JP2008514642A

JP2008514642A - Ｎ−（４−フルオロベンジル）−ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド、並びにその酒石酸塩及び結晶形態の合成

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Publication number: JP2008514642A
Application number: JP2007533762A
Authority: JP
Inventors: シゲセン，ミッケル; シュリンジャー，ナタリー; トルフ，ボ−ラグナー; エー．アンダーソン，カール−マグナス; ブラッター，フリッツ; ベルクハウゼン，ホーグ
Original assignee: アカディアファーマシューティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 2004-09-27
Filing date: 2005-09-26
Publication date: 2008-05-08
Anticipated expiration: 2025-09-26
Also published as: EP1794126B1; ZA201000714B; JP2008514627A; DK1794126T3; MX2007003433A; EP1794125A1; CN101035759A; ZA200702349B; US20060205780A1; RU2417986C2; JP4996467B2; ES2412207T3; KR20070083799A; JP5154227B2; CN102153505B; CN101031548B; EP1794126A1; HK1102397A1; CA2580136A1; CA2580136C

Abstract

Ｎ−（４−フルオロベンジル−Ｎ−（１−メチルピペリジン）−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドである式（Ｉ）を合成する方法を本明細書中に開示する。また、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドのヘミ酒石酸塩、及び当該塩を得る方法を本明細書中に開示する。さらに、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）−フェニルメチル）カルバミド、及び様々な多形及び溶媒和物を含むこのヘミ酒石酸塩の様々な結晶形態を開示する。

Description

本発明は医学及び化学の分野に関する。より詳細には、本発明は、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）−フェニルメチル）カルバミド、その酒石酸塩及び多形、並びにそれらの合成及び使用に関する。

国際公開第０１／６６５２１号は、Ｎ−アザシクロアルキル−Ｎ−アラルキルカルバミド及びカルボン酸アミドを記載しており、これらは、５−ＨＴ２Ａサブクラスのセロトニン受容体を含むモノアミン受容体の活性を阻害するのに効果的な新規の化合物群を構成する（国際公開第０１／６６５２１号）。当該化合物が使用される病状の例としては、統合失調症及び関連特発性精神病；うつ病；不安神経症(anxiety)；睡眠障害；食欲不振；大
うつ病；双極性障害；精神病性特徴を伴ううつ病；及びツレット症候群等の情動障害等の神経精神病が挙げられるが、これらに限定されない。他の有益な治療は、薬物性精神病及びパーキンソン病の副作用；並びにアルツハイマー病又はハンチントン病等の神経変性障害、高血圧、偏頭痛、血管痙攣、虚血に続発する精神病；並びに、様々な血栓状態（心筋梗塞、血栓発作又は虚血発作、特発性血小板減少性紫斑病及び血栓性血小板減少性紫斑病、並びに末梢血管疾患を含む）の一次治療及び二次予防であり得る。

本明細書中に開示される一実施の形態は、式Ｉ：

の化合物を製造する方法であって、式ＩＩ：

の（４−フルオロベンジル）−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミンと、式ＩＩＩ：

の４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル−イソシアネートとを反応させることを含む、式Ｉの化合物を製造する方法を含む。

実施の形態によっては、４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル−イソシアネート１当量当たり、約０．９〜約１．１当量の（４−フルオロベンジル）−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミンが使用される。いくつかの実施の形態は、反応後に式Ｉの化合物を単離することをさらに含む。実施の形態によっては、単離が、反応後に塩形成酸を添加すること；溶媒除去、析出、又は溶媒除去及び析出の両方によって、形成される塩を単離すること；単離した塩を、有機溶媒相とアルカリ水性相とを含む二相系に添加すること；及び式Ｉの化合物を有機溶媒相から得ることを含む。実施の形態によっては、塩形成酸が、鉱酸、モノカルボン酸又はジカルボン酸、及びスルホン酸から成る群より選択される１つ又は複数である。実施の形態によっては、水性相のｐＨが約８．５より大きい。一実施の形態では、このｐＨが水性アルカリ金属水酸化物を添加することによって得られる。実施の形態によっては、反応が不活性有機溶媒の存在下で実行される。実施の形態によっては、この溶媒が、脂肪族エーテル、脂肪族カルボン酸のエステル、アルコール、ラクトン、ハロゲン化炭化水素、及び脂肪族Ｃ₃〜Ｃ₈ケトンから成る群より選択される１つ又は複数である。実施の形態によっては、反応が約−３０℃〜約６０℃の温度で実行される。

本明細書中に開示される別の実施の形態は、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの結晶形態であって、１０℃／分の加熱速度の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により測定された約１２４℃の融点を示す、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの結晶形態を含む。

本明細書中に開示される別の実施の形態は、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの結晶形態であって、約１３．０、約１０．９、約６．５、約４．７、約４．３、約４．２２及び約４．００のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの結晶形態を含む。一実施の形態では、この結晶形態が、約１３．０、約１０．９、約６．８、約６．５、約６．２、約５．２、約４．７、約４．５、約４．３、約４．２２、約４．００、約３．５３、約３．４０、約３．２８、約３．２４、約３．１９、約３．０８、約２．９１及び約２．７２のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。

本明細書中に開示される別の実施の形態は、上記の結晶形態を製造する方法であって、
式Ｉ：

の化合物の塩を水に溶解すること、
式Ｉの化合物を十分に溶解する量の非プロトン性有機溶媒を、塩水溶液に添加すること、
塩基を添加することにより、塩水溶液のｐＨを少なくとも約８．５の値に調整すること、
非プロトン性有機溶媒の一部を除去すること、
残りの非プロトン性有機溶媒を１５℃未満に冷却すること、及び
形成される析出物を単離すること
を含む、上記の結晶形態を製造する方法を含む。

実施の形態によっては、式Ｉの化合物の塩はヘミ酒石酸塩(hemi-tartrate)である。い
くつかの実施の形態は、有機溶媒の一部を除去する前に、水溶液を有機溶媒で抽出すると共に、全ての有機相を回収することをさらに含む。一実施の形態では、有機溶媒が、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、脂肪族カルボン酸のエステル、アルコール、ラクトン、エーテル及び脂肪族Ｃ₄〜Ｃ₈ケトンから成る群より選択される１つ又は複数である。

本明細書中に開示される別の実施の形態は、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの結晶形態であって、
式Ｉ：

の化合物のヘミ酒石酸塩を水に溶解すること；式Ｉの化合物を十分に溶解する量の非プロトン性有機溶媒を、塩水溶液に添加すること；塩基を添加することにより、塩水溶液のｐＨを少なくとも約８．５の値に調整すること；水溶液を有機溶媒で抽出すると共に、全ての有機相を回収すること；非プロトン性有機溶媒の一部を除去すること；残りの非プロトン性有機溶媒を１５℃未満に冷却すること；及び形成される析出物を単離することを含むプロセスによって生成される、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの結晶形態を含む。

本明細書中に開示される別の実施の形態は、式ＩＶ：

のＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドヘミ酒石酸塩である。

本明細書中に開示される別の実施の形態は、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドヘミ酒石酸塩を製造する方法であって、上記のような式Ｉの化合物を合成する反応を実施すること、反応後に酒石酸を添加すること、及び生成されるヘミ酒石酸塩を単離することを含む、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドヘミ酒石酸塩を製造する方法を含む。一実施の形態では、単離が、酒石酸の添加後に生成される懸濁液からヘミ酒石酸塩を得ることを含む。一実施の形態では、単離が、冷却、溶媒除去、非溶媒の添加、又はこれらの方法の組み合わせによってヘミ酒石酸塩を析出さ
せることを含む。

本明細書中に開示される別の実施の形態は、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドヘミ酒石酸塩の結晶形態であって、約１８．６、約１６．７、約１０．２、約６．２、約６．１、約４．６３、約４．４９、約４．４４及び約３．９６のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドヘミ酒石酸塩の結晶形態を含む。一実施の形態では、粉末Ｘ線回折パターンが、約１８．６、約１６．７、約１０．２、約８．２、約７．７、約７．４、約６．５、約６．２、約６．１、約５．８６、約５．１４、約５．０３、約４．７８、約４．６９、約４．６３、約４．４９、約４．４４、約４．３５、約４．１０、約３．９６及び約３．６６のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む。

一実施の形態では、上記の結晶形態が、式ＩＶ：

の化合物をエタノール又はエタノールとイソプロパノールとの混合剤に溶解すること、溶液を約２０℃未満の温度に冷却すること、及びその結果生じる析出固体を単離することによって、調製される。一実施の形態では、溶解工程中の温度が約５５〜約９０℃である。一実施の形態では、冷却工程中の冷却速度が約０．１〜約３℃／分である。

本明細書中に開示される別の実施の形態は、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩の結晶形態であって、式ＩＶ：

の化合物をエタノール又はエタノールとイソプロパノールとの混合剤中に、約５５〜約９０℃の温度で溶解すること、溶液を約２０度未満の温度に、約０．１〜約３℃／分の速度で冷却すること、及びその結果生じる析出固体を単離することを含む方法によって生成される、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩の結晶形態を含む。

本明細書中に開示される別の実施の形態は、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩の結晶形態であって、約１７．４、約１０．２、約５．９１、約４．５０、約４．３７及び約３．８７のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩の結晶形態を含む。一実施の形態は、約１７．４、約１０．２、約８．８、約６．４、約５．９１、約５．４６、約４．９９、約４．９０、約４．６２、約４．５０、約４．３７、約４．２０、約３．８７、約３．７３、約３．５８、約３．４２及び約２．９０のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。

本明細書中に開示される別の実施の形態は、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩の結晶形態であって、約１２．０、約１０．７、約５．８６、約４．８４、約４．７０、約４．５７及び約３．７７のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩の結晶形態を含み、以下、この結晶形態を形態Ｃと表わす。一実施の形態は、約１２．０、約１０．７、約７．４、約６．９、約６．６、約６．２、約５．８６、約５．５３、約５．２８、約５．１６、約４．８４、約４．７０、約４．５７、約４．３８、約４．０９、約３．９４、約３．７７、約３．７１、約３．４９、約３．４６、約３．２５、約３．０８及び約２．９３のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。

本明細書中に開示される別の実施の形態は、上記の結晶形態を製造する方法であって、式ＩＶ：

の化合物の固体形態を非プロトン性溶媒中に懸濁すること、及び結晶形態Ｃの種結晶を添加しながら懸濁液を攪拌することを含む、上記の結晶形態を製造する方法を含む。一実施の形態では、懸濁工程中の溶媒の温度が約３０〜約１００℃である。一実施の形態では、
非プロトン性溶媒が、脂肪族エーテル又は環状エーテル、カルボン酸エステル、ラクトン、アルカン及び脂肪族Ｃ₃〜Ｃ₈ケトンから成る群より選択される１つ又は複数である。一実施の形態では、種添加が約４０〜約８０℃の温度で実行される。一実施の形態は、約０．１〜約１℃/分の速度で懸濁液を冷却することをさらに含む。一実施の形態では、懸濁
液がおよそ室温まで冷却される。

本明細書中に開示される別の実施の形態は、上記の結晶形態を製造する方法であって、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩の結晶形態、又はＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩の結晶形態の混合物を極性及び非プロトン性溶媒中に、約３０〜約７０℃の温度で懸濁すること、本明細書中に記載の結晶形態Ｃの種結晶を添加しながら懸濁液を攪拌すること、及び結晶固体を懸濁液から単離することを含む、上記の結晶形態を製造する方法を含む。

本明細書中に開示される別の実施の形態は、上記の結晶形態を製造する方法であって、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの酒石酸塩を溶媒中に、約０〜約７０℃の温度で溶解すること、結晶形態Ｃの種結晶を添加しながら、得られた溶液を約５０〜約７０℃の温度で攪拌すること、得られた懸濁液を１時間当たり約５〜約１５℃の冷却速度で、約−２０℃〜およそ室温までの温度に冷却すること、及び結晶固体を懸濁液から単離することを含む、上記の結晶形態を製造する方法を含む。一実施の形態では、溶媒がテトラヒドロフランである。他の実施の形態では、溶媒が、アセトン、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、及びアセトニトリルから成る群より選択される１つ又は複数である。

本明細書中に開示される別の実施の形態は、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩の結晶形態であって、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩の結晶形態、又はＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩の結晶形態の混合物を極性及び非プロトン性溶媒に、約３０〜約７０℃の温度で懸濁すること、結晶形態Ｃの種結晶を添加しながら懸濁液を攪拌すること、及び結晶固体を該懸濁液から単離することを含むプロセスによって生成される、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩の結晶形態を含む。

本明細書中に開示される別の実施の形態は、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩の結晶形態であって、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの酒石酸塩をテトラヒドロフラン又はアセトン中に、約０〜約７０℃の温度で溶解すること、結晶形態Ｃの種結晶を添加しながら、得られた溶液を約５０〜約７０℃の温度で攪拌すること、得られた懸濁液を１時間当たり約５〜約１５℃の冷却速度で、約−２０℃〜およそ室温までの温度に冷却すること、及び結晶固体を懸濁液から単離することを含むプロセスによって生成される、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩の結晶形態を含む。

本明細書中に開示される別の実施の形態は、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩の結晶形態であって、約０％〜約６．６％のイソプロパノール又はエタノールを含み、約１７．２、約１６．０、約６．１、約４．６４、約４．５４及び約４．３７のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩の結晶形態を含む。一実施の形態は、約１７．２、約１６．０、約１０．７、約９．８、約６．６、約６．１、約６．００、約５．７３、約５．３３、約５．１７、約４．９１、約４．６４、約４．５４、約４．３７、約４．１０、約３．９１、約３．８４、約３．６７、約３．５５、約３．４２、約３．３２、約３．１３及び約３．０６のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。

本明細書中に開示される別の実施の形態は、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩の結晶形態であって、約５％のｔ−ブチルメチルエーテルを含み、約１７．３、約１６．２、約１０．６、約９．８、約８．１、約７．５、約６．６、約６．０、約５．２８、約５．０９、約４．９０、約４．７２、約４．５１、約４．３９、約４．２６、約４．０４、約３．８６、約３．７０、約３．５４、約３．４８及び約３．０２のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩の結晶形態を含む。

本明細書中に開示される別の実施の形態は、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩の結晶形態であって、約３％のテトラヒドロフランを含み、約１９．０、約１６．０、約１３．０、約７．８、約６．４、約６．２、約５．７４、約５．２９、約５．０４、約４．８３、約４．６２、約４．５０、約４．３４、約４．２４、約４．０５、約３．８９、約３．７６、約３．５８及び約３．２７のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩の結晶形態を含む。

本明細書中に開示される別の実施の形態は、式ＩＶ：

の化合物と、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤とを含む医薬組成物を含む。

本明細書中に開示される他の実施の形態は、上記結晶形態のうちの任意のものと、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤とを含む医薬組成物を含む。

本明細書中に開示される別の実施の形態は、式Ｉの化合物を受容者に送達する方法であって、対象者に式ＩＶ：

の化合物を投与することを含む、式Ｉの化合物を受容者に送達する方法を含む。

本明細書中に開示される別の実施の形態は、モノアミン受容体の活性を阻害する方法であって、対象者に式ＩＶ：

の化合物を投与することを含む、モノアミン受容体の活性を阻害する方法を含む。

本明細書中に開示される別の実施の形態は、神経精神病を治療する方法であって、対象者に式ＩＶ：

の化合物を投与することを含む、神経精神病を治療する方法を含む。

実施の形態によっては、神経精神病が、精神病；統合失調症；分裂情動障害；躁病、精神病性うつ病；情動障害；認知症；不安神経症；睡眠障害；食欲不振；双極性障害；高血圧、偏頭痛、血管痙攣、及び虚血に続発する精神病；運動性チック；振せん；精神運動遅延；動作緩慢；及び神経障害疼痛から成る群より選択される。

本明細書中に開示される別の実施の形態は、神経変性疾患を治療する方法であって、対象者に式ＩＶの化合物を投与することを含む、神経変性疾患を治療する方法を含む。実施の形態によっては、神経変性疾患が、パーキンソン病；ハンチントン病；アルツハイマー病；脊髄小脳萎縮症；ツレット症候群；フリードライヒ運動失調症；マシャド・ジョセフ病；レービー小体型認知症；ジストニア；進行性核上麻痺；及び前頭側頭型認知症から成る群より選択される。

本明細書中に開示される別の実施の形態は、ドーパミン作動性療法に関連するジスキネジアを治療する方法であって、対象者に式ＩＶの化合物を投与することを含む、ドーパミン作動性療法に関連するジスキネジアを治療する方法を含む。

本明細書中に開示される別の実施の形態は、ドーパミン作動性療法に関連するジストニア、ミオクローヌス又は振せんを治療する方法であって、対象者に式ＩＶの化合物を投与することを含む、ドーパミン作動性療法に関連するジストニア、ミオクローヌス又は振せんを治療する方法を含む。

本明細書中に開示される別の実施の形態は、血栓状態を治療する方法であって、対象者に式ＩＶの化合物を投与することを含む、血栓状態を治療する方法を含む。実施の形態によっては、血栓状態が、心筋梗塞、血栓発作又は虚血発作、特発性血小板減少性紫斑病及び血栓性血小板減少性紫斑病、末梢血管疾患、並びにレイノー病から成る群より選択される。

１つの有用なＮ−アザシクロアルキル−Ｎ−アラルキルカルバミドは、式Ｉ：

のＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドである。

［Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの合成］
一実施形態は、式ＩＩ：

の化合物（（４−フルオロベンジル）−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン）と、式ＩＩＩ：

の化合物（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル−イソシアネート）とを反応させることを含む、式Ｉの化合物を合成する方法である。

