DE602004002567T2 - Piperidinbenzolsulfonamidderivate - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00010001
    worin
    R1 Niederalkyl, -(CH2)n-Aryl, unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, -OCF3, Halogen, -NR'R'' oder Trifluormethyl, oder Heteroaryl ist;
    R2 Niederalkyl, -(CH2)n-Aryl, unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, -NR'R'', Hydroxy, oder durch eine Heteroarylgruppe substituiert, oder Heteroaryl ist, unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl oder Halogen;
    R3 Heteroaryl oder Aryl ist, unsubstituiert oder durch Halogen oder Niederalkyl substituiert;
    R4 Wasserstoff oder Hydroxy ist;
    A -S(O)2- oder -C(O)- ist;
    X, Y unabhängig voneinander -CH2- oder -O- sind, mit der Maßgabe, daß X und Y nicht gleichzeitig -O- sind;
    R'R'' unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder -C(O)-Niederalkyl sind;
    n 0, 1 oder 2 ist;
    und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze hiervon.
  • Ferner umfaßt die Erfindung alle racemischen Gemische, alle ihre entsprechenden Enantiomere und/oder optischen Isomere.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der allgemeinen Formel I, auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die diese enthält, und deren Verwendung bei der Behandlung neurologischer und neuropsychiatrischer Erkrankungen. Es ist überraschend herausgefunden worden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I gute Inhibitoren des Glycintransporters 1 (GlyT-1) sind, und daß sie eine gute Selektivität für Glycintransporter 2- (GlyT-2)-Inhibitoren zeigen.
  • Schizophrenie ist eine schlimmer werdende und verheerende neurologische Erkrankung, gekennzeichnet durch vorübergehende positive Symptome wie Wahrnehmungsstörungen, Halluzinationen, Gedächtnisstörungen und Psychosen und anhaltende negative Symptome wie flacher Affekt, Aufmerksamkeitsstörungen und sozialer Rückzug, und Wahrnehmungsstörungen (Lewis DA und Lieberman JA, Neuron, 28: 325–33, 2000). Jahrzehnte lang konzentrierte sich die Forschung auf die „dopaminerge Hyperaktivitäts"-Hypothese, was zu therapeutischen Interventionen in bezug auf die Blockade des dopaminergen Systems führte (Vandenberg RJ und Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507–518, 2001; Nakazato A und Okuyama S, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75–98, 2000). Dieser pharma kologische Ansatz nimmt nur unzureichend bezug auf negative und kognitive Symptome, die die besten Prädiktoren funktioneller Folgen sind (Sharma T., Br. J. Psychiatry, 174 (suppl. 28): 44–51, 1999).
  • Ein ergänzendes Modell für Schizophrenie wurde Mitte 1960 vorgeschlagen, das auf der psychotomimetischen Wirkung, hervorgerufen durch die Blockade des Glutamatsystems durch Verbindungen wie Phencyclidin (PCP) und verwandte Mittel (Ketamin), die nicht-kompetitive NMDA-Rezeptorantagonisten sind, basiert. Interessanterweise umfaßt die PCP-induzierte psychotomimetische Wirkung bei gesunden Freiwilligen positive und negative Symptome sowie kognitive Dysfunktion, und ähnelt somit stark Schizophrenie bei Patienten (Javitt DC et al., Biol. Psychiatry, 45: 668–679, 1999). Ferner zeigten transgene Mäuse, die verringerte Niveaus der NMDAR1-Untereinheit aufwiesen, ähnliche Verhaltensstörungen wie die, die bei pharmakologisch induzierten Schizophreniemodellen zu beobachten waren, was ein Modell, bei dem die verringerte NMDA-Rezeptoraktivität zu schizophrenem Verhalten führt, bestätigt (Mohn AR et al., Cell, 98: 427–236, 1999).
  • Die Glutamatneurotransmission, insbesondere die NMDA-Rezeptoraktivität, spielt bei der synaptischen Plastizität, dem Lernen und dem Gedächtnis eine wichtige Rolle, so daß die NMDA-Rezeptoren scheinbar als ein Stufenregler zur Steuerung der Grenzwerte der synaptischen Plastizität und der Gedächtnisbildung dienen (Wiley, NY; Bliss TV and Collingridge GL, Nature, 361: 31–39, 1993). Transgene Mäuse, die die NMDA NR2B-Untereinheit überexprimieren, zeigen eine verstärkte synaptische Plastizität sowie ein hervorragendes Lernvermögen und Gedächtnis (Tang JP et al., Natur, 401, 63–69, 1999).
  • Geht mit der Pathophysiologie von Schizophrenie daher ein Glutamatdefizit einher, wird die verbesserte Glutamattransmission, insbesondere mittels NMDA-Rezeptoraktivierung, voraussichtlich sowohl antipsychotische als auch kognitive Enhancing-Effekte erzeugen.
  • Das Aminosäureglycin besitzt bekanntermaßen mindestens zwei wichtige Funktionen im ZNS. Es agiert als eine inhibierende Aminosäure, die an Strychnin-empfindliche Glycinrezeptoren bindet, und es beeinflußt ebenso die exzitatorische Aktivität, die als ein wesentlicher Coagonist mit Glutamat für die N-Methyl-D-Aspartat- (NMDA-) -Rezeptorfunktion agiert. Während Glutamat aktivitätsabhängig aus Synapsenenden freigesetzt wird, liegt Glycin offenbar in einem konstanteren Niveau vor und moduliert/kontrolliert scheinbar den Rezeptor hinsichtlich seiner Reaktion auf Glutamat.
  • Einer der effektivsten Wege zur Kontrolle der synaptischen Konzentrationen eines Neurotransmitters ist die Beeinflussung ihrer Wiederaufnahme bei den Synapsen. Neurotransmittertransporter durch die Entfernung von Neurotransmittern aus dem extrazellulären Raum können deren extrazelluläre Lebenszeit kontrollieren und dabei das Ausmaß der synaptischen Transmission modulieren (Gainetdinov RR et al., Trends in Pharm. Sci., 23(8): 367–373, 2002).
  • Glycintransporter, die einen Teil der Natrium- und Chloridfamilie von Neurotransmittertransportern bilden, spielen eine wichtige Rolle bei der Terminierung postsynaptischer Glycinwirkungen und der Aufrechterhaltung einer niedrigen extrazellulären Glycinkonzentration durch die Wiederaufnahme von Glycin in präsynaptische Nervenenden und die umgebenden feinen Gliazellen.
  • Es sind zwei verschiedene Glycintransportergene aus dem Säugergehirn geklont worden (GlyT-1 und GlyT-2), die zu zwei Transportern mit einer ~ 50%igen Aminosäuresequenzhomologie führen. GlyT-1 weist vier Isoformen auf, die aus dem alternativen Spleißen und der alternativen Promoteranwendung stammen (1a, 1b, 1c und 1d). Nur zwei dieser Isoformen sind in Nagergehirn gefunden worden (GlyT-1a und GlyT-1b). GlyT-2 weist zudem einen gewissen Grad an Heterogenität auf.
  • Zwei GlyT-2-Isoformen (2a und 2b) sind in Nagergehirnen nachgewiesen worden. GlyT-1 befindet sich bekanntermaßen im ZNS und in peripheren Geweben, wohingegen GlyT-2 ZNS-spezifisch ist. GlyT-1 ist überwiegend in Gliazellen verteilt und ist nicht nur in Bereichen, die Strychnin-empfindlichen Glycinrezeptoren entsprechen, sondern auch außerhalb dieser Bereiche zu finden, in denen es in die Modulation der NMDA-Rezeptorfunktion involviert sein soll (Lopez-Corcuera B et al., Mol. Mem. Biol., 18: 13–20, 2001). Daher ist eine Strategie zur Verstärkung der NMDA-Rezeptoraktivität die Erhöhung der Glycinkonzentration in der lokalen Mikroumgebung synaptischer NMDA-Rezeptoren durch die Inhibierung des GlyT-1-Transporters (Bergereon R. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730–15734, 1998).
  • Glycintransporterinhibitoren sind zur Behandlung neurologischer und neuropsychiatrischer Erkrankungen geeignet. Der Hauptteil der damit verbundenen Krankheitszustände sind Psychosen, Schizophrenie (Armer RE und Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4): 563–572, 2001), psychotische Gemütsschwankungen wie schwere typische depressive Störung, Gemütsschwankungen, die mit psychotischen Störungen wie akutem Wahn oder Depression verbunden sind, die mit bipolaren Störungen verbunden sind, und Gemütsschwankungen, die mit Schizophrenie verbunden sind (Pralong ET et. al., Prog. Neurobiol., 67: 173–202, 2002), autistische Störungen (Carlsson ML, J. Neural Trans,. 105: 525–535, 1998), Wahrnehmungsstörungen wie Demenz, einschließlich altersbedingter Demenz und seniler Demenz vom Alzheimertyp, Gedächtnisstörungen bei einem Säuger, einschließlich einem Menschen, Aufmerksamkeitsstörungen und Schmerz (Armer RE und Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4): 563–572, 2001).
  • Daher kann die Erhöhung der Aktivierung von NMDA-Rezeptoren mittels der GlyT-1-Inhibierung zu Mitteln führen, mit denen Psychosen, Schizophrenie, Demenz und andere Erkrankungen, die Wahrnehmungsprozesse beeinträchtigen, wie Aufmerksamkeitsstörungen oder die Alzheimer-Krankheit, behandelt werden können.
  • Ziele der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I an sich, die Verwendung der Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch akzeptable Salze zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Erkrankungen in Verbindung mit der Aktivierung von NMDA-Rezeptoren mittels der GlyT-1-Inhibierung, deren Herstellung, Medikamente, die auf einer erfindungsgemäßen Verbindung basieren und deren Herstellung sowie die Verwendung von Verbindungen der Formel I bei der Bekämpfung oder Verhinderung von Krankheiten wie Psychosen, Gedächtnis- und Lernstörungen, Schizophrenie, Demenz und anderen Krankheiten, bei denen Wahrnehmungsprozesse beeinträchtigt sind, wie Aufmerksamkeitsschwäche oder Alzheimer-Krankheit.
  • Die bevorzugten Indikationen, die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nutzen, sind Schizophrenie, Wahrnehmungsstörung und Alzheimer-Krankheit.
  • Wie hierin verwendet, kennzeichnet der Ausdruck „Niederalkyl" eine gesättigte gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, i-Butyl, 2-Butyl, t-Butyl und dergleichen. Bevorzugte Niederalkylgruppen sind Gruppen mit 1–4 Kohlenstoffatomen.
  • Der Ausdruck „Halogen" kennzeichnet Chlor, Iod, Fluor und Brom.
  • Der Ausdruck „Niederalkoxy" kennzeichnet eine Gruppe, in der die Alkylreste wie oben definiert sind, und die über ein Sauerstoffatom angelagert ist.
  • Der Ausdruck „Aryl" kennzeichnet einen einwertigen cyclischen aromatischen Rest, bestehend aus einem oder mehreren kondensierten Ringen, wobei mindestens ein Ring aromatisch ist, zum Beispiel Phenyl oder Naphthyl.
  • Der Ausdruck „Heteroaryl" kennzeichnet einen einwertigen heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Rest, worin die Heteroatome aus N, O oder S ausgewählt sind, zum Beispiel die Gruppen Thiophenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Piperidinyl, Furanyl, Pyrrolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Benzo[1.3]dioxolyl, Benzo{b}thiophenyl oder Benzotriazolyl.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze" umfaßt Salze mit anorganischen und organischen Säuren wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel
    Figure 00040001
    worin
    R1 Niederalkyl, Benzyl oder Phenyl ist, unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl;
    R2 Niederalkyl, Benzyl, Thiophenyl oder Phenyl ist, unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, Nitro, Amino, Hydroxy oder -NHC(O)-Niederalkyl;
    R3 Pyridin-3-yl, Pyridin-4-yl oder Phenyl ist, unsubstituiert oder durch Halogen oder Niederalkyl substituiert;
    R4 Wasserstoff oder Hydroxy ist;
    A -S(O)2- oder -C(O)- ist;
    X, Y unabhängig voneinander -CH2- oder -O- sind, mit der Maßgabe, daß X und Y nicht gleichzeitig -O- sind;
    und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze hiervon.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Anmeldung sind die der Formel I, worin X und Y beide -CH2- sind, A -S(O)2- ist, R3 unsubstituiertes Phenyl ist und R4 Wasserstoff ist, zum Beispiel die folgenden Verbindungen:
    (+/–)-3,4-Dichlor-N-phenyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid,
    (+/–)-4-Methoxy-N-(3-methoxy-phenyl)-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid,
    (+/–)-4-Methoxy-N-phenyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid,
    (+/–)-N-(4-Fluor-phenyl)-4-methyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid,
    (+/–)-N-(4-Fluor-phenyl)-4-methoxy-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid,
    (+/–)-4-Methoxy-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-(3-trifluormethyl-phenyl)-benzolsulfonamid oder
    (+)-4-Methoxy-N-phenyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid.
  • Ferner sind Verbindungen bevorzugt, in denen X und Y beide -CH2- sind, A -C(O)- ist, R3 unsubstituiertes Phenyl ist und R4 Wasserstoff ist, zum Beispiel die folgenden Verbindungen: (+/–)-3-Methoxy-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-p-tolyl-benzamid,
    (+/-)-4-Fluor-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-p-tolyl-benzamid,
    (+/–)-N-(4-Chlor-phenyl)-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-3-trifluormethyl-benzamid oder
    (+/–)-N-(4-Chlor-phenyl)-3-methoxy-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid.
  • Line weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind die, in denen X und Y beide -CH2- sind, A -C(O)- ist, R3 unsubstituiertes Phenyl ist und R4 Hydroxy ist, zum Beispiel die folgenden Verbindungen:
    (+/–)-N-(4-Fluor-phenyl)-N-[cis-1-(2-hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-3-methoxy-benzamid,
    (+/–)-N-(4-Chlor-phenyl)-N-[cis-1-(2-hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-3-methoxy-benzamid,
    (+/–)-4-Fluor-N-[cis-1-(2-hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-p-tolyl-benzamid, (+/–)-N-[cis-1-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-(3-methoxy-phenyl)-benzamid oder (+/–)-N-[cis-1-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-3-methoxy-N-p-tolyl-benzamid.
  • Ferner sind Verbindungen bevorzugt, in denen X und Y beide -CH2- sind, A -S(O)2- ist, R3 unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das durch Chlor, Fluor oder Methyl substituiert ist, ist und R4 Hydroxy ist, zum Beispiel die folgenden Verbindungen:
    (+/–)-N-[cis-1-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-N-phenyl-benzolsulfonamid,
    (+)-N-[cis-1-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-N-phenyl-benzolsulfonamid,
    (+/–)-N-(4-Chlor-phenyl)-N-[cis-1-(2-hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxybenzolsulfonamid,
    (+/–)-N-{cis-1-[2-(4-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-cyclohexyl]-piperidin-4-yl}-4-methoxy-N-phenyl-benzolsulfonamid,
    (+/–)-N-{cis-1-[2-(4-Fluor-phenyl)-2-hydroxy-cyclohexyl]-piperidin-4-yl}-4-methoxy-N-phenyl-benzolsulfonamid,
    (+/–)-N-[cis-1-(2-Hydroxy-2-o-tolyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-N-phenyl-benzolsulfonamid,
    (+/–)-N-(4-Fluor-phenyl)-N-[cis-1-(2-hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-benzolsulfonamid,
    (+/–)-N-(4-Fluor-phenyl)-N-{cis-1-[2-(4-fluor-phenyl)-2-hydroxy-cyclohexyl]-piperidin-4-yl}-4-methoxy-benzolsulfonamid,
    (+/–)-N-[cis-1-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-m ethoxy-N-(3-methoxy-phenyl)-benzolsulfonamid,
    (+/–)-N-{cis-1-[2-(4-Fluor-phenyl)-2-hydroxy-cyclohexyl]-piperidin-4-yl}-4-methoxy-N-(3-methoxy-phenyl)-benzolsulfonamid oder
    (+/–)-N-[trans-1-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-N-phenyl-benzolsulfonamid.
