TWI305148B - - Google Patents

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TWI305148B
TWI305148B TW092124775A TW92124775A TWI305148B TW I305148 B TWI305148 B TW I305148B TW 092124775 A TW092124775 A TW 092124775A TW 92124775 A TW92124775 A TW 92124775A TW I305148 B TWI305148 B TW I305148B
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Description

1305148 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於口服用固型醫藥用晶體有關。詳言之，本 發明係關於一種具有α !-腎上腺素接受體（以下稱為α ! - A R )阻斷作用、有用於當作排尿障礙治療劑，且以下式 代表之°引哚啉化合物（以下稱為K M D - 3 2 1 3 )之口服用固型 醫藥用晶體及含有其作為有效成分之排尿障礙治療用口服 用固型醫藥。
又，本發明亦關於一種含有KMD - 3213之口服用固型醫 藥用晶體作為活性成分，並含有除K M D - 3 2 1 3以外之由α 1 - AR阻斷劑、抗膽驗劑、5 α -還原酶抑制劑、性荷爾蒙 劑、抗焦慮劑 '膽驗激動劑、膽驗酯酶抑制劑、抗發炎劑 及抗菌劑所構成之群組中至少選取1種之排尿障礙治療用 口服用固型醫藥。 又，本發明更關於一種將含有KMD - 3213之口月艮用固型 醫藥用晶體作為活性成分之醫藥，及與含有除K M D - 3 2 1 3 以外之由α 1 - A R阻斷劑、抗膽驗劑、5 α -還原酶抑制劑、 性荷爾蒙劑、抗焦慮劑、膽驗激動劑、膽驗酯酶抑制劑、 抗發炎劑及抗菌劑所構成之群組中至少選取1種作為活性 312/發明說明書(補件)/92-11/92124775 5 1305148 成分之醫藥予以組合而成之排尿障礙治療用醫藥。 【先前技術】 本發明之當作排尿障礙治療用固型醫藥之活性成分所 含有之K M D - 3 2 1 3，具有選擇性尿道平滑肌收縮抑制作 用，已知當作不引起強力血壓降低作用或直立性低血壓之 排尿困難治療劑為極有用之化合物，但其具體製造方法之 細節及精製方法均無報告。此外，關於K M D - 3 2 1 3之物性， 僅有I R (紅外線吸收光譜）、比旋光度及N M R (核磁共振光譜） 之各數據之報告，而連性狀亦無所示，至於有關其晶體多 晶型態（C r y s t a 1 ρ ο 1 y m 〇 r p h i s m )則完全無報告（參照下述 文獻1 )。 亦即，迄今為止，關於K M D - 3 2 1 3之晶體多晶型態，並 無具體製造方法之報告，有關其存在何種晶形、可如何製 造、具有何種特性等，均無報告或教示。 又，另一方面，關於含有KMD - 3213或其藥理學上容許 之鹽或該等之藥理學上容許之溶劑化物作為有效成分之醫 藥品組成物，以包含K M D - 3 2 1 3之一般式代表之化合物全 體為對象之一般性記載例示有劑型，並僅記載可以通常之 製劑學方法調製（如參照下述文獻1 )。