TWI305148B - - Google Patents
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- TWI305148B TWI305148B TW092124775A TW92124775A TWI305148B TW I305148 B TWI305148 B TW I305148B TW 092124775 A TW092124775 A TW 092124775A TW 92124775 A TW92124775 A TW 92124775A TW I305148 B TWI305148 B TW I305148B
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Description
1305148 玖、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於口服用固型醫藥用晶體有關。詳言之,本 發明係關於一種具有α !-腎上腺素接受體(以下稱為α ! - A R )阻斷作用、有用於當作排尿障礙治療劑,且以下式 代表之°引哚啉化合物(以下稱為K M D - 3 2 1 3 )之口服用固型 醫藥用晶體及含有其作為有效成分之排尿障礙治療用口服 用固型醫藥。
又,本發明亦關於一種含有KMD - 3213之口服用固型醫 藥用晶體作為活性成分,並含有除K M D - 3 2 1 3以外之由α 1 - AR阻斷劑、抗膽驗劑、5 α -還原酶抑制劑、性荷爾蒙 劑、抗焦慮劑 '膽驗激動劑、膽驗酯酶抑制劑、抗發炎劑 及抗菌劑所構成之群組中至少選取1種之排尿障礙治療用 口服用固型醫藥。 又,本發明更關於一種將含有KMD - 3213之口月艮用固型 醫藥用晶體作為活性成分之醫藥,及與含有除K M D - 3 2 1 3 以外之由α 1 - A R阻斷劑、抗膽驗劑、5 α -還原酶抑制劑、 性荷爾蒙劑、抗焦慮劑、膽驗激動劑、膽驗酯酶抑制劑、 抗發炎劑及抗菌劑所構成之群組中至少選取1種作為活性 312/發明說明書(補件)/92-11/92124775 5 1305148 成分之醫藥予以組合而成之排尿障礙治療用醫藥。 【先前技術】 本發明之當作排尿障礙治療用固型醫藥之活性成分所 含有之K M D - 3 2 1 3,具有選擇性尿道平滑肌收縮抑制作 用,已知當作不引起強力血壓降低作用或直立性低血壓之 排尿困難治療劑為極有用之化合物,但其具體製造方法之 細節及精製方法均無報告。此外,關於K M D - 3 2 1 3之物性, 僅有I R (紅外線吸收光譜)、比旋光度及N M R (核磁共振光譜) 之各數據之報告,而連性狀亦無所示,至於有關其晶體多 晶型態(C r y s t a 1 ρ ο 1 y m 〇 r p h i s m )則完全無報告(參照下述 文獻1 )。 亦即,迄今為止,關於K M D - 3 2 1 3之晶體多晶型態,並 無具體製造方法之報告,有關其存在何種晶形、可如何製 造、具有何種特性等,均無報告或教示。 又,另一方面,關於含有KMD - 3213或其藥理學上容許 之鹽或該等之藥理學上容許之溶劑化物作為有效成分之醫 藥品組成物,以包含K M D - 3 2 1 3之一般式代表之化合物全 體為對象之一般性記載例示有劑型,並僅記載可以通常之 製劑學方法調製(如參照下述文獻1 )。