  • Ferner sind Verbindungen bevorzugt, in denen X und Y beide -CH2- sind, A -S(O)2- ist, R3 Pyridin-3-yl oder Pyridin-4-yl ist und R4 Hydroxy ist, zum Beispiel die folgenden Verbindungen:
    (+/–)-N-(4-Chlor-phenyl)-N-[cis-1-(2-hydroxy-2-pyrid in-3-yl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-benzolsulfonamid,
    (+/–)-N-[cis-1-(2-Hydroxy-2-pyridin-4-yl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-N-phenyl-benzolsulfonamid,
    (+/–)-N-[cis-1-(2-Hydroxy-2-pyridin-3-yl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-N-phenyl-benzolsulfonamid,
    (+/–)-N-(4-Fluor-phenyl)-N-[cis-1-(2-hydroxy-2-pyridin-4-yl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-benzolsulfonamid,
    (+/–)-N-[cis-1-(2-Hydroxy-2-pyridin-4-yl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-N-(3-trifluormethyl-phenyl)-benzolsulfonamid oder
    (+/–)-N-[cis-1-(2-Hydroxy-2-pyridin-3-yl-cyclhexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-N-(3-trifluormethyl-phenyl)-benzolsulfonamid.
  • Ferner bevorzugt sind Verbindungen, in denen X -CH2- ist, Y -O- ist, A -S(O)2- ist, R3 unsubstituiertes Phenyl ist und R4 Hydroxy ist, zum Beispiel die folgende Verbindung:
    (+/–)-N-(4-Fluor-phenyl)-N-[cis-1-(4-hydroxy-4-phenyl-tetrahydro-pyran-3-yl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-benzolsulfonamid.
  • Ferner bevorzugt sind Verbindungen, in denen X -CH2- ist, Y -O- ist, A -C(O)- ist, R3 unsubstituiertes Phenyl ist und R4 Hydroxy ist, zum Beispiel die folgende Verbindung:
    (+/–)-N-(4-Fluor-phenyl)-N-[cis-1-(4-hydroxy-4-phenyl-tetrahydro-pyran-3-yl)-piperidin-4-yl]-3-methoxy-benzamid.
  • Ferner bevorzugt sind Verbindungen, in denen X und Y beide -CH2- sind, A -C(O)- ist, R3 Heteroaryl ist, unsubstituiert oder durch Halogen oder Niederalkyl substituiert, oder Verbindungen, in denen X und Y beide -CH2- sind, A -C(O)- ist, R2 Heteroaryl ist, unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl oder Halogen, und R4 Wasserstoff ist.
  • Die vorliegenden Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze können durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden, zum Beispiel durch die nachstehend beschriebenen Verfahren, wobei das Verfahren:
    • a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00060001
      mit einer Verbindung der Formel R2SO2Cl in Gegenwart einer Base und/oder eines Protonenfängers zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00060002
      worin X, Y, R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, oder
    • b) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00060003
      mit einer Verbindung der Formel R2COCl in Gegenwart einer Base und/oder eines Protonenfängers zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00070001
      worin X, Y, R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, oder
    • c) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00070002
      mit einer Verbindung der Formel R3Li zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00070003
      worin A, X, Y, R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, oder
    • d) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00070004
      mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00070005
      zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00080001
      worin A, X, Y, R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, und wenn gewünscht, das Umwandeln der erhaltenen Verbindungen in pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze umfaßt.
  • Die Verbindungen der Formel I können gemäß der Verfahrensvarianten a) bis d) und mit den folgenden Schemata 1 bis 7 hergestellt werden.
  • 1. Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R4 Wasserstoff ist (Schema 1)
  • Die Verbindungen der Erfindung können durch Verfahren, analog zu den in der Technik etablierten, hergestellt werden.
  • Schema 1
    Figure 00080002
  • Die Verbindungen der Formel I, worin R4 Wasserstoff ist und A eine -S(O)2-Gruppe ist, sind ohne weiteres durch Sulfonylierung der entsprechenden sekundären Amine unter Verwendung von in Technik etablierten Verfahren, wie Behandlung des Amin mit Sulfonylchlorid in Gegenwart einer geeigneten Base oder eines Protonenfängers (Schema 1, Schritt C) herzustellen. Geeignete Amine umfassen Diisopropylethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, Pyridin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en und andere. Protonenfänger umfassen zum Beispiel 1-Methoxy-2-methyl-1-trimethylsilyloxy-propen.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin R4 Wasserstoff ist und A eine -C(O)-Gruppe ist, sind ohne weiteres durch die Acylierung der entsprechenden sekundären Amine unter Verwendung von in der Technik etablierten Verfahren wie die Behandlung des Amins mit Acylchlorid in Gegenwart einer geeigneten Base oder eines Protonenfängers herzustellen (Schema 1, Schritt D). Geeignete Amine umfassen Diisopropylethylamin, Dimehtylaminopyridin, Triethylamin usw. Protonenfänger umfassen zum Beispiel 1-Methoxy-2-methyl-1-trimethylsilyloxy-propen.
  • Sie sekundären Präkursoramine sind durch reduktive Aminierung eines Ketons, durch Umsetzung des Amins mit dem entsprechenden Piperidon bei 60 °C in Ethanol in Gegenwart einer stöchiometrischen Menge an Titantetraisopropoxid, gefolgt von der Umsetzung mit Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid bei Raumtemperatur (Schema 1, Schritt B), oder durch die Umsetzung des Amins mit dem entsprechenden Piperidon in Gegenwart einer Säure, wie zum Beispiel Essigsäure, und Natriumtriacetoxyborhydrid herzustellen. Andere reduktive Aminierungsverfahren, die in der Technik etabliert sind, können auch angewendet werden.
  • Das Präkursorketon ist durch reduktive Aminierung des entsprechenden Cycloalkanons mit 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]decan, gefolgt von der Hydrolyse des Acetals unter sauren Bedingungen, wie in Schema 1, Schritt A gezeigt, herzustellen. Sowohl die Titan-geförderte als auch die säurekatalysierte reduktive Aminierung ist anwendbar. Es wird nur die cis-Anordnung erhalten. Die Entschützung des Acetats wird zum Beispiel durch die Behandlung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in Dioxan bei Rückflußtemperatur des Gemisches erhalten.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch durch einen der oben genannten Wege, die die Verfahren und Techniken der parallelen Lösungsphasensynthese anwenden, hergestellt werden.
  • 2. Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R4 Hydroxy ist (Schemata 2–6) Schema 2
    Figure 00090001
  • Die Verbindungen der Formel I, worin R4 eine Hydroxygruppe ist und A -S(O)2- oder -C(O)- ist, können durch die Umsetzung von N-[1-(2-Oxo-cycloalkyl)-piperidin-4-yl]-N-aryl-arylsulfonamiden oder N-[1-(2-Oxo-cycloalkyl)- piperidin-4-yl]-N-aryl-arylamiden bei –78 °C in THF mit einem der Aryllithiumreagenzien R3-Li, die entweder kommerziell erhältlich oder über die entsprechenden Arylhalogenide zugänglich sind, gemäß in der Technik etablierter Verfahren hergestellt werden (Schema 2, Schritt F). Mit diesem Protokoll wurde nur die cis-Anordnung erhalten.
  • Schema 3
    Figure 00100001
  • Die Präkursor-N-[1-(2-oxo-cycloalkyl)-piperidin-4-yl]-N-aryl-arylsulfonamide werden durch die Oxidation von N-[1-(2-Hydroxy-cycloalkyl)-piperidin-4-yl]-N-aryl-arylsulfonamiden mit einem der vielen in der Technik etablierten Verfahren, zum Beispiel mit Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex in Gegenwart von Triethylamin und Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur erhalten. Dasselbe Verfahren gilt für die Synthese von N-[1-(2-Oxo-cycloalkyl)-piperidin-4-yl]-N-aryl-arylamide (Schema 3, Schritt E).
  • Der Präkursor des cyclischen sekundären Alkohols kann durch die Umsetzung eines geeignet funktionalisierten Amins mit einem cyclischen Epoxid (Schema 3, Schritt D), zum Beispiel durch das Mischen des Amins und des Epoxids in Ethanol bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, hergestellt werden.
  • Ein geeignet funktionalisiertes Amin kann durch die Umsetzung von N-tert-Butoxycarbonyl-4-piperidon oder N-Benzyl-4-piperidinon mit einem Amin R1NH2 (Schema 3, Schritt A), gefolgt von der Sulfonylierung oder Acylierung, wie oben beschrieben (Schema 3, Schritt B), erhalten werden. Die Schutzgruppe wird dann durch Säurehydrolyse oder Hydrierung gemäß der in der Technik etablierten Verfahren abgespalten (Schema 3, Schritt C).
  • Schema 4
    Figure 00100002
  • Alternativ kann ein zweiter Syntheseweg für die Synthese von N-[1-(2-Oxo-cycloalkyl)-piperidin-4-yl]-N-aryl-arylsulfonamiden oder N-[1-(2-Oxo-cycloalkyl)-piperidin-4-yl]-N-aryl-arylamiden gelten, wie in Schema 4 veranschaulicht. 1-(2-Hydroxy-cyclohexyl)-piperidin-4-on wird mit einem Amin R1NH2 in Gegenwart von Titantetraisopropoxid und Natriumcyanoborhydrid behandelt (Schema 4, Schritt B). Das resultierende 2-(4-Arylamino-piperidin-1-yl)-cyclohexanol wird mit einem Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex zu dem entsprechenden 2-(4-Arylamino-piperidin- 1-yl)-cyclohexanon oxidiert (Schema 4, Schritt C). Dieses wird an dem sekundären Amin entweder sulfonyliert oder acetyliert, wie oben beschrieben, was N-[1-(2-Oxo-cycloalkyl)-piperidin-4-yl]-N-aryl-arylsulfonamide oder N-[1-(2-Oxo-cycloalkyl)-piperidin-4-yl]-N-aryl-arylamide ergibt (Schema 4, Schritt D).
  • 1-(2-Hydroxy-cyclohexyl)-piperidin-4-on wird durch die Umsetzung von 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]decan mit Cyclohexenoxid, gefolgt von der Hydrolyse des Acetals in sauren Bedingungen hergestellt, wie in Schema 4, Schritt A gezeigt.
  • Schema 5
    Figure 00110001
  • Geeignet funktionalisierte Piperidine wie die, die in Schema 3 gezeigt sind, können auch mit 1-Aryl-cyclohexenoxid umgesetzt werden, wie in Schema 5 gezeigt, um Verbindungen der Erfindung bereitzustellen, in denen die Substituenten des Cycloalkanringes trans-angeordnet sind.
  • Schema 6
    Figure 00110002
  • Überdies können geeignet funktionalisierte Piperidine, wie die in Schema 3 gezeigten, mit (+/–)-3,7-Dioxabicyclo[4.1.0]-heptan (hergestellt, wie in: Tchelitcheff P.; C. R. Hebd. Seances Acad. Sci.; 224; 1947; 1722 beschrieben) umgesetzt (Schema 6, Schritt A) und die resultierenden Alkohole zu den entsprechenden Ketonen, wie oben beschrieben, oxidiert werden (Schema 6, Schritt B). Die Umsetzung solcher Ketone mit Aryllithiumreagenzien (analog zu Schema 2, Schritt F) liefert Verbindungen der Erfindung, worin X oder Y -O- ist.
  • 3. Herstellung von Verbindunen worin R2–R4, X und Y die oben beschriebene Bedeutung haben und R1 Heteroaryl ist
  • Die Verbindungen der Formel I, worin R1 ein heteroaromatischer Ring und A = CO ist, werden auch durch die Acylierung des entsprechenden heteroaromatischen Amins mit einem geeigneten Acylchlorid in Gegenwart einer starken nicht protischen Base, wie zum Beispiel 2-tert-Butylimino-2-diethylamino-1,3-dimethyl-perhydro-1,3,2-diazaphosphorin (BEMP) hergestellt. Zur Erleichterung der Reinigung der Reaktionsgemische können auch festphasengebundene nicht protische Basen verwendet werden, wie zum Beispiel Polystyrol-gebundenes BEMP. Sekundäre heteroaromatische Amine der Erfindung, bei denen R1 ein heteroaromatischer Ring, insbesondere ein Azinring, ist, werden durch die Umsetzung des entsprechenden primären Amins mit einem Heteroarylhalogenid, bevorzugt einem Heteroaryliodid oder -bromid in Gegenwart einer Base und einer katalytische Menge eines geeigneten Palladiumkomplexes hergestellt. Das primäre Präkursoramin kann durch die reduktive Aminierung des entsprechenden 4-Piperidons mit einer NH3-Quelle, zum Beispiel durch die Umsetzung mit Ammoniumformiat in Gegenwart von Pd(0), oder durch andere Verfahren, die in der Technik bekannt sind, hergestellt werden (Schema 7).
  • Schema 7
    Figure 00120001
  • Die Umwandlung zu einem Salz der Verbindungen der Formel I wird durch die Behandlung mit zumindest einer stöchiometrischen Menge einer geeigneten Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, und organischen Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Pyruvinsäure, Oxalsäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure und dergleichen, herbeigeführt. Typischerweise wird die freie Base in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Diethylether, Ethylacetat, Chloroform, Ethanol oder Methanol und dergleichen, aufgelöst und die Säure in einem ähnlichen Lösungsmittel zugegeben. Die Temperatur wird zwischen 0 °C und 50 °C gehalten. Das resultierende Salz fällt spontan aus oder kann mit einem weniger polaren Lösungsmittel aus der Lösung hervorgebracht werden.
  • Sie Säureadditionssalze der basischen Verbindungen der Formel I können zu den entsprechenden freien Basen durch die Behandlung mit zumindest einem stöchiometrischen Äquivalent einer geeigneten Base wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Ammoniak und dergleichen umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der Formel 1 und ihre pharmazeutisch nutzbaren Additionssalze haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Genauer gesagt, ist herausgefunden worden, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gute Inhibitoren für den Glycintransporter I (GlyT-1) sind.
  • Die Verbindungen wurden gemäß dem nachstehend angegebenen Test untersucht.
  • Lösungen und Materialien
  • DMEM-Vollmedium: DMEM (Gibco Life-technologies), hohe Glukose, fetales Rinderserum (FBS) 5 %, (Gibco life technologies), Penizillin/Streptomycin 1 % (Gibco life technologies), Geneticin 1 mg/ml (Gibco life technologies), Proline 19,8 mg/0,5 l Medium (Sigma).
  • Aufnahne-Puffer (UB): 150 mM NaCl, 10 mM Hepes-Tris, pH 7,4, 1 mM CaCl2, 2,5 mM KCl, 2,5 mM MgSO4, 10 mM (+)D-Glucose.
  • Ovarialzellen vom chinesischen Hamster (CHO-Zellen), die stabil mit hglyT1b-cDNA transfektiert waren, Klon A467-47.
  • Glycin-Aufnahme-Inhibierungsassay (hGlyT-1b)
  • Am Tag 1 wurden Säugerzellen, (CHO), transfektiert mit hGlyT-1b-cDNA (Klon A467-47), mit einer Dichte von 50.000 Zellen/Loch in DMEM-Vollmedium in 96-Loch-Kulturplatten plattiert. Am Tag 2 wurde das Medium abgesaugt und die Zellen wurden zweimal mit dem Aufnahme-Puffer (UB) gewaschen. Die Zellen wurden dann 30 min bei 22 °C entweder mit (i) einem nicht potentiellen Konkurrenten, (ii) 10 mM nicht radioaktivem Glycin, (iii) einer Konzentration eines potentiellen Inhibitors inkubiert. Es wurde ein Bereich von Konzentrationen des potentiellen Inhibitors zur Erzeugung von Daten für die Berechnung der Konzentration an Inhibitor, die zu 50 % der Wirkung führt (z. B. IC50 die Konzentration an Konkurrenzmittel, die die Glycinaufnahme zu 50 % inhibiert). Dann wurde unmittelbar eine Lösung, die [3H]-Glycin 60 nM (11 ~ 16 Ci/mmol) und 25 μM nicht radioaktives Glycin enthält, zugegeben. Die Zellen wurden dann unter vorsichtigem Rühren für 30 min bei 22–24 °C inkubiert, wonach die Reaktion durch das Absaugen des Gemisches und Waschen (dreimal) mit eiskaltem UB gestoppt wurde. Die Zellen wurden mit Szintillationsflüssigkeit lysiert, 3 Stunden geschüttelt und die Radioaktivität der Zellen wurde unter Verwendung eines Szintillationszählers gezählt.
