KR101467649B1 - 신경계 질환에 대한 테트라하이드로-피란 유도체 - Google Patents

신경계 질환에 대한 테트라하이드로-피란 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR101467649B1
KR101467649B1 KR1020127022699A KR20127022699A KR101467649B1 KR 101467649 B1 KR101467649 B1 KR 101467649B1 KR 1020127022699 A KR1020127022699 A KR 1020127022699A KR 20127022699 A KR20127022699 A KR 20127022699A KR 101467649 B1 KR101467649 B1 KR 101467649B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
tetrahydro
pyran
trifluoromethyl
benzamide
pyrrolidin
Prior art date
Application number
KR1020127022699A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20120128652A (ko
Inventor
사비네 콜체브스키
엠마누엘 피나드
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20120128652A publication Critical patent/KR20120128652A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101467649B1 publication Critical patent/KR101467649B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112012069962290-pct00114

상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로, 수소, 또는 임의적으로 저급 알킬 또는 하이드록시로 치환되는 (CR2)o-사이클로알킬이거나, 또는 저급 알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이때 o는 0 또는 1이며; R은 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 또는 저급 알킬이고; 또는
R1 및 R2는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 임의적으로 하이드록시로 치환되는 피롤리딘일, 피페리딘일, 3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일 또는 2-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있고;
R3는 S-저급 알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 사이클로알킬이고;
R3'는 수소, 할로겐 치환된 저급 알킬, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R4는 할로겐 치환된 저급 알킬, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
X는 -O- 또는 -CH2-이고; X'는 -O- 또는 -CH2-이되, 단 X 또는 X' 중 하나는 항상 -O-이고 다른 하나는 -CH2-이다.
상기 화학식 I의 화합물은 우수한 글라이신 수송체 1(GlyT-1) 억제제이므로 정신분열증, 정신병 및 기타 신경계 증상(동통 포함)의 치료에 사용될 수 있음이 밝혀졌다.

Description

신경계 질환에 대한 테트라하이드로-피란 유도체{TETRAHYDRO-PYRAN DERIVATIVES AGAINST NEUROLOGICAL ILLNESSES}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112012069962290-pct00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로, 수소, 또는 임의적으로 저급 알킬 또는 하이드록시로 치환되는 (CR2)o-사이클로알킬이거나, 또는 저급 알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이때 o는 0 또는 1이며; R은 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 또는 저급 알킬이고; 또는
R1 및 R2는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 임의적으로 하이드록시로 치환되는 피롤리딘일, 피페리딘일, 3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일 또는 2-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있고;
R3는 S-저급 알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 사이클로알킬이고;
R3'는 수소, 할로겐 치환된 저급 알킬, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R4는 할로겐 치환된 저급 알킬, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
X는 -O- 또는 -CH2-이고; X'는 -O- 또는 -CH2-이되, 단 X 또는 X' 중 하나는 항상 -O-이고 다른 하나는 -CH2-이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 신경 장애 및 신경 정신병 장애를 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
놀랍게도, 화학식 I의 화합물이 우수한 글라이신 수송체 1(GlyT-1) 억제제이고, 글라이신 수송체 2(GlyT-2) 억제제에 대한 우수한 선택성을 가짐이 밝혀졌다.
정신분열증은 망상, 환각, 사고 장애 및 정신병과 같은 간헐적 양성 증상, 및 정동 둔화(flattened affect), 손상된 집중력 및 사회적 위축과 같은 지속적인 음성 증상, 및 인지 손상을 특징으로 하는 진행성이고 파괴적인 신경계 질환이다(문헌[Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, 2000, 28:325-33]). 수십년 동안, 도파민 시스템의 차단과 관련하여 치료학적 개재를 유도한 "도파민 과다활동" 가설에 초점이 집중되었다(문헌[Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 2001, 5(4): 507-518; Nakazato A and Okuyama S et al., 2000, Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98]). 이러한 약리학적 접근은, 기능적인 결과의 최선의 예시자인 음성적이고 인지성인 증상을 잘 설명하지 못한다(문헌[Sharma T., Br. J. Psychiatry, 1999, 174(suppl. 28): 44-51]).
정신분열증의 보완적인 모델이, 비경쟁적인 NMDA 수용체 길항물질인 펜사이클리딘(PCP) 및 관련 시약(케타민)과 같은 화합물에 의해 글루타메이트 시스템이 차단됨으로써 야기되는 정신병 유사작용에 기초해서 1960년대 중반에 제안되었다. 건강한 지원자 중에 흥미롭게도, PCP-유도된 정신병유사 작용이 양성 및 음성 증상뿐만 아니라 인지 기능이상을 가져 왔고, 따라서 정신분열증 환자와 매우 유사했다(문헌[Javitt DC et al., 1999, Biol. Psychiatry, 45: 668-679] 및 본원의 참고 문헌). 또한, NMDAR1 아단위의 감소된 수준을 발현하는 유전자이식 마우스는 약리적으로 유도된 정신분열증 모델에서 관찰된 것과 유사한 거동 이상을 나타내고, 이는 감소된 NMDA 수용체 활성이 정신분열증과 유사한 거동을 초래하는 모델을 뒷받침한다(문헌[Mohn AR et al., 1999, Cell, 98: 427-236]).
글루타메이트 신경전달, 특히 NMDA 수용체 활성은 시냅스 가소성, 학습 및 기억에서 중요한 역할을 하는데, 예를 들면 NMDA 수용체는 시냅스 가소성 및 기억 형성의 역치 값을 개폐시키는 단계적인 스위치로서 작용하는 것으로 나타났다(문헌[Hebb DO, 1949, The organization of behavior, Wiley, NY; Bliss TV and Collingridge GL, 1993, Nature, 361: 31-39]). NMDA NR2B 아단위를 과발현하는 유전자이식 마우스는 학습 및 기억에서 향상된 시냅스 가소성 및 우수한 능력을 나타낸다(문헌[Tang JP et al., 1999, Nature: 401-63-69]).
따라서, 글루타메이트 결핍이 정신분열증의 병태생리학과 관련된 것이라면, 특히 NMDA 수용체 활성화를 통해 글루타메이트 전달을 향상시키는 것이 항-정신병 및 인지 향상 효과 모두를 만들어낼 것이다.
아미노산 글리신은 CNS에서 2개 이상의 중요한 기능을 갖는 것으로 공지되어 있다. 이는 억제 아미노산으로 작용하여, 스트리크닌 감응성 글리신 수용체에 결합하고, 또한 흥분 활성에 영향을 끼쳐, N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 기능을 위한 글루타메이트와 함께 중요한 공동 작용물질로서 작용한다. 글루타메이트가 시냅스 말단으로부터 활성-의존적 방식으로 방출되는 한편, 글리신은 명백하게 더욱 일정한 수준으로 존재하고 글루타메이트에 대한 이의 반응에 대해 수용체를 조정하고/조절하는 것으로 보인다.