或，在關於含1(“1)-3 2 1 3之a ^ - A R阻斷劑為有效成分之下部尿道症治療劑之 醫藥品組成物之一般性記載中，例示有口服用固型製劑之 劑型，並例示醫藥品添加物，同時記載適合之製劑為持續 釋放型之緩釋性製劑，且僅記述可以習知方法製造（如參照 下述文獻2)。 6 312/發明說明補件)/92-11/92124775 1305148 亦即，迄今為止，如本發明之關於適合當作KMD 之固型醫藥用的晶形，及關於含該晶體之排尿障礙 口服用固型醫藥，完全無報告或教示。 文獻1 :日本專利特開平6 - 2 2 0 0 1 5號公報 文獻2 :日本專利特開2 0 0 1 - 2 8 8 1 1 5號公報 【發明内容】 本發明提供對血壓之影響小，且當作排尿障礙治 為有用之KMD - 3213之口服用固型醫藥所適合的晶 該晶體之排尿障礙治療用口服用固型醫藥。 又，本發明提供含有KMD - 3213之口服用固型醫 體為活性成分，並含有除KMD - 3213以外之由αι-斷劑、抗膽驗劑、5 α -還原酶抑制劑、性荷爾蒙劑 慮劑、膽驗激動劑、膽驗醋酶抑制劑、抗發炎劑及 所構成之群組中至少選取1種之排尿障礙治療用口 型醫藥。 又，本發明更提供將含有KMD - 3213之口服用固 用晶體為活性成分之醫藥，及與含有除K M D - 3 2 1 3 由α 1 - AR阻斷劑、抗膽驗劑、5 α -還原酶抑制劑 爾蒙劑、抗焦慮劑、膽驗激動劑、膽驗酯酶抑制劑 炎劑及抗菌劑所構成之群組中至少選取1種作為活 之醫藥予以組合而成之排尿障礙治療用醫藥。 【實施方式】 本發明者等在研發含有當作排尿障礙治療劑極為 之KMD - 3213為有效成分之排尿障礙治療用口服用 312/發明說明書(補件)/92-11/92124775 -3213 治療用 療劑極 形及含 藥用晶 AR阻 、抗焦 抗菌劑 服用固 型醫藥 以外之 、性荷 、抗發 性成分 有用 固型醫 7 1305148 藥時，為找出口服用固型醫藥 進行深入研究，發現適合使用 形，遂完成本發明。 治療用醫藥必須恆常發揮一 需要使活性成分之實質性含量 性含量設定為一定時，安定性 留溶劑量亦很重要。同時，於 性成分之溶解性及比容積等亦 一般而言，於非晶形之情況 性差，且因比容積不易怪定， 易吸濕等性質，多不適合使用 面，於晶體之情況中，雖有溶 高，不易受與賦形劑等之摻配 吸濕性低，比容積亦容易恆定 於口服用固型醫藥之情況，只 分以晶體較好。 又，依化合物之不同而有晶 多晶型態存在，因晶形之不同 有時亦影響吸收性或體内之移 如存在晶體多晶型態時，必須 本發明者等對上述文獻1記 尿障礙治療劑最為有用之KMD 深入研究的結果，發現至少有 種特別適合使用為口服用固型 之合適晶形，而對KMD - 3213 於口服用固型醫藥之新穎晶 定之作用效果，因此，首先 為一定。而活性成分之實質 及晶體溶劑或附著溶劑等殘 口服用固型醫藥之情況，活 為重要因素。 中，雖提升溶解性，但安定 故常具有溶劑容易附著、容 為口服用固型醫藥。另一方 解性減低之傾向，但安定性 變化或經時變化。同時，因 ，故容易調整含量。因此， 要溶解性沒有問題，活性成 形不同之多數晶形、即晶體 ，溶解性與安定性亦有差異， 動狀態，故醫藥之活性成分 確認其特性。 述之吲哚啉化合物中當作排 -3 2 1 3之晶體多晶型態進行 3種晶形存在’而其中之1 醫藥。 8 312/發明說明書(補件)/92-11/92124775 1305148 亦即，KMD - 3213中至少存在如圖1〜圖3之粉末X射 線繞射圖所示之3種晶形。