  • Die bevorzugten Verbindungen zeigen einen IC50 (μM) bei GlyT-1 im Bereich von 0,015–0,100, wie in der nachstehenden Tabelle gezeigt.
  • Figure 00140001
  • Die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel I können als Medikamente, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können oral, z. B. in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees, harten und weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann jedoch auch rektal, z. B. in Form von Zäpfchen, parenteral, z. B. in Form von Injektionslösungen, vorgenommen werden.
  • Die Verbindungen der Formel I können mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Trägern zur Produktion pharmazeutischer Präparate verarbeitet werden. Laktose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäuren oder deren Salze und dergleichen, können beispielsweise als solche Träger für Tabletten, beschichtete Tabletten, Dragees und harte Gelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Träger für weiche Gelatinekapseln sind zum Beispiel Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen. In Abhängigkeit der Abstammung der Wirksubstanz sind im Falle von weichen Gelatinekapseln jedoch für gewöhnlich keine Träger erforderlich. Geeignete Träger für die Herstellung von Lösungen und Sirups sind zum Beispiel Wasser, Polyole, Glycerol, Pflanzenöl und dergleichen. Geeignete Träger für Zäpfchen sind zum Beispiel natürliche und gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbfeste oder flüssige Polyole und dergleichen.
  • Die pharmazeutischen Präparate können überdies Konservierungsstoffe, Löslichmacher, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Färbemittel, Geschmacksmittel, Salze zur Variierung des osmotischen Druckes, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidationsmittel enthalten. Sie enthalten zudem noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen.
  • Medikamente, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und einen therapeutisch inerten Träger enthalten, sind auch ein Ziel der vorliegenden Erfindung, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung, welches das Bringen einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I und/oder pharmazeutisch akzeptabler Säureadditionssalze und, je nach Bedarf einer oder mehrerer therapeutisch wertvoller Substanzen zusammen mit einem oder mehreren therapeutisch inerten Träger(n) in eine galenische Verabreichungsform umfaßt.
  • Die am stärksten bevorzugten Indikationen gemäß der vorliegenden Erfindung sind die, die Erkrankungen des zentralen Nervensystems umfassen, zum Beispiel die Behandlung oder Vorbeugung von Schizophrenie, Wahrnehmungsstörung und der Alzheimer-Krankheit.
  • Die Dosis kann innerhalb breiter Grenzen variieren und ist natürlich auf die individuellen Vorraussetzungen in jedem speziellen Fall einzustellen. Bei der oralen Verabreichung kann die Dosis für Erwachsene von etwa 0,01 mg bis etwa 1000 mg pro Tag einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder der entsprechenden Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon variieren. Die tägliche Dosis kann als eine Einzeldosis oder in geteilten Dosen verabreicht werden und außerdem kann die obere Grenze überschritten werden, sofern dies für notwendig erachtet wird.
  • Tablettenformulierung (Naßgranulation)
    Figure 00150001
  • Herstellungsverfahren
    • 1. Mischen der Punkte 1, 2, 3 und 4 und Granulieren mit gereinigtem Wasser.
    • 2. Trocknen des Granulats bei 50 °C.
    • 3. Führen des Granulats durch die geeignete Mahlvorrichtung.
    • 4. Zugabe von Punkt 5 und Mischen für drei Minuten, Komprimieren auf einer geeigneten Presse.
  • Kapselformulierung
    Figure 00150002
  • Herstellungsverfahren
    • 1. Mischen der Punkte 1, 2 und 3 in einem geeigneten Mixer für 30 Minuten.
    • 2. Zugabe der Punkte 4 und 5 und Mischen für 3 Minuten.
    • 3. Füllen in eine geeignete Kapsel.
  • Beispiel 1
  • (+/–)-3,4-Dichlor-N-phenyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung wurde wie in Schema 1 veranschaulicht hergestellt.
    • (A) Herstellung von (+/–)-cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-on. Zu einer Lösung aus 2-Phenyl-cyclohexanon (46,0 g, 264 mmol) und 1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4,5]decan (31,5 g, 220 mmol) in Toluol (380 ml) wurde p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (4,18 g, 22,0 mmol) gegeben und das Gemisch wurde in einem Apparat, ausgestattet mit einem Dean-Stark-Sammelgefäß, 24 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann eingedampft und das resultierende rohe Enamin in 1,2-Dichlorethan (900 ml) und Essigsäure (8,00 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Natriumtriacetoxytetratrihydrat (69,0 g, 308 mmol) portionsweise zugegeben. Nach einer Gesamtreaktionszeit von 2,5 h wurde das Reaktionsgemisch mit 2N NaOH (250 ml) behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die gesammelten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Reinigung des Rohproduktes über einem Kieselgelpfropfen (10 : 1) mit n-Heptan/Ethylacetat 10 : 1, dann mit n-Heptan/Ethylacetat 9 : 1 und schließlich Ethylacetat als Elutionsmittel ergab (+/–)-8-(cis-2-Phenyl-cyclohexyl)-1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]decan (44,8 g, 68 %) als ein gelbes Öl, MS (ISP): m/e = 302,4 (M+H+). Eine Lösung aus (+/–)-8-(cis-2-Phenyl-cyclohexyl)-1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]decan (44,8 g) in MeOH (100 ml) und 6N HCl (445 ml) wurde 16 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit festem Natriumcarbonat basisch gemacht, mit Dichlormethan extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie über Kieselgel mit n-Heptan als Elutionsmittel gereinigt. Es wurde (+/–)-1-(cis-2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-on (28,8 g, 75 %) als ein klebriges gelbes Öl erhalten, MS (1SP): m/e = 258,3 (M+H+).
    • (B) Reduktive Aminierung zu (+/–)-phenyl-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin. Eine Lösung aus (+/–)-cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-on (0,500 g, 1,94 mmol) und Anilin (0,360 g, 3,88 mmol) in technischem Ethanol (3 ml) wurde mit Ti(OiPr)4 (1,10 g, 1,15 ml, 3,88 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde auf 60 °C erwärmt und 2,5 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Natriumcyanotetrahydridborat (0,244 g, 3,88 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan (40 ml) verdünnt und unter kräftigem Rühren mit NaOH 5N (2 ml) und Natriumsulfat (3,0 g) behandelt. Nach 15 Minuten trennten sich weiße Feststoffe aus einer klaren Lösung, die filtriert und zu einem Rohöl eingedampft wurden. Die Reinigung wurde durch Flashchromatographie (20–70 % Ether in Dichlormethan) herbeigeführt. Das Titelamin (0,460 g, 70 %) wurde als ein zerfließender weißer Feststoff erhalten, MS (ISP): m/e = 335,2 (M+H+).
    • (C) Sulfonylierung zu (+/–)-3,4-Dichlor-N-phenyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid. Eine Lösung aus (+/–)-Phenyl-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin (0,105 mg, 0,310 mmol) in trockenem Pyridin (1,5 ml) und Dichlormethan (1,0 ml) wurde mit einer Lösung aus 3,4-Dichlorbenzolsulfonylchlorid (0,131 mg, 0,530 mmol) in Dichlormethan (1,0 ml) behandelt und bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde dann mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser und Natriumhydroxid 1N (1,0 ml) gequencht. Die Phasen wurden getrennt und die wässerige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann zu einem rohen Rest konzentriert. Dieser wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat 10–30 % in Heptan gereinigt. Die Titelverbindung des Beispiels (0,158 g, 92 %) wurde als gebrochen weißer Feststoff erhalten, MS (ISP): m/e = 543,3 und 545,3 (M+H+).
  • Beispiel 2
  • (+/–)-3,4-Dichlor-N-phenyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid
  • Die Verbindung dieses Beispiels wurde wie in Beispiel 1 durch die Schritte (A) bis (B) hergestellt. Schritt (C) wurde durch das folgende Verfahren ausgetauscht:
    • (C) Acylierung zu (+/–)-3,4-Dichlor-N-phenyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid. Eine Lösung aus (+/–)-phenyl-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin (0,017 g, 0,050 mmol), Dimethylaminopyridin (0,012 g, 0,010 mmol) und 1-Methoxy-2-methyl-1-trimethylsiloxypropen (0,020 ml, 0,10 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (0,5 ml) wurde mit einer Lösung aus 3,4-Dichlorbenzoylchlorid (16 mg, 0,075 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (0,37 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 20 h auf einem Buchi Syncore Shaker geschüttelt, dann mit Wasser (0,15 ml) gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde dann direkt in eine präparative HPLC-Säule (YMC ODS-AQ; 50 × 20 mm; 5 μm; Fluß: 30 ml/min; Laufzeit: 5 min; Gradient: 20–80 % Acetonitril in Wasser; Detektion: Lichtstreuung) injiziert. Die Titelverbindung (7,0 mg, 28 %) wurde als ein weißer Feststoff erhalten, MS (ISP): m/e = 507,30 (M+H+).
  • Beispiel 3
  • (+/–)-4-Methoxy-N-(3-methoxy-phenyl)-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 535,5 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von 3-Methoxyanilin durchgeführt und ergab (+/–)-(3-Methoxy-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl)-amin, das mit 4-Methoxy-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 4
  • (+/–)-N-Phenyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-isobutyramid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 405,6 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von Anilin durchgeführt und ergab (+/–)-phenyl-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 2-Methyl-propanoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 5
  • (+/–)-3-Methoxy-N-(3-methoxy-phenyl)-N-[cis-1-(2-pheny 1-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 499,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 3-Methoxyanilin durchgeführt und ergab (+/–)-(3-Methoxy-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 3-Methoxybenzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 6
  • (+/–)-N-(3-Methoxy-phenyl)-2-phenyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-acetamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 483,5 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 3-Methoxyanilin durchgeführt und ergab (+/–)-(3-Methoxy-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 2-Phenyl-acetylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 7
  • (+/–)-N-Phenyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 439,5 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von Anilin durchgeführt und ergab (+/–)-Phenyl-[cis-1 -(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit Benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 8
  • (+/–)-N-(3-Methoxy-phenyl)-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 469,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von 3-Methoxyanilin durchgeführt und ergab (+/–)-(3-Methoxy-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit Benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 9
  • (+/–)-N-Benzyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 453,6 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von Benzylamin durchgeführt und ergab (+/–)-Benzyl-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit Benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 10
  • (+/–)-N-Phenyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 475,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von Anilin durchgeführt und ergab (+/–)-phenyl-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit Benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 11
  • (+/–)-4-Methoxy-N-phenyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 505,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von Anilin durchgeführt und ergab (+/–)-Phenyl-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 4-Methoxy-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 12
  • (+/–)-N-(3-Methoxy-phenyl)-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 505,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von 3-Methoxyanilin durchgeführt und ergab (+/–)-(3-Methoxy-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit Benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 13
  • (+/–)-N-Benzyl-4-methoxy-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 519,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von Benzylamin durchgeführt und ergab (+/–)-Benzyl-[cis-1 -(2-phenylcyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 4-Methoxy-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 14
  • (+/–)-N-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-p-tolyl-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 453,6 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von p-Tolylamin durchgeführt und ergab [cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-p-tolyl-amin, das dann mit Benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 15
  • (+/–)-2-Methyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-p-tolyl-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 467,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von p-Tolylamin durchgeführt und ergab [cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-p-tolyl-amin, das dann mit 2-Methyl-benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 16
  • (+/–)-N-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-p-tolyl-3-trifluormethyl-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 521,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von p-Tolyl-amin durchgeführt und ergab [cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-p-tolyl-amin, das dann mit 3-Trifluormethyl-benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 17
  • (+/–)-3-Methoxy-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-p-tolyl-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 483,5 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von p-Tolyl-amin durchgeführt und ergab [cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-p-tolyl-amin, das dann mit 3-Methoxy-benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 18
  • (+/–)-4-Methyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-p-tolyl-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 467,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von p-Tolyl-amin durchgeführt und ergab [cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-p-tolyl-amin, das dann mit 4-Methyl-benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 19
  • (+/–)-4-Chlor-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-p-tolyl-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 487,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von p-Tolyl-amin durchgeführt und ergab [cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-p-tolyl-amin, das dann mit 4-Chlor-benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 20
  • (+/–)-4-Methoxy-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-p-tolyl-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 483,6 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von p-Tolyl-amin durchgeführt und ergab [cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-p-tolyl-amin, das dann mit 4-Methoxy-benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 21
  • (+/–)-3,4-Dichlor-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-p-tolyl-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 521,4, 523,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von p-Tolyl-amin durchgeführt und ergab [cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-p-tolyl-amin, das dann mit 3,4-Dichlor-benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 22
  • (+/–)-4-Fluor-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-p-tolyl-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 471,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von p-Tolyl-amin durchgeführt und ergab [cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-p-tolyl-amin, das dann mit 4-Fluorbenzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 23
  • (+/–)-N-(4-Methoxy-phenyl)-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 469,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Methoxy-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(4-Methoxy-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das dann mit Benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 24
  • (+/–)-N-(4-Methoxy-phenyl)-2-methyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 483,5 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Methoxy-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(4-Methoxy-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das dann mit 2-Methyl-benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 25
  • (+/–)-N-(4-Methoxy-phenyl)-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-3-trifluormethyl-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 537,5 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Methoxy-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(4-Methoxy-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das dann mit 3-Trifluormethyl-benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 26
  • (+/–)-3-Methoxy-N-(4-methoxy-phenyl)-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 499,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Methoxy-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(4-Methoxy-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das dann mit 3-Methoxy-benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 27
  • (+/–)-N-(4-Methoxy-phenyl)-4-methyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 483,60 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Methoxy-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(4-Methoxy-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das dann mit 4-Methyl-benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 28
  • (+/–)-4-Chlor-N-(4-methoxy-phenyl)-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 503,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Methoxy-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(4-Methoxy-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das dann mit 4-Chlor-benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 29
  • (+/–)-3,4-Dichlor-N-(4-methoxy-phenyl)-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 537,4, 539,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Methoxy-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(4-Methoxy-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das dann mit 3,4-Dichlor-benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 30
  • (+/–)-4-Fluor-N-(4-methoxy-phenyl)-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 487,40 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Methoxy-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(4-Methoxy-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das dann mit 4-Fluor-benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 31
  • (+/–)-Thiophen-2-carbonsäure(4-methoxy-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 475,40 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Methoxy-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(4-Methoxy-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das dann mit 2-Thiophencarbonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 32
  • (+/–)-N-(4-Chlor-phenyl)-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 473,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Chlor-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(4-Chlor-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das dann mit Benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 33
  • (+/–)-N-(4-Chlor-phenyl)-2-methyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 487,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Chlor-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(4-Chlor-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das dann mit 2-Methyl-Benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 34
  • (+/–)-N-(4-Chlor-phenyl)-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-3-trifluormethyl-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 541,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Chlor-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(4-Chlor-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das dann mit 3-Trifluormethyl-Benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 35
  • (+/–)-N-(4-Chlor-phenyl)-3-methoxy-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 503,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Chlor-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(4-Chlor-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das dann mit 3-Methoxy-benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 36
  • (+/–)-4-Chlor-N-(4-chlor-phenyl)-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 507,5, 509,5 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Chlor-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(4-Chlor-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das dann mit 4-Chlor-benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 37
  • (+/–)-N-(4-Chlor-phenyl)-4-methoxy-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 503,5 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Chlor-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(4-Chlor-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das dann mit 4-Methoxy-benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 38
  • (+/–)-3,4-Dichlor-N-(4-chlor-phenyl)-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 507,5, 509,5 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Chlor-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(4-Chlor-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das dann mit 3,4-Dichlor-benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 39
  • (+/–)-N-(4-Chlor-phenyl)-4-fluor-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 491,30 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Chlor-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(4-Chlor-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das dann mit 4-Fluor-benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 40
  • (+/–)-Thiophen-2-carbonsäure(4-chlor-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 479,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Chlor-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(4-Chlor-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das dann mit 2-Thiophencarbonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 41
  • (+/–)-3-Methoxy-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-p-tolyl-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 519,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von p-Tolyl-amin durchgeführt und ergab (+/–)-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-p-tolyl-amin, das dann mit 3-Methoxy-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 42
  • (+/–)-4-Chlor-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-p-tolyl-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 523,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von p-Tolyl-amin durchgeführt und ergab (+/–)-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-p-tolyl-amin, das dann mit 4-Chlor-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgewandelt wurde.
