JP2018035199A - シロドシンγ型結晶及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
2.トルエンの含有量が0〜100ppmである,上記1のシロドシンγ型結晶。
3.トルエンを含有しないものである,上記2のシロドシンγ型結晶。
4.シロドシンγ型結晶の製造方法であって,主原料とするシロドシンを,低級アルコールより選ばれる溶媒と混合し撹拌して溶解させ,溶液を冷却してシロドシンをγ型結晶として析出させることを含んでなる,製造方法。
5.上記4のシロドシンγ型結晶の製造方法であって,該溶液の冷却の過程において,結晶未析出の段階でシロドシンγ型結晶を種晶として加えることを含むものである,製造方法。
6.該低級アルコールが1価アルコールである,上記4又は5の製造方法。
7.該低級アルコールが,炭素数1〜4のものである,上記4〜6の何れかの製造方法。
8.該低級アルコールが2−プロパノールである,上記4の製造方法。
9.t−ブチルメチルエーテルを共溶媒として用いることを特徴とする,上記4〜8の何れかの製造方法。
本明細書において,シロドシン結晶の残留トルエン濃度の測定には,以下の方法を用いた。
(a)1−ブタノール0.25gをとり,ジメチルスルホキシドを加えて100mLとし,内標準溶液とする。内標準溶液1mLを正確にとり,ジメチルスルホキシドを加えて正確に10mLとし,内標準添加液とする。
(b)シロドシン0.1gを精密に量り,内標準添加液2mLを正確に加えて,試料溶液とする。
(c)トルエン約8.9gを精密に量り,ジメチルスルホキシドを加えて正確に100mLとし,トルエン溶液とする。この液1mLを正確にとり,ジメチルスルホキシドを加えて正確に100mLとする。この液1mLを正確にとり,内標準溶液2mLを正確に加え,ジメチルスルホキシドを加えて正確に20mLとし,この液2mLを標準溶液とする。
(d)試料溶液及び標準溶液のそれぞれの容器内の気体1mLにつき,次の条件でのガスクロマトグラフ法により試験を行い,内標準物質のピーク面積に対するトルエンのピーク面積の比QT及びQS値よりトルエン量を求める。
ここに,
QT:試料溶液中の内標準物質のピーク面積に対するトルエンのピーク面積の比
QS:標準溶液中の内標準物質のピーク面積に対するトルエンのピーク面積の比
MT:シロドシンの秤取量(mg)
MS:トルエンの秤取量(mg)
シロドシン中の残留トルエン量について,上記のようにして調製した試料溶液及び標準溶液を用い,ガスクロマトグラム法(検出器:水素炎イオン化,カラム:6%シアノプロピルフェニル−94%ジメチルシリコンポリマー被覆)を用いて測定する。
シロドシンγ型結晶の製造方法を見出すための前段階として,種々の溶媒を用いて何型の結晶が得られるかを調べた(表中の「溶媒量(v/w)」は,シロドシンのg量に対する溶媒のmL体積を表す)。すなわち非晶質のシロドシン50mgを次の表1に記載した溶媒のそれぞれに添加し,室温にて24時間撹拌した後,50℃で減圧乾燥して結晶を得た。それぞれで得られた結晶につき,粉末X線回折パターンを測定して結晶形を同定した。結果を併せて表1に示す。
シロドシン(α型結晶)3gにトルエン12mLを加え90℃にて30分間撹拌した後,20℃まで徐冷した。生じた結晶を濾取し50℃で乾燥させてγ型結晶2.7gを得た。この結晶の残留トルエン濃度は,1018ppmであった。
次いで,トルエンを使用せずにシロドシンのγ型結晶を得るための方法を求めて,検討を行った。