具體而言，發現（1 )以2 0為 5.5° ±0.2° 、 6.1° ±0.2° 、 9.8° ±0.2° 、 11.1° ±0.2 。、12.2° ±0.2° 、 16.4° ±0.2° 、 19.7° ±0.2° 及 20.0 。土 0. 2 °之主要峰值為特徵之晶體（以下稱為α型晶體）； (2)以 20 為 7.0° ±0.2° 、 12.5° ±0.2° 、：18.5° ±0.2 ° 、 19.5° ±0.2° 、 20.7° ±0.2° 及 21.1° ±0.2° 之主要 峰值為特徵之晶體（以下稱為冷型晶體）；及（3 )以2 0為 6.0° ±0.2° 、 10.6° ±0.2° 、 12.6° ±0.2° 、 17.1° ±0.2 ° 、 17.9° ±0.2° 、 20.7° ±0.2° 及 23.7° ±0.2° 之主要 峰值為特徵之晶體（以下稱為r型晶體）等3種晶形存在。 此等晶體多晶型態可如下述而製造之。 α型晶體，可將粗晶體於加溫下溶解於適量醋酸乙酯、 甲酸乙酯、丙酮、甲乙酮、乙腈、四氫呋喃、丙酮-乙腈 (1 ·· 1 )混合溶液等（最好溶解於醋酸乙酯）後，放置於室溫 下使其緩缓析出晶體即可製造。 冷型晶體，可將粗晶體於加溫下溶解於適量之甲醇後， 加貧溶劑石油醚，激烈振盪，強制且急速析出晶體而製造。 又，溶解於乙醇或1 -丙醇，再急速冷卻等亦可製造。 γ型晶體，可將粗晶體於加溫下溶解於適量之甲苯、乙 腈-甲苯（1 : 4 )混合溶液或醋酸乙酯-甲苯（1 : 1 9 )混合溶 液等（最好為甲苯），放置室溫下使其缓缓析出晶體即可製 造。又，溶解於2 -丙醇，再加適量之甲苯使晶體析出亦 可製造。 9 312/發明說明書(補件)/92-11/92124775 1305148 對於如上述製 果，上述3種晶 後冷凍乾燥所得 者，就安定性而 晶體為白色，幾 濕性與安定性觀 優異。
再者，於上述 所述加貧溶劑於 造，故以工業性 難製得一定之晶 解於乙醇或1 -度、溫度與攪拌 得一定之產率及 又，7"型晶體 強制地緩緩析出 置較小，同時， 冷卻速度等，容 問題。然而，此 主之混合溶劑， 雜，有完全去除 原料方面因溶劑 以下，但7型晶 另一方面，（I 得之各晶形試驗其安 形在吸濕性方面，與 非晶形比較均佳，確 言，3種無大差異， 無著色且最安定，因 點而言，當作口服用 K M D - 3 2 1 3之各晶形 加溫溶液中，強制且 規模製造時其裝置較 體，故工業上之製造 丙醇再急速冷卻之方 之程度等而混入不同 純度之問題。 係依照一般再晶體法 晶體而製造，故以工 藉由調整溶劑量、加 易製得一定之晶體， 7型晶體之再結晶溶 而甲苯之沸點高，因 殘留溶劑較困難之問 種類而規定殘存限量 體在此方面有問題。 型晶體沒有如/3型晶 定性與吸濕性的結 將晶體溶解於二Θ烷 認並無優劣之別。再 而於外觀方面，α型 此發現α型晶體就吸 固型醫藥用晶體特別 中，/3型晶體係如上 急速析出晶體而製 大，同時，可預見較 可能有問題。又，溶 法的情況，因冷卻速 之晶形，故有較難取 ，冷卻加溫溶液且非 業性規模製造時其裝 熱溫度、冷卻溫度及 故工業上之製造應無 劑為甲苯或以甲苯為 此去除該溶劑步驟繁 題。亦即，在醫藥品 ，曱苯要求在890ppm 體之工業製造方面之 10 312/發明說明書(補件)/92-11/92124775 1305148 問題，可容易地大量製造一定之晶體，同時亦無如r型晶 體之殘留溶劑之問題，以工業製造及品質之觀點而言，最 適合當作口服用固型醫藥用晶體。 