  • Beispiel 43
  • (+/–)-3,4-Dichlor-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-p-tolyl-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 557,3, 559,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von p-Tolyl-amin durchgeführt und ergab (+/–)-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-p-tolyl-amin, das dann mit 3,4-Dichlor-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 44
  • (+/–)-3,4-Dichlor-N-(4-methoxy-phenyl)-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 573,3, 575,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Methoxy-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(4-Methoxy-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 3,4-Dichlor-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgewandelt wurde.
  • Beispiel 45
  • (+/–)-4-Chlor-N-(4-chlor-phenyl)-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 543,3, 545,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Chlor-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(4-Chlor-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 46
  • (+/–)-N-(4-Chlor-phenyl)-4-methoxy-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 539,5 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Chlor-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(4-Chlor-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 4-Methoxy-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 47
  • (+/–)-Thiophen-2-sulfonsäure[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-p-tolyl-amid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 495,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von p-Tolyl-amin durchgeführt und ergab (+/–)-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-p-tolyl-amin, das mit 2-Thiophenyl-sulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 48
  • (+/–)-N-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-p-tolyl-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 489,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von p-Tolyl-amin durchgeführt und ergab (+/–)-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-p-tolyl-amin, das mit Benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 49
  • (+/–)-2-Methyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-p-tolyl-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 503,5 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von p-Tolyl-amin durchgeführt und ergab (+/–)-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-p-tolyl-amin, das mit 2-Methyl-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 50
  • (+/–)-4-Methyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-p-tolyl-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 503,5 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von p-Tolyl-amin durchgeführt und ergab (+/–)-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-p-tolyl-amin, das mit 4-Methyl-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 51
  • (+/–)-N-(4-Chlor-phenyl)-2-methyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 523,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Chlor-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(4-Chlor-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 2-Methyl-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 52
  • (+/–)-N-(4-Chlor-phenyl)-3-methoxy-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 539,5 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Chlor-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(4-Chlor-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 3-Methoxy-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 53
  • (+/–)-N-(4-Chlor-phenyl)-4-methyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 523,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Chlor-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(4-Chlor-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 4-Methyl-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 54
  • (+/–)-3,4-Dichlor-N-(4-chlor-phenyl)-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 577,1, 579,1 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Chlor-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(4-Chlor-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 3,4-Dichlor-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 55
  • (+/–)-N-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-p-tolyl-3-trifluormethyl-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 557,5 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von p-Tolyl-amin durchgeführt und ergab (+/–)-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-p-tolyl-amin, das mit 3-Trifluormethyl-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 56
  • (+/–)-N-(4-Methoxy-phenyl)-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 505,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Methoxy-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(4-Methoxy-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit Benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 57
  • (+/–)-N-(4-Methnxy-phenyl)-2-methyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 519,5 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Methoxy-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(4-Methoxy-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 2-Methyl-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 58
  • (+/–)-N-(4-Methoxy-phenyl)-4-methyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 519,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Methoxy-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(4-Methoxy-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 4-Methyl-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 59
  • (+/–)-4-Chlor-N-(4-methoxy-phenyl)-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 539,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Methoxy-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(4-Methoxy-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 4-Chlor-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 60
  • (+/–)-N-(3,4-Dichlor-phenyl)-4-methoxy-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 573,3, 575,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 3,4-Dichlor-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(3,4-Dichlor-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 4-Methoxy-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 61
  • (+/–)-4-Chlor-N-(3-methoxy-phenyl)-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 539,5 (M+H-), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von 3-Methoxy-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(3-Methoxy-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 4-Chlor-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 62
  • (+/–)-N-(3-Methoxy-phenyl)-4-methyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 519,5 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von 3-Methoxy-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(3-Methoxy-phenyl)- [cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 4-Methyl-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 63
  • (+/–)-3,4-Dichlor-N-(3-methoxy-phenyl)-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 573,3, 575,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 3-Methoxy-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(3-Methoxy-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 3,4-Dichlor-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 64
  • (+/–)-4-Fluor-N-(3-methoxy-phenyl)-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 523,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von 3-Methoxy-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(3-Methoxy-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 4-Fluor-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 65
  • (+/–)-N-(3-Methoxy-phenyl)-2-methyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 519,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 3-Methoxy-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(3-Methoxy-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 2-Methyl-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 66
  • (+/–)-4-Chlor-N-(4-fluor-phenyl)-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 527,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Fluor-anilin durchgeführt und ergab (+/–)(4-Fluor-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 4-Chlor-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 67
  • (+/–)-N-(4-Fluor-phenyl)-4-methyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 507,5 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Fluor-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(4-Fluor-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 4-Methyl-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 68
  • (+/–)-3,4-Dichlor-N-(4-fluor-phenyl)-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 561,4, 563,4 (Ma + H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Fluor-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(4-Fluor-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 3,4-Dichlor-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 69
  • (+/–)-N-(4-Fluor-phenyl)-4-methoxy-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 523,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Fluor-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(4-Fluor-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 4-Methoxy-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 70
  • (+/–)-4-Fluor-N-(4-fluor-phenyl)-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 511,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Fluor-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(4-Fluor-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit4-Fluor-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 71
  • (+/–)-N-(4-Fluor-phenyl)-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 493,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Fluor-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(4-Fluor-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit Benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 72
  • (+/–)-N-(4-Fluor-phenyl)-2-methyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 507,5 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Fluor-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(4-Fluor-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 2-Methyl-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 73
  • (+/–)-4-Chlor-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-(3-trifluormethyl-phenyl)-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 577,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von 3-Trifluormethyl-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-(3-trifluormethyl-phenyl)-amin, das mit 4-Chlor-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 74
  • (+/–)-4-Methyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-(3-trifluormethyl-phenyl)-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 557,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), Schritt (B) wurde unter Verwendung von 3-Trifluormethyl-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-(3-trifluormethyl-phenyl)-amin, das mit 4-Methyl-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 75
  • (+/–)-4-Methoxy-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-(3-trifluormethyl-phenyl)-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 573,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 3-Trifluormethyl-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-(3-trifluormethyl-phenyl)-amin, das mit 4-Methoxy-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 76
  • (+/–)-4-Fluor-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-(3-trifluormethyl-phenyl)-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 561,5 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von 3-Trifluormethyl-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-(3-trifluormethyl-phenyl)-amin, das mit 4-Fluor-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 77
  • (+/–)-N-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-(3-trifluormethyl-phenyl)-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 543,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von 3-Trifluormethyl-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-(3-trifluormethyl-phenyl)-amin, das mit Benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 78
  • (+/–)-2-Methyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-(3-trifluormethyl-phenyl)-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 557,5 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von 3-Trifluormethyl-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-(3-trifluormethyl-phenyl)-amin, das mit 2-Methyl-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 79
  • (+/–)-4-Chlor-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexy 1)-piperidin-4-yl]-N-o-tolyl-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 523,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von o-Tolyl-amin durchgeführt und ergab (+/–)-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-o-tolyl-amin, das mit 4-Chlor-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 80
  • (+/–)-4-Methyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-o-tolyl-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 503,5 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von o-Tolyl-amin durchgeführt und ergab (+/–)-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-o-tolyl-amin, das mit 4-Methyl-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 81
  • (+/–)-3,4-Dichlor-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-o-tolyl-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 557,4, 559,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von o-Tolyl-amin durchgeführt und ergab (+/–)-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-o-tolyl-amin, das mit 3,4-Dichlor-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 82
  • (+/–)-4-Methoxy-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-o-tolyl-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 519,5 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von o-Tolyl-amin durchgeführt und ergab (+/–)-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-o-tolyl-amin, das mir 4-Methoxy-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 83
  • (+/–)-4-Fluor-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-o-tolyl-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 507,5 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von o-Tolyl-amin durchgeführt und ergab (+/–)-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-o-tolyl-amin, das mit 4-Fluor-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 84
  • (+/–)-N-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-o-tolyl-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 489,5 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von o-Tolyl-amin durchgeführt und ergab (+/–)-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-o-tolyl-amin, das mit Benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 85
  • (+/–)-2-Methyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-o-tolyl-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 503,5 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von o-Tolyl-amin durchgeführt und ergab (+/–)-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-o-tolyl-amin, das mit 2-Methyl-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 86
  • (+/–)-4-Chlor-N-phenyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 509,5 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von Anilin durchgeführt und ergab (+/–)-Phenyl-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 4-Chlor-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 87
  • (+/–)-4-Methyl-N-phenyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 489,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von Anilin durchgeführt und ergab (+/–)-Phenyl-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 4-Methyl-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 88
  • (+/–)-4-Fluor-N-phenyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 493,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von Anilin durchgeführt und ergab (+/–)-Phenyl-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 4-Fluor-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 89
  • (+/–)-2-Methyl-N-phenyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 489,5 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von Anilin durchgeführt und ergab (+/–)-Phenyl-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 2-Methyl-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 90
  • (+/–)-N-Benzyl-4-chlor-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 523,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von Benzylamin durchgeführt und ergab (+/–)-Benzyl-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 4-Chlor-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 91
  • (+/–)-N-Benzyl-4-methyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzol sulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 503,5 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von Benzylamin durchgeführt und ergab (+/–)-Benzyl-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 4-Methyl-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 92
  • (+/–)-N-(3,4-Dichlor-phenyl)-2-methyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 557,4, 559,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 3,4-Dichlor-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(3,4-Dichlor-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 2-Methyl-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 93
  • (+/–)-4-Chlor-N-(3,4-dichlor-phenyl)-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 577,2, 579,2 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 3,4-Dichlor-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(3,4-Dichlor- phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 4-Chlor-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 94
  • (+/–)-4-Nitro-N-phenyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 520,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von Anilin durchgeführt und ergab (+/–)-Phenyl-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 4-Nitro-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 95
  • (+/–)-4-Amino-N-phenyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 490,3 (M+H+); wurde durch Hydrierung von (+/–)-4-Nitro-N-phenyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt. (+/–)-4-Nitro-N-phenyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid (0,05 g, 0,096 mmol) wurde in Isopropanol (3 ml) suspendiert und das Gemisch wurde mit Argon gespült. Palladiumhydroxid auf Aktivkohle wurde zu der Suspension gegeben, die dann unter Wasserstoffatmosphäre gesetzt und bei Raumtemperatur 20 h gerührt wurde. Der Katalysator wurde dann abfiltriert und das Lösungsmittel wurde eingedampft, wodurch die Titelverbindung als weißer schaumiger Feststoff zurückblieb (0,039 g, 82 %).
  • Beispiel 96
  • (+)-4-Methoxy-N-phenyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 505,5 (M+H+), wurde durch chromatographische Trennung von (+/–)-4-Methoxy-N-phenyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid auf einer chiralen Säule [Chiralpak AD, Lösung: Ethanol (2 ml)/Heptan (3 ml), Elution: 5 % Isopropanol in Heptan, Fluß: 35 ml/min, Wellenlänge: 245 nm, Retentionszeit: 26,73 min] erhalten.
  • Beispiel 97
  • (–)-4-Methoxy-N-phenyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 505,5 (M+H+), wurde durch chromatographische Trennung von (+/–)-4-Methoxy-N-phenyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid auf einer chiralen Säule [Chiralpak AD, Lösung: Ethanol (2 ml)/Heptan (3 ml), Elution: 5 % Isopropanol in Heptan, Fluß: 35 ml/min, Wellenlänge: 245 nm, Retentionszeit: 32,5 min] erhalten.
  • Beispiel 98
  • (+/–)-N-(4-Fluor-phenyl)-N-[cis-1-(2-hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-3-methoxy-benzamid
  • Die Titelverbindung wurde wie in den Schemata 2 und 3 veranschaulicht hergestellt.
    • (A) Reduktive Aminierung zu 4-(4-Fluor-phenylamino)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester. Zu einer Lösung aus 1-Boc-4-piperidon (10,0 g, 50,0 mmol) in 1,2-Dichlorethan (100 ml) wurden 4-Fluoranilin (5,60 g, 50,0 mmol), Essigsäure (6,20 ml, 103 mmol) und Natriumtriacetoxytetrahydridoborat (16,8 g, 75,3 mmol) gegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 18 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Natriumhydroxid 1N (200 ml) gequencht. Die wässerige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in Ether aufgenommen, um einen Niederschlag bereitzustellen. Die Filtration führte zu 4-(4-Fluor-phenylamino)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (11,1 g, 75 %) als gebrochen weißer Feststoff, MS (ISP): m/e = 295,3 (M+H+).
    • (B) Acylierung zu 4-[(4-Fluor-phenyl)-(3-methoxy-benzoyl)-amino]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester. Zu einer Lösung aus 4-(4-Fluor-phenylamino)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (5,0 g, 17 mmol) in Dichlormethan (60 ml) wurden Triethylamin (5,9 ml, 42 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (0,21 g, 1,7 mmol) und 3-Methoxy-benzoylchlorid (3,5 g, 20 mmol) gegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 20 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (50 ml) gequencht. Die wässerige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in Ether aufgenommen, um einen Niederschlag bereitzustellen. Die Filtration führte zu 4-[(4-Fluor-phenyl)-(3-Methoxy-benzoyl)-amino]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (6,2 g, 84 %) als weißer Feststoff, MS (ISP): m/e = 429,3 (M+H+).
    • (C) Entschützung zu N-(4-Fluor-phenyl)-3-methoxy-N-piperidin-4-yl-benzamid. Zu einer 0 °C-Lösung aus 4-[(4-Fluor-phenyl)-(3-methoxy-benzoyl)-amino]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (6,0 g, 14 mmol) in Dichlormethan (60 ml) wurde Trifluoressigsäure (11 ml, 141 mmol) gegeben. Nach 1,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in Dichlormethan und Natriumhydroxid (1N) aufgenommen. Die wässerige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in Ether aufgenommen, um einen Niederschlag bereitzustellen. Die Filtration führte zu N-(4-Fluor-phenyl)-3-methoxy-N-piperidin-4-yl-benzamid (4,2 g, 90 %) als hellgelber Feststoff, MS (ISP): m/e = 329,3 (M+H+).
    • (D) Herstellung von (+/–)-N-(4-Fluor-phenyl)-N-[trans-1-(2-hydroxy-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-3-methoxy-benzamid. Zu einer Lösung aus N-(4-Fluor-phenyl)-3-methoxy-N-piperidin-4-yl-benzamid (3,0 g, 9,1 mmol) in Ethanol (30 ml) wurde Cyclohexenoxid (0,90 ml, 9,1 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 44 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und konzentriert. Der Rest wurde in Ether eine Stunden gekocht und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, wodurch ein Niederschlag entstand. Die Filtration führte zu (+/–)-N-(4-Fluor-phenyl)-N-[trans-1-(2-hydroxy-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-3-methoxy-benzamid (3,5 g, 90 %) als hellgelber Feststoff, MS (ISP): m/e = 427,3 (M+H+).
    • (E) Oxidation zu (+/–)-N-(4-Fluor-phenyl)-3-methoxy-N-[1-(2-oxo-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid. Zu einer Lösung aus (+/–)-N-(4-Fluor-phenyl)-N-[trans-1-(2-hydroxy-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-3-methoxy-benzamid (1,0 g, 2,3 mmol) in Dichlormethan (6,0 ml) und Dimethylsulfoxid (6,0 ml) wurde Triethylamin (1,6 ml, 12 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0 °C abgekühlt und eine Lösung aus Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex (1,1 g, 7,0 mmol) in Dimethylsulfoxid wurde tropfenweise zugegeben. Nach 2 Stunden Rühren bei RT wurde das Reaktionsgemisch in Wasser und Dichlormethan gegossen. Die wässerige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde über Kieselgel (CH2Cl2 – MeOH 97 : 3) chromatographiert, wodurch (+/–)-N-(4-Fluor-phenyl)-3-methoxy-N-[1-(2-oxo-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid (0,82 g, 83 %) als weißer Feststoff bereitgestellt wurde, MS (ISP): m/e = 425,3 (M+H+).