신경전달물질의 시냅스 농도를 조절하기 위한 가장 효과적인 방법중 하나는 시냅스에서 이의 재용해에 영향을 미치는 것이다. 세포외 공간으로부터 신경전달물질을 제거함으로써 신경전달물질 수송체는 이의 세포외 수명을 조절하고 이로써 시냅스 전달의 크기를 조절한다(문헌[Gainetdinov RR et al., 2002, Trends in Pharm. Sci., 23(8): 367-373]).
글리신 전달물질은, 신경전달물질 수송체의 나트륨 및 염화물류의 일부를 형성하는 것으로, 후시냅스 글리신 작용의 종료 및 글리신을 전시냅스 신경 말단 및 주위의 미세 신경교 프로세스로 다시 용해함으로써 세포외 글리신 농도를 낮게 유지하는데 중요한 역할을 한다.
두개의 구별되는 글리신 전달물질 유전자가 포유동물 뇌로부터 클로닝되어 왔고(GlyT-1 및 GlyT-2), 이는 약 50% 아미노산 서열 상동성을 갖는 2개의 전달물질을 발생시킨다. GlyT-1은 교호적인 스플라이싱(splicing) 및 교호적인 프로모터 사용으로부터 발생하는 4개의 동형체를 나타낸다(1a, 1b, 1c 및 1d). 이들 동형체중 2개만이 설치류 뇌에서 발견되었다(GlyT-1a 및 GlyT-1b). GlyT-2는 또한 어느 정도의 이질성을 나타낸다. 2개의 GlyT-2 동형체(2a 및 2b)가 설치류 뇌에서 확인되었다. GlyT-1은 CNS 및 말초 조직에 위치된 것으로 공지된 한편, GlyT-2는 CNS에 특이적이다. GlyT-1은 지배적으로 신경교 분포를 가지고 스트리크닌 민감성 글리신 수용체에 상응하는 영역에서 뿐만 아니라 이들 영역 밖에서도 발견되고, 여기서 이는 NMDA 수용체 기능의 조정과 관련된 것으로 주장되어 왔다(문헌[Lopez Corcuera B et al., 2001, Mol. Mem. Biol., 18: 13-20]). 따라서, NMDA 수용체 활성을 향상시키기 위한 한가지 전략은 GlyT-1 전달물질의 억제에 의한 시냅스 NMDA 수용체의 국부적인 미세환경에서 글리신 농도를 상승시키는 것이다(문헌[Bergereon R. et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730-15734]; 및 [Chen L et al., 2003, J. Neurophysiol, 89 (2): 691-703]).
글리신 전달물질 억제제는 신경학 및 신경정신병학 장애의 치료에 적절하다. 관련된 대부분의 질병의 상태는 정신병, 정신분열증(문헌[Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572]), 정신병적 기분 장애, 예를 들어 심각한 주요 우울증, 급성 열광증과 같은 정신병 장애와 관련된 기분 장애 또는 양극 장애와 관련된 우울증 및 정신분열과 관련된 기분 장애(문헌[Pralong ET et al., 2002, Prog. Neurobiol, 67: 173-202]), 자폐성 장애(문헌[Carlsson ML, 1998, J. Neural Transm. 105: 525-535]), 인지성 장애, 예를 들어 치매, 예를 들어 연령 관련된 치매 및 알츠하이머 유형의 노인성 치매, 사람을 포함한 포유류에서 기억 장애, 주의력 결핍 장애 및 동통(문헌[Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572])이 있다.
따라서, GlyT-1 억제를 통해 NMDA 수용체의 활성을 증가시키면, 정신병, 정신분열증, 치매 및 인지 과정이 손상된 다른 질병, 예컨대, 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머병을 치료하는 약제를 유도할 수 있다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 자체, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염의, Glyt-1 억제를 통한 NMDA 수용체의 활성과 관련된 질병의 치료용 약제의 제조를 위한 용도, 이의 제조 방법, 본 발명에 따른 화합물을 기제로 하는 약제 및 이의 제조 방법뿐만 아니라, 화학식 I의 화합물의 정신병, 기억 또는 학습 기능이상, 정신분열증, 치매 및 인지 과정이 손상된 다른 질병(예컨대, 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머병)과 같은 질병의 치료 또는 예방에서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 적응증은 정신분열증, 인지 손상 및 알츠하이머 질병이다.
또한, 본 발명은 모든 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 모든 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄- 또는 분지쇄 기를 지칭하며, 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등이다. 바람직한 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 기이다.
본원에 사용된 용어 "저급 알콕시"는 O 원자가 연결된 상기에 정의된 저급 알킬 기를 지칭한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화되거나 부분적으로 포화된 고리를 지칭하며, 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 사이클로헵틸 또는 사이클로헵텐일이다. 바람직한 사이클로알킬 고리는 사이클로프로필 및 사이클로펜틸이다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화되거나 부분적으로 포화된 고리를 지칭하되, 이때 하나 이상의 탄소 원자가 N, S 또는 O로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 것으로, 예로는 피페라진일, 피롤리딘일, 옥세탄일, 모폴린일, 피페리딘일 또는 테트라하이드로피란일이다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 지칭한다.
용어 "할로겐 치환된 저급 알킬"은 상기에 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭하되, 이때 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 것으로, 예로는 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, CH2CH2CF3, CH2CH2CH2CF3, CH2CH2Cl, CH2CF2CF3, CH2CF2CHF2, CF2CHFCF3, C(CH3)2CF3, CH(CH3)CF3 또는 CH(CH2F)CH2F이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가염"은 무기 및 유기산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한 염을 포함한다.
본 발명의 하나의 실시양태는, 화학식 I에서 X가 O이고 X'가 CH2인 하기 화학식 I-1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체이다:
[화학식 I-1]
Figure 112012069962290-pct00002
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로, 수소, 또는 임의적으로 저급 알킬 또는 하이드록시로 치환되는 (CR2)o-사이클로알킬이거나, 또는 저급 알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이때 o는 0 또는 1이며; R은 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 또는 저급 알킬이고; 또는
R1 및 R2는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 임의적으로 하이드록시로 치환되는 피롤리딘일, 피페리딘일, 3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일 또는 2-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있고;
R3는 S-저급 알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 사이클로알킬이고;
R3'는 수소, 할로겐 치환된 저급 알킬, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R4는 할로겐 치환된 저급 알킬, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이다.