因此，藉由含有α型晶體之KMD - 3213當作有效成分乙 事，可以低成本製造活性成分含量一定、安定且高品質之 排尿障礙治療用口服用固型醫藥。 如上述，K M D - 3 2 1 3之yS型及γ型晶體，在吸濕性或安 定性方面均與α型晶體幾無大差異。因此在殘留溶劑以至 品質上容許之範圍内，可併用/3型晶體或7型晶體或該等 之混合物作為口服用固型醫藥之有效成分，而在本發明之 排尿障礙治療用口服用固型醫藥中，混存有α型晶體以外 之晶體作為有效成分亦完全無問題，α型晶體及與其他晶 體之混合物亦可當作本發明之口服用固型醫藥之有效成分 而使用。 本發明之口服用固型醫藥可依一般調劑學方法製造。例 如膠囊劑係將K M D - 3 2 1 3之α型晶體或α型晶體與其他晶 體之混合物，以及賦形藥如D -甘露醇或乳糖加入水中 後，予以捏合、分篩、乾燥而製成顆粒，對此再加潤滑劑 如硬脂酸鎂混合後，裝填於適當膠囊中而製成。 又，錠劑係如同上述製造膠囊劑之情況而製成顆粒，對 此再加潤滑劑如硬脂酸鎂混合後，以一般方法壓錠，再用 適當著衣劑塗覆而製成。 本發明之以前述式（I)表示之KMD - 3213對光線較不安 定，因保存方法之不同，隨時間之經過而減少活性成分含 11 312/發明說明書(補件)/92-11 /92124775 1305148 量。因此，於膠囊劑或錠劑中，以裝填於遮光性膠囊之膠 囊劑或以遮光性著衣劑塗覆之錠劑較好。遮光性膠囊或遮 光性著衣劑以配合有氧化鈦之膠囊或配合有氧化鈦之著衣 劑最適合。 目前為止，關於以前述式（I )表示之吲哚啉化合物或其 藥理學容許之鹽或此等之藥理學容許之溶劑化合物及含其 為有效成分之醫藥品組成物，例如於上述文獻1或上述文 獻2例示有一般製劑，僅記述可以一般或習知方法製造。 如前所述，關於本發明之口服用固型醫藥所含活性成分 之前述式（I )之K M D - 3 2 1 3之晶體多晶型態全無討論，有關 存在何種晶形、如何製造、及具有何種特性等全無記述。 再者，有關含有本發明之以前述式（I )代表之吲哚啉化合物 之各晶形為有效成分之口服用固型醫藥則全無報告或教 示。 於本發明之口服用固型醫藥所含活性成分之前述式（I ) 之K M D - 3 2 1 3為習知化合物，例如可依上述文獻1所記述 方法製造。 本發明之前述式（I)表示之KMD - 3213，具有αι - AR阻 斷作用，且對血壓之影響小，當作因攝護腺肥大症所引起 之排尿障礙治療劑為極有用之化合物。又，本發明之以前 述式（I)代表之KMD - 3213，可望成為攝護腺肥大症以外之 伴隨尿道狹窄、尿道結石或攝護腺癌等尿道之器官性閉塞 之排尿障礙，伴隨排尿控制神經異常之排尿障礙，及不屬 上述任一種之膀胱頸硬化症、慢性攝護腺炎、膀胱不安定 12 312/發明說明書(補件)/92-11/92124775 1305148 等伴隨尿道之功能性閉塞之排尿障礙之治療劑。 所謂伴隨排尿控制神經異常之排尿障礙，係指因腦血管 障礙或腦腫瘤等腦障礙、脊髓損傷等脊髓障礙、糖尿病、 腰部椎管狹窄症等末梢神經障礙等引起之尿道或膀胱控制 神經失調而產生之排尿障礙，男女均可發生，總稱為神經 性膀胱。 又，無尿道之器官性障礙及排尿控制神經異常而伴隨尿 道之功能性閉塞之排尿障礙，係指除上述膀胱頸硬化症、 慢性攝護腺炎、膀胱不安定等以外，尚有排尿困難症、膀 胱頸閉塞症、尿道症候群、排尿肌-括約肌協調不完全、 慢性膀胱炎、攝護腺疼痛、辛曼（H i n m a η )症候群、福勒 (F o w 1 e r )症候群、心因性排尿障礙、藥劑性排尿障礙、因 增齡之排尿障礙等，總稱為下部尿道症。 