或,在關於含1(“1)-3 2 1 3之a ^ - A R阻斷劑為有效成分之下部尿道症治療劑之 醫藥品組成物之一般性記載中,例示有口服用固型製劑之 劑型,並例示醫藥品添加物,同時記載適合之製劑為持續 釋放型之緩釋性製劑,且僅記述可以習知方法製造(如參照 下述文獻2)。 6 312/發明說明補件)/92-11/92124775 1305148 亦即,迄今為止,如本發明之關於適合當作KMD 之固型醫藥用的晶形,及關於含該晶體之排尿障礙 口服用固型醫藥,完全無報告或教示。 文獻1 :日本專利特開平6 - 2 2 0 0 1 5號公報 文獻2 :日本專利特開2 0 0 1 - 2 8 8 1 1 5號公報 【發明内容】 本發明提供對血壓之影響小,且當作排尿障礙治 為有用之KMD - 3213之口服用固型醫藥所適合的晶 該晶體之排尿障礙治療用口服用固型醫藥。 又,本發明提供含有KMD - 3213之口服用固型醫 體為活性成分,並含有除KMD - 3213以外之由αι-斷劑、抗膽驗劑、5 α -還原酶抑制劑、性荷爾蒙劑 慮劑、膽驗激動劑、膽驗醋酶抑制劑、抗發炎劑及 所構成之群組中至少選取1種之排尿障礙治療用口 型醫藥。 又,本發明更提供將含有KMD - 3213之口服用固 用晶體為活性成分之醫藥,及與含有除K M D - 3 2 1 3 由α 1 - AR阻斷劑、抗膽驗劑、5 α -還原酶抑制劑 爾蒙劑、抗焦慮劑、膽驗激動劑、膽驗酯酶抑制劑 炎劑及抗菌劑所構成之群組中至少選取1種作為活 之醫藥予以組合而成之排尿障礙治療用醫藥。 【實施方式】 本發明者等在研發含有當作排尿障礙治療劑極為 之KMD - 3213為有效成分之排尿障礙治療用口服用 312/發明說明書(補件)/92-11/92124775 -3213 治療用 療劑極 形及含 藥用晶 AR阻 、抗焦 抗菌劑 服用固 型醫藥 以外之 、性荷 、抗發 性成分 有用 固型醫 7 1305148 藥時,為找出口服用固型醫藥 進行深入研究,發現適合使用 形,遂完成本發明。 治療用醫藥必須恆常發揮一 需要使活性成分之實質性含量 性含量設定為一定時,安定性 留溶劑量亦很重要。同時,於 性成分之溶解性及比容積等亦 一般而言,於非晶形之情況 性差,且因比容積不易怪定, 易吸濕等性質,多不適合使用 面,於晶體之情況中,雖有溶 高,不易受與賦形劑等之摻配 吸濕性低,比容積亦容易恆定 於口服用固型醫藥之情況,只 分以晶體較好。 又,依化合物之不同而有晶 多晶型態存在,因晶形之不同 有時亦影響吸收性或體内之移 如存在晶體多晶型態時,必須 本發明者等對上述文獻1記 尿障礙治療劑最為有用之KMD 深入研究的結果,發現至少有 種特別適合使用為口服用固型 之合適晶形,而對KMD - 3213 於口服用固型醫藥之新穎晶 定之作用效果,因此,首先 為一定。而活性成分之實質 及晶體溶劑或附著溶劑等殘 口服用固型醫藥之情況,活 為重要因素。 中,雖提升溶解性,但安定 故常具有溶劑容易附著、容 為口服用固型醫藥。另一方 解性減低之傾向,但安定性 變化或經時變化。同時,因 ,故容易調整含量。因此, 要溶解性沒有問題,活性成 形不同之多數晶形、即晶體 ,溶解性與安定性亦有差異, 動狀態,故醫藥之活性成分 確認其特性。 述之吲哚啉化合物中當作排 -3 2 1 3之晶體多晶型態進行 3種晶形存在’而其中之1 醫藥。 8 312/發明說明書(補件)/92-11/92124775 1305148 亦即,KMD - 3213中至少存在如圖1〜圖3之粉末X射 線繞射圖所示之3種晶形。具體而言,發現(1 )以2 0為 5.5° ±0.2° 、 6.1° ±0.2° 、 9.8° ±0.2° 、 11.1° ±0.2 。