이러한 군의 특정 실시양태는, R1 및 R2가 이들이 부착된 N 원자와 함께, 임의적으로 하이드록시로 치환되는 피롤리딘일, 피페리딘일, 3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일 또는 2-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있는 화합물이며, 이의 예는 하기와 같다:
2-메톡시-6-메틸설판일-N-((3RS,4SR)-4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(-)-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
2-사이클로프로필-N-((3SR,4RS)-4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
2-메틸설판일-N-((3SR,4RS)-4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
2-메틸-N-((3SR,4RS)-4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
2-사이클로프로필-N-((3SR,4RS)-4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
2-사이클로프로필-N-((3SR,4RS)-4-피페리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
2,6-다이메틸-N-((3SR,4RS)-4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
2,6-다이에틸-N-((3SR,4RS)-4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
2-에틸-6-메톡시-N-((3SR,4RS)-4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
2-에틸-6-메틸-N-((3SR,4RS)-4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
2-사이클로프로필-6-메톡시-N-((3SR,4RS)-4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
N-[(3S,4R)-4-(3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일)-테트라하이드로-피란-3-일]-2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(+)-2-사이클로프로필-N-(4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(-)-2-사이클로프로필-N-(4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(+)-2-메틸-N-트랜스-(4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(-)-2-메틸-N-트랜스-(4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(+)-2-메틸설판일-N-트랜스-(4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(-)-2-메틸설판일-N-트랜스-(4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(+)-2-사이클로프로필-N-(4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(-)-2-사이클로프로필-N-(4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(+)-2,6-다이메틸-N-4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(-)-2,6-다이메틸-N-4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(+)-2-메톡시-6-메틸-N-(4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(-)-2-메톡시-6-메틸-N-4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(+)-2-에틸-6-메톡시-N-4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(-)-2-에틸-6-메톡시-N-(4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(+)-2-사이클로프로필-6-메톡시-N-4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(-)-2-사이클로프로필-6-메톡시-N-4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드; 또는
N-(3SR,4RS)-4-(2-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-2-일)-테트라하이드로-피란-3-일]-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드.
이러한 군의 추가 특정 실시양태는, R1 및 R2가 서로 독립적으로, 수소 또는 (CR2)o-사이클로알킬이고, 이때 o는 0 또는 1이고; R은 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 또는 저급 알킬인 화합물이며, 이의 예는 하기와 같다:
N-((3SR,4RS)-4-사이클로펜틸아미노-테트라하이드로-피란-3-일)-2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
2-사이클로프로필-N-[(3RS,4SR)-4-(1-사이클로프로필-에틸아미노)-테트라하이드로-피란-3-일]-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(+)-N-(트랜스-4-사이클로펜틸아미노-테트라하이드로-피란-3-일)-2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드; 또는
(+)-N-4-사이클로헥실아미노-테트라하이드로-피란-3-일)-2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드.
본 발명의 또 다른 실시양태는, 화학식 I에서 X가 CH2이고 X'가 O인 하기 화학식 I-2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체이다:
[화학식 I-2]
Figure 112012069962290-pct00003
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로, 수소, 또는 임의적으로 저급 알킬 또는 하이드록시로 치환되는 (CR2)o-사이클로알킬이거나, 또는 저급 알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이때 o는 0 또는 1이며; R은 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 또는 저급 알킬이고; 또는
R1 및 R2는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 임의적으로 하이드록시로 치환되는 피롤리딘일, 피페리딘일, 3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일 또는 2-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있고;
R3는 S-저급 알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 사이클로알킬이고;
R3'는 수소, 할로겐 치환된 저급 알킬, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R4는 할로겐 치환된 저급 알킬, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
이의 예는 하기와 같다:
시스-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(3-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-4-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(-)-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(3-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-4-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드; 또는
(+)-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(3-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-4-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당 분야에 공지된 방법, 예컨대 하기에 기재된 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다:
a) 활성화제, 예컨대 HATU(o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트)의 존재 하에, 하기 화학식 15의 화합물을 하기 화학식 10-1의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 또는
b) 하기 화학식 3의 화합물을 화학식 NHR1R2의 화합물에 의해 환원적으로 아민화하고, 수득된 화합물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 하기 화학식 I-1 시스 및 하기 화학식 I-1 트랜스의 화합물을 수득하는 단계; 또는
c) 하기 화학식 27의 화합물을 알킬화 또는 환원적으로 아민화하여 하기 화학식 I-2의 화합물을 수득하는 단계, 및
필요한 경우, 수득한 화합물들을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환하는 단계:
[화학식 15]
Figure 112012069962290-pct00004
[화학식 10-1]
Figure 112012069962290-pct00005
[화학식 I]
Figure 112012069962290-pct00006
[화학식 3]
Figure 112012069962290-pct00007
[화학식 I-1 시스]
Figure 112012069962290-pct00008
[화학식 I-1 트랜스]
Figure 112012069962290-pct00009
[화학식 27]
Figure 112012069962290-pct00010
[화학식 I-2]
Figure 112012069962290-pct00011
상기 식에서,
치환체들은 상기에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 공정 변형법 a), b) 또는 c) 및 하기 반응식 1 내지 7에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 수득 가능하거나 또는 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
일반적 합성
반응식 1
Figure 112012069962290-pct00012
다이메틸포름아마이드 중의 커플링제인 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(=HATU)를 사용하여 1,4,8-트라이옥사스피로[4,5]데칸-6-아민(CAS 1068523-26-1) 1을 산과 커플링시켜 아마이드 2를 수득하였다. 보호기를 HCl로 절단하여 케톤 3을 수득하였다. 환원적 아민화로 I-1 시스와 I-1 트랜스의 혼합물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다.
반응식 2
Figure 112012069962290-pct00013
3,6-다이하이드로-2H-피란 4를 N,N-다이브로모-카르밤산 3급 부틸에스터(CAS 358365-86-3)와 반응시켜 중간체 5를 수득하고, 이를 나트륨 하이드라이드로 처리하여 아지리딘 6을 수득하였다. 나트륨 아자이드로 개환 반응시켜 트랜스-배열된 아자이드 7을 수득하고, 이를 수소 및 백금 촉매로 환원시켜 아민 8을 수득하였다. 알킬화 또는 환원적 아민화로 아민 9를 수득하였다. Boc-보호기를 HCl로 절단하여 다이아민 10을 수득하고, 이를 다이메틸포름아마이드 중의 커플링제인 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(=HATU)를 사용하여 커플링시켜 아마이드 I-1 트랜스를 수득하였다.
반응식 3
Figure 112012069962290-pct00014
아지리딘 6을 아민 R1R2NH로 처리하여 트랜스 아민 9를 수득하였다. Boc-보호기를 HCl로 절단하여 다이아민 10 을 수득하고, 이를 다이메틸포름아마이드 중의 커플링제 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(=HATU)를 사용하여 산으로 커플링시켜 아마이드 I-1 트랜스를 수득하였다.