本發明之醫藥係如前述，活性成分含量之精密度高，且 溶析特性優異，能夠有效發揮本發明之前述式（I )代表之 KMD - 3213之作用。因此，本發明之醫藥當作伴隨尿道之 器官性閉塞之排尿障礙之攝護腺肥大症、尿道狭窄、尿道 結石或攝護腺癌，伴隨排尿控制神經異常之排尿障礙之神 經性膀胱，或伴隨尿道之功能性閉塞之排尿障礙之下部尿 道症等之治療劑極為有用。 使用本發明之上述醫藥於實際治療時，其活性成分投與 量係依患者之性別、年齡、體重、疾病程度等而適當決定， 大約以成人每日1〜50mg、最好4〜20mg之範圍内投與。 本發明之醫藥之活性成分，除上述式（I)表示之KMD- 13 312/發明說明書(補件)/92-11/9Ή24775 1305148 3 2 1 3以外，亦可含有K M D - 3 2 1 3以外之由α 1 - A R阻斷劑、 抗膽鹼劑、抗發炎劑及抗菌劑所構成之群組中至少選取1 種。 再者，本發明之醫藥，可與含有除KMD - 3213以外之由 a i - AR阻斷劑、抗膽驗劑、5 α -還原酶抑制劑、性荷爾 蒙劑、抗焦慮劑、膽驗激動劑、膽驗酯酶抑制劑、抗發炎 劑及抗菌劑所構成之群組中至少選取1種為活性成分之醫 藥組合使用。於本發明中，所謂含K M D - 3 2 1 3為活性成分 之口服用固型醫藥用晶體之醫藥與含有除KMD - 3213以外 之由α 1 - A R阻斷劑、抗膽驗劑、5 α -還原酶抑制劑、性 荷爾蒙劑、抗焦慮劑、膽驗激動劑、膽鹼酯酶抑制劑、抗 發炎劑及抗菌劑所構成之群組中至少選取1種為活性成分 之醫藥組合而成之排尿障礙治療用醫藥，係指含有KMD -3 2 1 3為活性成分之醫藥，調製成能夠與含有除K M D - 3 2 1 3 以外之由α ! - AR阻斷劑、抗膽鹼劑、抗發炎劑及抗菌劑 所構成之群組中至少選取1種為活性成分之醫藥組合使用 之排尿障礙治療用醫藥及組合而成之套組（k i t)醫藥。 此情況*中，當作活性成分所含有之上述式（I )表示之 KMD - 3213及上述式（I)表示之吲°朵琳化合物以外之α ία R 阻斷劑 、抗膽 驗劑、 5 α - 還原酶 抑制劑 、性 荷爾 蒙劑、 抗焦慮劑、膽驗激動劑、膽驗酯酶抑制劑、抗發炎劑及抗 菌劑之使用量可適當減少。 (實施例） 玆將本發明之内容以下述參考例、實施例及比較例再詳 14 312/發明說明書(補件)/92-11 /92124775 1305148 細說明之。 (實施例1 ) α型晶體之製造 添加醋酸乙酯3 m L於K M D - 3 2 1 3粗晶體1 g中，加溫溶 解，濾、除不溶物後，放置於室溫。待晶體析出終止，加入 醋酸乙酯1 0 m L並濾取晶體，於5 0 °C下減壓乾燥1 6小時， 得α型晶體9 3 0 m g。 (實施例2 ) /3型晶體之製造 添加甲醇0 . 4 m L於K M D - 3 2 1 3粗晶體1 g中，加溫溶解， 遽除不溶物後，加入石油醚2 0 m L並激烈振盡。；慮取析出晶 體，於50 °C下減壓乾燥1 6小時，得/3型晶體9 3 0 mg。 (實施例3 ) γ型晶體之製造 添加曱苯4 m L於K M D - 3 2 1 3粗晶體1 g中，加溫溶解， 濾除不溶物後，放置於室溫。