、12.2° ±0.2° 、 16.4° ±0.2° 、 19.7° ±0.2° 及 20.0 。土 0. 2 °之主要峰值為特徵之晶體(以下稱為α型晶體); (2)以 20 為 7.0° ±0.2° 、 12.5° ±0.2° 、:18.5° ±0.2 ° 、 19.5° ±0.2° 、 20.7° ±0.2° 及 21.1° ±0.2° 之主要 峰值為特徵之晶體(以下稱為冷型晶體);及(3 )以2 0為 6.0° ±0.2° 、 10.6° ±0.2° 、 12.6° ±0.2° 、 17.1° ±0.2 ° 、 17.9° ±0.2° 、 20.7° ±0.2° 及 23.7° ±0.2° 之主要 峰值為特徵之晶體(以下稱為r型晶體)等3種晶形存在。 此等晶體多晶型態可如下述而製造之。 α型晶體,可將粗晶體於加溫下溶解於適量醋酸乙酯、 甲酸乙酯、丙酮、甲乙酮、乙腈、四氫呋喃、丙酮-乙腈 (1 ·· 1 )混合溶液等(最好溶解於醋酸乙酯)後,放置於室溫 下使其緩缓析出晶體即可製造。 冷型晶體,可將粗晶體於加溫下溶解於適量之甲醇後, 加貧溶劑石油醚,激烈振盪,強制且急速析出晶體而製造。 又,溶解於乙醇或1 -丙醇,再急速冷卻等亦可製造。 γ型晶體,可將粗晶體於加溫下溶解於適量之甲苯、乙 腈-甲苯(1 : 4 )混合溶液或醋酸乙酯-甲苯(1 : 1 9 )混合溶 液等(最好為甲苯),放置室溫下使其缓缓析出晶體即可製 造。又,溶解於2 -丙醇,再加適量之甲苯使晶體析出亦 可製造。 9 312/發明說明書(補件)/92-11/92124775 1305148 對於如上述製 果,上述3種晶 後冷凍乾燥所得 者,就安定性而 晶體為白色,幾 濕性與安定性觀 優異。
再者,於上述 所述加貧溶劑於 造,故以工業性 難製得一定之晶 解於乙醇或1 -度、溫度與攪拌 得一定之產率及 又,7"型晶體 強制地緩緩析出 置較小,同時, 冷卻速度等,容 問題。然而,此 主之混合溶劑, 雜,有完全去除 原料方面因溶劑 以下,但7型晶 另一方面,(I 得之各晶形試驗其安 形在吸濕性方面,與 非晶形比較均佳,確 言,3種無大差異, 無著色且最安定,因 點而言,當作口服用 K M D - 3 2 1 3之各晶形 加溫溶液中,強制且 規模製造時其裝置較 體,故工業上之製造 丙醇再急速冷卻之方 之程度等而混入不同 純度之問題。 係依照一般再晶體法 晶體而製造,故以工 藉由調整溶劑量、加 易製得一定之晶體, 7型晶體之再結晶溶 而甲苯之沸點高,因 殘留溶劑較困難之問 種類而規定殘存限量 體在此方面有問題。 型晶體沒有如/3型晶 定性與吸濕性的結 將晶體溶解於二Θ烷 認並無優劣之別。再 而於外觀方面,α型 此發現α型晶體就吸 固型醫藥用晶體特別 中,/3型晶體係如上 急速析出晶體而製 大,同時,可預見較 可能有問題。又,溶 法的情況,因冷卻速 之晶形,故有較難取 ,冷卻加溫溶液且非 業性規模製造時其裝 熱溫度、冷卻溫度及 故工業上之製造應無 劑為甲苯或以甲苯為 此去除該溶劑步驟繁 題。亦即,在醫藥品 ,曱苯要求在890ppm 體之工業製造方面之 10 312/發明說明書(補件)/92-11/92124775 1305148 問題,可容易地大量製造一定之晶體,同時亦無如r型晶 體之殘留溶劑之問題,以工業製造及品質之觀點而言,最 適合當作口服用固型醫藥用晶體。 因此,藉由含有α型晶體之KMD - 3213當作有效成分乙 事,可以低成本製造活性成分含量一定、安定且高品質之 排尿障礙治療用口服用固型醫藥。 