반응식 4
Figure 112012069962290-pct00015
오르토-플루오로 또는 오르토-클로로 벤즈알데하이드 11을 부틸아민과 반응시켜 이민 12를 수득하였다. 그리냐드(Grignard) 시약 R'MgBr을 첨가하여 13을 수득하였다. 가수분해하여 알데하이드 14를 유도하고, 이를 산화시켜 산 15를 수득하였다.
반응식 5
Figure 112012069962290-pct00016
다이메틸포름아마이드 중의 커플링제인 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(=HATU)를 사용하여 다이아민 10-1을 산 15로 커플링시켜 아마이드 I을 수득하였다.
반응식 6
Figure 112012069962290-pct00017
치환체는 전술된 바와 같고, R3 및 R3'는 저급 알콕시와 상이하다.
일부 오르토-오르토`치환된 산은 문헌[A. I. Meyers et al. JOC, 1978, 43, 1372]에 기재된 방법에 따른 반응식 6에 따라 제조된다. 첫번째로, 오르토-오르토` 메톡시 산 유도체 16을 옥사졸리딘온 17로 전환시키고, 이를 그리냐드 시약 R3MgX로 처리하여 중간체 18(R3MgX의 단일 첨가로 생성됨) 및 중간체 19(R3'MgX의 첨가로 생성됨)를 수득한 후 가수분해시켜 각각 산 20 및 21을 수득한다. 또한, 중간체 18을 상이한 그리냐드 시약 R3'MgX와 반응시켜 중간체 22를 수득한 후 이를 가수분해시켜 산 23을 수득한다.
반응식 7
Figure 112012069962290-pct00018
케톤 24(CAS 477584-38-6)를 환원적 아민화시켜 시스- 및 트랜스-25의 혼합물을 수득하고, 이를 다이메틸포름아마이드 중의 커플링제인 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(=HATU)를 사용하여 산으로 커플링시켜 아마이드 시스- 및 트랜스-26을 수득하였다. Boc-보호기의 절단 및 후속적인 알킬화 또는 환원적 아민화로 최종 화합물 I-2를 시스 및 트랜스의 혼합물로서 수득하였다.
중간체의 합성
중간체 A
2- 메톡시 -6- 메틸설판일 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산
Figure 112012069962290-pct00019
-70℃에서 N,N,N'N'-테트라메틸에틸렌다이아민(21 g, 177 mmol)을 180 mL 테트라하이드로푸란 중의 sec-부틸리튬(110 mL, 사이클로헥산 중의 1.4 M, 154 mmol)의 용액에 적가하였다. 60 mL 테트라하이드로푸란 중의 2-메톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조산(13 g, 59 mmol)을 -70℃에서 2시간에 걸쳐 적가하였다. 완전하게 첨가한 후, -70℃에서 추가 2시간 동안 계속 교반하였다. -70℃에서 10분 내에 다이메틸 다이설파이드(20 g, 207 mmol)를 첨가하였다. -70℃에서 추가 1시간 동안 계속 교반하고, 반응물을 가온하였다. 반응 혼합물을 150 mL 물로 켄칭하고, 200 mL 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성상을 25% HCl을 첨가함으로써 pH 1로 조절하고, 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합친 유기상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 헵탄으로 결정화시키고, 표제 화합물을 백색 고체(1.75 g, 11%)로서 수득하였다. MS: m/e = 265.1 [(M-H)-].
중간체 B
2- 메톡시 -6- 메틸설판일 -4- 트라이플루오로메틸- N- (1,4,8- 트라이옥사 - 스피로[4.5]덱 -6-일)- 벤즈아마이드
Figure 112012069962290-pct00020
2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤조산(중간체 A, 400 mg, 1.5 mmol)을 10 mL 다이메틸포름아마이드에 용해시켰다. N,N-다이이소프로필 에틸 아민(505 mg, 3.9 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(571 mg, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 1,4,8-트라이옥사스피로[4,5]데칸-6-아민(CAS 1068523-26-1)(359 mg, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2N 나트륨 카보네이트 용액 및 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(헵탄/에틸 아세테이트/트라이에틸아민 1:0:0 → 10:10:1) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-N-(1,4,8-트라이옥사-스피로[4.5]덱-6-일)-벤즈아마이드를 백색 고체(462 mg, 75%)로서 수득하였다. MS: m/e = 408.2 [(M+H)+].
중간체 C
2- 메톡시 -6- 메틸설판일 - N- (4-옥소- 테트라하이드로 -피란-3-일)-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012069962290-pct00021
2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-N-(1,4,8-트라이옥사-스피로[4.5]덱-6-일)-벤즈아마이드(중간체 B, 200 mg, 0.49 mmol)를 1 mL 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 다이옥산 중의 4N HCl 1 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 나트륨 바이카보네이트 용액으로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 D
트랜스-(4- 브로모 - 테트라하이드로 -피란-3-일)- 카르밤산 3급- 부틸 에스터
Figure 112012069962290-pct00022
N,N-다이브로모-카르밤산 3급 부틸에스터(CAS 358365-86-3)(8.98 g, 28 mmol)를 90 mL 다이클로로메탄에 용해시키고, -20℃로 냉각하였다. 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트(3.99 g, 28 mmol)를 적가하고, 혼합물을 -20℃에서 10분 동안 교반하였다. 20 mL 다이클로로메탄 중의 3,6-다이하이드로-2H-피란(2.5 g, 27 mmol)의 용액을 적가하고, -20℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 +10℃에서 33 mL 12% 수성 나트륨 설파이트 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(펜탄/다이에틸에터 1:0 → 0:1) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(4.24 g, 56%)로서 수득하였다. MS: m/e = 223 [(M-부텐)+].
중간체 E
3-옥사-7- 아자 - 바이사이클로[4.1.0]헵탄 -7- 카복실산 3급- 부틸 에스터
Figure 112012069962290-pct00023
트랜스-(4-브로모-테트라하이드로-피란-3-일)-카르밤산 3급-부틸 에스터(중간체 D)(1.0 g, 3.5 mmol)를 35 mL 다이메틸포름아마이드에 용해시켰다. 나트륨 하이드라이드(60%, 214 mg, 5.4 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 조심스럽게 첨가함으로써 반응 혼합물을 켄칭하였다. 혼합물을 다이에틸에터로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(헵탄/에틸 아세테이트 1:0 → 1:1) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(499 mg, 70%)로서 수득하였다. MS: m/e = 143 [(M-부텐)+].