一実施形態では、４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル−イソシアネート１当量当たり、約０．９〜約１．１当量の（４−フルオロベンジル）−（１−メチルピペ
リジン−４−イル）アミンを使用する。実施形態によっては、得られる式Ｉの化合物をこの反応混合物から単離する。一実施形態では、塩形成酸を反応後に添加する。溶媒除去、析出、又は溶媒除去及び析出の両方によって、形成される塩を単離してもよく、その後、アルカリ水性条件下で、有機溶媒との二相系に溶解することにより式Ｉの化合物を分離し、且つ式Ｉの化合物を有機溶液から分離する。好ましい実施形態では、４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル−イソシアネート１当量当たり、１．０当量の（４−フルオロベンジル）−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミンを反応に使用する。反応は、金属塩又はより好ましくは金属アルコキシレート等の触媒であるルイス酸の存在下で実行することができる。いくつかの例は、ＭｇＣｌ₂、ＦｅＣｌ₂、ＦｅＣｌ₃、ＦｅＢｒ₂、Ｆｅ（ＳＯ₄）₂、ＮｉＣｌ₂、ＢＣｌ₃、ＡｌＣｌ₃、ＢＢｒ₃、ＴｉＣｌ₄、ＴｉＢｒ₄、ＺｒＣｌ₄、ＢＣｌ₃、Ａｌ（Ｏ−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）₃、及びＴｉ（Ｏ−Ｃ₁−Ｃ₄−ア
ルキル）₃である。触媒の量は、式ＩＩの化合物に対して、約０．０００１〜約５重量％
、好ましくは約０．０１〜約３重量％であり得る。

反応は好ましくは、不活性有機溶媒、例えば、脂肪族エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルプロピルエーテル、ジブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン）、脂肪族カルボン酸若しくはアルコールのエステル（例えば、酢酸のＣ₂〜Ｃ₄アルキルエステル）、ラクトン（例えば、バレロラクトン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン若しくはトリクロロメタン、テトラクロロエタン）、又は脂肪族Ｃ₃〜Ｃ₈ケトン（例えば、アセトン、メチルプロピルケトン、ジエチルケトン、又はメチルｉ−ブチルケトン若しくはメチルｔ−ブチルケトン）の存在下で実行される。

反応温度は好ましくは、約−３０℃〜約６０℃の範囲、より好ましくは約５℃〜約３０℃の範囲である。反応時間は、オンライン処理分析によるか、又はオフラインで試料を回収すると共に分析することによるいずれかで、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物の消費をモニタリングすることによって制御され得る。

式Ｉの化合物の単離は、約１００℃まで、好ましくは約８０℃までの低温減圧下での反応残渣の蒸留による溶媒除去を含む任意の好適な方法によって、実施してもよい。また、単離は、溶媒の部分除去により濃度を上げ、不純物を濾過し、さらなる濃縮又は非溶媒（例えば脂肪族炭化水素（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン又は水））の添加のいずれかにより式Ｉの固体化合物を析出させ、この固体を濾過し、乾燥させることによって、起こり得る。単離された式Ｉの化合物を、蒸留法又はクロマトグラフ法等の既知の方法によって精製してもよい。

単離前の形成された副生成物等の不純物の除去は、高純度の式Ｉの化合物を生成するのに好適な経路であることが見出された。さらに、カルバミドの塩を形成し、このカルバミドの塩を結晶化合物として析出し、その後溶媒から再結晶化して不純物を除去し得ることによって精製を効果的に改良し得ることが見出された。水への塩の溶解、塩基の添加、及び有機溶媒によるカルバミドの抽出によって、式Ｉの遊離カルバミドを分離する。蒸留による、必要に応じて減圧下での溶媒の除去前に、水及び水性塩化ナトリウムで有機溶液を洗浄してもよい。この方法において、その後の二相系の使用の際に析出又は水への溶解により、不純物を除去してもよい。塩の析出が、濾過又は遠心分離による容易な単離に望まれる場合、有機溶媒の部分除去及び新たな溶媒の添加を実行してもよい。低い塩溶解性を有する好適な溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、ケトン、カルボン酸エステル及びラクトン、アセトニトリル、及び少なくとも炭素数が３のアルコールである。

塩形成酸は、無機酸又は有機酸、例えば鉱酸（ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ₂ＳＯ₄）、モ
ノカルボン酸又はジカルボン酸（ギ酸、酢酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸）又はスルホン酸（メチルスルホン酸）から選択されてもよい。酸は、固体析出物又は結晶析出物を十分に形成する量で水溶液として添加されてもよい。この量は、主に酸の官能性に基づき、式Ｉの化合物に対して約０．５〜約２当量の範囲であってもよく、完全で迅速な塩形成のためには過剰であるのが望ましい。

塩基を添加すると、分離された式Ｉの化合物が溶解するため、水、及び式Ｉの化合物に対する非水混和性有機溶媒に塩を溶解することができる。好適な塩基としては、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨ等のアルカリ土類金属水酸化物が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、水性相のｐＨが、約８．５より大きい。反応を数分から１時間で終了させてもよい。反応は好ましくは５〜３０分後に停止する。その後、有機相は分離され、必要に応じて水及びブラインで洗浄し、且つ／又は濾過する。所望の生成物を、溶媒の除去及び乾燥によって、又は非溶媒による析出、濾過及び固体残渣の乾燥によって得ることができる。式Ｉの化合物は高純度及び高収率で得られる。

上記の反応の出発原料は、既知の方法及び類似の方法によって得ることができる。詳細には、式ＩＩの化合物は、例えば以下のスキーム：

に従って、金属水素化物の存在下でＮ−メチルピペリド−４−オンと、４−フルオロベンジルアミンとを反応させることによって得ることができる。

式ＩＩＩの化合物は、４−ヒドロキシベンズアルデヒドと、イソブチルハロゲン化物（例えば、イソブチルブロミド）とを反応させて、４−イソブトキシベンズアルデヒドを生成することによって調製することができ、この４−イソブトキシベンズアルデヒドは、ヒドロキシルアミンによりアルドキシム型：

に変換し得る。このオキシムは、パラジウム触媒により水素添加され、対応する４−イソブトキシベンジルアミンとなる。この４−イソブトキシベンジルアミンから、ホスゲンと反応させることにより式ＩＩＩのイソシアネートを得ることができる。

［Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（
４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの結晶形態（形態Ｙ）］
上記の方法を用いて、一般的に、式Ｉの化合物が実質的な非晶質固体として得られ、非晶質固体は、少量の結晶形態と混合されている。驚くべきことに、或る特定の条件下での塩基を分離する際、純粋な結晶形態がヘミ酒石酸塩等の塩形態から得られることが見い出された。さらにこの結晶化を用いて、塩の再結晶化によって、又は塩基自体の再結晶化によって塩基を精製することができる。

したがって、一実施形態では、１０℃／分の加熱速度の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により測定された約１２４℃の特徴的な融点（ピーク温度）を示す、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの結晶形態が提供され、以下この結晶形態を形態Ｙと表わす。形態Ｙの融解エンタルピーは約９９Ｊ／ｇである。

形態Ｙの粉末Ｘ線回折パターンを図１に示す。詳細には、粉末Ｘ線回折パターンは、ｄ値（Å）で表わされる以下の特性ピークを示す。１３．０（ｖｓ）、１０．９（ｖｓ）、６．８（ｖｗ）、６．５（ｓ）、６．２（ｗ）、５．２（ｗ）、４．７（ｍ）、４．５（ｗ）、４．３（ｓ）、４．２２（ｖｓ）、４．００（ｍ）、３．５３（ｖｗ）、３．４０（ｖｗ）、３．２８（ｗ）、３．２４（ｗ）、３．１９（ｗ）、３．０８（ｗ）、２．９１（ｗ）、及び２．７２（ｗ）。ここで括弧内の略字は以下のように用いられている。（ｖｓ）＝極めて高い強度、（ｓ）＝高い強度、（ｍ）＝中程度の強度、（ｗ）＝低い強度、及び（ｖｗ）＝極めて低い強度。様々な実施形態において、形態Ｙの少なくとも約５０％、７０％、８０％、９０％、９５％又は９８％の量は、固体形態の式Ｉの化合物で存在し、残りは他の結晶形態（水和物及び溶媒和物を含む）及び／又は非晶質形態である。

形態Ｙは、式Ｉの化合物の、熱力学的に極めて安定な形態である。粉末Ｘ線回折及びＤＳＣは形態Ｙの結晶特徴を示し、主要な組成物の分析が式Ｉの化合物に適合する。式Ｉの結晶形態Ｙは白色粉末として得られる。

式Ｉの化合物は様々な有機溶媒に溶解性であり、水には低溶解性を示す。対照的に、式Ｉの化合物の塩は水に極めて溶解性である。これらの性質を用いて、式Ｉの化合物の形態Ｙを調製することができる。例えば、形態Ｙを形成する１つの方法は、
ａ）式Ｉの塩形態、好ましくはヘミ酒石酸塩を攪拌しながら水に溶解すること、
ｂ）生成される式Ｉの化合物を溶解するのに十分な量の非プロトン性有機溶媒を添加すること、
ｃ）塩基を添加することにより塩水溶液のｐＨを少なくとも８．５の値に調整すること、
ｄ）必要に応じて水性相を有機溶媒で抽出すると共に、有機相を全て回収すること、
ｅ）溶媒の一部を除去すると共に、残りの有機溶液を１５℃未満に冷却すること、
ｆ）必要に応じて攪拌しながらこの温度を維持すること、及び
ｇ）析出物を濾別し、固体残渣を洗浄し、且つこれを乾燥すること
を含む。母液を再び濃縮及び冷却して収率を上げることができる。塩形成酸は、無機酸又は有機酸、例えば鉱酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ₂ＳＯ₄、Ｈ₃ＰＯ₄）、モノカルボン酸又はジカルボン酸（例えば、ギ酸、酢酸、シュウ酸、マロン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸）、スルホン酸（例えば、メチルスルホン酸）、クエン酸、グルクロン酸、リンゴ酸、パモン酸又はエタン−１，２−ジスルホン酸から選択されてもよい。

好適な溶媒は、トルエン等の炭化水素；ジクロロメタン又はトリクロロメタン、テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；脂肪族カルボン酸及びアルコールのエステル（酢酸のＣ₂〜Ｃ₄アルキルエステル）（酢酸エチル）；ラクトン（バレロラクトン）；エーテ
ル（ジエチルエーテル、メチルプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジブチルエーテル、ジメチルエーテル）、脂肪族Ｃ₄〜Ｃ₈ケトン（メチルプロピルケトン、ジエチルケトン、又はメチルｉ−ブチルケトン又はメチルｔ−ブチルケトン）である。工程ｃ）のｐＨ値は有益には、少なくとも９．５に調整され得る。好適な塩基としては、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ又はＣａ（ＯＨ）₂等の水溶性のアルカリ金属水酸化物又はアルカリ
土類金属水酸化物が挙げられるが、これらに限定されない。

溶媒の一部の除去は主に、有機溶液を濃縮させるように作用して、有機溶液が約５〜約３０重量％の式Ｉの化合物を含有するようにする。冷却温度は好ましくは、約−１０〜約１０℃の範囲であり、最も好ましくは約０℃〜約１０℃の範囲である。必要に応じて攪拌下でのこの温度における保存時間は好ましくは、約３０分〜約１２時間である。残りの溶媒の除去は、従来様式で、真空下、希ガス流中、又はこの両方において実行してもよい。

［Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドヘミ酒石酸塩の形成］
式Ｉの化合物は水への低溶解性を有する。したがって、実施形態によっては、水溶解性の形態であり、それゆえ、優れた生物学的利用能、並びに薬品組成物の調製及び生成に関する優れた処理特徴を有する化合物の形態が提供される。Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドのヘミ酒石酸塩が特に好適であることが見出された。したがって、一実施形態は、式ＩＶ：

に記載のＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドヘミ酒石酸塩を提供する。

式ＩＶの化合物は、塩形成酸として酒石酸を用いて上記の式Ｉの化合物を合成するプロセスに統合された部分として調製することができる。代替的には、酒石酸塩は、単離された式Ｉの化合物と酒石酸との反応によって生成し得る。

一実施形態では、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドヘミ酒石酸塩が、以下の方法：
ａ）約０．９〜約１．１当量の式ＩＩ：

の（４−フルオロベンジル）−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミンと、１当量の式ＩＩＩ：

の４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル−イソシアネートとを反応させること、
ｂ）酒石酸を添加すること、及び
ｃ）式Ｉの化合物のヘミ酒石酸塩を得られる懸濁液から単離することに従って生成される。また、ヘミ酒石酸塩は、冷却、溶媒除去、非溶媒の添加又はこれらの方法の組み合わせによる析出によって得ることができる。一実施形態では、工程ｂ）において、ヘミ酒石酸塩に対して低溶解性である、酢酸イソプロピル、ケトン（例えば、アセトン又は２−ブタノン）及び／又はテトラヒドロフラン等の１つ又は複数の溶媒を添加する。工程ｂ）の温度は好ましくは、約１５〜約３０℃である。ヘミ酒石酸塩は、析出し、懸濁液を生成する。この懸濁液は、好ましくは周囲条件で反応混合物から固形分を濾別する前に、最大３日間攪拌され得る。固体残渣を洗浄し、その後最大５０℃の温度で、所望であれば真空下で乾燥してもよい。

式ＩＶのヘミ酒石酸塩は、高収率及び高純度で得られる。母液を用いて、常法でより多くの式ＩＶのヘミ酒石酸塩を単離することができる。式Ｉの遊離塩基に変換してこの塩基の溶液を単離し、その後、この溶液を、酒石酸を添加することによりヘミ酒石酸塩を再結晶化するのに用いることによって、ヘミ酒石酸塩をさらに精製することができる。

［Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドヘミ酒石酸塩の結晶形態（形態Ａ〜形態Ｃ）］
驚くべきことに、式ＩＶの化合物が多数の結晶形態で得られることが見出された。上記の方法により生成されるこのような結晶固体形態の１つは以下、結晶形態Ａと表わす。結晶形態Ａは、ＦＴ赤外分光法と組み合わせた熱重量分析において熱に曝した際に、又はカールフィッシャー滴定法により、実証するように一般的にいくらか水を含有する。含水量は、最大約２〜３重量％の範囲であってもよく、これは一般的に半水和物に相当する。しかしながら、周囲温度をわずかに超えると重量損失が始まり、約１５０℃で完了するため
、水は弱くしか結合していない。また、水は、長時間（約２０時間まで）の乾燥窒素を用いた処理によって容易に除去されることができ、形態Ａは水を含んでいない状態でも存在することができる。ＤＳＣは、脱水形態Ａの融点が約１３３〜１３５℃（ピーク温度）を示し、融解エンタルピーは約７０Ｊ／ｇを示す。形態Ａは、湿度、特に７５％を超える相対湿度に曝されると、顕著な吸水を示す。相対湿度が５０％以下に下がると、水を放出する。この挙動は、潮解性の固体に典型的なものである。結晶形態Ａである式ＩＶの化合物は、メタノール、水、又は水と混合される有機溶媒に極めて溶解性である。式ＩＶの化合物は、他の有機溶媒への低溶解性を示す。結晶形態Ａは、上記の方法に従って生成されると、（後記のような）少量の結晶形態Ｃを含有する。

形態Ａの粉末Ｘ線回折パターンを図２に示す。詳細には、粉末Ｘ線回折パターンは、ｄ値（Å）で表わされる以下の特性ピークを示す。１８．６（ｓ）、１６．７（ｖｓ）、１０．２（ｓ）、８．２（ｍ）、７．７（ｗ）、７．４（ｗ）、６．５（ｗ）、６．２（ｍ）、６．１（ｖｓ）、５．８６（ｗ）、５．１４（ｍ）、５．０３（ｍ）、４．７８（ｍ）、４．６９（ｍ）、４．６３（ｓ）、４．４９（ｓ）、４．４４（ｖｓ）、４．３５（ｍ）、４．１０（ｍ）、３．９６（ｓ）、及び３．６６（ｍ）。様々な実施形態において、形態Ａの少なくとも約５０％、７０％、８０％、９０％、９５％又は９８％の量は、固体形態の式ＩＶの化合物で存在し、残りは他の結晶形態（水和物及び溶媒和物を含む）及び／又は非晶質形態である。

結晶形態Ａは、必要に応じてイソプロパノールと混合した、エタノールによる結晶化により制御された方法で調製され得る。したがって、一実施形態は、
ａ）高温で、エタノール又はエタノールとイソプロパノールとの混合剤に式ＩＶの化合物を溶解すること、
ｂ）この溶液を２０℃未満の温度まで徐冷すること、及び
ｃ）析出固体を濾別すると共に、これを乾燥すること
を含む、結晶形態Ａを調製する方法である。

実施形態によっては、エタノールとイソプロパノールとの混合物が、最大約１５体積％、より好ましくは最大１０体積％のイソプロパノールを含有していてもよい。エタノールが好ましい溶媒である。また、乾燥エタノールを、必要に応じて乾燥イソプロパノールと混合して使用することが好ましい。実施形態によっては、高温が約５５〜約９０℃、より好ましくは約５５〜約６５℃である。高温で、式ＩＶの化合物が完全に溶解するまで混合物を攪拌する。徐冷は、約０．１〜約３℃／分、好ましくは約０．２〜約２℃／分、特に約０．２〜約１℃／分の冷却速度を意味する。結晶化は約５０℃未満で始まり、このような温度で約１時間攪拌すると、粘性のペーストが生成することが観察される。再び高温に加熱した後、再び冷却すると、一般的に、懸濁液が得られる。すなわち、約４０〜約５０℃、また、約２０℃未満、好ましくは約５〜約１５℃の温度に冷却し攪拌することができる。攪拌後の冷却速度は、約０．１〜約３℃／分、好ましくは約０．３〜約１℃／分であってもよい。次に、得られた結晶固体を濾別し、約２５〜約４０℃未満、好ましくは約３０℃の温度で濾過ケークを通して乾燥空気を吸引することにより乾燥させる。予備乾燥された固体を一定時間、真空下、周囲温度又は高温で維持することによって乾燥を完了してもよい。

