadex)的晶型A的制备方法，其特征在于:将舒更葡糖钠在水中溶解后，加热至一定温度，慢慢加入醇，醇加完后，再进一步冷却至-10～30℃，保温一段时间，析出晶体。
4.一种如权利要求3所述的舒更葡糖钠晶型A的制备方法，其特征在于:所述水的总体积为相应舒更葡糖钠(Sugammadex)的质量的2～10倍。
5.一种如权利要求3所述的舒更葡糖钠晶型A的制备方法，其特征在于:所述醇的总体积为相应舒更葡糖钠(Sugammadex)的质量的8～50倍。
6.一种如权利要求3所述的舒更葡糖钠晶型A的制备方法，其特征在于:所述醇可以是甲醇、乙醇、异丙醇等，优选甲醇。
7.一种如权利要求3所述的舒更葡糖钠晶型A的制备方法，其特征在于:所述醇溶液，温度为20～80℃。
8.一种如权利要求3所述的舒更葡糖钠晶型A的制备方法，其特征在于:所述保温一段时间，为0.5～5小时，其中优选1～2小时。
9.一种药物组合物，其特征在于：包含作为活性成分的如权利要求1～2所述的舒更葡糖钠晶型A以及一种或多种可药用的惰性无毒载体。
10.如权利要求1～3所述的舒更葡糖钠晶型A的制备方法在制造临床上作为逆转罗库溴铵或维库溴铵神经肌肉阻滞作用的等适应证的药物中的用途。
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