如上述,K M D - 3 2 1 3之yS型及γ型晶體,在吸濕性或安 定性方面均與α型晶體幾無大差異。因此在殘留溶劑以至 品質上容許之範圍内,可併用/3型晶體或7型晶體或該等 之混合物作為口服用固型醫藥之有效成分,而在本發明之 排尿障礙治療用口服用固型醫藥中,混存有α型晶體以外 之晶體作為有效成分亦完全無問題,α型晶體及與其他晶 體之混合物亦可當作本發明之口服用固型醫藥之有效成分 而使用。 本發明之口服用固型醫藥可依一般調劑學方法製造。例 如膠囊劑係將K M D - 3 2 1 3之α型晶體或α型晶體與其他晶 體之混合物,以及賦形藥如D -甘露醇或乳糖加入水中 後,予以捏合、分篩、乾燥而製成顆粒,對此再加潤滑劑 如硬脂酸鎂混合後,裝填於適當膠囊中而製成。 又,錠劑係如同上述製造膠囊劑之情況而製成顆粒,對 此再加潤滑劑如硬脂酸鎂混合後,以一般方法壓錠,再用 適當著衣劑塗覆而製成。 本發明之以前述式(I)表示之KMD - 3213對光線較不安 定,因保存方法之不同,隨時間之經過而減少活性成分含 11 312/發明說明書(補件)/92-11 /92124775 1305148 量。因此,於膠囊劑或錠劑中,以裝填於遮光性膠囊之膠 囊劑或以遮光性著衣劑塗覆之錠劑較好。遮光性膠囊或遮 光性著衣劑以配合有氧化鈦之膠囊或配合有氧化鈦之著衣 劑最適合。 目前為止,關於以前述式(I )表示之吲哚啉化合物或其 藥理學容許之鹽或此等之藥理學容許之溶劑化合物及含其 為有效成分之醫藥品組成物,例如於上述文獻1或上述文 獻2例示有一般製劑,僅記述可以一般或習知方法製造。 如前所述,關於本發明之口服用固型醫藥所含活性成分 之前述式(I )之K M D - 3 2 1 3之晶體多晶型態全無討論,有關 存在何種晶形、如何製造、及具有何種特性等全無記述。 再者,有關含有本發明之以前述式(I )代表之吲哚啉化合物 之各晶形為有效成分之口服用固型醫藥則全無報告或教 示。 於本發明之口服用固型醫藥所含活性成分之前述式(I ) 之K M D - 3 2 1 3為習知化合物,例如可依上述文獻1所記述 方法製造。 本發明之前述式(I)表示之KMD - 3213,具有αι - AR阻 斷作用,且對血壓之影響小,當作因攝護腺肥大症所引起 之排尿障礙治療劑為極有用之化合物。又,本發明之以前 述式(I)代表之KMD - 3213,可望成為攝護腺肥大症以外之 伴隨尿道狹窄、尿道結石或攝護腺癌等尿道之器官性閉塞 之排尿障礙,伴隨排尿控制神經異常之排尿障礙,及不屬 上述任一種之膀胱頸硬化症、慢性攝護腺炎、膀胱不安定 12 312/發明說明書(補件)/92-11/92124775 1305148 等伴隨尿道之功能性閉塞之排尿障礙之治療劑。 所謂伴隨排尿控制神經異常之排尿障礙,係指因腦血管 障礙或腦腫瘤等腦障礙、脊髓損傷等脊髓障礙、糖尿病、 腰部椎管狹窄症等末梢神經障礙等引起之尿道或膀胱控制 神經失調而產生之排尿障礙,男女均可發生,總稱為神經 性膀胱。 又,無尿道之器官性障礙及排尿控制神經異常而伴隨尿 道之功能性閉塞之排尿障礙,係指除上述膀胱頸硬化症、 慢性攝護腺炎、膀胱不安定等以外,尚有排尿困難症、膀 胱頸閉塞症、尿道症候群、排尿肌-括約肌協調不完全、 慢性膀胱炎、攝護腺疼痛、辛曼(H i n m a η )症候群、福勒 (F o w 1 e r )症候群、心因性排尿障礙、藥劑性排尿障礙、因 增齡之排尿障礙等,總稱為下部尿道症。 本發明之醫藥係如前述,活性成分含量之精密度高,且 溶析特性優異,能夠有效發揮本發明之前述式(I )代表之 KMD - 3213之作用。