式ＩＶの化合物は、化合物を例えば水等の溶媒に溶解することによって、且つ溶液を凍結乾燥することによって完全な非晶質形態に転化し得る。その後、この非晶質形態を使用して、他の多形形態又は擬似多形形態を生成することができる。

一実施形態では、式ＩＶの化合物の別の結晶形態が、溶媒として酢酸エチル、アセトン、メチル−エチルケトン又はアセトニトリルを用いた再現可能な方法で相平衡法を用いて
調製される。この結晶固体は以下、結晶形態Ｂと表わす。結晶形態Ｂは、ＦＴ赤外分光法と組み合わせた熱重量分析において熱に曝した際に、又はカールフィッシャー滴定法によって、実証されるように一般的にいくらか水を含有する。含水量は、最大約３．４重量％の範囲であってもよい。この量は一般的に、周囲条件下で安定な一水和物を示す（理論含量は３．５％である）。しかしながら、重量損失は周囲温度及び約２０％未満の低相対湿度で観察されるため、水は弱くしか結合しておらず、また、形態Ｂは水を含んでいない状態でも存在することができる。脱水形態Ｂの融点は約１３５℃であり、融解エンタルピーは約７１Ｊ／ｇである。形態Ｂは、高湿度、特に８０％を超える相対湿度に曝されると顕著な吸水を示す。しかしながら、吸湿性は形態Ａで観察されるものより小さく、約９０％の高い相対湿度では潮解が見られない。

形態Ｂの粉末Ｘ線回折パターンを図３に示す。詳細には、粉末Ｘ線回折パターンは、ｄ値（Å）で表わされる以下の特性ピークを示す。７．４（ｖｓ）、１０．２（ｓ）、８．８（ｗ）、６．４（ｗ）、５．９１（ｖｓ）、５．４６（ｗ）、４．９９（ｍ）、４．９０（ｍ）、４．６２（ｍ）、４．５０（ｖｓ）、４．３７（ｖｓ）、４．２０（ｗ）、３．８７（ｖｓ）、３．７３（ｗ）、３．５８（ｍ）、３．４２（ｗ）、及び２．９０（ｗ）。様々な実施形態において、形態Ｂの少なくとも約５０％、７０％、８０％、９０％、９５％又は９８％の量は、固体形態の式ＩＶの化合物で存在し、残りは他の結晶形態（水和物及び溶媒和物を含む）及び／又は非晶質形態である。

結晶形態Ｂは、様々なプロセスにより制御された方法で調製され得る。一実施形態では、結晶形態Ｂは、水又は塩化メチレン等の極性溶媒の溶液から、メチルエチルケトン、ヘプタン、トルエン、アセトニトリル又は酢酸エチル等の非溶媒を用いて０〜４０℃の温度で析出され、その後、実質的に室温で相平衡される。別の方法は、室温から約４０℃の温度での、必要に応じて温度サイクルを用いた、溶媒（例えば、アセトニトリル、酢酸エチル、エタノール／メチルエチルケトン、エタノール／アセトン、水飽和酢酸エチル、約１体積％の水を含有するアセトニトリル若しくは酢酸エチル）中の、結晶形態Ａ若しくは結晶形態Ｃ又はそれらの混合物等の他の結晶形態の懸濁液の平衡である。０〜約４５℃の温度での、必要に応じて温度サイクルの適用下での、式Ｉの化合物の非晶質材料を含む懸濁液の平衡が、形態Ｂを調製するさらなる方法である。好適な溶媒は、ヘプタン、酢酸エチル、アセトニトリル、メチルエチルケトン、水飽和酢酸エチル若しくは水飽和メチル第三級ブチルエーテル、又は１体積％の水を含有する酢酸エチル／エタノールである。

ヘミ酒石酸塩の生産による結晶形態Ａは、別の多形形態をいくらか含有し得ることが観察され、さらなる調査により、この多形が水和物でも溶媒和物でもないことが分かった。この結晶固体は以下、結晶形態Ｃと表わす。結晶形態Ｃは、結晶形態Ａ又は結晶形態Ｂの懸濁液平衡によって、好ましくは形態Ｃの種結晶の添加を伴うことにより調製され得る。結晶形態Ｃは形態Ａ又は形態Ｂよりも、熱力学的にも化学的にも安定である。結晶形態Ｃは、形態Ａほど水を吸収しない。約９５％の相対湿度での吸水は、約１％しかなく、潮解も吸湿性も観察されない。湿度に曝しても結晶形態は変化しない。結晶形態Ｃは、開放型容器内の７５％の相対湿度で安定であり、約６０℃まで水を吸収しない。熱重量分析により１５０℃未満で約０．９％の重量損失が得られ、これは、吸収された水に起因すると考えることができる。２０℃の加熱速度のＤＳＣによる調査は、１７７℃で吸熱シグナルを示し、融解エンタルピーは約１２９Ｊ／ｇを示す。このシグナルは、融点（ピーク温度）に起因すると考えられるため、物質の第１の分解は１７０℃超で観察される。水への結晶形態Ｃの溶解性は極めて高い。結晶形態Ｃは、薬品の製造及び生成における活性化合物として至極好適である。

形態Ｃの粉末Ｘ線回折パターンを図４に示す。詳細には、粉末Ｘ線回折パターンは、ｄ値（Å）で表わされる以下の特性ピークを示す。１２．０（ｗ）、１０．７（ｖｓ）、７
．４（ｖｗ）、６．９（ｖｗ）、６．６（ｖｗ）、６．２（ｗ）、５．８６（ｍ）、５．５３（ｗ）、５．２８（ｍ）、５．１６（ｍ）、４．８４（ｖｓ）、４．７０（ｍ）、４．５７（ｓ）、４．３８（ｍ）、４．０９（ｗ）、３．９４（ｗ）、３．７７（ｓ）、３．７１（ｍ）、３．４９（ｗ）、３．４６（ｗ）、３．２５（ｗ）、３．０８（ｗ）、及び２．９３（ｗ）。様々な実施形態において、形態Ｃの少なくとも約５０％、７０％、８０％、９０％、９５％又は９８％の量は、固体形態の式ＩＶの化合物で存在し、残りは他の結晶形態（水和物及び溶媒和物を含む）及び／又は非晶質形態である。

一実施形態では、薬学的に活性な化合物の工業生産のために大規模に純粋な結晶形態Ｃを調製する方法が提供される。加熱されその後冷却された溶液からの結晶化では、容易に形態Ｃを得られないことが見出された。結晶形態Ａ又はＢが、極性及び非プロトン性溶媒の存在下、懸濁液中で平衡化され、且つ形態Ｃの種結晶が添加される制御された方法で形態Ｃを生成し得ることがさらに見出された。種結晶を用いる代わりに、式ＩＶの化合物を調製した後の結晶形態Ｃをいくらか含有する出発原料を用いてもよい。懸濁液中の固形分は、１〜約２００、好ましくは２〜１００μｍの範囲の粒径を有する結晶を有していてもよく、これは、例えば真空下６０℃の穏やかな条件下で濾別され、洗浄され、乾燥される。得られる粒径は、生産規模、使用される溶媒又は溶媒混合物、冷却速度、及び添加される種結晶の数に基づく。

結晶形態Ｃを調製する１つの方法は、高温で非プロトン性溶媒中で式ＩＶの固体化合物の懸濁液を形成すること、及び純粋な形態Ｃへと実質的に完全に変換されるまで、この懸濁液を攪拌すること、必要に応じて形態Ｃの種結晶を添加することを含む。

プロセス温度は、２０〜１００℃、好ましくは４０〜８０℃であり得る。形態Ｃへの変換に好適な溶媒は、脂肪族エーテル又は環状エーテル、カルボン酸エステル、ラクトン、アルカン及び脂肪族Ｃ₃〜Ｃ₈ケトンから成る群より選択される。固体形態が部分的に溶解されており、この固体形態が懸濁する飽和溶液が生成される場合、形態Ｃの結晶による種添加を実行することが好ましい。種添加は、好ましくは４０〜８０℃、より好ましくは５５〜６５℃の範囲の温度で実行される。懸濁液の攪拌時間は、３０分から数日、最も好ましくは３０分〜６時間であり得る。懸濁液は、濾過又は遠心分離による固体の単離前に徐冷され、冷却速度は０．１〜１℃／分であってもよい。冷却は、室温付近か又はそれ未満の最終温度まで実行してもよい。

一実施形態は、
ａ）３０〜７０℃の温度において極性及び非プロトン性溶媒中で攪拌しながら、非晶質形態、結晶形態Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ若しくはＦ、又はそれらの混合物を懸濁すること、
ｂ）３０〜７０℃の温度で攪拌し続けると共に、結晶形態Ｃが出発原料中に存在しない場合には、結晶形態Ｃの種結晶を添加すること、
ｃ）結晶形態Ｃの形成が完了するまで、３０〜７０℃の温度で攪拌し続けること、
ｄ）プロセス終了温度まで冷却すること、
ｅ）懸濁液から結晶固体を単離すること、及び
ｆ）必要に応じて、結晶固体を洗浄し、その後乾燥させること
を含む、式ＩＶのＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩の結晶形態Ｃを調製するプロセスである。

結晶形態Ａを出発原料として使用することができるが、プロセスは、形態Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦを用いて、又は非晶質形態を用いて実行することもできる。出発原料は有益には使用前に乾燥され得る。一般的に、４０℃、真空下での乾燥は、形態Ｃの形成を損なわせることになりかねない望ましくない残留溶媒（例えば、アルコール、水、又はそれらの混合物
）を除去するのに十分である。形態Ｃの結晶化に好適な溶媒は、エーテル、カルボン酸エステル、ラクトン及び脂肪族ケトンから成る群より選択され得る。いくつかの具体例及び好ましい溶媒は、ジエチルエーテル、プロピルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ｔ−ブチルメチルケトン、アセトン及びメチルエチルケトンである。最も好ましい溶媒は、ケトンであり、特に好ましいものは、メチルエチルケトン及びテトラヒドロフランである。出発原料として使用される場合、懸濁液中の結晶形態Ａ又はＢの量は重要ではなく、この量は、懸濁液が適用温度で攪拌することができるように選択される。工程ａ）の温度は好ましくはおよそ室温である。

工程ｂ）及び工程ｃ）の温度は、１０〜６０℃の範囲であり得る。より高い温度とより低い温度との間の温度サイクルを利用することが有益である。添加される種結晶の量は、０．０１〜１０重量％、好ましくは０．１〜５重量％であり、結晶形態Ａ及び／又は結晶形態Ｂの量とみなされる。結晶形態の転化を促進するために、種結晶の添加が一般的に好ましい。

工程ｃ）の攪拌は数時間から数日間、例えば、０．５時間〜３日間、好ましくは２時間〜約２日間続けてもよい。転化／変換時間は実質的に、規模、温度、使用される溶媒、攪拌強度、及び懸濁液に添加される種結晶の量に基づく。変換時間は、オンライン処理分析によるか、又はオフラインで試料を回収すると共に分析することによるいずれかで、消失する形態と形成される形態Ｃとの比をモニタリングすることによって制御され得る。

結晶固体の単離は、遠心分離又は濾過によって実行され得る。この生成物を例えば溶媒で洗浄し、その後、溶媒を除去するのに十分な時間真空を適用して、又は濾過ケークを通して、必要であれば真空下で吸引した乾燥不活性ガスにより乾燥させてもよい。さらに、乾燥は、真空下且つ／又は約８０℃までの適温で実施され得る。形態Ｃは濾過及び乾燥に関して優れた特性を示し、事実上、残留溶媒を含まない（すなわち、溶媒が１，０００ｐｐｍ未満、好ましくは２００ｐｐｍ未満である）固体材料が得られることに留意することができる。

驚くべきことに、結晶形態Ｃが、選択された溶媒中の式ＩＶの化合物の溶液からの結晶化、及び高温における結晶形態Ｃによる種添加によっても調製され得ることが見出された。したがって、一実施形態では、
ａ）０〜７０℃の温度において好適な溶媒中で攪拌しながら、非晶質形態、結晶形態Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ若しくはＦ、又はそれらの混合物を溶解すること、
ｂ）高温、好ましくは約５０〜７０℃、最も好ましくは５５〜６５℃の温度で攪拌し続けると共に、結晶形態Ｃの種結晶を溶液に添加すること、
ｃ）同じ温度で、式ＩＶの化合物を結晶形態Ｃに変換するのに十分な時間、生成した懸濁液の攪拌を続けること、
ｄ）得られた懸濁液を、５〜１５℃／時間の冷却速度で−２０℃から室温、好ましくは０〜２５℃まで冷却すること、
ｅ）懸濁液から結晶固体を単離すること、及び
ｆ）必要に応じて、結晶固体を洗浄し、その後乾燥させること
を含む、結晶形態Ｃを調製する方法が提供される。

工程ａ）における式ＩＶの化合物の量は、濃縮溶液が得られるように選択される。達成される濃度は、使用される溶媒又は溶媒混合物、及び出発原料の溶解性に応じて決まる。一般に約２００ｍｇ／ｍｌの形態Ａを環流温度で溶解させることができるため、テトラヒドロフラン、及びテトラヒドロフランを含有する混合物が溶媒として好ましい。しかしながら、出発原料を溶解するのに好適ないずれかの溶媒を使用してもよい。非限定的な例としては、テトラヒドロフラン、アセトン、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタ
ン、１，４−ジオキサン及びアセトニトリルが挙げられる。工程ａ）の温度は好ましくは４０〜７０℃である。工程ｂ）の添加される種結晶の量は、溶解した式ＩＶの化合物の量に対し、０．１〜１５重量％、好ましくは２〜１０重量％である。工程ｃ）の攪拌時間は規模に応じて決定され、約２０分〜約２４時間、より好ましくは２５分〜１２時間、最も好ましくは３０分〜６時間の範囲であり得る。工程ｄ）の冷却速度は好ましくは８〜１２℃／時間である。２４時間、好ましくは１８時間、より好ましくは１４時間までの間、冷却温度範囲で冷却した後で攪拌を続けてもよい。

結晶形態Ｃは高い多形純度で得られる。上記のプロセスで得られる材料は、例えば、結晶形態Ｃに対して最大２０重量％又は最大１０重量％の量で、残留する出発原料を含有していてもよい。また、これらの混合物は薬品製剤に極めて好適である。

［Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドヘミ酒石酸塩の溶媒和物（形態Ｄ〜形態Ｆ）］
実施形態によっては、式ＩＶの化合物は、或る特定の溶媒と様々な溶媒和物を形成し得る。これらの擬似多形形態は、薬品製剤中に、又は他の多形形態の製造に使用し得る。実施形態によっては、これらの溶媒和物は、溶媒和形態（すなわち、それぞれの溶媒を十分量で含有する）として、又は対応する非溶媒和形態（すなわち、溶媒を含まない形態）で存在し、結晶構造が事実上保持される。

１つのこのような溶媒和物は、結晶形態Ａ又は式ＩＶの化合物の非晶質形態のイソプロパノール懸濁液平衡によって生成される。窒素下で約３０分間乾燥した後、生成した溶媒和物は、約６．０〜６．６重量％のイソプロパノールを含有している。ヘミイソプロパノラート(hemi-isopropanolate)の理論値は、イソプロパノール含有量が５．６％であり、
半溶媒和物が生成したと結論付けられる。イソプロパノールを含む半溶媒和物(hemi-solvate)は、開放型容器内で５３％の相対湿度に曝されても安定である。この形態を本明細書中で結晶形態Ｄと表わす。

形態Ｄの粉末Ｘ線回折パターンを図５に示す。詳細には、粉末Ｘ線回折パターンは、ｄ値（Å）で表わされる以下の特性ピークを示す。１７．２（ｓ）、１６．０（ｍ）、１０．７（ｖｗ）、９．８（ｗ）、６．６（ｍ）、６．１（ｓ）、６．００（ｍ）、５.７３
（ｗ）、５．３３（ｗ）、５．１７（ｍ）、４．９１（ｍ）、４．６４（ｓ）、４．５４（ｖｓ）、４．３７（ｖｓ）、４．１０（ｍ）、３．９１（ｍ）、３．８４（ｍ）、３．６７、（ｗ）、３．５５（ｍ）、３．４２（ｍ）、３．３２（ｗ）、３．１３（ｗ）、及び３．０６（ｍ）。様々な実施形態において、形態Ｄの少なくとも約５０％、７０％、８０％、９０％、９５％又は９８％の量は、固体形態の式ＩＶの化合物で存在し、残りは他の結晶形態（水和物及び溶媒和物を含む）及び／又は非晶質形態である。

さらに、式ＩＶの化合物の非晶質形態が、周囲温度、ＴＢＭＥ中で相平衡を受けると、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）溶媒和物を生成し得ることが見出された。ＴＢＭＥの含有量は、式ＩＶの化合物に対して約５重量％であり、これは１０℃の加熱速度での熱重量分析によって測定された。この形態を本明細書中で結晶形態Ｅと表わす。

形態Ｅの粉末Ｘ線回折パターンを図６に示す。詳細には、粉末Ｘ線回折パターンは、ｄ値（Å）で表わされる以下の特性ピークを示す。１７．３（ｖｓ）、１６．２（ｍ）、１０．６（ｍ）、９．８（ｍ）、８．１（ｗ）、７．５（ｗ）、６．６（ｍ）、６．０（ｖｓ）、５．２８（ｍ）、５．０９（ｓ）、４．９０（ｍ）、４．７２（ｖｓ）、４．５１（ｍ）、４．３９（ｓ）、４．２６（ｓ）、４．０４（ｍ）、３．８６（ｗ）、３．７０（ｗ）、３．５４（ｍ）、３．４８（ｍ）、３．０２（ｗ）。様々な実施形態において、
形態Ｅの少なくとも約５０％、７０％、８０％、９０％、９５％又は９８％の量は、固体形態の式ＩＶの化合物で存在し、残りは他の結晶形態（水和物及び溶媒和物を含む）及び／又は非晶質形態である。