待晶體析出終止，加入甲苯 1 0 m L並濾取晶體，於5 0 °C下減壓乾燥1 6小時，得τ型晶 體 9 7 0 m g ° (試驗例1 ) 安定性試驗 對於實施例1〜3所得晶體及溶解晶體於二^烷中後冷 凍乾燥所得非晶質形，分別放置於下述條件中，並測定其 外觀與純度。又，外觀係以肉眼確認顏色與性狀。純度則 於下述測定條件中使用液相層析法，以面積百分率法測定 15 312/發明說明書(補件)/92-11/92〗24775 1305148 純度。 放置條件： 條件1 :在溫度4 0°C恆溫箱中放置2 8曰 條件2 :在温度6 0 °C恆溫箱中放置2 8曰 條件3 :在溫度8 0 °C恆溫箱中放置2 5曰 條件4 :在溫度4 0 °C 、相對濕度7 5 °/»恆溫恆濕箱中放置 28曰 液相層析法測定條件： •檢測器：紫外線吸光光度計（測定波長：2 2 5 n m ) 管柱：Inertsil 0DS-3(GL 科技公司，5/zm，4.6mmx 2 5cm)
管柱溫度：約25°C 流動相：精確添加稀填酸水溶液（1 2 0 ) 2 . 5 m L於磷酸二 氫納3.9g中，精確加水使其成為lOOOmL。將 此溶液與乙腈以5 : 2比例混合之溶液。 流量：1 . 0 m L /分鐘 結果如表1所示，α型晶體無論純度與外觀均極安定。 [表1 ] 晶形 <2型晶ί <5型晶體 7型晶II 非晶質形 項目 外觀 純度 (%) 外觀 純度 U) 外觀 純度 (%) 外觀 純度 (%) 初始值 白色粉 末 99.90 淡黃色 粉末 99.83 淡黃色 粉末 99.88 白色粉末 99.79 放置條 件1 白色粉 末 99.84 淡黃色 粉末 99. 73 淡黃色 粉末 99.85 白色粉末 99.66 放置條 件2 白色粉 末 99. 84 淡黃褐 色粉末 99. 57 淡黃色 粉末 99. 84 淡黃色粉 末 99.56 放置條 件3 淡黃色 粉末 99.58 淡褐色 粉末 98.42 淡黃色 粉末 99.64 淡黃褐色 粉末 98.53 放置條 件4 白色粉 末 99.85 淡黃色 粉末 99.69 淡黃色 粉末 99. 85 白色粉末 99.71 312/發明說明書(補件)/92-11/92124775 16 1305148 (試驗例2 ) 吸濕性試驗 與試驗例1相同，使用實施例1〜3之晶體及非晶質形， 各稱取約1 g放入樣本瓶中，在瓶蓋開啟狀態下，置於下述 條件之恆溫恆濕箱中，測定重量之變化。 放置條件： 條件1 :在溫度25°C、相對濕度60%恆溫恆濕箱中放置3 曰 條件2 :在溫度4 0 °C、相對濕度7 5 %恆溫恒濕箱中放置3 曰 結果如表2所示，各晶形與非晶質形比較時幾乎無吸濕 性，表現安定。 [表2 ] 晶形 放置條件1 放置條件2 初始重量 (mg) 重量變化 (%) 初始重量 (mg) 重量變化 (%) α型 947.78 -0.01 1010.59 -0.20 /3型 1000. 51 + 0.07 1090.14 -0.08 r型 992.79 0.00 993. 04 — 0.19 非晶質形 1001.09 + 1.61 1005.69 + 1.31 (實施例4 ) 膠囊劑1 配方： 2. Og 1 34. 4g 17 α 型 KMD - 3213 D -甘露醇 312/發明說明書(補件)/92-11/92124775 1305148 部分α化澱粉（P C S ) 26. Og 部分〇:化澱粉（澱粉1 5 0 0 ) 9. Og 硬脂酸鎂 1. 8 g 月桂基硫酸鈉 0 . 