    • (F) Herstellung von (+/–)-N-(4-Fluor-phenyl)-N-[cis-1-(2-hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-3-methoxy-benzamid. Zu einer –78 °C-Lösung aus (+/–)-N-(4-Fluor-phenyl)-3-methoxy-N-[1-(2-oxo-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid (0,13 g, 0,30 mmol) in Tetrahydrofuran (2,5 ml) wurde Phenyllithium (1,7 M Lösung in Cy clohexan/Ether, 0,18 ml, 0,30 mmol) gegeben. Nach 40 min Rühren bei –78 °C wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigtem Ammoniumchlorid (5 ml) gequencht und die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde über Kieselgel (CH2Cl2/MeOH 99 : 1) chromatographiert, wodurch (+/–)-N-(4-Fluor-phenyl)-N-[cis-1-(2-hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-3-methoxy-benzamid (0,050 g, 34 %) als weißer Schaum erhalten wurde, MS (ISP): m/e = 503,4 (M+H+).
  • Beispiel 99
  • (+/–)-N-[cis-1-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-N-phenyl-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem in den Schemata 2 und 4 veranschaulichten Verfahren hergestellt. (A) Herstellung von (+/–)-trans-1-(2-Hydroxy-cyclohexyl)-piperidin-4-on. Zu einer Lösung aus 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]decan (14,7 g, 100 mmol) in Ethanol (75 ml) wurde Cyclohexenoxid (10,0 g, 100 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 40 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und konzentriert. Der Rest wurde über Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 4 : 1) chromatographiert, wodurch (+/–)-trans-2-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-cyclohexanol (22,1 g, 91 %) als weißer Feststoff erhalten wurde, MS (ISP): m/e = 241,2 (M+).
  • Eine Lösung aus (+/–)-trans-2-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-cyclohexanol (1,50 g, 6,25 mmol) in Dioxan (45 ml) wurde mit 5N Hydrogenchlorid (10 ml) behandelt. Das Gemisch wurde auf 105 °C erwärmt und 4 h gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser (9 ml) zu dem Gemisch gegeben, das dann durch langsame Zugabe von 5N Natriumhydroxid auf einen pH von 14 basisch gemacht wurde. Das Gemisch wurde dann dreimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat und konzentriert. Das restliche Öl wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit Methanol 0–5 % in Dichlormethan gereinigt. (+/–)-trans-1-(2-Hydroxy-cyclohexyl)-piperidin-4-on (0,830 g, 68 %) wurde als weißer Feststoff erhalten, MS (ISP): m/e = 198,3 (M+H+).
  • (B) Reduktive Aminierung zu (+/–)-trans-2-(4-Phenylamino-piperidin-1-yl)-cyclohexanol.
  • Eine Lösung aus (+/–)-trans-1-(2-Hydroxy-cyclohexyl)-piperidin-4-on (0,68 g, 3,4 mmol) in Ethanol (4 ml) wurde mit Anilin (0,32 g, 3,4 mmol) und Titaniumtetraisopropoxid (1,2 g, 4,1 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde auf 38 °C erwärmt und 15 h gerührt. Nach dem Abkühlen auf 0 °C mittels eines Eis/Wasser-Bades wurde Natriumtetrahydridoborat (0,19 g, 5,1 mmol) portionsweise zugegeben, woraufhin eine starke Wasserstoffentwicklung stattfand. Die resultierende Aufschlämmung wurde mit Ethanol (4 ml) verdünnt und bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde weiter mit Ethanol verdünnt und mit 1N Natriumhydroxid gequencht. Die beiden Phasen wurden getrennt und die wässerige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rest wurde durch Flashchromatographie auf einer Kieselgelsäule gereinigt und mit Methanol 0–10 % in Dichlormethan eluiert. (+/–)-trans-2-(4-Phenylamino-piperidin-1-yl)-cyclohexanol (0,50 g, 53 %) wurde als weißer Feststoff erhalten, MS (ISP): m/e = 275,4 (M+H+).
  • (C) Oxidation zu (+/–)-2-(4-Phenylamino-piperidin-1-yl)-cyclohexanon. Eine Lösung aus (+/–)-trans-2-(4-Phenylamino-piperidin-1-yl)-cyclohexanol (0,22 g, 0,81 mmol) in trockenem Dimethylsulfoxid (4,8 ml) wurde mit Triethylamin (0,41 g, 4,1 mmol) behandelt. Eine Lösung aus Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex (0,39 g, 2,4 mmol), die für eine Nacht in einer Vakuumpumpe getrocknet worden ist, in trockenem Dimethylsulfoxid (1,9 ml) wurde über 3 Minuten tropfenweise zu dem Gemisch gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt, dann mit Wasser (50 ml) gequencht. Das Gemisch wurde viermal mit Ethylacetat (4 × 20 ml) extrahiert.
  • Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit Wasser (2 × 20 ml) gewaschen, dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem farblosen Öl konzentriert. Die Reinigung wurde durch Chromatographie auf Kieselgel unter Elution mit Methanol 0–10 % in Dichlormethan erreicht. (+/–)-2-(4-Phenylamino-piperidin-1-yl)-cyclohexanon (0,12 g, 53 %) wurde als gebrochen weißer Feststoff erhalten, MS (ISP): m/e = 273,4 (M+H+).
  • (D) Sulphonylierung zu (+/–)-4-Methoxy-N-[1-(2-oxo-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-phenyl-benzolsulfonamid. (+/–)-2-(4-Phenylamino-piperidin-1-yl)-cyclohexanon wurde mit 4-Methoxy-benzolsulfonylchlorid, wie in Beispiel 1, Schritt (C) sulfonyliert. (+/–)-4-Methoxy-N-[1-(2-oxo-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-phenyl-benzolsulfonamid, MS (ISP): m/e 443,5 (M+H+), wurde als weißer schaumiger Feststoff erhalten.
  • (F) Herstellung von (+/–)-N-[cis-1-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-N-phenyl-benzolsulfonamid. Eine Lösung aus Brombenzol (0,16 g, 1,0 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (2,1 ml) wurde auf –70 °C abgekühlt und eine Lösung aus Butyllithium 1,6 M in Hexanen (0,65 ml, 1,0 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei –70 °C 1 h gerührt, dann mit einer Lösung aus (+/–)-4-Methoxy-N-[1-(2-oxo-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-phenyl-benzolsulfonamid (0,12 mg, 0,26 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (2,1 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei –70 °C 1 h gerührt, dann langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 10 min gerührt. Nach dem Abkühlen auf –78 °C wurde die Reaktion mit 20%igem Ammoniumchlorid (3,4 ml) gequencht. Die beiden Phasen wurden getrennt, und die wässerige Phase wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rest wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit Methanol 0–5 % in Dichlormethan gereinigt. (+/–)-N-[cis-1-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-N-phenyl-benzolsulfonamid, MS (ISP): m/e 521,5 (M+H+), wurde als weißer schaumiger Feststoff erhalten (0,093 g, 69 %).
  • Beispiel 100
  • (+)-N-[cis-1-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-N-phenyl-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 521,5 (M+H+), wurde durch chromatographische Trennung von (+/–)-N-[cis-1-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-N-phenyl-benzolsulfonamid auf einer chiralen Säule [Chiralpak AD, Lösung: Ethanol (2 ml)/Heptan (3 ml), Elution: 10 % Ethanol in Heptan, Fluß 35 ml/min, Wellenlänge: 245 nm, Retentionszeit: 29,64 min] erhalten.
  • Beispiel 101
  • (–)-N-[cis-1-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-N-phenyl-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 521,5 (M+H+), wurde durch chromatographische Trennung von (+/–)-N-[cis-1-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-N-phenyl-benzolsulfonamid auf einer chiralen Säule [Chiralpak AD, Lösung: Ethanol (2 ml)/Heptan (3 ml), Elution: 10 % Ethanol in Heptan, Fluß 35 ml/min, Wellenlänge: 245 nm, Retentionszeit: 39,56 min] erhalten.
  • Beispiel 102
  • (+/–)-N-(4-Chlor-phenyl)-N-[cis-1-(2-hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy- benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 555,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 99, Schritte (A) bis (F), erhalten. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Chlor-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-trans-2-[4-(4-Chlor-phenyl- amino)-piperidin-1-yl]-cyclohexanol, das zu (+/–)-2-[4-(4-Chlor-phenylamino)-piperidin-1-yl]-cyclohexanon in Schritt (C) oxidiert wurde. Das wurde dann mit 4-Methoxy-benzolsulfonylchlorid in Schritt (D) umgesetzt, wodurch (+/–)-N-(4-Chlor-phenyl)-4-methoxy-N-[1-(2-oxo-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid erhalten wurde. Der letzte Schritt (F) wurde mit Brombenzol durchgeführt.
  • Beispiel 103
  • (+/–)-N-(4-Chlor-phenyl)-N-{cis-1-[2-(4-chlor-phenyl)-2-hydroxy-cyclohexyl]-piperidin-4-yl}-4-methoxy-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 589,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 102, Schritte (A) bis (F), hergestellt. Der letzte Schritt (F) wurde mit 4-Brom-chlorbenzol durchgeführt.
  • Beispiel 104
  • (+/–)-N-(4-Chlor-phenyl)-N-{cis-1-[2-(4-fluor-phenyl)-2-hydroxy-cyclohexyl]-piperidin-4-yl}-4-methoxy-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 573,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 102, Schritte (A) bis (F), hergestellt. Der letzte Schritt (F) wurde mit 4-Brom-fluorbenzol durchgeführt.
  • Beispiel 105
  • (+/–)-N-(4-Chlor-phenyl)-N-[cis-1-(2-hydroxy-2-pyridin-3-yl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 556,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 102, Schritte (A) bis (F), hergestellt. Der letzte Schritt (F) wurde mit 3-Brom-pyridin durchgeführt.
  • Beispiel 106
  • (+/–)-N-(4-Chlor-phenyl)-N-[cis-1-(2-hydroxy-2-o-tolyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 569,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 102, Schritte (A) bis (F), hergestellt. Der letzte Schritt (F) wurde mit 2-Brom-toluol durchgeführt.
  • Beispiel 107
  • (+/–)-N-{cis-1-[2-(4-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-cyclohexyl]-piperidin-4-yl}-4-methoxy-N-phenyl-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 555,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 99, Schritte (A) bis (F), hergestellt. Der letzte Schritt (F) wurde mit 4-Brom-chlorbenzol durchgeführt.
  • Beispiel 108
  • (+/–)-N-{cis-1-[2-(4-Fluor-phenyl)-2-hydroxy-cyclohexyl]-piperidin-4-yl}-4-methoxy-N-phenyl-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 539,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 99, Schritte (A) bis (F), hergestellt. Der letzte Schritt (F) wurde mit 4-Brom-fluorbenzol durchgeführt.
  • Beispiel 109
  • (+/–)-N-[cis-1-(2-Hydroxy-2-pyridin-4-yl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-N-phenyl-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 522,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 99, Schritte (A) bis (F), hergestellt. Der letzte Schritt (F) wurde mit 4-Brom-pyridin durchgeführt.
  • Beispiel 110
  • (+/–)-N-[cis-1-(2-Hydroxy-2-pyridin-3-yl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-N-phenyl-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 522,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 99, Schritte (A) bis (F), hergestellt. Der letzte Schritt (F) wurde mit 3-Brom-pyridin durchgeführt.
  • Beispiel 111
  • (+/–)-N-[cis-1-(2-Hydroxy-2-o-tolyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-N-phenyl-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 535,4 (M+H-), wurde wie in Beispiel 99, Schritte (A) bis (F), hergestellt. Der letzte Schritt (F) wurde mit 2-Brom-toluol durchgeführt.
  • Beispiel 112
  • (+/–)-N-(4-Fluor-phenyl)-N-[cis-1-(2-hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 539,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 99, Schritte (A) bis (F), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Fluor-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-trans-2-[4-(4-Fluor-phenylamino)-piperidin-1-yl]-cyclohexanol, das zu (+/–)-2-[4-(4-Fluor-phenylamino)-piperidin-1-yl]-cyclohexanon in Schritt (C) oxidiert wurde. Das wurde dann mit 4-Methoxy-benzolsulfonylchlorid in Schritt (D) umgesetzt, wodurch (+/–)-N-(4-Fluor-phenyl)-4-methoxy-N-[1-(2-oxo-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid erhalten wurde. Der letzte Schritt (F) wurde mit Brombenzol durchgeführt.
  • Beispiel 113
  • (+/–)-N-{cis-1-[2-(4-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-cyclohexyl]-piperidin-4-yl}-N-(4-fluor-phenyl)-4-methoxy-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 573,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 112, Schritte (A) bis (F), hergestellt. Der letzte Schritt (F) wurde mit 4-Brom-chlorbenzol durchgeführt.
  • Beispiel 114
  • (+/–)-N-(4-Fluor-phenyl)-N-{cis-1-[2-(4-fluor-phenyl)-2-hydroxy-cyclohexyl]-piperidin-4-yl}-4-methoxy-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 557,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 112, Schritte (A) bis (F), hergestellt. Der letzte Schritt (F) wurde mit 4-Brom-fluorbenzol durchgeführt.
  • Beispiel 115
  • (+/–)-N-(4-Fluor-phenyl)-N-[cis-1-(2-hydroxy-2-pyridin-4-yl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 540,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 112, Schritte (A) bis (F), hergestellt. Der letzte Schritt (F) wurde mit 4-Brom-pyridin durchgeführt.
  • Beispiel 116
  • (+/–)-N-(4-Fluor-phenyl)-N-[cis-1-(2-hydroxy-2-pyridin-3-yl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 540,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 112, Schritte (A) bis (F), hergestellt. Der letzte Schritt (F) wurde mit 3-Brom-pyridin durchgeführt.
  • Beispiel 117
  • (+/–)-N-[cis-1-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-N-(3-trifluormethyl-phenyl)-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 589,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 99, Schritte (A) bis (F), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Trifluormethyl-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-trans-2-[4-(4-Trifluormethyl-phenylamino)-piperidin-1-yl]-cyclohexanol, das zu (+/–)-2-[4-(4-Trifluormethyl-phenylamino)-piperidin-1-yl]-cyclohexanon in Schritt (C) oxidiert wurde. Das wurde dann mit 4-Methoxy-benzolsulfonylchlorid in Schritt (D) umgesetzt, wodurch (+/–)-N-(4-Trifluormethyl-phenyl)-4-methoxy-N-[1-(2-oxo-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid erhalten wurde. Der letzte Schritt (F) wurde mit Brombenzol durchgeführt.
  • Beispiel 118
  • (+/–)-N-{cis-1-[2-(4-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-cyclohexyl]-piperidin-4-yl}-4-methoxy-N-(3-trifluormethyl-phenyl)-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 623,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 117, Schritte (A) bis (F), hergestellt. Der letzte Schritt (F) wurde mit 4-Brom-chlorbenzol durchgeführt.
  • Beispiel 119
  • (+/–)-N-{cis-1-[2-(4-Fluor-phenyl)-2-hydroxy-cyclohexyl]-piperidin-4-yl}-4-methoxy-N-(3-trifluormethyl-phenyl)-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 607,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 117, Schritte (A) bis (F), hergestellt. Der letzte Schritt (F) wurde mit 4-Brom-fluorbenzol durchgeführt.
  • Beispiel 120
  • (+/–)-N-[cis-1-(2-Hydroxy-2-pyridin-4-yl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-N-(3-trifluormethy 1-phenyl)-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 590,40 (M+H+), wurde wie in Beispiel 117, Schritte (A) bis (F), hergestellt. Der letzte Schritt (F) wurde mit 4-Brom-pyridin durchgeführt.
  • Beispiel 121
  • (+/–)-N-[cis-1-(2-Hydroxy-2-pyridin-3-yl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-N-(3-trifluormethyl-phenyl)-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 590,40 (M+H+), wurde wie in Beispiel 117, Schritte (A) bis (F), hergestellt. Der letzte Schritt (F) wurde mit 3-Brom-pyridin durchgeführt.