また、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の溶液からの式ＩＶの化合物の結晶化は、非化学量論的なＴＨＦ溶媒和物をもたらし、１０℃の加熱速度の熱重量分析により測定されるように、これは式ＩＶの化合物に対して０〜約３％のＴＨＦを含有することが分かった。周囲温度を超えると溶媒放出が始まり、１３０℃付近で完了する。この形態を本明細書中で結晶形態Ｆと表わす。

形態Ｆの粉末Ｘ線回折パターンを図７に示す。詳細には、粉末Ｘ線回折パターンは、ｄ値（Å）で表わされる以下の特性ピークを示す。１９．０（ｗ）、１６．０（ｍ）、１３．０（ｍ）、７．８（ｗ）、６．４（ｍ）、６．２（ｍ）、５．７４（ｗ）、５．２９（ｗ）、５．０４（ｍ）、４．８３（ｍ）、４．６２（ｍ）、４．５０（ｍ）、４．３４（ｍ）、４．２４（ｖｓ）、４．０５（ｍ）、３．８９（ｍ）、３．７６（ｍ）、３．５８（ｗ）、及び３．２７（ｍ）。様々な実施形態において、形態Ｆの少なくとも約５０％、７０％、８０％、９０％、９５％又は９８％の量は、固体形態の式ＩＶの化合物で存在し、残りは他の結晶形態（水和物及び溶媒和物を含む）及び／又は非晶質形態である。

［安定性及び医薬製剤］
上述のように、式ＩＶの化合物は特に、モノアミン受容体、好ましくは５−ＨＴ２Ａサブクラスのセロトニン受容体の活性を阻害する医薬製剤における活性化合物又はプロドラッグとして好適である。式ＩＶの化合物は、水性系中で非常に良好な溶解性を有し、この遊離塩基が生理学的ｐＨ範囲で脱離されるため、高い生物学的利用能を付与する。式ＩＶの化合物はまた高い保存安定性を有する。

結晶形態Ｃは、確認される全ての結晶形態のうちで最も安定な形態であることが見出された。また結晶形態Ａ及び結晶形態Ｂは周囲温度で安定であり、形態Ｃの存在下安定であり、結晶形態Ｃと共存することができることが見出された。結晶形態Ａ、Ｂ、及び特にＣは、湿性構成成分の存在下でさえ、様々な種類の広範な製剤に好適である。これらの新たな結晶形態Ａ、Ｂ、及び特にＣは、製造、好適な結晶サイズ及び形態による良好な取り扱い性、様々な種類の製剤の製造条件下での非常に良好な安定性、保存安定性、高い溶解性、及び高い生物学的利用能にいくらかの利点を提示する。結晶形態Ｄ、Ｅ及びＦも医薬製剤に使用することができる。

形態Ｃは化学的に非常に安定であり、容易に錠剤又は任意の他の薬学的に許容可能な投薬形態へと処方される。高熱安定性にもかかわらず、形態Ｃは、水溶性が約５０〜１００ｍｇ／ｍｌを超えるため、好ましい溶解性を示す。形態Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦは２００ｍｇ／ｍｌを超える高い水溶性を示す。全ての形態の溶解性は水性環境中のｐＨに応じて決定される。

形態Ａ及び形態Ｂは、周囲水分圧（例えば、２０％〜７５％の相対湿度）下で十分な安定性を示す。さらに、形態Ａ及び形態Ｂは、水性環境中、医薬プロセス処理、例えば、水によるか又は溶媒−水混合物による造粒に極めて好適である。

したがって、いくつかの実施形態は、式ＩＶの化合物及び薬学的に許容可能な担体又は希釈剤を含む医薬組成物を含む。実施形態によっては、式ＩＶの化合物は、結晶形態Ａ、Ｂ及びＣから成る群より選択される。

必要な式ＩＶの化合物の量は実質的に、製剤の種類、及び投与時間の間の所望の投薬量
に応じて決定される。経口製剤の量は、０．１〜５００ｍｇ、好ましくは０．５〜３００ｍｇ、より好ましくは１〜１００ｍｇであってもよい。経口製剤は、カプセル、錠剤、丸薬及びトローチ等の固形製剤、又は水性懸濁剤、エリキシル剤及びシロップ剤等の液状製剤であってもよい。固形製剤及び液状製剤は、流動食又は固形食に式ＩＶの化合物を取り込んだものも含む。液体は、注入又は注射等の非経口用途のための式ＩＶの化合物の溶液も含む。

上記の結晶形態は、粉末（例えば、微粉粒子）、顆粒、懸濁液又は溶液として直接使用してもよく、構成成分を混合する際、他の薬学的に許容可能な成分と併用してもよく、又は必要に応じて結晶形態を微粉砕し、その後、例えばハードゼラチン又はソフトゼラチンから成るカプセルに充填するか；錠剤、丸薬若しくはトローチに加圧するか；又はそれらを担体中に懸濁若しくは溶解して懸濁液、エリキシル剤及びシロップ剤に構成してもよい。コーティングを、加圧して丸薬を形成した後に適用してもよい。

薬学的に許容可能な成分は、様々な種類の製剤でよく知られており、例えば、様々な製剤タイプ用の、天然ポリマー又は合成ポリマー等の結合剤、賦形剤、潤滑剤、界面活性剤、甘味料及び風味料、コーティング材料、防腐剤、染料、増粘剤、補助剤、抗菌剤、抗酸化剤、並びに担体であってもよい。

結合剤の例は、トラガカントゴム、アカシア、デンプン、ゼラチン、及びジカルボン酸のホモポリエステル又はコポリエステル等の生分解性ポリマー、アルキレングリコール、ポリアルキレングリコール及び／又は脂肪族ヒドロキシルカルボン酸；ジカルボン酸のホモポリアミド又はコポリアミド、アルキレンジアミン、及び／又は脂肪族アミノカルボン酸；対応するポリエステル−ポリアミド−コポリマー、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン及びポリカーボネートである。生分解性ポリマーは、直鎖、分岐鎖又は架橋していてもよい。具体例は、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、及びポリ−ｄ，ｌ−ラクチド／グリコリドである。ポリマーの他の例は、ポリオキサアルキレン（例えば、ポリオキサエチレン、ポリオキサプロピレン及びそれらのポリマー混合物）等の水溶性ポリマー；ポリアクリルアミド、及びヒドロキシルアルキル化ポリアクリルアミド；ポリマレイン酸、及びそのエステル又はアミド；ポリアクリル酸、及びそのエステル又はアミド；ポリビニルアルコール、及びそのエステル又はエーテル；ポリビニルイミダゾール；ポリビニルピロリドン；並びにキトサン等の天然ポリマーである。

賦形剤の例は、リン酸二カルシウム等のリン酸塩である。

潤滑剤の例は、天然油若しくは合成油、脂肪、ワックス、又はステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩である。

界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性又は中性であってもよい。界面活性剤の例は、レシチン、リン脂質、硫酸オクチル、硫酸デシル、硫酸ドデシル、硫酸テトラデシル、硫酸ヘキサデシル及び硫酸オクタデシル、オレイン酸Ｎａ又はカプリン酸Ｎａ、１−アシルアミノエタン−２−スルホン酸（例えば、１−オクタノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−デカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−ドデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−テトラデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−ヘキサデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、及び１−オクタデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸）、並びにタウロコール酸及びタウロデオキシコール酸、胆汁酸及びその塩（例えば、コール酸、デオキシコール酸及びグリココール酸ナトリウム）、カプリン酸ナトリウム又はラウリン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、硫酸化ヒマシ油、及びジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、コカミドプロピルベタイン及びラウリルベタイン、脂肪アルコール、コレステロール、モノ
ステアリン酸グリセロール又はジステアリン酸グリセロール、モノオレイン酸グリセロール又はジオレイン酸グリセロール及びモノパルミチン酸グリセロール又はジパルミチン酸グリセロール、並びにステアリン酸ポリオキシエチレンである。

甘味料の例は、スクロース、フルクトース、ラクトース又はアスパルテームである。

風味料の例は、ペパーミント、ウィンターグリーン油、又はチェリーフレーバー又はオレンジフレーバーのような果物のフレーバーである。

コーティング材料の例は、ゼラチン、ワックス、セラック、糖質、又は生分解性ポリマーである。

防腐剤の例は、メチルパラベン又はプロピルパラベン、ソルビン酸、クロロブタノール、フェノール及びチメロサールである。

補助剤の例は芳香剤である。

増粘剤の例は、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及び脂肪酸エステル、並びに脂肪アルコールである。

抗酸化剤の例は、ビタミン（例えば、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＤ若しくはビタミンＥ）、野菜エキス、又は魚油である。

液体担体の例としては、水、アルコール（例えば、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール）、トリアセチン及び油である。固体担体の例は、タルク、クレイ、微結晶性セルロース、シリカ及びアルミナ等である。

本発明による医薬製剤は、糖質、緩衝液又は塩化ナトリウム等の等張剤を含んでもよい。

また、本発明による式ＩＶの化合物は、発泡性錠剤又は発泡性粉末として処方されてもよく、これは、水性環境中で分解して飲料溶液となる。

シロップ剤又はエリキシル剤は、式ＩＶの化合物、甘味料としてスクロース又はフルクトース、メチルパラベンのような防腐剤、染料、及び風味料を含んでいてもよい。

また、徐放製剤は、胃腸管内の体液と接触する際に活性剤の制御放出を達成するために、且つ、実質的に一定で有効な量の活性剤を血漿に与えるように、本発明による式ＩＶの化合物から調製されてもよい。式ＩＶの化合物は、この目的のために生分解性ポリマーのポリマーマトリックス、水溶性ポリマー又はこれらの混合物、及び必要に応じて好適な界面活性剤に包埋され得る。この状況における包埋は、ポリマーのマトリックス中への微小粒子の取り込みを意味し得る。また、制御放出製剤は、既知の分散体又はエマルジョンのコーティング技術による分散微小粒子又は乳化微小滴のカプセル化によって得られる。

本発明の式ＩＶの化合物は、治療作用薬の組み合わせを動物に投与するのにも有用である。このような併用療法は、製剤中にさらに分散又は溶解され得る少なくとも１つのさらなる治療薬を使用して実行され得る。本発明の式ＩＶの化合物及びこの製剤はそれぞれ、所定状態を治療するのに有効な他の治療薬と組み合わせて投与することで、併用療法を提供することもできる。

本明細書中に記載の結晶形態及び医薬組成物は、精神病、情動障害、認知症、神経障害疼痛及び高血圧を含む神経精神病の有効な治療にかなり好適である。

一実施形態は、有効量の式ＩＶの化合物、例えば結晶形態Ａ、Ｂ及びＣを受容者に投与することを含む、式Ｉの化合物を受容者に送達する方法である。さらなる実施形態は、モノアミン受容体、特に５−ＨＴ２Ａサブクラスのセロトニン受容体の活性を阻害するのに有用な医薬品を製造するための、式ＩＶの化合物の使用である。

一実施形態は、神経精神病を治療する方法であり、当該神経精神病が、精神病；統合失調症；分裂情動障害；躁病；精神病性うつ病；情動障害；認知症；不安神経症；睡眠障害；食欲不振；双極性障害；高血圧、偏頭痛、血管痙攣及び虚血に続発する精神病；運動性チック；振せん；精神運動遅延；動作緩慢；並びに神経障害疼痛から成る群より選択される神経精神病を含み、当該方法は式ＩＶの化合物を投与することによる。

別の実施形態は、神経変性疾患を治療する方法であり、当該神経変性疾患が、パーキンソン病；ハンチントン病；アルツハイマー病；脊髄小脳萎縮症；ツレット症候群；フリードライヒ運動失調症；マシャド・ジョセフ病；レービー小体型認知症；ジストニア；進行性核上麻痺；及び前頭側頭型認知症を含み、当該方法は式ＩＶの化合物を投与することによる。

別の実施形態は、式ＩＶの化合物を投与することによる、ドーパミン作動性療法に関連するジスキネジアを治療する方法である。

別の実施形態は、式ＩＶの化合物を投与することによる、ドーパミン作動性療法に関連するジストニア、ミオクローヌス又は振せんを治療する方法である。

別の実施形態は、血栓状態を治療する方法であり、当該血栓状態が、心筋梗塞；血栓発作又は虚血発作；特発性血小板減少性紫斑病及び血栓性血小板減少性紫斑病；末梢血管疾患；並びにレイノー病を含み、当該方法は式ＩＶの化合物を投与することによる。

別の実施形態は、中毒を治療する方法であり、当該中毒が、アルコール中毒、オピオイド中毒及びニコチン中毒を含み、当該方法は式ＩＶの化合物を投与することによる。

別の実施形態は、式ＩＶの化合物を投与することによる、性衝動障害又は射精障害における疾患を治療する方法である。

［実施例１］
［実験手順］
粉末Ｘ線回析（ＰＸＲＤ）：ＣｕＫα照射線を用いたＰｈｉｌｉｐｓ１７１０粉末Ｘ線回析装置によりＰＸＲＤを実施した。１．５４０６０Åの波長を用いた２θ値からｄ間隔を計算した。一般的に、２θ値は±０．１〜０．２°の誤差の範囲内であった。このため、ｄ間隔の値の実験的な誤差はピーク位置に依存した。

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：形態Ａの特性化のため、窒素下で封止された金の試料パン内のＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＤＳＣ７、及び形態Ｂの特性化のため、約５０％の相対湿度下で封止された金の試料パン内のＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＤＳＣ７を用いた。加熱速度１０Ｋ／分。融点は全て、開始温度ではなく、ＤＳＣ測定のピーク温度から得られた。

ＦＴ−ラマン分光：ＢｒｕｋｅｒＲＦＳ１００。Ｎｄ：ＹＡＧ１０６４ｎｍ励起、１００ｍＷレーザー出力、Ｇｅ検出器、６４スキャン、範囲２５〜３，５００ｃｍ^-1、２ｃｍ^-1分解能。

ＴＧ−ＦＴＩＲ：熱重量分析測定を、ＢｒｕｋｅｒＦＴＩＲＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒＶｅｃｔｏｒ２２に連結したＮｅｔｚｓｃｈＴｈｅｒｍｏ−ＭｉｃｒｏｂａｌａｎｃｅＴＧ２０９で実行した（ピンホールを有する試料パン、窒素雰囲気、加熱速度１０Ｋ／分）。

ＨＰＬＣ：ＨＰＬＣ測定を、ＨＰＬＣ１０９０Ｍで実行した（ＣｏｌｕｍｎＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８、３．０〜１５０ｍｍ）。

［実施例２］
［Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの調製］
ａ）下記式化合物の調製

トリアセトキシボロハイドライド（６．５ｋｇ）を１．５時間かけて、Ｎ−メチルピペリド−４−オン（３．１７ｋｇ）と４−フルオロベンジルアミン（３．５０ｋｇ）とのメタノール（３０Ｌ）溶液に、２７℃未満の温度を維持しながら添加した。反応混合物を１５時間２２℃で攪拌した。残留アミンをゲルクロマトグラフィにより調べた（４−フルオロベンジルアミン：＜５％）。３０％水酸化ナトリウム（１２．１ｋｇ）の水（１３．６ｋｇ）溶液を７５分間、２０℃未満の温度に維持しながら添加した。メタノールを蒸留除去すると、残留体積は２６リットルになった。酢酸エチルを添加し（２６Ｌ）、この溶液を１５分間攪拌し、１５分かけて相をデカントし、下側の水性相を捨てた。酢酸エチルを減圧下で有機相から７３〜１２７℃で蒸留した。この段階で、残渣を、本方法に従って調製される第２の未処理のバッチと混合した。次に、混合生成物を１３９〜１４０℃／２０ｍｂａｒで蒸留し、１１．２ｋｇ（＞８２％）の生成物を得た。

ｂ）下記式化合物の調製

４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．０ｋｇ）及びエタノール（２０Ｌ）をイソブチ
ルブロミド（９．０ｋｇ）のエタノール（１５Ｌ）溶液に添加した。炭酸カリウム（１３．６ｋｇ）を添加し、懸濁液を５日間環流した（７４〜７８℃）。残りの４−ヒドロキシベンズアルデヒドをＨＰＬＣで調べた（＜１０％）。懸濁液を２０℃に冷却し、また次の工程に使用した。

ｃ）下記式化合物の調製

ヒドロキシルアミン（水中で５０％、８．７ｋｇ）を、先行工程ｂ）による生成物（１７４Ｌ、１７６ｋｇ）及びエタノール（５４Ｌ）に添加した。懸濁液を３時間環流した（７７℃）。未反応の残渣をＨＰＬＣで調べた（＜５％）。懸濁液を３０℃に冷却し、濾過し、濾過器をエタノール（５４Ｌ）で洗浄した。溶液を減圧下、３０℃での蒸留によって濃縮すると、残留体積は６７Ｌになった。溶液を２５℃に冷却し、水（１１０Ｌ）を添加した。懸濁液を減圧下、３０℃での蒸留によって濃縮すると、残留体積は１０２Ｌになった。石油エーテル（６０〜９０留分、９６Ｌ）を添加し、混合物を加熱により環流した（７０℃）。溶液を４０℃に冷却し、種添加により結晶化を開始させた。懸濁液を５℃に冷却し、４時間攪拌した。この生成物を遠心分離し、ケークを石油エーテル（６０〜９０留分、３２Ｌ）で洗浄した。湿潤ケークを約４０℃で乾燥して１６ｋｇ（６３％）の生成物を得た。

ｄ）下記式化合物の調製

先行工程ｃ）による生成物（１５．７ｋｇ）をエタノール（１２３Ｌ）に溶解した。酢酸（８．２ｋｇ）及び５％湿潤したチャコール上のパラジウム（１．１ｋｇ）を添加した。オキシムを２２℃及び１．５ｂａｒで４時間水素添加した。オキシムの消費をＨＰＬＣで調べた。触媒を濾過し、溶媒を減圧下、３６℃で蒸留すると、最終体積は３１Ｌになった。酢酸エチル（６３Ｌ）を添加し、混合物が溶解するまで加熱により環流した（７５℃）。溶液を４５℃に冷却し、種添加により結晶化を開始させた。懸濁液を６〜１０℃に冷却し、２．５時間攪拌した。この生成物を遠心分離し、ケークを酢酸エチル（２×０．８Ｌ）で２回洗浄した。湿潤ケークを約４０℃の温度で乾燥し、８ｋｇ（４１％）を得た。