因此,本發明之醫藥當作伴隨尿道之 器官性閉塞之排尿障礙之攝護腺肥大症、尿道狭窄、尿道 結石或攝護腺癌,伴隨排尿控制神經異常之排尿障礙之神 經性膀胱,或伴隨尿道之功能性閉塞之排尿障礙之下部尿 道症等之治療劑極為有用。 使用本發明之上述醫藥於實際治療時,其活性成分投與 量係依患者之性別、年齡、體重、疾病程度等而適當決定, 大約以成人每日1〜50mg、最好4〜20mg之範圍内投與。 本發明之醫藥之活性成分,除上述式(I)表示之KMD- 13 312/發明說明書(補件)/92-11/9Ή24775 1305148 3 2 1 3以外,亦可含有K M D - 3 2 1 3以外之由α 1 - A R阻斷劑、 抗膽鹼劑、抗發炎劑及抗菌劑所構成之群組中至少選取1 種。 再者,本發明之醫藥,可與含有除KMD - 3213以外之由 a i - AR阻斷劑、抗膽驗劑、5 α -還原酶抑制劑、性荷爾 蒙劑、抗焦慮劑、膽驗激動劑、膽驗酯酶抑制劑、抗發炎 劑及抗菌劑所構成之群組中至少選取1種為活性成分之醫 藥組合使用。於本發明中,所謂含K M D - 3 2 1 3為活性成分 之口服用固型醫藥用晶體之醫藥與含有除KMD - 3213以外 之由α 1 - A R阻斷劑、抗膽驗劑、5 α -還原酶抑制劑、性 荷爾蒙劑、抗焦慮劑、膽驗激動劑、膽鹼酯酶抑制劑、抗 發炎劑及抗菌劑所構成之群組中至少選取1種為活性成分 之醫藥組合而成之排尿障礙治療用醫藥,係指含有KMD -3 2 1 3為活性成分之醫藥,調製成能夠與含有除K M D - 3 2 1 3 以外之由α ! - AR阻斷劑、抗膽鹼劑、抗發炎劑及抗菌劑 所構成之群組中至少選取1種為活性成分之醫藥組合使用 之排尿障礙治療用醫藥及組合而成之套組(k i t)醫藥。 此情況*中,當作活性成分所含有之上述式(I )表示之 KMD - 3213及上述式(I)表示之吲°朵琳化合物以外之α ία R 阻斷劑 、抗膽 驗劑、 5 α - 還原酶 抑制劑 、性 荷爾 蒙劑、 抗焦慮劑、膽驗激動劑、膽驗酯酶抑制劑、抗發炎劑及抗 菌劑之使用量可適當減少。 (實施例) 玆將本發明之内容以下述參考例、實施例及比較例再詳 14 312/發明說明書(補件)/92-11 /92124775 1305148 細說明之。 (實施例1 ) α型晶體之製造 添加醋酸乙酯3 m L於K M D - 3 2 1 3粗晶體1 g中,加溫溶 解,濾、除不溶物後,放置於室溫。待晶體析出終止,加入 醋酸乙酯1 0 m L並濾取晶體,於5 0 °C下減壓乾燥1 6小時, 得α型晶體9 3 0 m g。 (實施例2 ) /3型晶體之製造 添加甲醇0 . 4 m L於K M D - 3 2 1 3粗晶體1 g中,加溫溶解, 遽除不溶物後,加入石油醚2 0 m L並激烈振盡。;慮取析出晶 體,於50 °C下減壓乾燥1 6小時,得/3型晶體9 3 0 mg。 (實施例3 ) γ型晶體之製造 添加曱苯4 m L於K M D - 3 2 1 3粗晶體1 g中,加溫溶解, 濾除不溶物後,放置於室溫。待晶體析出終止,加入甲苯 1 0 m L並濾取晶體,於5 0 °C下減壓乾燥1 6小時,得τ型晶 體 9 7 0 m g ° (試驗例1 ) 安定性試驗 對於實施例1〜3所得晶體及溶解晶體於二^烷中後冷 凍乾燥所得非晶質形,分別放置於下述條件中,並測定其 外觀與純度。又,外觀係以肉眼確認顏色與性狀。