  • Beispiel 122
  • (+/–)-N-[cis-1-(2-Hydroxy-2-o-tolyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-N-(3-trifluormethyl-phenyl)-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 603,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 117, Schritte (A) bis (F), hergestellt. Der letzte Schritt (F) wurde mit 2-Brom-toluol durchgeführt.
  • Beispiel 123
  • (+/–)-N-[cis-1-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-N-(3-methoxy-phenyl)-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 551,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 99, Schritte (A) bis (F), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 3-Methoxy-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-trans-2-[4-(3-Methoxy-phenylamino)-piperidin-1-yl]-cyclohexanol, das zu (+/–)-2-[4-(3-Methoxy-phenylamino)-piperidin-1-yl]-cyclohexanon in Schritt (C) oxidiert wurde. Das wurde dann mit 4-Methoxy-benzolsulfonylchlorid in Schritt (D) umgesetzt, wodurch (+/–)-N-(3-Methoxy-phenyl)-4-methoxy-N-[1-(2-oxo-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid erhalten wurde. Der letzte Schritt (F) wurde mit Brombenzol durchgeführt.
  • Beispiel 124
  • (+/–)-N-{cis-1-[2-(4-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-cyclohexyl]-piperidin-4-yl}-4-methoxy-N-(3-methoxy-phenyl)-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 585,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 123, Schritte (A) bis (F), hergestellt. Der letzte Schritt (F) wurde unter Verwendung von 4-Chlor-brombenzol durchgeführt.
  • Beispiel 125
  • (+/–)-N-{cis-1-[2-(4-Fluor-phenyl)-2-hydroxy-cyclohexyl]-piperidin-4-yl}-4-methoxy-N-(3-methoxy-phenyl)-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 569,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 123, Schritte (A) bis (F), hergestellt. Der letzte Schritt (F) wurde unter Verwendung von 4-Fluor-brombenzol durchgeführt.
  • Beispiel 126
  • (+/–)-N-[cis-1-(2-Hydroxy-2-pyridin-4-yl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-N-(3-methoxy-phenyl)-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 552,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 123, Schritte (A) bis (F), hergestellt. Der letzte Schritt (F) wurde unter Verwendung von 4-Brompyridin durchgeführt.
  • Beispiel 127
  • (+/–)-N-[cis-1-(2-Hydroxy-2-pyridin-3-yl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-N-(3-methoxy-phenyl)-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 552,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 124, Schritte (A) bis (F), hergestellt. Der letzte Schritt (F) wurde unter Verwendung von 3-Brompyridin durchgeführt.
  • Beispiel 128
  • (+/–)-4-Chlor-N-[cis-1-(2-hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-phenyl-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 525,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 99, Schritte (A) bis (F), hergestellt. Schritt (D) wurde unter Verwendung von 4-Chlor-benzolsulfonylchlorid durchgeführt und ergab (+/–)-4-Chlor-N-[1-(2-oxo-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-phenyl-benzolsulfonamid. Der letzte Schritt (F) wurde mit Brombenzol durchgeführt.
  • Beispiel 129
  • (+/–)-4-Chlor-N-{cis-1-[2-(4-chlor-phenyl)-2-hydroxy-cyclohexyl]-piperidin-4-yl}-N-phenyl-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 559,30 (M+H+), wurde wie in Beispiel 128, Schritte (A) bis (F), hergestellt. Der letzte Schritt (F) wurde unter Verwendung von 4-Chlor-Brombenzol durchgeführt.
  • Beispiel 130
  • (+/–)-4-Chlor-N-{cis-1-[2-(4-fluor-phenyl)-2-hydroxy-cyclohexyl]-piperidin-4-yl}-N-phenyl-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 543,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 128, Schritte (A) bis (F), hergestellt. Der letzte Schritt (F) wurde unter Verwendung von 4-Fluor-Brombenzol durchgeführt.
  • Beispiel 131
  • (+/–)-4-Chlor-N-[cis-1-(2-hydroxy-2-pyridin-4-yl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-phenyl-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 526,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 128, Schritte (A) bis (F), hergestellt. Der letzte Schritt (F) wurde unter Verwendung von 4-Brompyridin durchgeführt.
  • Beispiel 132
  • (+/–)-4-Chlor-N-[cis-1-(2-hydroxy-2-pyridin-3-yl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-phenyl-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 526,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 128, Schritte (A) bis (F), hergestellt. Der letzte Schritt (F) wurde unter Verwendung von 3-Brompyridin durchgeführt.
  • Beispiel 133
  • (+/–)-4-Chlor-N-[cis-1-(2-hydroxy-2-o-tolyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-phenyl-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 539,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 128, Schritte (A) bis (F), hergestellt. Der letzte Schritt (F) wurde unter Verwendung von 2-Bromtoluol durchgeführt.
  • Beispiel 134
  • (+/–)-3,4-Dichlor-N-[cis-1-(2-hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-phenyl-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 559,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 99, Schritte (A) bis (F), hergestellt. Schritt (D) wurde unter Verwendung von 3,4-Dichlor-benzolsulfonylchlorid durchgeführt und ergab (+/–)-3,4-Dichlor-N-[1-(2-oxo-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-phenyl-benzolsulfonamid. Der letzte Schritt (F) wurde mit Brombenzol durchgeführt.
  • Beispiel 135
  • (+/–)-3,4-Dichlor-N-{cis-1-[2-(4-chlor-phenyl)-2-hydroxy-cyclohexyl]-piperidin-4-yl}-N-phenyl-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 593,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 134, Schritte (A) bis (F), hergestellt. Der letzte Schritt (F) wurde unter Verwendung von 4-Chlor-Brombenzol durchgeführt.
  • Beispiel 136
  • (+/–)-3,4-Dichlor-N-{cis-1-[2-(4-Fluor-phenyl)-2-hydroxy-cyclohexyl]-piperidin-4-yl}-N-phenyl-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 577,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 134, Schritte (A) bis (F), hergestellt. Der letzte Schritt (F) wurde unter Verwendung von 4-Fluor-Brombenzol durchgeführt.
  • Beispiel 137
  • (+/–)-3,4-Dichlor-N-[cis-1-(2-hydroxy-2-pyridin-3-yl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-phenyl-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 560,2 (M+H+), wurde wie in Beispiel 135, Schritte (A) bis (F), hergestellt. Der letzte Schritt (F) wurde unter Verwendung von 3-Brompyridin durchgeführt.
  • Beispiel 138
  • (+/–)-3,4-Dichlor-N-[cis-1-(2-hydroxy-2-o-tolyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-phenyl-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 573,2 (M+H+), wurde wie in Beispiel 134, Schritte (A) bis (F), hergestellt. Der letzte Schritt (F) wurde unter Verwendung von 2-Bromtoluol durchgeführt.
  • Beispiel 139
  • (+/–)-N-(4-Chlor-phenyl)-N-[cis-1-(2-hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-piperid in-4-yl]-3-methoxy-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 519,4 (M+H+), weißer Schaum, wurde wie in Beispiel 98, Schritte (A) bis (F), hergestellt. Schritt (A) wurde unter Verwendung von 4-Chlor-anilin durchgeführt und ergab 4-(4-Chlor-phenylamino)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester, der zu 4-[(4-Chlor-phenyl)-(3-methoxy-benzoyl)-amino]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester in Schritt (B) acyliert wurde. Dieser wurde dann zu N-(4-Chlor-phenyl)-3-methoxy-N-piperidin-4-yl-benzamid (C) entschützt und mit Cyclohexenoxid umgesetzt, wodurch (+/–)-N-(4-Chlor-phenyl)-N-[trans-1-(2-hydroxy-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-3-methoxy-benzamid [Schritt (D)] erhalten wurde. Die Oxidation zu (+/–)-N-(4-Chlor-phenyl)-3-methoxy-N-[1-(2-oxo-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid in Schritt (E) und die Umsetzung mit Phenyllithium [Schritt (F)] ergab die Titelverbindung des Beispiels.
  • Beispiel 140
  • (+/–)-N-[cis-1-(2-Hydroxy-2-o-tolyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-N-(3-methoxy-phenyl)-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 565,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 123, Schritte (A) bis (F), hergestellt. Der letzte Schritt (F) wurde unter Verwendung von 2-Bromtoluol durchgeführt.
  • Beispiel 141
  • (+/–)-4-Fluor-N-[cis-1-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-piperid in-4-yl]-N-p-tolyl-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 487,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 98, Schritte (A) bis (F), hergestellt. Schritt (A) wurde unter Verwendung von 4-Tolylamin durchgeführt und ergab 4-p-Tolylamino-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester, der mit 4-Fluorbenzoylchlorid zu 4-[(4-Fluor-benzoyl)-p-tolyl-amino]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester in Schritt (B) acyliert wurde. Dieser wurde dann zu 4-Fluor-N-piperidin-4-yl-N-p-tolylbenzamid (C) entschützt und mit Cyclohexenoxid umgesetzt, wodurch (+/–)-4-Fluor-N-[trans-1-(2-hydroxycyclohexyl)-piperidin-4-yl)-N-p-tolyl-benzamid [Schritt (D)] erhalten wurde. Die Oxidation zu (+/–)-4-Fluor-N-[1-(2-oxo-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-p-tolyl-benzamid in Schritt (E) und die Umsetzung mit Phenyllithium [Schritt (F)] ergab die Titelverbindung des Beispiels.
  • Beispiel 142
  • (+/–)-N-[cis-1-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-(3-methoxy-phenyl)-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 485,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 98, Schritte (A) bis (F), hergestellt. Schritt (A) wurde unter Verwendung von 3-Methoxy-anilin durchgeführt und ergab 4-(3-Methoxy-phenylamino)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester, der mit Benzoylchlorid zu 4-[Benzoyl-(3-methoxy-phenyl)-amino]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (B) acyliert wurde. Dieser wurde dann zu N-(3-Methoxy-phenyl)-N-piperidin-4-yl-benzamid (C) entschützt und mit Cyclohexenoxid umgesetzt, wodurch (+/–)-N-[trans-1-(2-Hydroxy-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-(3-methoxy-phenyl)-benzamid [Schritt (D)] erhalten wurde. Die Oxidation zu (+/–)-N-(3-Methoxy-phenyl)-N-[1-(2-oxo-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid in Schritt (E) und die Umsetzung mit Phenyllithium [Schritt (F)] ergab die Titelverbindung des Beispiels.
  • Beispiel 143
  • (+/–)-3-Methoxy-N-phenyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 469,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von Anilin durchgeführt und ergab (+/–)-Phenyl-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das dann mit 3-Methoxy-benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 144
  • (+/–)-N-[cis-1-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-3-methoxy-N-p-tolyl-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 499,0 (M+H+), wurde wie in Beispiel 141, Schritte (A) bis (F), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 3-Methoxybenzoylchlorid durchgeführt und ergab 4-[(3-Methoxy-benzoyl)-p-tolyl-amino]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester. Dieser wurde dann zu 3-Methoxy-N-piperidin-4-yl-N-p-tolyl-benzamid (Schritt C) entschützt und mit Cyclohexenoxid umgesetzt, wodurch (+/–)-N-[trans-1-(2-Hydroxy-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-3-methoxy-N-p-tolyl-benzamid [Schritt (D)] erhalten wurde. Die Oxidation zu (+/–)-3-Methoxy-N-[1-(2-oxo-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-p-tolyl-benzamid in Schritt (E) und die Umsetzung mit Phenyllithium [Schritt (F)] ergab die Titelverbindung des Beispiels.
  • Beispiel 145
  • (+/–)-4-Fluor-N-phenyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 457,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von Anilin durchgeführt und ergab (+/–)-Phenyl-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das dann mit 4-Fluor-benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 146
  • (+/–)-N-Phenyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-3-trifluormethyl-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 507,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von Anilin durchgeführt und ergab (+/–)-Phenyl-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das dann mit 3-Trifluor-benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 147
  • (+/–)-3-Methoxy-N-(3-methoxy-phenyl)-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 499,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von 3-Methoxy-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(3-Methoxy-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das dann mit 3-Methoxy-benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 148
  • (+/–)-4-Fluor-N-(3-methoxy-phenyl)-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 487,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 3-Methoxy-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(3-Methoxy-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das dann mit 4-Fluor-benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 149
  • (+/–)-N-(3-Methoxy-phenyl)-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-3-trifluormethyl-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 537,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von 3-Methoxy-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(3-Methoxy-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das dann mit 3-Trifluor-benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 150
  • (+/–)-3,4-Dichlor-N-(3-methoxy-phenyl)-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 537,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von 3-Methoxy-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(3-Methoxy-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das dann mit 3,4-Dichlor-benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 151
  • (+/–)-N-(4-Fluor-phenyl)-3-methoxy-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 487,5 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Fluor-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(4-Fluor-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das dann mit 3-Methoxy-benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 152
  • (+/–)-4-Fluor-N-(4-fluor-phenyl)-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 475,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Fluor-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(4-Fluor-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das dann mit 4-Fluor-benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 153
  • (+/–)-N-(4-Fluor-phenyl)-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-3-trifluormethyl-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 525,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Fluor-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(4-Fluor-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das dann mit 3-Trifluor-benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 154
  • (+/–)-3,4-Dichlor-N-(4-fluor-phenyl)-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 525,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Fluor-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(4-Fluor-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das dann mit 3,4-Dichlor-benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 155
  • (+/–)-4-Fluor-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-(3-trifluormethyl-phenyl)-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 525,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von 3-Trifluor-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-(3-trifluormethyl-phenyl)-amin, das dann mit 4-Fluor-benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 156
  • (+/–)-N-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-3-trifluormethyl-N-(3-trifluormethyl-phenyl)-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 575,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 3-Trifluor-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-(3-trifluormethyl-phenyl)-amin, das dann mit 3-Trifluor-benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 157
  • (+/–)-4-Hydroxy-N-phenyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid
  • Eine Lösung aus (+/–)-4-Methoxy-N-phenyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid (0,047 g, 0,090 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurde auf –78 °C abgekühlt. Bortribromid 1 M in Dichlormethan (0,30 ml, 0,30 mmol) wurde bei dieser Temperatur tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt und für 5 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit Natriumhydroxid 1 N gequencht und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rest wurde mittels Flashchromatographie auf Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 110 : 10 : 1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (0,029 mg, 63 %) als gebrochen weißer Feststoff erhalten wurde, MS (ISP): m/e = 491,3 (M+H+).
  • Beispiel 158
  • (+/–)-N-(4-{Phenyl-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-sulfamoyl}-phenyl)-acetamid
  • Eine Lösung aus (+/–)-4-Amino-N-phenyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexy])-piperidin-4-yl]- benzolsulfonamid (0,1 g, 0,2 mmol) in Essigsäure (5 ml) wurde mit Essigsäureanhydrid (1 ml) behandelt und bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden eingedampft und der Rest wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 110 : 10 : 1 gereinigt. Das Produkt wurde aus Hexan/Ether kristallisierte, wodurch die Titelverbindung (0,06 g, 59 %) als weißer Feststoff erhalten wurde, MS (ISP): m/e = 532,5 (M+H+).
  • Beispiel 159
  • (+/–)-N-[trans-1-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-N-phenyl-benzolsulfonamid
  • Die Verbindung des Beispiels wurde hergestellt, wie in Schema 5 dargestellt.
  • Zu einer Lösung aus 4-Methoxy-N-phenyl-N-piperidin-4-yl-benzolsulfonamid (1,1 g, 3,2 mmol) in Ethanol (3,5 ml) wurde (+/–)-1-Phenyl-7-oxa-bicyclo[4.1.0]heptan (0,180 g, 1,06 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 48 Stunden erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und konzentriert. Der Rest wurde über Kieselgel (CH2Cl2/MeOH 49 : 1) chromatographiert, wodurch (+/–)-N-[trans-1-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-N-phenyl-benzolsulfonamid (65 mg, 6 %) als weißer Schaum erhalten wurde, MS (ISP): m/e = 521,4 (M+H+).
  • Beispiel 160
  • (+/–)-N-(4-Chlor-phenyl)-N-[trans-1-(2-hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-3-methoxy-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 519,3 (M+H+), weißer Schaum, wurde wie in Beispiel 159, ausgehend von N-(4-Chlor-phenyl)-3-methoxy-N-piperidin-4-yl-benzamid, hergestellt.