중간체 F
트랜스-(4- 아자이도 - 테트라하이드로 -피란-3-일)- 카르밤산 3급- 부틸 에스터
Figure 112012069962290-pct00024
3-옥사-7-아자-바이사이클로[4.1.0]헵탄-7-카복실산 3급-부틸 에스터(중간체 E)(5.2 g, 26 mmol)를 100 mL 아세토니트릴에 용해시켰다. 리튬 퍼클로레이트(23 g, 207 mmol) 및 나트륨 아자이드(6.8 g, 104 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 200 mL 물을 첨가하였다. 혼합물을 다이에틸에터로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(헵탄/에틸 아세테이트 1:0 → 1:1) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(3.3 g, 52%)로서 수득하였다. MS: m/e = 186 [(M-부텐)+].
중간체 G
트랜스-(4-아미노- 테트라하이드로 -피란-3-일)- 카르밤산 3급- 부틸 에스터
Figure 112012069962290-pct00025
트랜스-(4-아자이도-테트라하이드로-피란-3-일)-카르밤산 3급-부틸 에스터(중간체 F)(3.3 g, 14 mmol)를 27 mL 메탄올에 용해시켰다. 백금(IV) 옥사이드(307 mg, 1.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 H2-벌룬으로 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조질 물질인 회백색 고체(2.74 g, 93%)를 추가 정제 없이 사용하였다. MS: m/e = 161 [(M-부텐)+].
중간체 H
트랜스-(4- 피롤리딘 -1-일- 테트라하이드로 -피란-3-일)- 카르밤산 3급- 부틸 에스터
Figure 112012069962290-pct00026
트랜스-(4-아미노-테트라하이드로-피란-3-일)-카르밤산 3급-부틸 에스터(중간체 G, 330 mg, 1.53 mmol)를 8 mL 아세토니트릴에 용해시켰다. 칼륨 카보네이트(1.05 g, 7.6 mmol) 및 1,4-다이브로모부탄(672 mg, 3.11 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 다이에틸에터로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(다이클로로메탄/메탄올/암모니아 1:0:0 → 140:10:1) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(347 mg, 84%)로서 수득하였다. MS: m/e = 271.3 [(M+H)+].
중간체 I
트랜스-(4- 피롤리딘 -1-일- 테트라하이드로 -피란-3- 일아민 다이하이드로클로라이드)
Figure 112012069962290-pct00027
트랜스-(4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-카르밤산 3급-부틸 에스터(중간체 H, 345 mg, 1.28 mmol)를 6.4 mL 다이옥산에 용해시켰다. 염산(다이옥산 중의 4N, 3.2 mL, 13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 조질 물질인 연갈색 고체(378 mg, >100%)를 추가 정제 없이 사용하였다. MS: m/e = 171.2 [(M+H)+].
중간체 J
2- 사이클로프로필 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산
Figure 112012069962290-pct00028
단계 1: 2- 브로모 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산 메틸 에스터
Figure 112012069962290-pct00029
질소 하에 실온에서 20 ml 다이메틸포름아마이드 중의 2 g(7.434 mmol) 2-브로모-4-트라이플루오로메틸-벤조산(CAS: 328-89-2)의 용액에 1.13 g(8.177 mmol) 칼륨 카보네이트 및 557 ul(8.921 mmol) 메틸 아이오다이드를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(300 ml)에 부었다. 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 80 ml)로 추출하였다. 합친 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 오일을 실리카 겔(용리액: 헵탄/에틸 아세테이트 0 내지 10%) 상에서 정제하여 1.75 g(83%)의 표제 화합물을 주황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 2- 사이클로프로필 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산 메틸 에스터
Figure 112012069962290-pct00030
질소 하에 실온에서 6 ml 톨루엔 및 0.3 ml 물 중의 400 mg(1.413 mmol) 2-브로모-4-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터, 146 mg(1.696 mmol) 사이클로프로필 보론산, 1.21g(4.946 mmol) 트라이-칼륨 포스페이트 일수화물 및 40.9 mg(0.141 mmol) 트라이사이클로헥실 포스핀의 용액에 15.9 mg(0.0707 mmol) 팔라듐 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 100℃ 오일욕에서 4시간 동안 및 질소 하에 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 1회 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 화합물을 실리카 겔(용리액: 헵탄/에틸 아세테이트 0 내지 10%) 상에서 정제하여 0.24 g(71%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 2- 사이클로프로필 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산
Figure 112012069962290-pct00031
실온에서 8 ml 에탄올 중의 485 mg(1.986 mmol) 2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터의 현탁액에 1.99 ml(3.972 mmol) 2N NaOH를 첨가하였다. 혼합물을 80℃ 오일욕에서 30분 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 에탄올을 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 2N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화하고, 다이클로로메탄을 첨가하였다. 수성상을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합친 유기상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔(용리액: 헵탄/에틸 아세테이트 0 내지 100%) 상에서 정제하여 0.197g(27%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 229.0(M-H).
중간체 K
트랜스-(4- 사이클로펜틸아미노 - 테트라하이드로 -피란-3-일)- 카르밤산 3급- 부틸 에스터
Figure 112012069962290-pct00032
트랜스-(4-아미노-테트라하이드로-피란-3-일)-카르밤산 3급-부틸 에스터(중간체 G, 1.0 g, 4.63 mmol)를 90 mL 메탄올에 용해시켰다. 아세트산(1.4 g, 23 mmol) 및 사이클로펜탄온(1.18 g, 14 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드(612 mg, 9.7 mmol)를 첨가하고, 45℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 2N 나트륨 카보네이트 용액 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(다이클로로메탄/메탄올/암모니아 100:0:0 -> 90:10:1) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(815 mg, 62%)로서 수득하였다. MS: m/e = 229.4 [(M-부텐)+].
중간체 L
트랜스- N- 4- 사이클로펜틸 - 테트라하이드로 -피란-3,4- 다이아민 다이하이드로클로라이드
Figure 112012069962290-pct00033
중간체 I의 일반적 제조 방법에 따라, 트랜스-(4-사이클로펜틸아미노-테트라하이드로-피란-3-일)-카르밤산 3급-부틸 에스터(중간체 K)로부터 표제 화합물인 연갈색 고체를 제조하였다. MS: m/e = 185.2 [(M+H)+].