純度則 於下述測定條件中使用液相層析法,以面積百分率法測定 15 312/發明說明書(補件)/92-11/92〗24775 1305148 純度。 放置條件: 條件1 :在溫度4 0°C恆溫箱中放置2 8曰 條件2 :在温度6 0 °C恆溫箱中放置2 8曰 條件3 :在溫度8 0 °C恆溫箱中放置2 5曰 條件4 :在溫度4 0 °C 、相對濕度7 5 °/»恆溫恆濕箱中放置 28曰 液相層析法測定條件: •檢測器:紫外線吸光光度計(測定波長:2 2 5 n m ) 管柱:Inertsil 0DS-3(GL 科技公司,5/zm,4.6mmx 2 5cm)
管柱溫度:約25°C 流動相:精確添加稀填酸水溶液(1 2 0 ) 2 . 5 m L於磷酸二 氫納3.9g中,精確加水使其成為lOOOmL。將 此溶液與乙腈以5 : 2比例混合之溶液。 流量:1 . 0 m L /分鐘 結果如表1所示,α型晶體無論純度與外觀均極安定。 [表1 ] 晶形 <2型晶ί <5型晶體 7型晶II 非晶質形 項目 外觀 純度 (%) 外觀 純度 U) 外觀 純度 (%) 外觀 純度 (%) 初始值 白色粉 末 99.90 淡黃色 粉末 99.83 淡黃色 粉末 99.88 白色粉末 99.79 放置條 件1 白色粉 末 99.84 淡黃色 粉末 99. 73 淡黃色 粉末 99.85 白色粉末 99.66 放置條 件2 白色粉 末 99. 84 淡黃褐 色粉末 99. 57 淡黃色 粉末 99. 84 淡黃色粉 末 99.56 放置條 件3 淡黃色 粉末 99.58 淡褐色 粉末 98.42 淡黃色 粉末 99.64 淡黃褐色 粉末 98.53 放置條 件4 白色粉 末 99.85 淡黃色 粉末 99.69 淡黃色 粉末 99. 85 白色粉末 99.71 312/發明說明書(補件)/92-11/92124775 16 1305148 (試驗例2 ) 吸濕性試驗 與試驗例1相同,使用實施例1〜3之晶體及非晶質形, 各稱取約1 g放入樣本瓶中,在瓶蓋開啟狀態下,置於下述 條件之恆溫恆濕箱中,測定重量之變化。 放置條件: 條件1 :在溫度25°C、相對濕度60%恆溫恆濕箱中放置3 曰 條件2 :在溫度4 0 °C、相對濕度7 5 %恆溫恒濕箱中放置3 曰 結果如表2所示,各晶形與非晶質形比較時幾乎無吸濕 性,表現安定。 [表2 ] 晶形 放置條件1 放置條件2 初始重量 (mg) 重量變化 (%) 初始重量 (mg) 重量變化 (%) α型 947.78 -0.01 1010.59 -0.20 /3型 1000. 51 + 0.07 1090.14 -0.08 r型 992.79 0.00 993. 04 — 0.19 非晶質形 1001.09 + 1.61 1005.69 + 1.31 (實施例4 ) 膠囊劑1 配方: 2. Og 1 34. 4g 17 α 型 KMD - 3213 D -甘露醇 312/發明說明書(補件)/92-11/92124775 1305148 部分α化澱粉(P C S ) 26. Og 部分〇:化澱粉(澱粉1 5 0 0 ) 9. Og 硬脂酸鎂 1. 8 g 月桂基硫酸鈉 0 . 2 g 依照上述配方,以一般法製成每1膠囊中含2. 0 mg K M D - 3 2 1 3之膠囊劑1 0 0 0個。 (實施例5 ) 膠囊劑2 配方: a 型 KMD - 3 2 1 3 2. Og D -甘露醇 134, 4g 部分a化澱粉(P C S ) 26. Og 部分a化澱粉(澱粉1 5 0 0 ) 9. Og 硬脂酸鎂 1 . 