ｅ）下記式化合物の調製

水性水酸化ナトリウム（３０％、５．０ｋｇ）を、先行工程ｄ）による生成物（７．９ｋｇ）のヘプタン（４１Ｌ）懸濁液に添加した。溶液を４７℃に加熱し、１５分間攪拌し、１５分かけてデカントした。ｐＨを調べて（ｐＨ＞１２）、水性相を分離した。溶媒を減圧下、４７〜６５℃の蒸留により除去した。ヘプタンを添加し（１５Ｌ）、その後、減圧下、５８〜６５℃の蒸留により除去した。ヘプタンを添加し（７Ｌ）、溶液を濾過し、濾過器をヘプタン（７Ｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下、２８〜６０℃の蒸留により除去した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１０７Ｌ）及びトリエチルアミン（ＴＥＡ、６．８ｋｇ）を添加し、温度を２２℃で固定した。別の反応器内で、ホスゲン（５．０ｋｇ）を、事前に−３℃に冷却したテトラヒドロフラン（８８Ｌ）中に投入した。ＴＨＦ及びＴＥＡ溶液を、３時間５０分のうちにホスゲンの溶液に添加し、−３℃の温度に維持した。反応器をテトラヒドロフラン（２２Ｌ）で洗浄した。混合物を４５分間、２０℃で攪拌し、その後、環流しながら（６５℃）９０分間攪拌した。溶媒を減圧下、２５〜３０℃で蒸留すると、残留体積は１４９Ｌになった。ホスゲンを含まないように制御した。この段階で、ホスゲンはまだ存在しているため、窒素を懸濁液に通気することにより、懸濁液を脱気した。この作業の後、溶液の上方のホスゲンの量は０．０７５ｐｐｍ未満となった。懸濁液を濾過し、テトラヒドロフラン（３０Ｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下、２０〜２５℃で蒸留すると、残留体積は４０Ｌになった。テトラヒドロフラン（５１Ｌ）を添加し、溶媒を減圧下、２０〜２５℃で蒸留すると、残留体積は４０Ｌになった。テトラヒドロフラン（１１Ｌ）を添加することで、最終体積を約５２Ｌに調整した。溶液を分析し、また次の工程に使用した。

ｆ）式Ｉの表題の化合物の調製

先行工程ｅ）による生成物（５１Ｌ）を１時間、工程ａ）による生成物（７．３ｋｇ）のテトラヒドロフラン（１３２Ｌ）溶液に１７℃で添加した。このラインをテトラヒドロフラン（１２Ｌ）で洗浄し、混合物を１５時間攪拌した。第１の工程による残留生成物をＨＰＬＣで調べた。溶媒を減圧下、２０〜３８℃で蒸留することにより除去すると、残留体積は１６５Ｌになった。チャコール（ＮｏｒｉｔＳＸ１−Ｇ、０．７ｋｇ）を添加し
、この混合物を１５分間攪拌し、濾過した。このラインをテトラヒドロフラン（７Ｌ）で洗浄し、溶媒を減圧下、２０〜２５℃で蒸留することにより除去すると、残留体積は３０Ｌになった。酢酸イソプロピル（９６Ｌ）を添加して、式Ｉの表題の化合物の溶液を得た。この溶液は、少量の不純物（主に、先行反応による副生成物）を含有している。試料からの溶媒の除去により、実質的に非晶質な固体を得た。

粗生成物を含む溶液を、ヘミ酒石酸塩の直接調製、及び同時に、好適な溶媒からの結晶化によるヘミ酒石酸塩を介した遊離塩基の精製に使用した。

［実施例３］
［式Ｉの化合物の純粋な結晶形態Ｙの調整］
下記の実施例１０に従って調製された１５．７８ｇの酒石酸塩を１３０ｍｌの水に溶解した。５００ｍｌのＴＢＭＥを添加し、ｐＨを２ＮのＮａＯＨ溶液を添加することにより９．８に調整した。白色固体の析出後、水性相を５回、５００ｍｌのＴＢＭＥで抽出した。体積が約４００ｍｌになるまで有機相を濃縮した。溶液を６℃で保存した。析出物を濾過し、ＴＢＭＥで洗浄し、最後に真空下で５時間乾燥させた。収率：８．２４ｇの白色粉末。母液を濃縮して４分の１とし、６℃で保存した。析出物を濾過し、真空下で１８時間乾燥させた。収率：１．６ｇの白色粉末。

ＰＸＲＤによって結晶試料が示された。粉末Ｘ線回析パターンを図１に示し、特性ピーク（２θ）を、対応するｄ間隔の値（Å）と共に表１に示す。また、ラマン分光は結晶試料を示した。酒石酸からのラマンピークは見られなかった。ＴＧ−ＦＴＩＲにより、６０℃〜１５０℃の約０．４％の質量損失が示され、ＴＢＭＥの遊離によって起こったと考えられた。約１９０℃を超えると、試料が分解し始めた。ＤＳＣ（−５０℃〜２１０℃、１０℃／分）により、１２４℃での融解吸熱が示された。

遊離塩基のおよその溶解度を室温において、表２に列挙される１１種の溶媒について測定した。

［実施例４］
［実施例１（ｆ）において得られる溶液からの式ＩＶのヘミ酒石酸塩の調製］
ａ）粗生成物塩の形成
実施例１（ｆ）による式Ｉの化合物の酢酸イソプロピル（９６Ｌ）溶液に、事前に調製した酒石酸（１．７ｋｇ）の水（１．７Ｌ）溶液、及びテトラヒドロフラン（２３Ｌ）を２３℃で添加した。残留懸濁液を２．５日間、２２℃で攪拌した。酒石酸塩の粗生成物を遠心分離し、ケークを酢酸イソプロピル（４×２３Ｌ）で４回洗浄した。合計１０７ｋｇの母液を、酒石酸塩を得る際の以後の使用のために取っておいた。湿潤ケークを約４０℃で乾燥させて、８．３ｋｇ（５０％）の生成物を得た。

ｂ）精製
先行工程ａ）の酒石酸塩の粗生成物（８．１ｋｇ）を脱塩水（４１Ｌ）に２２℃で溶解した。酢酸イソプロピル（４０Ｌ）、３０％水性水酸化ナトリウム（４．３ｋｇ）及び塩化ナトリウム（２ｋｇ）を添加した。ｐＨを調べ（＞１２）、この溶液を１５分間攪拌した。溶液を１５分かけてデカントし、水性相を分離した。水性相を酢酸イソプロピル（１２Ｌ）で再抽出した。脱塩水（２０Ｌ）及び塩化ナトリウム（２．０ｋｇ）を、混合有機相に添加し、この溶液を１５分間攪拌し、１５分間かけてデカントし、水性相を廃棄した。チャコール（０．４ｋｇ）を添加してこの混合物を２０分間攪拌し、濾過した。ラインを酢酸イソプロピル（１２Ｌ）で洗浄した後、溶媒を減圧下、２０〜２５℃で除去した。ヘプタン（４９Ｌ）を添加し、この懸濁液を１５分間４０℃で攪拌した。その後、８Ｌの溶媒を、減圧下、３８〜４１℃の蒸留により除去した。このスラリーを２０℃に冷却し、１時間攪拌した。生成物を遠心分離し、ケークをヘプタン（５Ｌ）で洗浄した。湿潤した式Ｉの化合物（５．５ｋｇ）を４５℃のエタノール（２８Ｌ）に溶解した。酒石酸（０．７２ｋｇ）のエタノール（１１Ｌ）溶液を４５℃で添加し、ラインをエタノール（９Ｌ）で洗浄した。この溶液を４３℃に冷却し、式Ｉの化合物の酒石酸塩を種添加した後、スラリーを３０分間のうちに３５℃に冷却し、この温度で１時間攪拌し、−５℃に冷却した。１４時間後、この温度で生成物を遠心分離し、２回に分けてエタノール（２×６Ｌ）で洗浄した。合計４２ｋｇの母液を、酒石酸塩を得る際の後の使用のために取っておいた。湿潤ケークを約４５℃で７６時間乾燥させると、４ｋｇの生成物になった。

ｃ）母液からのさらなる単離
取っておいた母液から以下のようにさらなる生成物を得た。溶媒を、工程ａ）による粗製酒石酸塩の母液（１０７ｋｇ）、及び工程ｂ）による式Ｉの酒石酸塩の母液（４２ｋｇ）の溶液から減圧下、２４〜２６℃の蒸留によって除去すると、残留体積は２７Ｌになった。脱塩水（２５Ｌ）を添加し、減圧下、２４〜２６℃の蒸留により混合物を濃縮すると残留体積は３２Ｌになった。酢酸イソプロピル（３０Ｌ）及び３０％水性水酸化ナトリウム（２．７ｋｇ）を添加した。ｐＨを調べ（＞１２）、この溶液を１５分間攪拌した。溶液を１５分かけてデカントし、水性相を分離した。水性相を酢酸イソプロピル（６Ｌ）で再抽出した。脱塩水（９Ｌ）及び塩化ナトリウム（０．９ｋｇ）を混合有機相に添加し、この溶液を１５分間攪拌し、１５分かけてデカントし、水性相を廃棄した。チャコール（０．３ｋｇ）を添加してこの混合物を２０分間攪拌し、濾過した。ラインを酢酸イソプロピル（８Ｌ）で洗浄した後、溶媒を減圧下、２０〜２５℃の蒸留によって除去すると、残留体積は１２Ｌになったが、乾燥はしなかった。ヘプタン（２５Ｌ）を３０℃で添加し、このスラリーを２０℃に冷却し、１．５時間攪拌した。生成物を遠心分離し、ケークをヘプタン（２×５Ｌ）で洗浄した。湿潤ケーク（４．３ｋｇ）を４５℃のエタノール（２３Ｌ）に溶解した。酒石酸（０．５８ｋｇ）のエタノール（７．５Ｌ）溶液を４５℃で添加し、ラインをエタノール（６Ｌ）で洗浄した。この溶液を２０分間攪拌し（生成物の結晶化）、このスラリーを３０分のうちに３５℃に冷却し、この温度で１時間攪拌し、−５℃に冷却した。１４時間後、この温度で生成物を遠心分離し、エタノール（２×４Ｌ）で２
回洗浄した。湿潤ケークを約４５℃で８０時間乾燥させると、３．３ｋｇの生成物が得られた。

両方の生成物のＰＸＲＤにより結晶試料が明らかになり、高い基準線から、非晶質部の存在、及びおそらく少量の結晶形態Ｃが示された。ＰＸＲＤにより、固体生成物が実質的に、式ＩＶのＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドヘミ酒石酸塩の結晶形態Ａを含有することが明らかである。結晶形態Ａは、いくらか水を含有し、これは、熱重量分析において熱に曝した際に示される（ＴＧ−ＦＴＩＲ、水及び少量の溶媒に起因して２．２％損失）。この量から、結晶形態Ａが半水和物（含水量の理論値は１．８％）であることが示される。しかしながら、周囲温度をわずかに超えると重量損失が始まり、約１５０℃で完了するため、水は弱くしか結合していなかったと考えられる。また、水は、長時間（約２０時間まで）の乾燥窒素を用いた処理によって容易に除去されることができる。脱水形態Ａの融点は約１３３〜１３５℃であり、融解エンタルピーは約７０Ｊ／ｇであった（ピーク温度、ＤＳＣにより測定）。形態Ａは、特に７５％の相対湿度を超える湿度に曝されると、顕著な吸水を示す。相対湿度が５０％以下に下がると、水が放出された。この挙動は、潮解性の固体に典型的なものであった。

様々な溶媒中への飽和溶液の調製、及び溶媒除去後の溶解物質の重量決定によりおよその溶解度を測定した。結果を表３に示す。

［実施例５］
［式Ｉの粗製遊離塩基からの式ＩＶのヘミ酒石酸塩の調製］
実施例１（ｆ）による粗生成物（５．５ｋｇ）を４５℃でエタノール中（２８Ｌ）に溶
解した。（＋）−Ｌ−酒石酸（０．７２ｋｇ）のエタノール溶液を４５℃で添加し、ラインを９Ｌのエタノールで洗浄した。溶液を４３℃に冷却し、式ＩＶのヘミ酒石酸塩を用いて種添加した。その後、このスラリーを３５℃に３０分かけて冷却し、この温度で１時間攪拌し、攪拌しながら−５℃に冷却した。この温度での攪拌の１４時間後、生成物を遠心分離し、エタノール（２×６Ｌ）で２回洗浄した。湿潤ケークを４５℃で７６時間乾燥し、４．０ｋｇの生成物（８３％、酒石酸を主成分とする）を得た。生成物のＰＸＲＤにより、多形Ａが形成したことが示された。

［実施例６］
［式Ｉの粗製遊離塩基からの式ＩＶのヘミ酒石酸塩の調製］
実施例１（ｆ）による粗生成物（４．３ｋｇ）を４５℃でエタノール（２３Ｌ）に溶解した。（＋）−Ｌ−酒石酸（０．５８ｋｇ）のエタノール溶液を４５℃で添加し、ラインを６Ｌのエタノールで洗浄した。この溶液を２０分間攪拌し（固体析出物の形成）、スラリーを３５℃に３０分かけて冷却した。スラリーをこの温度で１時間攪拌した後、−５℃に冷却した。この温度での攪拌の１４時間後、生成物を遠心分離し、エタノール（２×４Ｌ）で２回洗浄した。湿潤ケークを４５℃で８０時間乾燥し、３．３ｋｇの生成物（８５％、酒石酸を主成分とする）を得た。生成物のＰＸＲＤにより、多形Ａが形成したことが示された。

［実施例７］
［水性溶液の凍結乾燥による式ＩＶの化合物の非晶質形態の調製］
２．０２ｇの式Ｉの粗製遊離塩基を室温で、２３±２℃の８．０ｍｌの水（Ｆｌｕｋａ
ｎｏ．９５３０６）に溶解した。得られた溶液を０．２２μｍミリポア濾過ユニットにより濾過し、濾過した溶液を１００ｍｌ容のガラス製丸底フラスコに移した。この透明溶液を−７８℃のドライアイス（固体ＣＯ₂）の台で凍結し、その後、凍結溶液の入ったガ
ラスフラスコを凍結乾燥器に接続した。凍結乾燥器タイプ：ＣＨＲＩＳＴ、ＢＥＴＡ２−８ＬＤ−２。初期圧力は約０．１０ｍｂａｒであり、コールドトラップ温度は−８２℃であり、最終圧力は０．００７ｍｂａｒであった。約１５時間後、凍結乾燥は完了し、フラスコを外した。得られた白色固体粉末を、示差走査熱量測定及び粉末Ｘ線回析により特性化した。得られた生成物に関するＰＸＲＤにより完全な非晶質状態が示され、同様に、ＤＳＣ測定により、５４℃付近のガラス転移温度及び約０．５Ｊ／ｇ／℃のΔＣ_Pを有
する完全な非晶質化合物が明らかである。

［実施例８］
［再結晶化による純粋な結晶形態Ａの調製］
実施例５からの１４２．５ｇの生成物を、無水エタノール（７５０ｍｌ）に懸濁させた。この白色懸濁液を攪拌しながら３０分かけて７０℃に加熱した。６０℃から、この溶液は透明で黄色がかった。溶液を徐冷し、生成物は約４８℃で結晶化し始めた。４８℃から１５℃への冷却を４時間行った。この懸濁液を１．５時間１５℃で攪拌した。その後、粘性の懸濁液を生成した。析出物を真空下で濾過し、７０ｍｌ無水エタノールで２回洗浄し、その後、真空下４０℃で乾燥させた。乾燥時の重量は１３５．２ｇであった（収率９５％）。

この生成物を８５０ｍｌの無水エタノール中で攪拌しながら再び懸濁し、３０分かけて７５℃に加熱した。溶解を完了し、５８〜６０℃から溶液は実質的に無色であった。溶液を７５℃で濾過し、ラインを５０ｍｌの無水エタノールで洗浄し、その後、溶液を攪拌しながら冷却した。結晶化は４８℃で始まった。約４２〜４４℃で結晶化した生成物及び多量の析出物が、形成された。懸濁液を一晩かけて室温に冷却させた。この懸濁液を２０〜２２℃で濾過し、５０ｍｌの無水エタノールで２回洗浄した。白色固体の生成物を４８時間かけて真空下で４２℃で乾燥した。乾燥時の重量は１２３．６ｇ（収率９２％）であっ
た。

粉末Ｘ線回折パターンを図２に示し、特性ピーク（２θ）を、対応するｄ間隔の値（Å）と共に表４に示す。

［実施例９］
［再結晶化による純粋な結晶形態Ａの調製］
実施例５で得られる１０５．０ｇの式ＩＶの化合物を、６５℃で５６０ｍｌの無水エタノールに溶解した後、攪拌しながら１℃／分の冷却速度で４８℃に冷却した。この温度で数分後に結晶化が始まり、懸濁液が１時間以内に粘性のペーストに変わった。懸濁液を再び６０℃に加熱した後、１℃／分の速度で４８℃に冷却した。得られた懸濁液を攪拌し、３℃／時間の冷却速度で１５℃に冷却した。結晶析出物を濾過により分離し、この瓶を、５℃に冷却した５０ｍｌの無水エタノールで洗浄した。その後、結晶残渣を３０℃で１８時間、空気中で乾燥し、次に、真空下、室温で４０時間乾燥して９８．１ｇの結晶生成物を得た。ＰＸＲＤは、生成物が多形Ａであることを示した。ＴＧ−ＦＴＩＲは、約２．５％の重量損失を示し、これは、水及び少量のエタノールに起因していた。