  • Beispiel 161
  • (+/–)-3-Methoxy-N-(3-methyl-butyl)-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexy])-piperidin-4-yl]-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 463,5 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 3-Methyl-butylamin durchgeführt und ergab (+/–)-(3-Methyl-butyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das dann mit 3-Methoxy-benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 162
  • (+/–)-4-Methoxy-N-(3-methyl-butyl)-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 499,5 (M+H+), wurde wie in Beispiel 1, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von 3-Methyl-butylamin durchgeführt und ergab (+/–)-(3-Methyl-butyl) [cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 4-Methoxy-benzolsulfonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 163
  • (+/–)-N-(4-Fluor-phenyl)-N-[cis-1-(4-hydroxy-4-phenyl-tetrahydro-pyran-3-yl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-benzolsulfonamid
  • Die Verbindung des Beispiels wurde hergestellt, wie in den Schemata 2 und 6 dargestellt. Herstellung von N-(4-Fluor-phenyl)-4-methoxy-N-piperidin-4-yl-benzolsulfonamid.
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 98, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) (Acylierung) wurde durch das folgende Sulfonylierungsverfahren ersetzt. Zu einer Lösung aus 4-(4-Fluor-phenylamino)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (4,00 g, 13,6 mmol) in Dichlormethan (60 ml) und Pyridin (32 ml) wurde 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid (3,40 g, 16,3 mmol) zugegeben. Nach 40stündigen Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (80 ml) verdünnt, mit Salzsäure (2 × 50 ml, 0,5 N) und mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in Ether aufgenommen, wodurch ein Niederschlag bereitgestellt wurde. Die Filtration ergab 4-[(4-Fluorphenyl)-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (4,70 g, 74 %) als gebrochen weißen Feststoff, MS (ISP): m/e = 465,2 (M+H+).
  • (A und B) Herstellung von (+/–)-N-(4-Fluor-phenyl)-4-methoxy-N-[1-(4-oxo-tetrahydro-pyran-3-yl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid und (+/–)-N-(4-Fluor-phenyl)-4-methoxy-N-[1-(3-oxo-tetrahydro-pyran-4-yl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid. Zu einer Lösung aus N-(4-Fluor-phenyl)-4-methoxy-N-piperidin-4-yl-benzolsulfonamid (7,60 g, 20,8 mmol) in Ethanol (30 ml) wurde rac-3,7-Dioxa-bicyclo[4.1.0]heptan (2,50 g, 25,0 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt, im Vakuum konzentriert und in Dichlormethan (60 ml), Dimethylsulfoxid (30 ml) und Triethylamin (4,93 ml) gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0 °C abgekühlt und eine Lösung aus Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex (7,47 g, 21,1 mmol) in Dimethylsulfoxid (30 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Nach 2,5stündigem Rühren bei RT wurde das Reaktionsgemisch in Wasser und Dichlormethan gegossen. Die wässerige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde über Kieselgel (Heptan – Ethylacetat 1 : 1) chromatographiert, wodurch N-(4-Fluor-phenyl)-4-methoxy-N-[1-(4-oxo-tetrahydro-pyran-3-yl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid (1,45 g, 15 %, zuerst eluierende Verbindung) als gelbes Öl, MS (ISP): m/e = 463,2 (M+H+) und N-(4-Fluor-phenyl)-4-methoxy-N-[1-(3-oxo-tetrahydro-pyran-4-yl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid (0,120 g, 1,2 %, als zweites eluierende Verbindung) als gelbes Öl, MS (ISP): m/e = 463,2 (M+H+) erhalten wurde.
  • (F) Herstellung von (+/–)-N-(4-Fluor-phenyl)-N-[cis-1-(4-hydroxy-4-phenyl-tetrahydro-pyran-3-yl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-benzolsulfonamid. Zu einer –78 °C-Lösung aus (+/–)-N-(4-Fluor-phenyl)-4-methoxy-N-[1-(4-oxo-tetrahydro-pyran-3-yl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid (0,30 g, 0,65 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde Phenyllithium (1,7 M-Lösung in Cyclohexan/Ether, 0,84 ml, 1,4 mmol) zugegeben. Nach 90minütigem Rühren bei –78 °C wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigtem Ammoniumchlorid (5 ml) gequencht und die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde über Kieselgel (Heptan/Ethylacetat 7 : 3) chromatographiert, wodurch (+/–)-N-(4-Fluor-phenyl)-N-[cis-1-(4-hydroxy-4-phenyl-tetrahydro-pyran-3-yl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-benzolsulfonamid (0,040 g, 12 %) als hellgelber Feststoff bereitgestellt wurde, MS (ISP): m/e = 541,3 (M+H+).
  • Beispiel 164
  • (+/–)-N-(4-Fluor-phenyl)-N-[cis-1-(3-hydroxy-3-phenyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung des Beispiels, MS (ISP): m/e = 541,3 (M+H+), gelber Feststoff, wurde wie in Beispiel 163, Schritt (B), ausgehend von N-(4-Fluor-phenyl)-4-methoxy-N-[1-(3-oxo-tetrahydro-pyran-4-yl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid, hergestellt.
  • Beispiel 165
  • (+/–)-N-(4-Fluor-phenyl)-N-[cis-1-(4-hydroxy-4-phenyl-tetrahydro-pyran-3-yl)-piperidin-4-yl]-3-methoxy-benzamid
  • Die Titelverbindung des Beispiels, MS (ISP): m/e = 505,3 (M+H+), weißer Schaum, wurde wie in Beispiel 163, Schritte (A) bis (F), hergestellt. N-(4-Fluor-phenyl)-3-methoxy-N-piperidin-4-yl-benzamid wurde in Schritt (A) verwendet: die Oxidation lieferte (+/–)-N-(4-Fluor-phenyl)-3-methoxy-N-[1-(4-oxo-tetrahydro-pyran-3-yl)-piperidin-4-yl]-benzamid, das mit Phenyllithium in Schritt (F) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 166
  • (+/–)-N-Phenyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-nicotinamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 440,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von Anilin durchgeführt und ergab (+/–)-Phenyl-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit Nicotinoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 167
  • (+/–)-Furan-2-carbonsäurephenyl-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 429,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von Anilin durchgeführt und ergab (+/–)-phenyl-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit Furan-2-carbonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 168
  • (+/–)-Thiophen-2-carbonsäurephenyl-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 445,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von Anilin durchgeführt und ergab (+/–)-Phenyl-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit Thiophen-2-carbonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 169
  • (+/–)-Thiophen-3-carbonsäurephenyl-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 445,4 (M+N+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von Anilin durchgeführt und ergab (+/–)-Phenyl-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit Thiophen-3-carbonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 170
  • (+/–)-Isoxazol-5-carbonsäurephenyl-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 430,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von Anilin durchgeführt und ergab (+/–)-Phenyl-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl)-amin, das mit Isoxazol-5-carbonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 171
  • (+/–)-5-Methyl-isoxazol-3-carbonsäurephenyl-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 444,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von Anilin durchgeführt und ergab (+/–)-Phenyl-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl)-amin, das mit 5-Methyl-isoxazol-3-carbonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 172
  • (+/–)-2,5-Dimethyl-2H-pyrazol-3-carbonsäurephenyl-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 457,5 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von Anilin durchgeführt und ergab (+/–)-Phenyl-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 2,5-Dimethyl-2H-pyrazol-3-carbonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 173
  • (+/–)-Pyrazin-2-carbonsäurephenyl-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 441,7 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von Anilin durchgeführt und ergab (+/–)-phenyl-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit Pyrazin-2-carbonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 174
  • (+/–)-2-Methyl-N-phenyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 453,8 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von Anilin durchgeführt und ergab (+/–)-phenyl-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 2-Methyl-benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 175
  • (+/–)-Benzo[1,3]dioxol-5-carbonsäurephenyl-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 483,8 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von Anilin durchgeführt und ergab (+/–)-Phenyl-[cis-1-(2-penyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit Benzo[1,3]dioxol-5-carbonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 176
  • (+/–)-N-(3,5-Dimethyl-phenyl)-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 467,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von 3,5-Dimethylanilin durchgeführt und ergab (+/–)-(3,5-Dimethyl-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit Benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 177
  • (+/–)-4-Dimethylamino-N-(3,5-dimethyl-phenyl)-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 510,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von 3,5-Dimethylanilin durchgeführt und ergab (+/–)-(3,5-Dimethyl-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit4-Dimethylaminobenzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 1178
  • (+/–)-3-Methoxy-N-phenethyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 497,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von Phenethylamin durchgeführt und ergab (+/–)-phenethyl-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 3-Methoxybenznylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 179
  • (+/–)-3,4-Dimethoxy-N-phenethyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 527,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von Phenethylamin durchgeführt und ergab (+/–)-phenethyl-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 180
  • (+/–)-N-Benzyl-4-dimethylamino-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 496,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von Benzylamin durchgeführt und ergab (+/–)-Benzyl-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 4-Dimethylaminobenzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 181
  • (+/–)-N-Benzyl-3,4-dimethoxy-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 513,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von Benzylamin durchgeführt und ergab (+/–)-Benzyl-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 182
  • (+/–)-N-(3,5-Difluor-phenyl)-2,5-difluor-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 51 1,2 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 3,5-Difluoranilin durchgeführt und ergab (+/–)-(3,5-Difluor-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 2,5-Difluorbenzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 183
  • N-(3,5-Difluor-phenyl)-2-methyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 489,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von 3,5-Difluoranilin durchgeführt und ergab (+/–)-(3,5-Difluor-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 2-Methyl-benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 184
  • (+/–)-2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure(3,5-difluor-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 507,2 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 3,5-Difluoranilin durchgeführt und ergab (+/–)-(3,5-Difluor-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 185
  • (+/–)-Benzo[1,3]dioxol-5-carbonsäure(4-chlor-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 517,2 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Chloranilin durchgeführt und ergab (+/–)-(4-Chlor-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit Benzo[1,3]dioxol-5-carbonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 186
  • (+/–)-Benzo[1,3]dioxol-5-carbonsäure[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-p-tolyl-amid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 497,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von p-Tolyl-amin durchgeführt und ergab (+/–)-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-p-tolyl-amin, das mit Benzo[1,3]dioxol-5-carbonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 187
  • (+/–)-4-Cyano-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-p-tolyl-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 478,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von p-Tolyl-amin durchgeführt und ergab (+/–)-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-p-tolyl-amin, das mit 4-Cyano-benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 188
  • (+/–)-Benzo[b]thiophen-3-carbonsäure[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-p-tolyl-amid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 509,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von p-Tolyl-amin durchgeführt und ergab (+/–)-[cis-1 -(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-p-tolyl-amin, das mit Benzo[b]thiophen-3-carbonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 189
  • (+/–)-N-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-p-tolyl-isonicotinamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 454,2 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von p-Tolyl-amin durchgeführt und ergab (+/–)-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl)-p-tolyl-amin, das mit Isonicotinoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 190
  • (+/–)-4-Cyano-N-(3-methoxy-phenyl)-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 494,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von 3-Methoxy-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(3-Methoxy-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 4-Cyanobenzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 191
  • (+/–)-N-(3-Methoxy-phenyl)-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-pyrazol-1-yl-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 535,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 3-Methoxy-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(3-Methoxy-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 4-Pyrazol-1-yl-benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 192
  • (+/–)-1-Methyl-1H-benzotriazol-5-carbonsäure(3-methoxy-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e 524,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 3-Methoxy-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(3-Methoxy-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl)-amin, das mit 1-Methyl-1H-benzotriazol-5-carbonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 193
  • (+/–)-5-Chlor-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure(3-methoxy-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 507,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 3-Methoxy-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(3-Methoxy-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 5-Chlor-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 194
  • (+/–)-3,4-Dimethoxy-N-(3-methoxy-phenyl)-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 529,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 3-Methoxy-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(3-Methoxy-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 3,4-Dimethoxy-benzoylchloride in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 195
  • (+/–)-2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure(3-methoxy-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 501,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 3-Methoxy-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(3-Methoxy-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 196
  • (+/–)-2-Methyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-(4-trifluormethoxy-phenyl)-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 537,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Trifluormethoxy-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-(4-trifluormethoxy-phenyl)-amin, das mit 2-Methyl-benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 197
  • (+/–)-N-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-(4-trifluormethoxy-phenyl)-nicotinamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 524,2 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Trifluormethoxy-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-(4-trifluormethoxy-phenyl)-amin, das mit Nicotinoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 198
  • (+/–)-2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-(4-trifluormethoxy-phenyl)-amid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 555,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Trifluormethoxy-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-(4-trifluormethoxy-phenyl)-amin, das mit 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonylchlorid in Schritt(C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 199
  • (+/–)-Naphthalin-2-carbonsäure(2-chlor-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 523,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von 2-Chlor-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(2-Chlor-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit Naphthalin-2-carbonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 200
  • (+/–)-N-(2-Chlor-phenyl)-2-methyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 487,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 2-Chlor-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(2-Chlor-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 2-Methyl-benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 201
  • (+/–)-Benzo[1,3]dioxol-5-carbonsäure(3-dimethylamino-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 526,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 3-Dimethylamino-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(3-Dimethylamino-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit Benzo[1,3]dioxol-5-carbonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 202
  • (+/–)-N-(3-Dimethylamino-phenyl)-3,4-dimethoxy-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 542,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von 3-Dimethylamino-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(3-Dimethylamino-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 203
  • (+/–)-5-Chlor-N-(3-dimethylamino-phenyl)-2-fluor-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 534,7 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt.
  • Schritt (B) wurde unter Verwendung von 3-Dimethylamino-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(3-Dimethylaminophenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 5-Chlor-2-fluor-benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 204
  • (+/–)-5-Chlor-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure(3-dimethylamino-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 520,3 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 3-Dimethylamino-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(3-Dimethylamino-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit 5-Chlor-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 205
  • (+/–)-N-(3-Acetylamino-phenyl)-2-methyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-3-trifluormethyl-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 578,9 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 3-Acetylamino-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-N-{3-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-ylamino]-phenyl}-acetamid, das mit 2-Methyl-3-trifluormethyl-benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 206
  • (+/–)-Pyrazin-2-carbonsäure(4-methoxy-phenyl}-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 471,8 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Methoxy-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(4-Methoxy-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit Pyrazin-2-carbonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 207
  • (+/–)-Naphthalin-2-carbonsäure(2-acetylamino-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 546,8 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 2-Acetylamino-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-N-{2-[cis-1-(2-Phenylcyclohexyl)-piperidin-4-ylamino]-phenyl}-acetamid, das mit Naphthalin-2-carbonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 208
  • (+/–)-Isoxazol-5-carbonsäure(2-Iluor-4-trifluormethyl-phenyl)-[1-((1S,2S)-2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 516,1 (M+H+), wurde wie in Beispiel 2, Schritte (A) bis (C); hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 2-Fluor-4-trifluormethyl-anilin durchgeführt und ergab (+/–)-(2-Fluor-4-trifluor-phenyl)-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin, das mit Isoxazol-5-carbonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 209
  • (+/–)-N-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-pyridin-2-yl-benzamid
  • (A) Reduktive Aminierung zu (+/–)-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin. Eine Lösung aus (+/–)-cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-on (4,67 g, 18,14 mmol) und Ammoniumformiat (10,60 g, 168,1 mmol) in technischem Methanol (48 ml) und Wasser (5,1 ml) wurde mit Pd/C (10 %, 2,11 g) behandelt. Die resultierende Suspension wurde unter Argonatmosphäre 18 h gerührt. Der Katalysator wurde filtriert, mit Methanol gewaschen und das Filtrat eingedampft, wodurch rohes (+/–)-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin (4,07 g, 87 %) als farblose Flüssigkeit erhalten wurde, MS (ISP): m/e = 259,3 (M+H+).