即ち,シロドシン(α型結晶)50mgを表2に記載したとおりにそれぞれ溶媒を加え,加熱して溶解させ,冷却を開始し,溶液に種晶としてシロドシンのγ型結晶(参考例2)を3重量%(溶液中のシロドシン量に対する重量割合)加えた。混合物を0℃に冷却し,析出した結晶を濾取して減圧乾燥した,乾燥結晶を粉末X線回折により分析した。
結果を,使用溶媒,温度条件と共に,表2に示す。
上記の結果に基づき,更に2−プロパノールを用いて,シロドシンのγ型結晶の取得を試みた。
即ち,上記実施例1と同様に,但しシロドシンを溶媒に溶解させた後に,引き続き30分間の撹拌行った上で,冷却を開始するように変更して,結晶化を試みた。このようにすることで,溶媒として2−プロパノールを用いてもシロドシンのγ型結晶が再現性良く得られることが判明した(データ示さず)。
実施例2の結果に基づき,2−プロパノールを用いた結晶化について更に検討を行った。
即ち,表3に示した各条件で,主原料としてシロドシン(α型結晶)を2プロパノールに加え,加熱して溶解させた後,引き続き30分間撹拌した。得られた溶液を冷却し,種晶としてシロドシンのγ型結晶を加えた後,更に冷却した。析出物を濾取し,減圧乾燥してシロドシンの結晶を得た。何れの結晶もγ型であった。収率を併せて表3に示す。
実施例4において,安定してシロドシンγ型結晶が得られることが確認できたことから,次いで,工業的スケールでの操作性の改善を求めて検討を行った。2−プロパノールを溶媒とするシロドシンγ型結晶のスラリーが高粘性で,晶析槽からの抜き出しの操作性に難点があったためである。
結晶化において共溶媒を用いることを着想し,共溶媒として,2−プロパノールに比べてシロドシンを溶解させにくい溶媒(水,ヘプタン,t−ブチルメチルエーテル)を試みた。即ち,主原料であるシロドシン(α型結晶)0.2gを2−プロパノール0.6mL(3v/w)に加え,70〜73℃に加熱して溶解させた後,引き続き30分間撹拌した。得られた溶液を45℃に冷却し,種晶としてシロドシンのγ型結晶を2重量%(主原料に対する重量%)添加した。混合物を10分間撹拌後,25℃に冷却して共溶媒を滴下した。析出物を濾取し,減圧乾燥した。生成物を粉末X線回折により分析した。結果を表4に示す。
主原料として粗シロドシン(α型結晶)(HPLC面積:99.22%)20gを,2−プロパノール60mLに加え,70℃に加熱して溶解させた後,引き続き30分間撹拌した。得られた溶液を45℃に冷却し,これに種晶としてシロドシンのγ型結晶4〜5重量%(表5参照)を添加した。1時間撹拌の後,t−ブチルメチルエーテル500mLを約25分かけて滴下し,その後室温まで冷却して1〜17時間撹拌した。析出物を濾取し,ろ過器上でt−ブチルメチルエーテル30mLで洗浄した。湿結晶を50℃で減圧乾燥することで,シロドシンγ型結晶を得た。得られた結晶につき,残留トルエン濃度を測定した。結果を表5に示す。
Claims (6)
- 残留トルエン濃度が89ppmを超えないシロドシンγ型結晶。
- 残留トルエン濃度が89ppmを超えないシロドシンγ型結晶の製造方法であって,主原料とするシロドシンを,低級アルコールより選ばれる溶媒と混合し撹拌して溶解させ,溶液を冷却してシロドシンをγ型結晶として析出させることを含み,且つ該溶液の冷却の過程において,結晶未析出の段階でシロドシンγ型結晶を種晶として加えることを含むものである,製造方法。
- 該低級アルコールが1価アルコールである,請求項2の製造方法。
- 該低級アルコールが,炭素数1〜4のものである,請求項2又は3の製造方法。
- 該低級アルコールが2−プロパノールである,請求項3の製造方法。
- t−ブチルメチルエーテルを共溶媒として用いることを特徴とする,請求項2〜5の何れかの製造方法。
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