2 g 依照上述配方，以一般法製成每1膠囊中含2. 0 mg K M D - 3 2 1 3之膠囊劑1 0 0 0個。 (實施例5 ) 膠囊劑2 配方： a 型 KMD - 3 2 1 3 2. Og D -甘露醇 134, 4g 部分a化澱粉（P C S ) 26. Og 部分a化澱粉（澱粉1 5 0 0 ) 9. Og 硬脂酸鎂 1 . 8 g 月桂基硫酸鈉 0 . 5 g 依照上述配方，以一般法製成每1膠囊中含2. 0 mg K M D - 3 2 1 3之膠囊劑1 0 0 0個。 (實施例6 ) 膠囊劑3 配方： 2. Og 1 34. 4g 26. Og 9. Og a 型 KMD - 32 1 3 D -甘露醇 部分a化澱粉（P C S ) 部分a化澱粉（澱粉1 5 0 0 ) 312/發明說明書(補件)/92-11/92124775 1305148 硬脂酸鎂 0 . 9 g 月桂基硫酸鈉 1 . 8 g 依照上述配方，以一般法製成每1膠囊中含2. 0mg K M D - 3 2 1 3之膠囊劑1 0 0 0個。 (實施例7 ) 膠囊劑4 配方：' a 型 KMD - 32 13 2. 〇g D - -甘露S 134, .4g 部 分 a 化 澱 粉（PCS) 26. .〇g 部 分 a 化 澱 粉（澱粉 1 5 0 0 ) 9. 〇g 硬 脂 酸 鎂 1 . • 8g 月 桂 基 硫 酸 鈉 1 . .8g 依照 上 述 配 方 ，以一般 法製成每 1膠囊中含2. 0 mg KMD -32 1 3 之 膠 囊劑1 0 0 0 個。 (實施例8 ) 膠囊劑5 配方： a 型 KMD -3213 4. 0 g D - -甘露醇 132 • 4g 部 分 a 化 澱粉（P C S ) 26 • 〇g 部 分 a 化 澱粉（澱粉1 5 0 0 ) 9. 〇g 硬 脂 酸 鎂 1 • 8g 月 桂 基 硫 酸鈉 1 • 8g 312/發明說明書(補件)/92-11/92124775 1305148 依照上述配方，以一般法製成每1膠囊中含4. 0 K M D - 3 2 1 3之膠囊劑1 0 0 0個。 (實施例9 ) 鍵劑 配方： α 型 KMD - 3 2 1 3 4. Og D -甘露醇 1 1 7. Og 玉米澱粉 7. Og L - HPC 7. Og HPC - SL 4. Og 硬脂酸鎂 1 . 0 g 依照上述配方，以一般法製成每1片中含4. 0 mg 3 2 1 3之錠劑1 0 0 0個。 (產業上利用之可能性） 本發明之前述式（I)表示之KMD - 3213之α型、冷 Τ型晶體吸濕性均低，安定性良好，尤其α型晶體 極為良好，且在工業性製造方面無問題，能夠容易 地製造一定的晶體，當作口服用固型醫藥用晶體最 又，α型、型及7型晶體除外觀安定性外，在吸 安定性前提下純度減低方面幾無差異，故α型晶體 晶體之混合物亦可當作本發明之口服用固型醫藥之 分使用。 因此，藉由含有本發明之前述式（I)表示之KMD-之α型、或α型與其他晶體之混合物為有效成分， 312/發明說明書(補件)/92-11/92124775 KMD - 型及 茫定性 、大量 適合。 濕性及 與其他 活性成 32 13 可製造 20 1305148 極為優異之排尿障礙治療用口服用固型醫藥。 尤其，含有本發明之前述式（I)表示之KMD - 3213之α 型晶體為活性成分之口服用固型醫藥，其活性成分含量一 定，且安定性良好，在保存時其含量亦甚少減少，故為極 優異之排尿障礙治療用口服用固型醫藥。 