［実施例１０］
［再結晶化による純粋な結晶形態Ａの調製］
実施例３（ｂ）で得られる２１．０ｇの式ＩＶの化合物を攪拌しながら、６５℃、１１２ｍｌの無水エタノールに溶解した後、攪拌しながら１℃／分の冷却速度で４８℃に冷却した。この温度で数分後に結晶化が始まり、懸濁液が１時間以内に粘性のペーストに変わった。懸濁液を再び６０℃に加熱した後、１℃／分の速度で４８℃に冷却した。得られた懸濁液を攪拌し、３℃／時間の冷却速度で１５℃に冷却した。結晶析出物を濾過により分離し、この瓶を、５℃に冷却した１０ｍｌの無水イソプロパノールで洗浄した。初めに、結晶残渣を２５℃で１８時間、窒素下で乾燥し、次に、真空下、室温で２０時間乾燥して１９．９ｇの結晶生成物を得た。ＰＸＲＤは、生成物が、形態Ｄとの類似性を有する多形Ａであることを示した。ＴＧ−ＦＴＩＲは、約７．７％の重量損失を示し、これは、イソプロパノール及び水に起因していた。生成物を再び３０℃、空気中で２０時間乾燥し、約５％のイソプロパノール及び水の重量損失を有する生成物を得た。

［実施例１１］
［再結晶化による純粋な結晶形態Ａの調製］
実施例３（ｂ）で得られる１５０．０ｇの式ＩＶの化合物を攪拌しながら、６５℃、１１２ｍｌの無水エタノールに溶解した後、攪拌しながら１℃／分の冷却速度で４８℃に冷却した。この温度で数分後に結晶化が始まり、懸濁液が１時間以内に粘性のペーストに変わった。懸濁液を再び６０℃に加熱した後、１℃／分の速度で４８℃に冷却した。得られた懸濁液を攪拌し、３℃／時間の冷却速度で１５℃に冷却した。結晶析出物を濾過により分離し、この瓶を、５℃に冷却した１０ｍｌの無水エタノールで洗浄した。初めに、結晶残渣を４０℃で５０時間乾燥して、１４６ｇの結晶生成物を得た。この結晶生成物は、ＰＸＲＤによると純粋な多形Ａであった。

［実施例１２］
［懸濁液平衡による純粋な結晶形態Ａの調製］
実施例３（ｂ）による２０ｍｇの式ＩＶの化合物を溶媒に懸濁し、１８〜４０℃のサイクルの様々な温度で４日間攪拌した。生成物を、以下の溶媒、すなわちエタノール、イソプロパノール、ヘプタン、メチルエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、エタノール及びＴＢＭＥ、エタノール／ヘプタン、水で飽和したＴＢＭＥを用いた場合に、ＰＸＲＤ又はラマン分光により結晶形態Ａであると同定した。

［実施例１３］
［非晶質形態からの懸濁液平衡による純粋な結晶形態Ａの調製］
実施例６からの６４ｍｇの非晶質化合物を、１．０ｍｌのテトラヒドロフランに懸濁し、５℃で１８時間攪拌した。固体を濾過し、窒素下、室温で２時間乾燥した。結晶形態ＡがＰＸＲＤ又はラマン分光により同定された。

［実施例１４］
［非晶質形態からの懸濁液平衡による純粋な結晶形態Ａの調製］
実施例６による２０ｍｇの非晶質化合物を５００μｌのエタノール／アセトン（１：１）に懸濁した後、室温〜４０℃のサイクルを用いて３日間攪拌した。結晶形態Ａがラマン分光により同定された。

［実施例１５］
［非晶質形態からの懸濁液平衡による純粋な結晶形態Ａの調製］
実施例６による２０ｍｇの非晶質化合物を５００μｌのテトラヒドロフランで懸濁した後、室温〜４０℃のサイクルを用いて３日間攪拌した。結晶形態Ａがラマン分光により同定された。

［実施例１６］
［貧溶媒であるメチルエチルケトンを用いた析出による結晶形態Ｂの調製］
実施例３（ｂ）による約１６０ｍｇの式ＩＶの化合物を含有する６００μｌの水溶液を、５℃の１０ｍｌのメチルエチルケトン（ＭＥＫ）に添加した。この懸濁液を３日間攪拌した。５ｍｌのＭＥＫを添加し、５時間攪拌し続けた。この固体を濾別し、空気中、室温で１２時間乾燥させた。結晶形態ＢがＸＰＲＤ又はラマン分光により同定された。ＴＧ−ＦＴＩＲは約２．５％の重量損失を示し、これは、水に起因していた。粉末Ｘ線回折パターンを図３に示し、特性ピーク（２θ）を、対応するｄ間隔の値（Å）と共に表５に示す。

［実施例１７］
［貧溶媒であるヘプタンを用いた析出による結晶形態Ｂの調製］
実施例３（ｂ）による１３５ｍｇの式ＩＶの化合物を含有する２．０ｍｌの塩化メチレン溶液を、室温で３．０ｍｌのヘプタンに添加した。生成した懸濁液を２４時間攪拌した後、濾別し、空気中、室温で８時間乾燥させた。結晶形態ＢがＰＸＲＤ又はラマン分光により同定された。ＤＳＣ測定により、約１３１℃の融点を示し、融解エンタルピーは約６３Ｊ／ｇであった。

［実施例１８］
［貧溶媒であるトルエンを用いた析出による結晶形態Ｂの調製］
実施例３（ｂ）による１３５ｍｇの式ＩＶの化合物を含有する２．０ｍｌの塩化メチレン溶液を、室温で３．０ｍｌのトルエンに添加した。生成した懸濁液を２４時間攪拌した後、濾別し、空気中、室温で１４時間乾燥させた。結晶形態ＢがＰＸＲＤ又はラマン分光により同定された。ＤＳＣ測定により、１２９℃付近の融点を示し、融解エンタルピーは約７１Ｊ／ｇであった。

［実施例１９］
［貧溶媒であるアセトニトリルを用いた析出による結晶形態Ｂの調製］
実施例３（ｂ）による１３５ｍｇの式ＩＶの化合物を含有する２．０ｍｌの塩化メチレン溶液を、室温で３．０ｍｌのアセトニトリルに添加した。生成した懸濁液を２４時間攪拌した後、濾別し、空気中、室温で１８時間乾燥させた。結晶形態Ｂがラマン分光により同定された。

［実施例２０］
［貧溶媒である酢酸エチルを用いた析出による結晶形態Ｂの調製］
実施例３（ｂ）による２１０ｍｇの式ＩＶの化合物を含有する１．５ｍｌのメタノール溶液を室温で１０ｍｌの酢酸エチルに添加した。約５０％の酢酸エチル／メタノール溶媒混合物が室温で蒸発するまで、生成物は析出しなかった。得られた懸濁液を１５℃、１８時間攪拌した後、濾別し、空気中、室温で１２時間乾燥させた。結晶形態Ｂがラマン分光により同定された。

［実施例２１］
［アセトニトリル中における多形Ａを用いた懸濁液平衡による結晶形態Ｂの調製］
２０ｍｇの、実施例３（ｂ）による式ＩＶの化合物をアセトニトリルに懸濁し、４日間、１８〜４０℃のサイクルの温度で攪拌した後、濾別し、空気中、室温で１８時間乾燥させた。結晶形態Ｂがラマン分光により同定された。

［実施例２２］
［酢酸エチル中における多形Ａを用いた懸濁液平衡による結晶形態Ｂの調製］
２０ｍｇの、実施例３（ｂ）による式ＩＶの化合物を６ｍｌの酢酸エチルに懸濁し、４日間、１８〜４０℃のサイクルの温度で攪拌した後、濾過し、空気中、室温で１８時間乾燥させた。結晶形態Ｂがラマン分光により同定された。

［実施例２３］
［エタノール／ＭＥＫに溶解した多形Ａを用いた懸濁液平衡による結晶形態Ｂの調製］
２０ｍｇの、実施例３（ｂ）による式ＩＶの化合物を５ｍｌのエタノール／ＭＥＫ（１：１）に懸濁し、４日間、１８〜４０℃のサイクルの温度で攪拌した後、濾過し、空気中、室温で１８時間乾燥させた。結晶形態Ｂがラマン分光により同定された。

［実施例２４］
［水飽和酢酸エチルに溶解した多形Ａを用いた懸濁液平衡による結晶形態Ｂの調製］
２０ｍｇの、実施例６による材料を５００μｌの水で飽和した酢酸エチルに懸濁し、３日間、室温〜４０℃のサイクルの温度で攪拌した後、濾過し、空気中、室温で８時間乾燥させた。結晶形態Ｂがラマン分光により同定された。

［実施例２５］
［１％の水を含有するアセトニトリルに溶解した多形Ａを用いた懸濁液平衡による結晶形態Ｂの調製］
２０ｍｇの、実施例６による材料を５００μｌの１％の水を含有するアセトニトリルに懸濁し、３日間、室温〜４０℃のサイクルの温度で攪拌した後、濾過し、空気中、室温で
１６時間乾燥させた。結晶形態Ｂがラマン分光により同定された。

［実施例２６］
［酢酸エチル／水に溶解した多形Ａを用いた懸濁液平衡による結晶形態Ｂの調製］
１．０ｇの、実施例６の材料を１０ｍｌの酢酸エチル及び１００μｌの水に懸濁し、１００時間、室温で攪拌した後、濾別し、空気中、室温で１８時間乾燥させた。７５０ｍｇの結晶形態Ｂが得られ、ラマン分光及び粉末Ｘ線回折により同定された。

［実施例２７］
［エタノール／ＭＥＫに溶解した多形Ａを用いた懸濁液平衡による結晶形態Ｂの調製］
２０ｍｇの、実施例３（ｂ）による式Ｉの化合物を７ｍｌのエタノール／ＭＥＫ（１：１）に懸濁し、４日間、１８〜４０℃のサイクルの温度で攪拌した後、濾過し、空気中、室温で１８時間乾燥させた。結晶形態Ｂがラマン分光により同定された。

［実施例２８］
［ヘプタンに溶解した非晶質形態を用いた懸濁液平衡による結晶形態Ｂの調製］
６０ｍｇの、実施例６による材料を１．０ｍｌのヘプタンに懸濁し、４０℃で１８時間攪拌した。固体を濾過し、空気中、４０℃で１時間乾燥させた。結晶形態Ｂがラマン分光により同定された。

［実施例２９］
［酢酸エチルに溶解した非晶質形態を用いた懸濁液平衡による結晶形態Ｂの調製］
６２ｍｇの、実施例６による材料を１．０ｍｌの酢酸エチルに懸濁し、４０℃で１８時間攪拌した。固体を濾別し、空気中、４０℃で１時間乾燥させた。結晶形態Ｂがラマン分光により同定された。

［実施例３０］
［アセトニトリルに溶解した非晶質形態を用いた懸濁液平衡による結晶形態Ｂの調製］
６２ｍｇの、実施例６による材料を１．０ｍｌのアセトニトリルに懸濁し、５℃で１８時間攪拌した。固体を濾別し、窒素中、２２℃で２時間乾燥させた。結晶形態Ｂがラマン分光により同定された。

［実施例３１］
［ＭＥＫに溶解した非晶質形態を用いた懸濁液平衡による結晶形態Ｂの調製］
１４９ｍｇの、実施例６による材料を３．０ｍｌのＭＥＫに懸濁し、室温で１６時間攪拌した。固体を濾別し、窒素中、２２℃で３０分間乾燥させた。結晶形態Ｂがラマン分光により同定された。

［実施例３２］
［水飽和酢酸エチルに溶解した非晶質形態を用いた懸濁液平衡による結晶形態Ｂの調製］
２０ｍｇの、実施例６による材料を５００μｌの水で飽和した酢酸エチルに懸濁し、３日間、室温〜４０℃のサイクルの温度で攪拌した後、濾過し、空気中、室温で６時間乾燥させた。結晶形態Ｂがラマン分光により同定された。

［実施例３３］
［水含有溶媒混合物に溶解した非晶質形態を用いた懸濁液平衡による結晶形態Ｂの調製］
７０ｍｇの、実施例６による材料を、２．０ｍｌの１％の水を含有する酢酸エチル／エタノールに懸濁し、１日、５℃〜室温のサイクルの温度で攪拌した。その後、攪拌を１０℃で５日間続けた。固体を濾別し、空気中、室温で１５分間乾燥させた。結晶形態Ｂがラマン分光により同定された。

［実施例３４］
［アセトンに溶解した多形Ａの懸濁液平衡による結晶形態Ｃの調製］
２０ｍｇの、実施例３（ｂ）による式ＩＶの化合物を１ｍｌのアセトンに懸濁し、２ｍｇの形態Ｃの種結晶を添加し、この懸濁液を４日間、１８〜４０℃のサイクルの温度で攪拌させた後、濾過し、空気中、室温で１時間乾燥させた。結晶形態Ｃがラマン分光により同定された。

［実施例３５］
［テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した多形Ａの懸濁液平衡による結晶形態Ｃの調製］
２０ｍｇの、実施例３（ｂ）による式ＩＶの化合物を５００μｌのＴＨＦに懸濁し、２ｍｇの形態Ｃの種結晶を添加し、この懸濁液を３日間、１８〜４０℃のサイクルの温度で攪拌させ、濾別し、空気中、室温で３時間乾燥させた。結晶形態Ｃがラマン分光により同定された。

［実施例３６］
［テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した多形Ａの懸濁液平衡による結晶形態Ｃの調製］
２５５ｍｇの、実施例３（ｂ）による式Ｉの化合物を５．０ｍｌのＴＨＦで懸濁し、２５ｍｇの形態Ｃを種結晶として添加し、この懸濁液を４０時間、４０℃の温度で攪拌し、濾過し、窒素下、室温で１５分間乾燥させた。結晶形態ＣがＰＸＲＤ及びラマン分光により同定された。

［実施例３７］
［テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した多形Ａの懸濁液平衡による結晶形態Ｃの調製］
１．０ｇの、実施例３（ｂ）による式Ｉの化合物を６．０ｍｌのＴＨＦに懸濁し、５０ｍｇの形態Ｃを種結晶として添加し、得られた懸濁液を５０時間室温で攪拌し、濾過し、空気中、室温で４５分間乾燥させた。結晶形態ＣがＰＸＲＤ及びラマン分光により同定された。ＴＧ−ＦＴＩＲは、１５０℃未満で０．９％未満の重量損失を示し、これは水に起因していた。動的流動性吸収実験により、多形Ｃが水を吸収せず、水和物を形成し、吸湿性をとることが示された。ＤＳＣ実験により、１７７℃付近の融点が示され、融解エンタルピーは約１２９Ｊ／ｇであった。

粉末Ｘ線回折パターンを図４に示し、特性ピーク（２θ）を、対応するｄ間隔の値（Å）と共に表６に示す。

［実施例３８］
［多形Ｃの種材料の調製］
２５ｇの、実施例３（ｂ）による式ＩＶの化合物を１００ｍｌのＴＨＦに懸濁し、この懸濁液を３日間３０℃で攪拌した。固体を濾別し、減圧下、４０℃で２時間攪拌した。２３．３ｇの純粋な多形Ｃの収量が得られ、ＰＸＲＤ及びラマン分光により確認された。材料を、その後の実験で種結晶として使用した。

［実施例３９］
［多形Ｃの調製］
６．０ｇの、実施例９による結晶材料を３０ｍｌのＭＥＫに懸濁し、５０℃で攪拌した。１００ｍｇの、実施例３７による種結晶を２時間後に添加し、攪拌を８０時間、室温で続けた。結晶固体を濾別し、１８時間４５℃で乾燥させた。少量の多形Ａを含有する多形Ｃの４．７ｇの収量が得られ、ＰＸＲＤにより確認された。ＴＧ−ＦＴＩＲは、１７０℃
未満での重量損失を示さなかった。

［実施例４０］
［多形Ｃの調製］
６．０ｇの、実施例９の結晶材料を３０ｍｌのＴＨＦに懸濁し、５０℃で攪拌した。１００ｍｇの、実施例３７による種結晶を２時間後に添加し、攪拌を８０時間、室温で続けた。結晶固体を濾別し、１８時間４５℃で乾燥させた。少量の多形Ａを含有する多形Ｃの４．７ｇの収量が得られ、ＰＸＲＤにより確認された。ＴＧ−ＦＴＩＲは、１７０℃未満で約０．５％の重量損失を示し、これはＴＨＦに起因していた。

［実施例４１］
［多形Ｃの調製］
６．０ｇの、実施例８の結晶材料を４０ｍｌのＴＨＦに懸濁し、５０℃で攪拌した。実施例３７による１５０ｍｇの種結晶を２時間後に添加し、攪拌を１０４時間、４０℃で続けた。種結晶の第２部分として、２００ｍｇの、実施例３７による種結晶を３時間後に添加した。結晶固体を濾別し、１８時間、４５℃で乾燥させた。少量の多形Ａを含有する多形Ｃの５．０ｇの収量が得られ、ＰＸＲＤで確認された。ＴＧ−ＦＴＩＲは、１７０℃未満で約０．５〜０．８％の重量損失を示し、これはＴＨＦに起因していた。

［実施例４２］
［多形Ｃの調製］
６．０ｇの、実施例８の結晶材料を４０ｍｌのＭＥＫに懸濁し、５０℃で攪拌した。１５０ｍｇの、実施例３７による種結晶を２時間後に添加し、攪拌を１０４時間、４０℃で続けた。種結晶の第２部分として、２００ｍｇの、実施例３７による種結晶を３０時間後に添加した。結晶固体を濾別し、１８時間、４５℃で乾燥させた。少量の多形Ａを含有する多形Ｃの５．４ｇの収量が得られ、ＰＸＲＤで確認された。ＴＧ−ＦＴＩＲは、１７０℃未満での重量損失を示さなかった。