8 g 月桂基硫酸鈉 0 . 5 g 依照上述配方,以一般法製成每1膠囊中含2. 0 mg K M D - 3 2 1 3之膠囊劑1 0 0 0個。 (實施例6 ) 膠囊劑3 配方: 2. Og 1 34. 4g 26. Og 9. Og a 型 KMD - 32 1 3 D -甘露醇 部分a化澱粉(P C S ) 部分a化澱粉(澱粉1 5 0 0 ) 312/發明說明書(補件)/92-11/92124775 1305148 硬脂酸鎂 0 . 9 g 月桂基硫酸鈉 1 . 8 g 依照上述配方,以一般法製成每1膠囊中含2. 0mg K M D - 3 2 1 3之膠囊劑1 0 0 0個。 (實施例7 ) 膠囊劑4 配方:' a 型 KMD - 32 13 2. 〇g D - -甘露S 134, .4g 部 分 a 化 澱 粉(PCS) 26. .〇g 部 分 a 化 澱 粉(澱粉 1 5 0 0 ) 9. 〇g 硬 脂 酸 鎂 1 . • 8g 月 桂 基 硫 酸 鈉 1 . .8g 依照 上 述 配 方 ,以一般 法製成每 1膠囊中含2. 0 mg KMD -32 1 3 之 膠 囊劑1 0 0 0 個。 (實施例8 ) 膠囊劑5 配方: a 型 KMD -3213 4. 0 g D - -甘露醇 132 • 4g 部 分 a 化 澱粉(P C S ) 26 • 〇g 部 分 a 化 澱粉(澱粉1 5 0 0 ) 9. 〇g 硬 脂 酸 鎂 1 • 8g 月 桂 基 硫 酸鈉 1 • 8g 312/發明說明書(補件)/92-11/92124775 1305148 依照上述配方,以一般法製成每1膠囊中含4. 0 K M D - 3 2 1 3之膠囊劑1 0 0 0個。 (實施例9 ) 鍵劑 配方: α 型 KMD - 3 2 1 3 4. Og D -甘露醇 1 1 7. Og 玉米澱粉 7. Og L - HPC 7. Og HPC - SL 4. Og 硬脂酸鎂 1 . 0 g 依照上述配方,以一般法製成每1片中含4. 0 mg 3 2 1 3之錠劑1 0 0 0個。 (產業上利用之可能性) 本發明之前述式(I)表示之KMD - 3213之α型、冷 Τ型晶體吸濕性均低,安定性良好,尤其α型晶體 極為良好,且在工業性製造方面無問題,能夠容易 地製造一定的晶體,當作口服用固型醫藥用晶體最 又,α型、型及7型晶體除外觀安定性外,在吸 安定性前提下純度減低方面幾無差異,故α型晶體 晶體之混合物亦可當作本發明之口服用固型醫藥之 分使用。 因此,藉由含有本發明之前述式(I)表示之KMD-之α型、或α型與其他晶體之混合物為有效成分, 312/發明說明書(補件)/92-11/92124775 KMD - 型及 茫定性 、大量 適合。 濕性及 與其他 活性成 32 13 可製造 20 1305148 極為優異之排尿障礙治療用口服用固型醫藥。 尤其,含有本發明之前述式(I)表示之KMD - 3213之α 型晶體為活性成分之口服用固型醫藥,其活性成分含量一 定,且安定性良好,在保存時其含量亦甚少減少,故為極 優異之排尿障礙治療用口服用固型醫藥。 【圖式簡單說明】 圖1為α型K M D - 3 2 1 3之晶體粉末X射線繞射圖。縱座 標為強度(K c p s ),橫座標為2 0 ( ° )。 圖2為冷型KMD - 3213之晶體粉末X射線繞射圖。縱座 標為強度(K c p s ),橫座標為2 θ (° )。 圖3為7型K M D - 3 2 1 3之晶體粉末X射線繞射圖。縱座 標為強度(K c p s ),橫座標為2 0 ( ° )。 21 312/發明說明書(補件)/92-11/92124775