【圖式簡單說明】 圖1為α型K M D - 3 2 1 3之晶體粉末X射線繞射圖。縱座 標為強度（K c p s )，橫座標為2 0 ( ° )。 圖2為冷型KMD - 3213之晶體粉末X射線繞射圖。縱座 標為強度（K c p s )，橫座標為2 θ (° )。 圖3為7型K M D - 3 2 1 3之晶體粉末X射線繞射圖。縱座 標為強度（K c p s )，橫座標為2 0 ( ° )。 21 312/發明說明書(補件)/92-11/92124775

Claims (1)

  1. 拾、申請專利範圍： 1 . 一種口服用固型醫藥用晶體，其特徵為於晶體粉末X 射線繞射圖中，其 2 Θ 以 5. 5 ° ± 0 . 2 ° 、6 . 1 ° ± 0 · 2 ° 、9. 8 °±0.2° 、：11.1° ±0.2° 、 12. 2° ±0.2° 、 16. 4° ±0.2° 、 19.7° ± 0.2°及20.0° ± 0.2°為主要峰值之以下式表示 之吲嗓琳化合物
    2 . —種排尿障礙治療用口服用固型醫藥，其特徵為含有 申請專利範圍第1項之晶體。 3.如申請專利範圍第2項之醫藥，其中再含有以下式
    表示之吲哚啉化合物以外之由α !-腎上腺素接受體阻斷 劑、抗膽驗劑、5 α -還原酶抑制劑、性荷爾蒙劑、抗焦慮 劑、膽驗激動劑、膽臉酯酶抑制劑、抗發炎劑及抗菌劑所 構成之群組中至少選取1種為活性成分。 4.如申請專利範圍第2項之醫藥，其中，其劑型為膠囊 劑或妓劑。 22 312/發明說明書(補件)/92-11 /92124775 1305148 5 .如申請專利範圍第3項之醫藥，其中，其劑型為膠囊 劑或键劑。 6 .如申請專利範圍第4項之醫藥，其中，係裝填於遮光 性膠囊之膠囊劑或以遮光性著衣劑塗覆之錠劑。 7 .如申請專利範圍第5項之醫藥，其中，係裝填於遮光 性膠囊之膠囊劑或以遮光性著衣劑塗覆之錠劑。 8 .如申請專利範圍第6項之醫藥，其中，遮光性膠囊為 配合有氧化鈦之膠囊。 9 .如申請專利範圍第7項之醫藥，其中，遮光性膠囊為 配合有氧化鈦之膠囊。 1 0 .如申請專利範圍第6項之醫藥，其中，遮光性著衣 劑為配合有氧化鈦之著衣劑。 1 1 .如申請專利範圍第7項之醫藥，其中，遮光性著衣 劑為配合有氧化鈦之著衣劑。 1 2 . —種排尿障礙治療用醫藥，其特徵為由申請專利範 圍第2項之醫藥，及含有以下式
    表示之°?丨°朵琳化合物以外之由α 1 -腎上腺素接受體阻斷 劑、抗膽驗劑、5 α -還原酶抑制劑、性荷爾蒙劑、抗焦慮 劑、膽驗激動劑、膽驗酯酶抑制劑、抗發炎劑及抗菌劑所 23 312/發明說明書(補件)/92-11/92124775 1305148 構成之群組中至少選取1種為活性成分組合而成之醫藥而 成。 1 3 .如申請專利範圍第2至1 2項中任一項之醫藥，其 中，排尿障礙為伴隨尿道之器官性閉塞之排尿障礙、伴隨 排尿控制神經異常之排尿障礙或伴隨尿道之功能性閉塞之 排尿障礙所引起者。
    1 4 .如申請專利範圍第2至1 2項中任一項之醫藥，其 中，排尿障礙為攝護腺肥大症、尿道狹窄、尿道結石或攝 護腺癌、神經性膀胱或下部尿道症所引起者。
    24 312/發明說明書(補件)/92-11/92124775
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