중간체 M
부틸-[1-(2- 플루오로 -4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 메틸리덴 ]-아민
Figure 112012069962290-pct00034
2-플루오로-4,6-비스(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드(10 g, 38 mmol)를 30 mL 톨루엔에 용해시켰다. p-톨루엔설폰산(140 mg, 0.74 mmol) 및 N-부틸아민(2.94 g, 40 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 2N 나트륨 카보네이트 용액 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 물질인 주황색 오일(12 g, >100%)을 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 N
부틸-[1-(2- 사이클로프로필 -4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 메틸리덴 ]-아민
Figure 112012069962290-pct00035
사이클로프로필브로마이드(3.84 g, 32 mmol)를 20 mL 다이에틸에터 중의 마그네슘(771 mg, 32 mmol)에 첨가하고, 10분 동안 환류시켰다. 망간(II) 클로라이드(160 mg, 1.27 mmol) 및 부틸-[1-(2-플루오로-4,6-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸리덴]-아민(중간체 M, 4 g, 13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 8 mL 물로 켄칭하고, 다이칼라이트를 통하여 여과하였다. 유기상을 분리하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 물질인 갈색 오일(3.54 g, 82%)을 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 O
2- 사이클로프로필 -4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤즈알데하이드
Figure 112012069962290-pct00036
조질 부틸-[1-(2-사이클로프로필-4,6-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-메틸리덴]-아민(중간체 M, 3.54 g, 10.5 mmol)을 8 mL 물에 용해시켰다. 염산(25%, 0.49 mL)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 물질인 갈색 오일(1.01 g, 34%)을 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 P
2- 사이클로프로필 -4,6- 비스 - 트라이플루오로메틸 -벤조산
Figure 112012069962290-pct00037
조질 2-사이클로프로필-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드(중간체 O, 1.01 g, 3.58 mmol)를 8.5 mL 3급-부틸알콜 및 4.5 mL 2-메틸-2-부텐에 용해시켰다. 0℃에서 3 mL 물 중의 나트륨 클로라이트(340 mg, 3.76 mmol) 및 나트륨 다이하이드로겐포스페이트(451 mg, 3.76 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 1N NaOH에 용해시키고, 3급-부틸 메틸 에터로 2회 추출하였다. 25% HCl을 첨가함으로써 수성상을 pH 2로 조절하고, 3급-부틸 메틸 에터로 2회 추출하였다. 합친 유기상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 물질인 회백색 고체(1.01 g, 54%)를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 Q
트랜스-N,4- 사이클로헥실 - 테트라하이드로 -피란-3,4- 다이아민 하이드로클로라이드
Figure 112012069962290-pct00038
중간체 L의 일반적 제조 방법에 따라, 트랜스-(4-아미노-테트라하이드로-피란-3-일)-카르밤산 3급-부틸 에스터(중간체 G) 및 사이클로펜탄온으로부터 중간체 K를 제조하는 절차에 따라 제조된 트랜스-4-사이클로헥실아미노-테트라하이드로-피란-3-일)-카르밤산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 199.4 [(M+H)+].
중간체 R
트랜스-N-4-이소프로필- 테트라하이드로 -피란-3,4- 다이아민 하이드로클로라이드
Figure 112012069962290-pct00039
중간체 L의 일반적 제조 방법에 따라, 트랜스-(4-아미노-테트라하이드로-피란-3-일)-카르밤산 3급-부틸 에스터(중간체 G) 및 아세톤으로부터 중간체 K를 제조하는 절차에 따라 제조된 트랜스-4-이소프로필아미노-테트라하이드로-피란-3-일)-카르밤산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 159.3 [(M+H)+].
중간체 S
트랜스-N-4-( 테트라하이드로 -피란-4-일)- 테트라하이드로 -피란-3,4- 다이아민 다이하이드로클로라이드
Figure 112012069962290-pct00040
중간체 L의 일반적 제조 방법에 따라, 트랜스-(4-아미노-테트라하이드로-피란-3-일)-카르밤산 3급-부틸 에스터(중간체 G) 및 테트라하이드로피란온으로부터 중간체 K를 제조하는 절차에 따라 제조된 트랜스-[4-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-테트라하이드로-피란-3-일]-카르밤산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 201.3 [(M+H)+].
중간체 T
트랜스-N-4- 사이클로프로필메틸 - 테트라하이드로 -피란-3,4- 다이아민 다이하이드로클로라이드
Figure 112012069962290-pct00041
중간체 L의 일반적 제조 방법에 따라, 트랜스-(4-아미노-테트라하이드로-피란-3-일)-카르밤산 3급-부틸 에스터(중간체 G) 및 사이클로프로판카브알데하이드로부터 중간체 K를 제조하는 절차에 따라 제조된 트랜스-4-(사이클로프로필메틸-아미노)-테트라하이드로-피란-3-일]-카르밤산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 171.3 [(M+H)+].
중간체 U
트랜스-4-피페리딘-1-일- 테트라하이드로 -피란-3-일-아민 다이하이드로클로라이드
Figure 112012069962290-pct00042
중간체 L의 일반적 절차에 따라, 트랜스-(4-아미노-테트라하이드로-피란-3-일)-카르밤산 3급-부틸 에스터(중간체 G) 및 1,5-다이브로모프로판으로부터 중간체 H를 제조하는 절차에 따라 제조된 트랜스-4-피페리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-카르밤산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 185.2 [(M+H)+].
중간체 V
트랜스-N-4- 사이클로프로필 - 테트라하이드로 -피란-3,4- 다이아민 다이하이드로클로라이드
Figure 112012069962290-pct00043
중간체 L의 일반적 제조 방법에 따라, 트랜스-(4-아미노-테트라하이드로-피란-3-일)-카르밤산 3급-부틸 에스터(중간체 G) 및 [(1-에톡시사이클로프로필)옥시]-트라이메틸실란으로부터 중간체 K를 제조하는 절차에 따라 제조된 트랜스-4-사이클로프로필아미노-테트라하이드로-피란-3-일)-카르밤산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 157.3 [(M+H)+].
중간체 W
트랜스-4-(1- 메틸 - 사이클로헥실아미노 )- 테트라하이드로 -피란-3-일]- 카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure 112012069962290-pct00044
6.0 ml 아세토니트릴 중의 350 mg(1.405 mmol) 3-옥사-7-아자-바이사이클로[4.1.0]헵탄-7-카복실산 3급-부틸 에스터(중간체 E)의 용액에 430 mg(2.8 mmol) 1-아미노-1-메틸사이클로헥산 하이드로클로라이드(CAS: 89854-70-6), 505 ul(2.951 mmol) N-에틸다이이소프로필아민 및 1.2 g(11.24 mmol) 리튬 퍼클로레이트를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 가열한 후 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 다이클로로메탄으로 희석하였다. 용액을 물로 1회 세척하였다. 세척물을 다이클로로메탄으로 1회 추출하였다. 합친 유기상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(헵탄, 에틸아세테이트 100:0 -> 0: 100) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(53 mg, 12%)로서 수득하였다. MS: m/e = 313.2 [M+H+].