Claims (1)
- 拾、申請專利範圍: 1 . 一種口服用固型醫藥用晶體,其特徵為於晶體粉末X 射線繞射圖中,其 2 Θ 以 5. 5 ° ± 0 . 2 ° 、6 . 1 ° ± 0 · 2 ° 、9. 8 °±0.2° 、:11.1° ±0.2° 、 12. 2° ±0.2° 、 16. 4° ±0.2° 、 19.7° ± 0.2°及20.0° ± 0.2°為主要峰值之以下式表示 之吲嗓琳化合物2 . —種排尿障礙治療用口服用固型醫藥,其特徵為含有 申請專利範圍第1項之晶體。 3.如申請專利範圍第2項之醫藥,其中再含有以下式表示之吲哚啉化合物以外之由α !-腎上腺素接受體阻斷 劑、抗膽驗劑、5 α -還原酶抑制劑、性荷爾蒙劑、抗焦慮 劑、膽驗激動劑、膽臉酯酶抑制劑、抗發炎劑及抗菌劑所 構成之群組中至少選取1種為活性成分。 4.如申請專利範圍第2項之醫藥,其中,其劑型為膠囊 劑或妓劑。 22 312/發明說明書(補件)/92-11 /92124775 1305148 5 .如申請專利範圍第3項之醫藥,其中,其劑型為膠囊 劑或键劑。 6 .如申請專利範圍第4項之醫藥,其中,係裝填於遮光 性膠囊之膠囊劑或以遮光性著衣劑塗覆之錠劑。 7 .如申請專利範圍第5項之醫藥,其中,係裝填於遮光 性膠囊之膠囊劑或以遮光性著衣劑塗覆之錠劑。 8 .如申請專利範圍第6項之醫藥,其中,遮光性膠囊為 配合有氧化鈦之膠囊。 9 .如申請專利範圍第7項之醫藥,其中,遮光性膠囊為 配合有氧化鈦之膠囊。 1 0 .如申請專利範圍第6項之醫藥,其中,遮光性著衣 劑為配合有氧化鈦之著衣劑。 1 1 .如申請專利範圍第7項之醫藥,其中,遮光性著衣 劑為配合有氧化鈦之著衣劑。 1 2 . —種排尿障礙治療用醫藥,其特徵為由申請專利範 圍第2項之醫藥,及含有以下式表示之°?丨°朵琳化合物以外之由α 1 -腎上腺素接受體阻斷 劑、抗膽驗劑、5 α -還原酶抑制劑、性荷爾蒙劑、抗焦慮 劑、膽驗激動劑、膽驗酯酶抑制劑、抗發炎劑及抗菌劑所 23 312/發明說明書(補件)/92-11/92124775 1305148 構成之群組中至少選取1種為活性成分組合而成之醫藥而 成。 1 3 .如申請專利範圍第2至1 2項中任一項之醫藥,其 中,排尿障礙為伴隨尿道之器官性閉塞之排尿障礙、伴隨 排尿控制神經異常之排尿障礙或伴隨尿道之功能性閉塞之 排尿障礙所引起者。1 4 .如申請專利範圍第2至1 2項中任一項之醫藥,其 中,排尿障礙為攝護腺肥大症、尿道狹窄、尿道結石或攝 護腺癌、神經性膀胱或下部尿道症所引起者。24 312/發明說明書(補件)/92-11/92124775
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- 2006-04-20 HK HK06104721A patent/HK1084396A1/xx not_active IP Right Cessation
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2011
- 2011-07-11 NO NO2011011C patent/NO2011011I1/no not_active IP Right Cessation
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