［実施例４２］
［純粋な多形Ｃの調製］
７．０ｇの、実施例８の結晶材料を５０ｍｌのアセトンに懸濁し、５０℃で攪拌した。２００ｍｇの、実施例３７による種結晶を２時間後に添加した。粘性のペーストが形成し、１０ｍｌのアセトンを添加した。攪拌を２９時間、５０℃で続けた。その後、この懸濁液を１０℃に冷却し、この温度で１４時間攪拌した。結晶固体を濾別し、空気中で４．５時間、４５℃で乾燥させて、６．３ｇの純粋な多形Ｃが得られ、ＰＸＲＤにより確認された。

［実施例４３］
［純粋な多形Ｃの調製］
７．０ｇの、実施例８による結晶材料を５０ｍｌのＭＥＫに懸濁し、６０℃で攪拌した。２００ｍｇの、実施例３７による種結晶を２時間後に添加し、攪拌を２９時間、６０℃で続けた。その後、この懸濁液を１０℃に冷却し、この温度で１４時間攪拌した。結晶固体を濾別し、空気中で４．５時間、４５℃で乾燥させて、６．０ｇの純粋な多形Ｃが得られ、ＰＸＲＤにより確認された。

［実施例４４］
［純粋な多形Ｃの調製］
５０．０ｇの、実施例１０による結晶材料を３１０ｍｌのＭＥＫに懸濁し、５０℃で攪拌した（６００ｒｐｍ）。１．５ｇの、実施例３７による種結晶（１０ｍｌのＭＥＫ中の懸濁液）を２時間後に添加し、攪拌を５２時間、５０℃で続けた。その後、この懸濁液を
１５℃に冷却し、この温度で２時間攪拌した。結晶固体を濾別し、真空下で１６時間、５０℃で乾燥させた。純粋な多形Ｃの４４．２ｇの収量が得られ、ＰＸＲＤにより確認された。ＴＧ−ＦＴＩＲは、１７０℃未満での重量損失を示さなかった（溶媒を含まない生成物）。

［実施例４５］
［純粋な多形Ｃの調製］
５０．０ｇの、実施例１０による結晶材料を３６０ｍｌのＭＥＫに懸濁し、５０℃で攪拌した（６００ｒｐｍ）。１．５ｇの、実施例３７による種結晶（１０ｍｌのＭＥＫ中への懸濁液）を２時間後に添加し、攪拌を３５．５時間、５０℃で続けた。その後、この懸濁液を１５℃に冷却し、この温度で２時間攪拌した。結晶固体を濾別し、真空下で１６時間、５０℃で乾燥させた。純粋な多形Ｃの４１．５ｇの収量が得られ、ＰＸＲＤにより確認された。ＴＧ−ＦＴＩＲは、１７０℃未満での重量損失を示さなかった（溶媒を含まない生成物）。

［実施例４６］
［ＴＨＦ溶液からの純粋な多形Ｃの調製］
７．０ｇの、実施例１０による結晶材料を３５ｍｌのＴＨＦに懸濁し、６５℃に加熱した。結晶形態Ａを完全に溶解し、溶液を６０℃に冷却した。その後、０．３５ｇの、実施例３７による種結晶（１．０ｍｌのＴＨＦ中への懸濁液）を添加し、攪拌を約３０分間、６０℃で続けた。その後、０．１５℃／分の冷却速度で懸濁液を１０℃に冷却し、攪拌をこの温度で２時間続けた。結晶固体を濾別し、真空下で１６時間、５０℃で乾燥させた。純粋な多形Ｃの４．５ｇの収量が得られ、ＰＸＲＤ及びラマン分光により確認された。

［実施例４７］
［直接的な溶液からの形態Ｃの調製］
２．０ｇの、実施例１０による結晶材料を１０ｍｌのＴＨＦに室温で懸濁した。この懸濁液を６５℃に加熱して、透明溶液とした。この溶液を６０℃に冷却し、１００ｍｇの、実施例３７による形態Ｃの種結晶を溶液に添加した。この温度で懸濁液を徐々に濃縮させ、この懸濁液を１時間、６０℃で攪拌した後、１０℃／時の冷却速度で懸濁液を１０℃に冷却した。５時間後に１０℃に達し、攪拌を一晩、すなわち約１４時間続けた後、得られた固体を濾別し、５０℃で約２時間、真空下で乾燥させた。純粋な結晶形態Ｃが得られた。

［実施例４８］
［多形Ｃの安定性試験］
ａ）熱処理
実施例３（ｂ）の化合物（多形Ａ）、実施例２５の化合物（多形Ｂ）、及び実施例３６の化合物（多形Ｃ）を封止したアンプルに入れ、１週間１００℃に曝した。多形Ａ及び多形Ｂは潮解性の緻密な材料を生成したが、多形Ｃは実質的に反応せず、結晶を含まない流動粉末のままであった。生成物はＨＰＬＣにより分析され、純度を検出し、分解により化学安定性を示した。多形Ａは２５．９％の純度、多形Ｂは２８．３％の純度、及び多形Ｃは９９．７％の純度を示し、多形Ｃの高い安定性が示された。

［実施例４９］
［湿度への曝露］
実施例３（ｂ）の化合物（多形Ａ）、実施例２５の化合物（多形Ｂ）、及び実施例３６の化合物（多形Ｃ）を開放型容器に入れ、１週間及び２週間６０℃で、７５％の相対湿度に曝した。多形Ａでは、２．８％の含水量が検出され、ＨＰＬＣによる純度は８０％であった。多形Ｂは多形Ｃに転化し、１．９％の含水量が検出され、ＨＰＬＣによる純度は９
４．６％であった。多形Ｃは反応せず、ＨＰＬＣによる純度は９９．７％であった。

［実施例５０］
［多形Ａを出発原料として用いた結晶形態Ｅの調製］
実施例３（ｂ）による１６０ｍｇの式ＩＶの化合物を含有する６００μｌの水溶液を、５℃で１０ｍｌのイソプロパノールに添加した。結晶固体を析出させ、この懸濁液を５時間、５℃で攪拌した。結晶固体を濾別し、窒素下、１時間、室温で乾燥させた。結晶形態Ｄの１６４ｍｇの収量が得られ、ＰＸＲＤ及びラマン分光により確認された。ＴＧ−ＦＴＩＲは、１７０℃未満で約８％の重量損失を示し、これはイソプロパノール及び水に起因していた。

［実施例５１］
［非晶質形態からのＥを出発原料として用いた結晶の調製］
２００ｍｇの、実施例６による材料を１６．０ｍｌのイソプロパノールに懸濁した。この懸濁液を１８時間４０℃、及び１４時間２０℃で攪拌した。結晶固体を濾別し、窒素下で１時間、室温で乾燥させた。結晶形態Ｄの１７８ｍｇの収量が得られ、ＰＸＲＤ及びラマン分光により確認された。ＴＧ−ＦＴＩＲは、１７０℃未満で約６．６％の重量損失を示し、これはイソプロパノールに起因していた。イソプロパノールの量は、イソプロパノールの半溶媒和物の存在を示す（イソプロパノールの理論含有量は５．６％であり、溶媒を乾燥時に除去することは難しい）。

粉末Ｘ線回折パターンを図５に示し、特性ピーク（２θ）を、対応するｄ間隔の値（Å）と共に表７に示す。

［実施例５２］
［非晶質形態を出発原料として用いた結晶形態Ｅの調製］
７０ｍｇの、実施例６による材料を１．０ｍｌのｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）に懸濁した。この懸濁液を１８時間、４０℃で攪拌した。結晶固体を濾別し、空気中で１時間、４０℃で攪拌した。結晶形態Ｅの５８ｍｇの収量が得られ、ＰＸＲＤ及びラマン分光により確認された。

［実施例５３］
［出発原料とした非晶質形態からの結晶の調製］
１５０ｍｇの、実施例６による材料を４．０ｍｌのＴＢＭＥに懸濁した。この懸濁液を２６時間、室温で攪拌した。結晶固体を濾別し、空気中で５分間、室温で乾燥させた。結晶形態Ｅの１２１ｍｇの収量が得られ、ＰＸＲＤ及びラマン分光により確認された。ＴＧ−ＦＴＩＲ（１０℃／分）は、周囲温度を超え始めると約５．１％の重量損失を示し、１５０℃未満で完了する。これはＴＢＭＥに起因していた。ＴＢＭＥの量は、ＴＢＭＥ溶媒和物の存在を示す。

粉末Ｘ線回折パターンを図６に示し、特性ピーク（２θ）を、対応するｄ間隔の値（Å）と共に表８に示す。

［実施例５４］
［出発原料とした非晶質形態からの結晶形態Ｆの調製］
２５０ｍｇの、実施例６による材料を攪拌しながら６５℃で、５．５ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した。この溶液を２０℃に冷却することによって、粘性のペーストを形成した。３ｍｌのＴＨＦを添加し、攪拌を４０℃で１時間続けた。その後、この懸濁液を２０℃に冷却し、攪拌を３時間続けた。結晶固体を濾別し、空気中で３０分間、室温で乾燥させた。結晶形態Ｆの２１４ｍｇの収量が得られ、ＰＸＲＤ及びラマン分光により確認された。ＴＧ−ＦＴＩＲ（１０℃／分）は、周囲温度を超え始めると約３．０％の重量損失を示し、１３０℃未満で完了し、これはＴＨＦに起因していた。ＴＨＦの量は、非化学量論的なＴＨＦ溶媒和物の存在を示す（モノＴＨＦ溶媒和物の理論含有量は１２．５％ＴＨＦであった）。

粉末Ｘ線回折パターンを図７に示し、特性ピーク（２θ）を、対応するｄ間隔の値（Å）と共に表８に示す。

［実施例５５］
［Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドヘミ酒石酸塩の調製］
ａ）下記式の調製

Ｎ−メチル−４−ピペリドン（ＳＭ、１６．０ｋｇ）及び４−フルオロベンジルアミン（１７．７ｋｇ、１．００当量）をメタノール（１１０．２ｋｇ、８．７０−ｖ／ｗＳＭ）にＴ＝１５〜１９℃で溶解した後、５％パラジウム／Ｃ（０．５９ｋｇ、３．６８％−ｗ／ｗＳＭ）を窒素下で添加した。バルクをＴ＝２３〜２７℃まで加熱し、同温で、Ｐ＝５ｂａｒ以下で水素吸収が止まるまで（１１時間以下）水素添加した。残留ＳＭをＧＣにより調べた（イミン＜５％）後、バルクの不純物を除去し（１５７５＋ＧＦ９２濾紙）、このラインをメタノール（５．１ｋｇ、０．４０−ｖ／ｗＳＭ）で洗浄した。溶媒を減圧下（Ｐ＝２６５〜６０ｍｂａｒ、Ｔ＝３５〜４０℃）で蒸留し、油状残渣を真空下
、Ｔ＝１３５〜１４０℃、Ｐ＝８〜０．５ｍｂａｒの分留により精製し、２２．１５ｋｇ（７０％）の生成物を得た。

ｂ）下記式の調製

４−ヒドロキシベンズアルデヒド（ＳＭ、６０．０ｋｇ）をジメチルホルムアミド（１４２．５ｋｇ、２．５０−ｖ／ｗＳＭ）にＴ＝１５〜２５℃で溶解した後、炭酸ナトリウムカリウム（１３７．２ｋｇ、２．０２当量）及びヨウ素カリウム（８．１ｋｇ、０．１０当量）をＴ＜３０℃で分けて添加し、懸濁液をＴ＝７８〜８２℃まで加熱した。コンデンサの温度を１５℃に固定し、イソブチルブロミド（１３４．８ｋｇ、２．００当量）を懸濁液に４〜５時間、Ｔ＝７８〜８２℃で添加した。添加の終わりに、この混合物を３時間以下、Ｔ＝７８〜８２℃で攪拌し、残留ＳＭをＨＰＬＣにより調べた（ＳＭ＜５％）。この懸濁液をＴ＝２０〜３０℃に冷却し、１００％エタノール（２１３．１ｋｇ、４５０−ｖ／ｗＳＭ）で希釈し、１５分間、Ｔ＝２０〜３０℃で攪拌し、最後に、遠心分離により過剰な炭酸塩及び臭化カリウムを除去した。ライン及びケークを１００％エタノール（８２．４ｋｇ、１．７４−ｖ／ｗＳＭ）で洗浄し、その後、水に溶解させた５０％ヒドロキシルアミン（４８．８ｋｇ、１．５当量）を室温で濾液に添加した後、バルクをＴ＝７３〜７７℃まで加熱し、この温度で２時間攪拌した。試料をＩＰＣにかけた（Ａｃａ−１１−アルデヒド＜５％）後、バルクを減圧下（２７０〜１５０ｍｂａｒ、４５〜５５℃）で濃縮して残渣を６体積以下とし、Ｔ＝４５〜５５℃の水でクエンチし（４０４．５ｋｇ、６．７４−ｖ／ｗＳＭ）、及び残留エタノールを真空下で蒸留した（２７０〜１５０ｍｂａｒ、４５−５５℃、残留体積＝１０．４以下）。バルクをベンゼン６０〜９０（２３６．９ｋｇ、５．６４−ｖ／ｗＳＭ）で希釈し、環流（Ｔ＝６０℃以下）の下で加熱し、完全に溶解させた（１５分以下、目視検査）。溶液を８〜１２℃にまで冷却し（結晶化はＴ＝１７℃以下で起こり、必要であれば、１２℃以下で種添加する）、その後０〜５℃に冷却した。Ｔ＝０〜５℃での２時間の攪拌後、バルクを遠心分離し、ケークをベンゼン６０〜９０（５９．４ｋｇ、１．４１−ｖ／ｗＳＭ）で２回に分けて洗浄した後、減圧下、Ｔ＝４０℃で乾燥させて、８６．７ｋｇ（９１．３％）の生成物を得た。

ｃ）下記式化合物の調製

工程ｂによる生成物（ＳＭ、４０．０ｋｇ）を１００％エタノール（２２９．５ｋｇ、
７．２６−ｖ／ｗＳＭ）にＴ＝２０〜２５℃で溶解した後、無水ラネーニッケル（５．８ｋｇ、１４．６％−ｗ／ｗＳＭ）を窒素下で添加し（ＫＦ＜３００ｐｐｍとなるまで、１００％エタノールで触媒を洗浄）、この懸濁液をＴ＝−８℃〜−１２℃にまで冷却した。アンモニアガス（４５．８ｋｇ、１３当量）を真空下で８時間以下かけて管を通して添加した後、懸濁液をＴ＝４８〜５０℃まで加熱した（内部圧力は２．５ｂａｒ以下にまで上がる）。水素吸収が止まるまで、バルクをＴ＝４８〜５０℃、Ｐ＝４ｂａｒで水素添加し（９時間以下）、残留ＳＭをＨＰＬＣにより調べた（ＳＭ＜０．５％）。この懸濁液をＴ＝１０〜１５℃に冷却し、過剰なアンモニアを除去し、バルクの不純物を除去し（濾過器上に１５７５＋ＧＦ９２濾紙＋ｃｅｌｔｒｏｘｅ相）、このラインを１００％エタノール（６３．４ｋｇ、２．００−ｖ／ｗＳＭ）で洗浄した。溶媒を減圧下（Ｐ＝８７０〜１３ｍｂａｒ、Ｔ＝４２〜５０℃）で蒸留し、油状の緑色残渣を１００％エタノール（５０．７ｋｇ、１．６０−ｖ／ｗＳＭ）及び酢酸エチル（１５０．１ｋｇ、４．１７−ｖ／ｗＳＭ）で希釈し、最後にＴ＝２０〜２５℃に冷却した。添加中に温度を上げながら（＋１４℃以下）、１００％酢酸（１９．９ｋｇ、１．６０当量）を徐々に添加し、その後、バルクを加熱して環流し（Ｔ＝７０℃以下）、完全に溶解させた。この溶液を４０〜４２℃に冷却し、種添加した後、この懸濁液を結晶化温度（Ｔ＝４１℃以下）で３０分間攪拌し、Ｔ＝０〜５℃に冷却し、５時間、この温度で攪拌した。バルクを遠心分離し、ケークを冷却酢酸エチル（２×９．４ｋｇ、２×０．２６−ｖ／ｗＳＭ）で洗浄し、最後に真空下、Ｔ＝５０℃で乾燥させて、３３．６ｋｇ（６７．９％）のアミノ酢酸形態を得た。

アミノ酢酸形態（２６．４ｋｇ）の飲料水（４２．２ｋｇ、１．６０体積）溶液を３０％水酸化ナトリウム（３５．４ｋｇ、２．４１当量以下）で塩基性化し、Ｔ＝１０〜２５℃でｐＨ＝１４とした。その後、生成物をトルエン（９１．４ｋｇ、４．００体積）中にＴ＝４３〜４７℃で抽出させた。バルクをＴ＝４３〜４７℃でデカントし、必要であれば、さらなる３０％ＮａＯＨを用いてｐＨを１４に補正した後、相を分離した。有機相を飲料水（３５．１ｋｇ、１．３３体積）で洗浄した後、真空下（Ｐ＝１７０〜２０ｍｂａｒ、表示）、Ｔ＝４８〜５０℃で濃縮して乾燥すると、油状残留物として生成物がもたらされた。

ｄ）下記式化合物の調製

工程ｃによる生成物を無水トルエン（６８．５ｋｇ、ＫＦ＜３００ｐｐｍ、３．００体積）に溶解し、この溶液をスクラバーを備えたホスゲン化反応器に入れ、ラインを無水トルエン（１０．３ｋｇ、０．４５体積）で洗浄した。トルエン溶液をＴ＝０〜５℃で洗浄し、塩化水素（気体、４．０ｋｇ、１．００当量）を管を用いてＴｍａｘ＝１０℃で３時間以下で徐々に投入した。添加の終わりに、バルクを９７〜１０３℃まで加熱し、ホスゲン（１６．６ｋｇ、１．５当量）を管を用いて徐々に（３時間以下）投入した。添加の終わりに、この混合物をさらに３０分間、Ｔ＝９７〜１０３℃で攪拌し、反応をＩＰＣにより調べ（ＴＬＣ、出発原料＜１％）、バルクをＴ＝８０〜８５℃に冷却した。この溶液を真空下（Ｐ＝５００ｍｂａｒ、表示）、同じ温度で濃縮すると、２．１体積以下になっ
た。残留ホスゲンがないことを確認するためにバルクを調べ、粗製イソシアネート溶液をＴ＝２０〜２５℃に冷却し、ドラム中に吐出し、分析した。