중간체 X
트랜스-N-4-(1- 메틸 - 사이클로헥실 )- 테트라하이드로 -피란-3,4- 다이아민 다이하이드로클로라이드
Figure 112012069962290-pct00045
중간체 L의 일반적 제조 방법에 따라, 트랜스-4-(1-메틸-사이클로헥실아미노)-테트라하이드로-피란-3-일]-카르밤산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 213.4 [(M+H)+].
중간체 Y
트랜스-N-4-(1- 메틸 - 사이클로펜틸 )- 테트라하이드로 -피란-3,4- 다이아민 하이드로클로라이드
Figure 112012069962290-pct00046
중간체 L의 일반적 제조 방법에 따라, 3-옥사-7-아자-바이사이클로[4.1.0]헵탄-7-카복실산 3급-부틸 에스터(중간체 E) 및 1-아미노-1-메틸사이클로펜탄 하이드로클로라이드(CAS: 102014-58-4)로부터 중간체 W를 제조하는 절차에 따라 제조된 트랜스-4-(1-메틸-사이클로펜틸아미노)-테트라하이드로-피란-3-일]-카르밤산-3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 199.3 [(M+H)+].
중간체 Z
트랜스-N-4-(1- 사이클로프로필 -에틸)- 테트라하이드로 -피란-3,4- 다이아민 다이하이드로클로라이드
Figure 112012069962290-pct00047
중간체 L의 일반적 제조 방법에 따라, 트랜스-(4-아미노-테트라하이드로-피란-3-일)-카르밤산 3급-부틸 에스터(중간체 G) 및 1-사이클로프로필-에탄온으로부터 중간체 K를 제조하는 절차에 따라 제조된 트랜스-4-(1-사이클로프로필-에틸아미노)-테트라하이드로-피란-3-일]-카르밤산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 185.2 [(M+H)+].
중간체 AA
트랜스-N-4- 사이클로부틸 - 테트라하이드로 -피란-3,4- 다이아민 다이하이드로클로라이드
Figure 112012069962290-pct00048
중간체 L의 일반적 제조 방법에 따라, 트랜스-(4-아미노-테트라하이드로-피란-3-일)-카르밤산 3급-부틸 에스터(중간체 G) 및 사이클로부탄온으로부터 중간체 K를 제조하는 절차에 따라서 제조된 트랜스-4-사이클로부틸아미노-테트라하이드로-피란-3-일)-카르밤산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 171.3[(M+H)+].
중간체 AB
트랜스-4-3-아미노- 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 사이클로헥산올 다이하이드로클로라이드
Figure 112012069962290-pct00049
중간체 L의 일반적 제조 방법에 따라, 트랜스-(4-아미노-테트라하이드로-피란-3-일)-카르밤산 3급-부틸 에스터(중간체 G) 및 4-하이드록시사이클로헥산온으로부터 중간체 K를 제조하는 절차에 따라 제조된 트랜스-4-(4-하이드록시-사이클로헥실아미노)-테트라하이드로-피란-3-일]-카르밤산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 215.4 [(M+H)+].
중간체 AC
트랜스-4-(3- 아자 - 바이사이클로[3.1.0]헥스 -3-일)- 테트라하이드로 -피란-3- 일 아민 다이하이드로클로라이드
Figure 112012069962290-pct00050
중간체 L의 일반적 제조 방법에 따라, 3-옥사-7-아자-바이사이클로[4.1.0]헵탄-7-카복실산 3급-부틸 에스터(중간체 E) 및 3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드(CAS: 73799-64-1)로부터 중간체 W를 제조하는 절차에 따라 제조된 트랜스-4-(3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일)-테트라하이드로-피란-3-일]-카르밤산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 183.2 [(M+H)+].
중간체 AD
2,6- 다이메틸 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산
Figure 112012069962290-pct00051
단계 1. 2,6- 다이메톡시 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산의 제조
Figure 112012069962290-pct00052
질소 하에 실온에서 33 ml 물 및 33 ml 에탄올 중의 나트륨 하이드록사이드(5.66 g ,141.4 mmol)의 용액에 2,6-다이메톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조니트릴(CAS: 51271-36-4)(3.27 g, 14.14 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 오일 욕에서 37시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 130 ml 물을 첨가하였다. 생성물을 여과함으로써 수집하고, 건조시켜 3.05 g의 회백색 고체를 수득하였다. 0℃에서 질소 하에 9.5 ml 물 중의 니트로실황산(15.6 g, 110.2 mmol)의 용액에 19 ml 다이클로로메탄 중의 이전에 수득한 물질의 현탁액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조시켜 1.51 g의 생성물을 수득하였다. 수성상을 여과하고, 백색 고체를 건조시켜 1.36 g의 생성물을 수득하였다. 두 개의 배취를 혼합하여 2.87 g(93.7%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 249.1(M-H).
단계 2. 2,6- 다이메톡시 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤조일 클로라이드의 제조
Figure 112012069962290-pct00053
질소 하에 실온에서 4방울의 DMF를 함유한 160 ml 톨루엔 중의 14.47 g(57.84 mmol) 2,6-다이메톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조산의 현탁액에 42 ml(578.4 mmol) 티온일 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 85℃ 오일 욕에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하여 15.37 g(수율: 98.9%)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 3. N-(2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)-2,6- 다이메톡시 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드의 제조
Figure 112012069962290-pct00054
질소 하에 0℃에서 42 ml 다이클로로메탄 중의 3.7 ml(37.22 mmol) 2-아미노-2-메틸-1-프로판올의 용액에 12 ml 다이클로로메탄 중의 5 g(18.61 mmol) 2,6-다이메톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드의 용액을 적가하였다. 온도가 7℃로 상승하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 75 ml 물에 부었다. 유기층을 분리하고, 수성층을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 5.66 g(수율: 94.6%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 322.2(M+H+).
단계 4. 2-(2,6- 다이메톡시 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,4- 다이메틸 -4,5-다이하이드로- 옥사졸의 제조
Figure 112012069962290-pct00055
60 ml 다이클로로메탄 중의 5.66 g(17.62 mmol) N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-2,6-다이메톡시-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드의 용액을 10℃로 냉각하였다. 3.8 ml(52.85 mmol) 티온일클로라이드를 적가하였다. 온도가 15℃로 상승하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 130 ml의 냉각된 2M 나트륨 카보네이트 용액에 적가하였다. 에멀젼을 물로 희석하고, 여과하여 백색 고체를 제거하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합친 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 연황색 고체(5.27 g)를 n-헵탄 및 에틸 아세테이트(0 내지 50%)로부터 형성된 구배로 용리하는 실리카(70 g) 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4.8 g(수율: 89.8%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 304.2(M+H+).