  • (B) Verknüpfung von (+/–)-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin mit 2-Brompyridin zum Erhalt von (+/–)-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-pyridin-2-yl-amin. Eine Suspension aus (+/–)-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin (1,00 g, 3,83 mmol) in Toluol (30 ml) wurde mit einem Argonstrom 10 Minuten entgast. Palladium(II)acetat (27,0 mg, 0,12 mmol), rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'- binaphtyl (BINAP, 71,6 mg, 0,11 mmol), Natrium-tert-butoxid (0,45 g, 4,65 mmol) und 2-Brompyridin (0,49 g, 3,13 mmol) wurden unter Argon zugegeben. Der Kolben wurde verschlossen und 3 Stunden auf 70 °C erwärmt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (30 ml) und Diethylether (30 ml) verdünnt und dreimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, was ein orangefarbenes Öl ergab. Die Reinigung wurde durch Flashchromatographie (Dichlormethan/Methanol/25 % NH3 90 : 10 : 1) erreicht. Das Titelamin (0,326 g, 25 %) wurde als ein gelbes Öl erhalten, MS (ISP): m/e = 336,3 (M+H+).
  • (C) Acylierung zu (+/–)-N-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-pyridin-2-yl-benzamid. Zu einem Aliquot Polystyrol-gebundenem 2-tert-Butylimino-2-diethylaminn-1,3-dimethyl-perhydro-1,3,2-diazaphosphorin (PS-BEMP, 2,2 mmol/g, 0,120 g, 0,264 mmol) wurde eine Lösung aus (+/–)-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-pyridin-2-yl-amin in THF (0,15 M, 0,6 ml, 0,088 mmol) und eine Lösung aus Benzoylchlorid in THF (1,17 M, 0,3 ml, 0,35 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden geschüttelt, dann filtriert und mit THF gewaschen. Das Filtrat wurde in eine präparative HPLC injiziert (Säule: YMC Combiprep C18, CCASS05-0520WT, 50 × 20 mm, ID. S-5 μm 120 Å; Fluß: 30 ml/min, Programm: 0–0,5' 20 % Acetonitril in Wasser + 0,05 % HCO2H; 95 % bei 2,5'; 95 % bei 4,75'; 20 % bei 4,80'; Programmende bei 5 min). Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 440,4 (M+H+) wurde als weißer Feststoff erhalten (5,8 g, 15 %).
  • Beispiel 210
  • (+/–)-5-Methyl-isoxazol-3-carbonsäure[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-piperidin-2-yl-amid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 445,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 209, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 2-Brom-pyridin durchgeführt und ergab (+/–)-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-pyridin-2-yl-amin, das mit 5-Methyl-isoxazol-3-carbonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 211
  • (+/–)-N-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl)-N-pyridin-3-yl-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 440,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 209, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 3-Brom-pyridin wie folgt durchgeführt: Eine Suspension aus (+/–)-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin (1,00 g, 3,88 mmol) in Toluol (30 ml) wurde mit einem Argonstrom 10 Minuten entgast. Tris(dibenzylidenaceton)dipalladiumchloroform-Komplex (124 mg, 0,12 mmol), rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphtyl (BINAP, 76,0 mg, 0,12 mmol), Natrium-tert-butoxid (0,470 g, 4,89 mmol) und 3-Brompyridin (0,483 g, 3,06 mmol) wurden unter Argon zugegeben. Der Kolben wurde verschlossen und 3 Stunden auf 70 °C erwärmt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (30 ml) und Diethylether (30 ml) verdünnt und dreimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, was rotes Öl ergab. Die Reinigung wurde durch Flashchromatographie (Dichlormethan/Methanol/25 % NH3 90 : 10 : 1) erreicht. (+/–)-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-pyridin-3-yl-amin (0,260 g, 20 %) wurde als orangefarbener Schaum erhalten, MS (ISP): m/e = 336,3 (M+H+). Dies wurde mit Benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt.
  • Beispiel 212
  • (+/–)-5-Methyl-isoxazol-3-carbonsäure[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-pyridin-3-yl-amid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 445,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 209, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 3-Brom-pyridin durchgeführt und ergab (+/–)-[cis-1-(2-Phenyl- cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-pyridin-3-yl-amin, das mit 5-Methyl-isoxazol-3-carbonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt wurde.
  • Beispiel 213
  • (+/–)-N-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-pyridin-4-yl-benzamid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 440,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 209, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 4-Brom-pyridin wie folgt durchgeführt: Eine Suspension aus (+/–)-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin (0,303 g, 1,17 mmol) in Toluol (10 ml) wurde mit einem Argonstrom 10 Minuten entgast. Palladium(II)acetat (8,0 mg, 0,036 mmol), rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphtyl (BINAP, 23,0 mg, 0,037 mmol), Natrium-tert-butoxid (0,280 g, 2,91 mmol) und 4-Brompyridinhydrochlorid (0,194 g, 1,00 mmol) wurden unter Argon zugegeben. Der Kolben wurde verschlossen und 3 Stunden auf 70 °C erwärmt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (10 ml) und Diethylether (10 ml) verdünnt und dreimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch ein orangefarbenes Öl erhalten wurde. Die Reinigung wurde durch Flashchromatographie (Dichlormethan/Methanol/25 % NH3 65 : 10 : 1) erreicht. (+/–)-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-pyridin-4-yl-amin (0,187 g, 47 %) wurde als hellgelber Schaum erhalten, MS (ISP): m/e = 336,3 (M+H+). Dies wurde mit Benzoylchlorid in Schritt (C) umgesetzt.
  • Beispiel 214
  • (+/–)-5-Methyl-isoxazol-3-carbonsäure[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-pyrimidin-5-yl-amid
  • Die Titelverbindung, MS (ISP): m/e = 446,4 (M+H+), wurde wie in Beispiel 209, Schritte (A) bis (C), hergestellt. Schritt (B) wurde unter Verwendung von 5-Brom-pyrimidin wie folgt durchgeführt: Eine Suspension aus (+/–)-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-amin (1,46 g, 5,65 mmol) in Toluol (35 ml) wurde mit einem Argonstrom 10 Minuten entgast. Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium-Chloroform-Komplex (179 mg, 0,17 mmol), rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphtyl (BINAP, 108,0 mg, 0,17 mmol), Natrium-tert-butoxid (0,660 g, 6,87 mmol) und 5-Brompyrimidin (0,720 g, 4,53 mmol) wurden unter Argon zugegeben. Der Kolben wurde verschlossen und 3 Stunden auf 70 °C erwärmt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (30 ml) und Diethylether (30 ml) verdünnt und dreimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, was ein rotes Öl ergab. Die Reinigung wurde durch Flashchromatographie (Dichlormethan/Methanol/25 % NH3 90 : 10 : 1) erreicht. (+/–)-[cis-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-pyrimidin-5-yl-amin (0,392 g, 20,6 %) wurde als orangefarbener Schaum erhalten, MS (ISP): m/e = 337,3 (M+H+). Dies wurde mit 5-Methyl-isoxazol-3-carbonylchlorid in Schritt (C) umgesetzt.

Claims (24)

  1. Verbindungen der Formel
    Figure 00570001
    worin R1 C1-6-Alkyl, -(CH2)n-Aryl, unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, -OCF3, Halogen, -NR'R'' oder Trifluormethyl, oder Heteroaryl ist; R2 C1-6-Alkyl, -(CH2)n-Aryl, unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, -NR'R'', Hydroxy, oder durch eine Heteroarylgruppe, oder Heteroaryl ist, unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-6-Alkyl oder Halogen; R3 Heteroaryl oder Aryl ist, unsubstituiert oder durch Halogen oder C1-6-Alkyl substituiert; R4 Wasserstoff oder Hydroxy ist; A -S(O)2- oder -C(O)- ist; X, Y unabhängig voneinander -CH2- oder -O- sind, mit der Maßgabe, daß X und Y nicht gleichzeitig -O- sind; R'R'' unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder -C(O)-C1-6-Alkyl sind; n 0, 1 oder 2 ist; und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze hiervon.
  2. Verbindungen der Formel
    Figure 00570002
    nach Anspruch 1, worin R1 C1-6-Alkyl, Benzyl oder Phenyl ist, unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; R2 C1-6-Alkyl, Benzyl, Thiophenyl oder Phenyl ist, unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, Nitro, Amino, Hydroxy oder -NHC(O)-C1-6-Alkyl; R3 Pyridin-3-yl, Pyridin-4-yl oder Phenyl ist, unsubstituiert oder durch Halogen oder C1-6-Alkyl substituiert; R4 Wasserstoff oder Hydroxy ist; A -S(O)2- oder -C(O)- ist; X, Y unabhängig voneinander -CH2- oder -O- sind, mit der Maßgabe, daß X und Y nicht gleichzeitig -O- sind; und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze hiervon.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin X und Y beide -CH2- sind, A -S(O)2- ist, R3 unsubstituiertes Phenyl ist und R4 Wasserstoff ist.
  4. Verbindungen nach Anspruch 3, die (+/–)-3,4-Dichlor-N-phenyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid, (+/–)-4-Methoxy-N-(3-methoxy-phenyl)-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid, (+/–)-4-Methoxy-N-phenyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid, (+/–)-N-(4-Fluor-phenyl)-4-methyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid, (+/–)-N-(4-Fluor-phenyl)-4-methoxy-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzolsulfonamid, (+/–)-4-Methoxy-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-(3-trifluormethyl-phenyl)-benzolsulfonamid oder (+)-4-Methoxy-N-phenyl-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl)-benzolsulfonamid sind.
  5. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin X und Y beide -CH2- sind, A -C(O)- ist, R3 unsubstituiertes Phenyl ist und R4 Wasserstoff ist.
  6. Verbindungen nach Anspruch 5, wobei die Verbindungen (+/–)-3-Methoxy-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-p-tolyl-benzamid, (+/–)-4-Fluor-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-p-tolyl-benzamid, (+/–)-N-(4-Chlor-phenyl)-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-3-trifluormethyl-benzamid oder (+/–)-N-(4-Chlor-phenyl)-3-methoxy-N-[cis-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-benzamid sind.
  7. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin X und Y beide -CH2- sind, A -C(O)- ist, R3 unsubstituiertes Phenyl ist und R4 Hydroxy ist.
  8. Verbindungen nach Anspruch 7, die (+/–)-N-(4-Fluor-phenyl)-N-[cis-1-(2-hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-3-methoxy-benzamid, (+/–)-N-(4-Chlor-phenyl)-N-[cis-1-(2-hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-3-methoxy-benzamid, (+/–)-4-Fluor-N-[cis-1-(2-hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-p-tolyl-benzamid, (+/–)-N-[cis-1-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-N-(3-methoxy-phenyl)-benzamid oder (+/–)-N-[cis-1-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-3-methoxy-N-p-tolyl-benzamid sind.
  9. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin X und Y beide -CH2- sind, A -S(O)2- ist, R3 unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das durch Chlor, Fluor oder Methyl substituiert ist, ist und R4 Hydroxy ist.
  10. Verbindungen nach Anspruch 9, die (+/–)-N-[cis-1-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-N-phenyl-benzolsulfonamid, (+)-N-[cis-1-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-N-phenyl-benzolsulfonamid, (+/–)-N-(4-Chlor-phenyl)-N-[cis-1-(2-hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-benzolsulfonamid, (+/–)-N-{cis-1-[2-(4-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-cyclohexyl]-piperidin-4-yl}-4-methoxy-N-phenyl-benzolsulfonamid, (+/–)-N-{cis-1-[2-(4-Fluor-phenyl)-2-hydroxy-cyclohexyl]-piperidin-4-yl}-4-methoxy-N-phenyl-benzolsulfonamid, (+/–)-N-[cis-1-(2-Hydroxy-2-o-tolyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-N-phenyl-benzolsulfonamid, (+/–)-N-(4-Fluor-phenyl)-N-[cis-1-(2-hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-benzolsulfonamid, (+/–)-N-(4-Fluor-phenyl)-N-{cis-1-[2-(4-fluor-phenyl)-2-hydroxy-cyclohexyl]-piperidin-4-yl}-4-methoxy-benzolsulfonamid, (+/–)-N-[cis-1-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-N-(3-methoxy-phenyl)-benzolsulfonamid, (+/–)-N-{cis-1-[2=(4-Fluor-phenyl)-2-hydroxy-cyclohexyl]-piperidin-4-yl}-4-methoxy-N-(3-methoxy-phenyl)-benzolsulfonamid oder (+/–)-N-[trans-1-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-N-phenyl-benzolsulfonamid sind.
  11. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin X und Y beide -CH2- sind, A -S(O)2- ist, R3 Pyridin-3-yl oder Pyridin-4-yl ist und R4 Hydroxy ist.
  12. Verbindungen nach Anspruch 11, die (+/–)-N-(4-Chlor-phenyl)-N-[cis-1-(2-hydroxy-2-pyridin-3-yl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxybenzolsulfonamid, (+/–)-N-[cis-1-(2-Hydroxy-2-pyridin-4-yl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-N-phenyl-benzolsulfonamid, (+/–)-N-[cis-1-(2-Hydroxy-2-pyridin-3-yl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-N-phenyl-benzolsulfonamid, (+/–)-N-(4-Fluor-phenyl)-N-[cis-1-(2-hydroxy-2-pyridin-4-yl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxybenzolsulfonamid, (+/–)-N-[cis-1-(2-Nydroxy-2-pyridin-4-yl-cyclohexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-N-(3-trifluormethyl-phenyl)-benzolsulfonamid oder (+/–)-N-[cis-1-(2-Hydroxy-2-pyridin-3-yl-cyclhexyl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-N-(3-trifluormethyl-phenyl)-benzolsulfonamid sind.
  13. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin X -CH2- ist, Y -O- ist, A -S(O)2- ist, R3 unsubstituiertes Phenyl ist und R4 Hydroxy ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 13, die (+/–)-N-(4-Fluor-phenyl)-N-[cis-1-(4-hydroxy-4-phenyl-tetrahydropyran-3-yl)-piperidin-4-yl]-4-methoxy-benzolsulfonamid ist.
  15. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin X -CH2- ist, Y -O- ist, A -C(O)- ist, R3 unsubstituiertes Phenyl ist und R4 Hydroxy ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 15, die (+/–)-N-(4-Fluor-phenyl)-N-[cis-1-(4-hydroxy-4-phenyl-tetrahydropyran-3-yl)-piperidin-4-yl]-3-methoxy-benzamid ist.
  17. Verbindungen nach Anspruch 1, worin X und Y beide -CH2- sind, A -C(O)- ist und R3 Heteroaryl ist, unsubstituiert oder durch Halogen oder C1-6-Alkyl substituiert.
  18. Verbindungen nach Anspruch 1, worin X und Y beide -CH2- sind, A -C(O)- ist, R2 Heteroaryl ist, unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-6-Alkyl oder Halogen, und R4 Wasserstoff ist.
  19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, umfassend a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00600001
    mit einer Verbindung der Formel R2SO2Cl in Gegenwart einer Base und/oder eines Protonenfängers zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00600002
    worin X, Y, R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, oder b) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00600003
    mit einer Verbindung der Formel R2COCl in Gegenwart einer Base und/oder eines Protonenfängers zu einer
    Figure 00600004
    worin X, Y, R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, oder c) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00600005
    mit einer Verbindung der Formel R3Li zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00610001
    worin A, X, Y, R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, oder d) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00610002
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00610003
    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00610004
    worin A, X, Y, R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, und wenn gewünscht, Umwandeln der erhaltenen Verbindungen in pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze.
  20. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, hergestellt durch ein Verfahren nach Anspruch 19.
  21. Medikament, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 18 und pharmazeutisch akzeptable Trägerstoffe.
  22. Medikament nach Anspruch 21 zur Behandlung von Krankheiten, basierend auf dem Glycinaufnahmeinhibitor.
  23. Medikament nach den Ansprüchen 21 und 22, wobei die Krankheiten Psychosen, Schmerz, Gedächtnis- und Lernfunktionsstörungen, Schizophrenie, Demenz und andere Krankheiten sind, bei denen Wahrnehmungsprozesse beeinträchtigt sind, wie Aufmerksamkeitsschwäche oder Alzheimer-Krankheit.
  24. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung von Psychosen, Schmerz, neurodegenerativen Gedächtnis- und Lernfunktionsstörungen, Schizophrenie, Demenz und anderen Krankheiten, bei denen Wahrnehmungsprozesse beeinträchtigt sind, wie Aufmerksamkeitsschwäche oder Alzheimer-Krankheit.
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