ｅ）式ＩＶの表題の化合物の調製
工程ｄによる生成物（３０％以下トルエン溶液、１当量）を４０分間以下、Ｔ＝３８〜４２℃で工程ａによる生成物（ＳＭ、２１．８ｋｇ）のＴＨＦ（１８９．５ｋｇ、９．８０−ｖ／ｗＳＭ）溶液に添加した。添加の終わりに、ラインをＴＨＦ（９．７ｋｇ、０．５０−ｖ／ｗＳＭ）で洗浄し、透明溶液を得るまで（３時間以下）、バルクをＴ＝３８〜４２℃で攪拌した。試料をＩＰＣにかけて（ＴＬＣ、Ａｃａ−１１−フルオラミン＜１％）尿素形成の完全性を調べた。溶媒を減圧下（Ｐ＝１７０〜７０ｍｂａｒ、Ｔ＝２２〜２５℃）で蒸留し、固体残渣を１００％エタノール（１３２．５ｋｇ、７．６９−ｖ／ｗＳＭ）中にＴ＝４０〜４５℃で溶解した。事前に調製したＬ−（＋）−酒石酸（８．１ｋｇ、１．１０当量）の１００％エタノール（９６．０ｋｇ、５．５７−ｖ／ｗＳＭ）溶液を、Ｔ＝４０〜４５℃で添加し、ラインを１００％エタノール（３．３ｋｇ、０．１９−ｖ／ｗＳＭ）で洗浄した。この溶液を３５〜３８℃に冷却し、種添加し、この懸濁液を結晶化温度（Ｔ＝３７℃以下）で３０分間攪拌し、２時間以下でＴ＝０〜５℃に冷却し、最後に、この温度でさらに２時間攪拌した。バルクを遠心分離し、ケークを冷却１００％エタノール（２×１８．９ｋｇ、２×０．６５−ｖ／ｗＳＭ）で洗浄し、粗生成物の乾燥時の重量をＬＯＤに基づき計算した（４６％以下）。

粗製酒石酸塩生成物（３６．７ｋｇ、ＳＭ、測定ＬＯＤに基づき計算された乾燥時の重量）を環流下で（Ｔ＝７５℃以下）、１００％エタノール（２０５．４ｋｇ、７．０８−ｖ／ｗＳＭ、湿潤生成物中に含有されるアルコールを含む）中に溶解した後、この溶液を、環流温度で、絶対濾過精度０．３μのカートリッジを通して濾過し、ラインを高温１００％エタノール（５．９ｋｇ、０．２１−ｖ／ｗＳＭ）で洗浄した。溶液を４８〜５０℃に冷却し、種添加し、この懸濁液を結晶化温度（Ｔ＝４９℃以下）で３０分間攪拌し、２時間以下でＴ＝２０〜２２℃に冷却し、最後に、この温度でさらに２時間攪拌した。バルクを遠心分離し、ケークを、事前に濾過した冷却１００％エタノール（２×１８．９ｋｇ、２×０．６５−ｖ／ｗＳＭ）で洗浄し、生成物を真空下、Ｔ＝４５℃で少なくとも６０時間、乾燥させた。

式ＩＶの化合物（ＳＭ、２６．５ｋｇ）の、事前に濾過及び脱気されたメチルエチルケトン（１４９．３ｋｇ、７．００体積）懸濁液をＴ＝５８〜６３℃に加熱し、この温度で８時間、窒素雰囲気下で攪拌した。それぞれ２時間攪拌させて試料をＩＰＣ（粉末Ｘ線、ＤＳＣ、ＩＲ）にかけた。この混合物を４．５時間以下でＴ＝１２〜１７℃に冷却し、この温度で２時間以下攪拌した後、生成物を遠心分離し、ケークを冷却（１５℃）した事前に濾過及び脱気されたメチルエチルケトン（２×１０．７ｋｇ、２×０．５０体積）で洗浄した。湿潤生成物を１５時間以下真空下で、Ｔ＝４５℃で乾燥させ、取り出し、窒素下で充填して、２５．２ｋｇ（５１．１％）の式ＩＶの表題の化合物の形態Ｃを得た。

式Ｉの遊離塩基化合物の結晶形態Ｙの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。式ＩＶの化合物の結晶形態Ａの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。式ＩＶの化合物の結晶形態Ｂの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。式ＩＶの化合物の結晶形態Ｃの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。式ＩＶの化合物の結晶形態Ｄの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。式ＩＶの化合物の結晶形態Ｅの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。式ＩＶの化合物の結晶形態Ｆの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。

Claims

式ＩＩ：

の（４−フルオロベンジル）−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミンと、式ＩＩＩ：

の４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル−イソシアネートとを反応させる工程を含む、式Ｉ：

の化合物を製造する方法。
前記４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル−イソシアネート１当量当たり、約０．９〜約１．１当量の前記（４−フルオロベンジル）−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミンを使用する、請求項１に記載の方法。
式ＩＶ：

のＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドヘミ酒石酸塩。
請求項１に記載の反応を実施する工程、
該反応後に酒石酸を添加する工程、及び
形成される該ヘミ酒石酸塩を単離する工程
を含む、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドヘミ酒石酸塩を製造する方法。
前記単離が、酒石酸の添加後に生成される懸濁液から前記ヘミ酒石酸塩を得る工程を含む、請求項４に記載の方法。
前記単離が、冷却、溶媒除去、非溶媒の添加、又はこれらの方法の組み合わせによって前記ヘミ酒石酸塩を析出させる工程を含む、請求項４に記載の方法。
約１８．６、約１６．７、約１０．２、約６．２、約６．１、約４．６３、約４．４９、約４．４４及び約３．９６のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドヘミ酒石酸塩の結晶形態。
約１８．６、約１６．７、約１０．２、約８．２、約７．７、約７．４、約６．５、約６．２、約６．１、約５．８６、約５．１４、約５．０３、約４．７８、約４．６９、約４．６３、約４．４９、約４．４４、約４．３５、約４．１０、約３．９６及び約３．６６のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項７に記載の結晶形態。
前記式ＩＶ：

の化合物をエタノール又はエタノールとイソプロパノールとの混合液中に溶解する工程、
該溶液を約２０℃未満の温度に冷却する工程、及び
その結果生じる析出固体を単離する工程
を含む、請求項７に記載の結晶形態を製造する方法。
前記溶解工程中の温度が約５５〜約９０℃である、請求項９に記載の方法。
前記冷却工程中の冷却速度が約０．１〜約３℃／分である、請求項９に記載の方法。
前記式ＩＶ：

の化合物をエタノール又はエタノールとイソプロパノールとの混合液中に、約５５〜約９０℃の温度で溶解する工程、
該溶液を約２０度未満の温度に、約０．１〜約３℃／分の速度で冷却する工程、及び
その結果生じる析出固体を単離する工程
を含む方法によって生成される、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩の結晶形態。
約１７．４、約１０．２、約５．９１、約４．５０、約４．３７及び約３．８７のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩の結晶形態。
約１７．４、約１０．２、約８．８、約６．４、約５．９１、約５．４６、約４．９９、約４．９０、約４．６２、約４．５０、約４．３７、約４．２０、約３．８７、約３．７３、約３．５８、約３．４２及び約２．９０のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１３に記載の結晶形態。
約１２．０、約１０．７、約５．８６、約４．８４、約４．７０、約４．５７及び約３．７７のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩の結晶形態。
約１２．０、約１０．７、約７．４、約６．９、約６．６、約６．２、約５．８６、約５．５３、約５．２８、約５．１６、約４．８４、約４．７０、約４．５７、約４．３８、約４．０９、約３．９４、約３．７７、約３．７１、約３．４９、約３．４６、約３．２５、約３．０８及び約２．９３のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１５に記載の結晶形態。
式ＩＶ：

の化合物の固体形態を非プロトン性溶媒中に懸濁する工程、
請求項１５に記載の結晶形態の種結晶を添加しながら該懸濁液を攪拌する工程、及び
請求項１５に記載の結晶形態を該懸濁液から単離する工程
を含む、請求項１５に記載の結晶形態を製造する方法。
前記懸濁工程中の前記溶媒の温度が約３０〜約１００℃である、請求項１７に記載の方法。
前記非プロトン性溶媒が、脂肪族エーテル又は環状エーテル、カルボン酸エステル、ラクトン、アルカン及び脂肪族Ｃ₃〜Ｃ₈ケトンから成る群より選択される１つ又は複数である、請求項１７に記載の方法。
前記種添加が、約４０〜約８０℃の温度で実行される、請求項１７に記載の方法。
約０．１〜約１℃/分の速度で前記懸濁液を冷却する工程をさらに含む、請求項１７に
記載の方法。
前記懸濁液がおよそ室温まで冷却される、請求項２１に記載の方法。
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩の結晶形態、又はＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩の結晶形態の混合物を極性及び非プロトン性溶媒中に、約３０〜約７０℃の温度で懸濁する工程、
請求項１５に記載の結晶形態の種結晶を添加しながら該懸濁液を攪拌する工程、及び
該結晶固体を該懸濁液から単離する工程
を含む、請求項１５に記載の結晶形態を製造する方法。
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの酒石酸塩を溶媒中に、約０〜約７０℃の温度で溶解する工程、
請求項１５に記載の結晶形態の種結晶を添加しながら、得られた溶液を約５０〜約７０℃の温度で攪拌する工程、
得られた懸濁液を１時間当たり約５〜約１５℃の冷却速度で、約−２０℃〜およそ室温までの温度に冷却する工程、及び
結晶固体を該懸濁液から単離する工程
を含む、請求項１５に記載の結晶形態を製造する方法。
前記溶媒がテトラヒドロフランである、請求項２４に記載の方法。
前記溶媒が、アセトン、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、エタノール、イソプロパノール及びアセトニトリルから成る群より選択される、請求項２４に記載の方法。
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩の結晶形態、又はＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩の結晶形態の混合物を極性及び非プロトン性溶媒に、約３０〜約７０℃の温度で懸濁する工程、
請求項１５に記載の結晶形態の種結晶を添加しながら該懸濁液を攪拌する工程、及び
該結晶固体を該懸濁液から単離する工程
を含むプロセスによって生成される、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩の結晶形態。
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの酒石酸塩をテトラヒドロフラン又はアセトン中に、約０〜約７０℃の温度で溶解する工程、
請求項１５に記載の結晶形態の種結晶を添加しながら、得られた溶液を約５０〜約７０℃の温度で攪拌する工程、
得られた懸濁液を１時間当たり約５〜約１５℃の冷却速度で、約−２０℃〜およそ室温までの温度に冷却する工程、及び
結晶固体を該懸濁液から単離する工程
を含むプロセスによって生成される、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩の結晶形態。
約０％〜約６．６％のイソプロパノール又はエタノールを含み、約１７．２、約１６．０、約６．１、約４．６４、約４．５４及び約４．３７のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩の結晶形態。
約１７．２、約１６．０、約１０．７、約９．８、約６．６、約６．１、約６．００、約５．７３、約５．３３、約５．１７、約４．９１、約４．６４、約４．５４、約４．３７、約４．１０、約３．９１、約３．８４、約３．６７、約３．５５、約３．４２、約３．３２、約３．１３及び約３．０６のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項２９に記載の結晶形態。
約５％のｔ−ブチルメチルエーテルを含み、約１７．３、約１６．２、約１０．６、約９．８、約８．１、約７．５、約６．６、約６．０、約５．２８、約５．０９、約４．９０、約４．７２、約４．５１、約４．３９、約４．２６、約４．０４、約３．８６、約３．７０、約３．５４、約３．４８及び約３．０２のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩の結晶形態。
約３％のテトラヒドロフランを含み、約１９．０、約１６．０、約１３．０、約７．８、約６．４、約６．２、約５．７４、約５．２９、約５．０４、約４．８３、約４．６２、約４．５０、約４．３４、約４．２４、約４．０５、約３．８９、約３．７６、約３．５８及び約３．２７のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド酒石酸塩の結晶形態。
前記反応後に前記式Ｉの化合物を単離する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
前記単離が、
前記反応後に塩形成酸を添加する工程、
溶媒除去、析出、又は溶媒除去及び析出の両方によって、形成される塩を単離する工程、
該単離した塩を、有機溶媒相とアルカリ水性相とを含む二相系に添加する工程、及び
前記式Ｉの化合物を前記有機溶媒相から得る工程
を含む、請求項３３に記載の方法。
前記塩形成酸が、鉱酸、モノカルボン酸又はジカルボン酸、及びスルホン酸から成る群より選択される１つ又は複数である、請求項３４に記載の方法。
前記水性相のｐＨが約８．５より大きい、請求項３４に記載の方法。
前記反応が不活性有機溶媒の存在下で実行される、請求項１に記載の方法。
前記不活性有機溶媒が、脂肪族エーテル、脂肪族カルボン酸のエステル、アルコール、ラクトン、ハロゲン化炭化水素、及び脂肪族Ｃ₃〜Ｃ₈ケトンから成る群より選択される１つ又は複数である、請求項３７に記載の方法。
前記反応が、約−３０℃〜約６０℃の温度で実行される、請求項１に記載の方法。
水性アルカリ金属水酸化物を添加する工程をさらに含む、請求項３４に記載の方法。
式Ｉ：

の化合物のヘミ酒石酸塩を水に溶解する工程、
該式Ｉの化合物を十分に溶解する量の非プロトン性有機溶媒を、該塩水溶液に添加する工程、
塩基を添加することにより、該塩水溶液のｐＨを少なくとも約８．５の値に調整する工程、
該水溶液を前記有機溶媒で抽出すると共に、全ての有機相を回収する工程、
前記非プロトン性有機溶媒の一部を除去する工程、
残りの非プロトン性有機溶媒を１５℃未満に冷却する工程、及び
形成される析出物を単離する工程
を含むプロセスによって生成される、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの結晶形態。
１０℃／分の加熱速度の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により測定された約１２４℃の融点を示す、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの結晶形態。
約１３．０、約１０．９、約６．５、約４．７、約４．３、約４．２２及び約４．００のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの結晶形態。
約１３．０、約１０．９、約６．８、約６．５、約６．２、約５．２、約４．７、約４．５、約４．３、約４．２２、約４．００、約３．５３、約３．４０、約３．２８、約３．２４、約３．１９、約３．０８、約２．９１及び約２．７２のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項４３に記載の結晶形態。
式Ｉ：

の化合物の塩を水に溶解する工程、
該式Ｉの化合物を十分に溶解する量の非プロトン性有機溶媒を、該塩水溶液に添加する
工程、
塩基を添加することにより、該塩水溶液のｐＨを約８．５より大きい値に調整する工程、
前記非プロトン性有機溶媒の一部を除去する工程、
残りの非プロトン性有機溶媒を１５℃未満に冷却する工程、及び
形成される析出物を単離する工程
を含む、請求項４３に記載の方法。
前記式Ｉの化合物の塩がヘミ酒石酸塩である、請求項４５に記載の方法。
前記有機溶媒の一部を除去する前に、前記水溶液を該有機溶媒で抽出すると共に、全ての有機相を回収する工程をさらに含む、請求項４５に記載の方法。
前記有機溶媒が、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、脂肪族カルボン酸のエステル、アルコール、ラクトン、エーテル及び脂肪族Ｃ₄〜Ｃ₈ケトンから成る群より選択される１つ又は複数である、請求項４５に記載の方法。
式ＩＶ：

の化合物と、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤とを含む、医薬組成物。
請求項７に記載の結晶形態と、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤とを含む、医薬組成物。
請求項１３に記載の結晶形態と、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤とを含む、医薬組成物。
請求項１５に記載の結晶形態と、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤とを含む、医薬組成物。
対象者に請求項３に記載の化合物を投与する工程を含む、式Ｉ：

の化合物を受容者に送達する方法。
対象者に請求項３に記載の化合物を投与する工程を含む、モノアミン受容体の活性を阻害する方法。
対象者に請求項３に記載の化合物を投与する工程を含む、神経精神病を治療する方法。
前記神経精神病が、精神病；統合失調症；分裂情動障害；躁病；精神病性うつ病；情動障害；認知症；不安神経症；睡眠障害；食欲不振；双極性障害；高血圧、偏頭痛、血管痙攣及び虚血に続発する精神病；運動性チック；振せん；精神運動遅延；動作緩慢；及び神経障害疼痛から成る群より選択される、請求項５５に記載の方法。
対象者に請求項３に記載の化合物を投与する工程を含む、神経変性疾患を治療する方法。
前記神経変性疾患が、パーキンソン病；ハンチントン病；アルツハイマー病；脊髄小脳萎縮症；ツレット症候群；フリードライヒ運動失調症；マシャド・ジョセフ病；レービー小体型認知症；ジストニア；進行性核上麻痺；及び前頭側頭型認知症から成る群より選択される、請求項５７に記載の神経変性疾患を治療する方法。
対象者に請求項３に記載の化合物を投与する工程を含む、ドーパミン作動性療法に関連するジスキネジアを治療する方法。
対象者に請求項３に記載の化合物を投与する工程を含む、ドーパミン作動性療法に関連するジストニア、ミオクローヌス又は振せんを治療する方法。
対象者に請求項３に記載の化合物を投与する工程を含む、血栓状態を治療する方法。
前記血栓状態が、心筋梗塞；血栓発作又は虚血発作；特発性血小板減少性紫斑病及び血栓性血小板減少性紫斑病；末梢血管疾患；並びにレイノー病から成る群より選択される、請求項６１に記載の方法。