단계 5. 2-(2,6- 다이메틸 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,4- 다이메틸 -4,5- 다 이하이드로- 옥사졸 (화합물 A) 및 2-(2- 메톡시 -6- 메틸 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,4-다 이 메틸-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸(화합물 B)의 제조
Figure 112012069962290-pct00056
몰분자체 상에서 9 ml 테트라하이드로푸란 중의 1.5 g(4.946 mmol) 2-(2,6-다이메톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸의 0℃ 용액에 5℃ 미만의 온도를 유지시킨 다이에틸 에터 중의 9.89 ml(29.68 mmol)의 3M 메틸마그네슘 브로마이드 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온한 후 70℃ 오일 욕에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 빙욕에서 냉각하고, 60 ml의 포화 암모늄 용액으로 켄칭하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합친 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 주황색 오일(1.38 g)을 n-헵탄 및 에틸 아세테이트(0 내지 35%)로부터 형성된 구배로 용리하는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 419 mg(수율: 31.2%)의 2-(2,6-다이메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸(화합물 A)을 백색 고체로서(MS(m/e): 272.2(M+H+)) 및 532 mg(수율: 37.4%)의 2-(2-메톡시-6-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸(화합물 B)을 무색 오일(MS(m/e): 288.1(M+H+))로서 수득하였다.
단계 6. 2,6- 다이메틸 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산 2- 메틸 -2-니트로-프로필 에스터의 제조
Figure 112012069962290-pct00057
실온에서 17 ml 아세토니트릴 중의 415 mg(1.530 mmol) 2-(2,6-다이메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸의 용액에 15.3 ml(0.0061 mmol)의 0.4 mM 수성 Na2-EDTA 용액을 첨가하였다. 1.4 ml(15.30 mmol) 1,1,1-트라이플루오로아세톤을 예비냉각된 시린지로 1회 첨가하였다. 3.86 g(45.90 mmol) 나트륨바이카보네이트 및 9.41 g(15.30 mmol) 옥손의 혼합물을 15분에 걸쳐 분획 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 90 ml 물로 희석하였다. 수성층을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합친 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 477 mg(수율: 97.7%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 7. 2,6- 다이메틸 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산의 제조
4.7 ml 다이옥산 중의 475 mg(1.488 mmol) 2,6-다이메틸-4-트라이플루오로메틸-벤조산 2-메틸-2-니트로-프로필 에스터의 용액에 3 ml(14.88 mmol)의 5M 수성 NaOH 용액을 첨가하였다. 혼합물을 100℃ 오일 욕에서 24시간 동안 가열하였다. 다이옥산을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 수성층을 HCl 5N으로 산성화하고, 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합친 다이클로로메탄 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 301 mg(수율: 92.7%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 217.1(M-H).
중간체 AE
2- 메톡시 -6- 메틸 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산
Figure 112012069962290-pct00058
중간체 AD를 제조하는 절차에 따라, 2-(2-메톡시-6-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸(중간체 AD, 단계 5, 화합물 B)로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 232.9(M-H).
중간체 AF
2,6- 다이에틸 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산
Figure 112012069962290-pct00059
중간체 AD를 제조하는 절차에 따라, 에틸마그네슘 브로마이드를 그리냐드 시약으로서 사용하여 2-(2,6-다이메톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 245.1(M-H).
중간체 AG
2-에틸-6- 메톡시 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산
Figure 112012069962290-pct00060
중간체 AD를 제조하는 절차에 따라, 에틸마그네슘 브로마이드를 그리냐드 시약으로서 사용하여 2-(2,6-다이메톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 247.0(M-H).
중간체 AH
2-에틸-6- 메틸 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산
Figure 112012069962290-pct00061
단계 1: 2-(2-에틸-6- 메틸 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,4- 다이메틸 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸
Figure 112012069962290-pct00062
0.6 ml 테트라하이드로푸란 중의 100 mg(0.332 mmol) 2-(2-에틸-6-메톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸(2-(2,6-다이메톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸과 에틸마그네슘 브로마이드의 반응으로 수득됨)의 0℃ 용액에 5℃ 미만의 온도를 유지시킨 다이에틸 에터 중의 0.332 ml(0.996 mmol)의 3M 메틸마그네슘 브로마이드 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 3.5시간 동안 교반한 후 70℃ 오일 욕에서 4일 동안 가열하였다. 혼합물을 빙욕에 냉각하고, 3 ml 포화 암모늄 클로라이드 용액을 적가하여 켄칭하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 주황색 오일(286 mg)을 n-헵탄 및 에틸 아세테이트(0 내지 10%)로부터 형성된 구배로 용리하는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 50 mg(수율: 50.4%)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS(m/e): 286.2(M+H+).
단계 2: 2-에틸-6- 메틸 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산
중간체 AD(단계 6-7)를 제조하는 절차에 따라, 2-(2-에틸-6-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 245.1(M-H).
중간체 AI
2- 사이클로프로필 -6- 메톡시 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산
Figure 112012069962290-pct00063
중간체 AD를 제조하는 절차에 따라, 사이클로프로필마그네슘 브로마이드를 그리냐드 시약으로서 사용하여 2-(2,6-다이메톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 258.9(M-H).
중간체 AJ
트랜스-4-(2- 아자 - 바이사이클로[3.1.0]헥스 -2-일)- 테트라하이드로 -피란-3- 일아민 하이드로클로라이드 -부분 입체 이성질체 1
Figure 112012069962290-pct00064
중간체 L의 일반적 제조 방법에 따라, 3-옥사-7-아자-바이사이클로[4.1.0]헵탄-7-카복실산 3급-부틸 에스터(중간체 E) 및 2-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드(CAS: 841302-37-2)로부터 중간체 W를 제조하는 절차에 따라 제조된 트랜스-4-(2-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-2-일)-테트라하이드로-피란-3-일]-카르밤산 3급-부틸 에스터(부분 입체 이성질체 1)로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 183.2 [(M+H)+].
중간체 AK
트랜스-4-(2- 아자 - 바이사이클로[3.1.0]헥스 -2-일)- 테트라하이드로 -피란-3- 일아민 하이드로클로라이드 -부분 입체 이성질체 2
Figure 112012069962290-pct00065
중간체 L의 일반적 제조 방법에 따라, 3-옥사-7-아자-바이사이클로[4.1.0]헵탄-7-카복실산 3급-부틸 에스터(중간체 E) 및 2-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드(CAS: 841302-37-2)로부터 중간체 W를 제조하는 절차에 따라 제조된 트랜스-4-(2-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-2-일)-테트라하이드로-피란-3-일]-카르밤산 3급-부틸 에스터(부분 입체 이성질체 2)로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 183.2 [(M+H)+].
중간체 AL
트랜스-1-(3-아미노- 테트라하이드로 -피란-4-일)- 피롤리딘 -3-올 다이하이드로클로라이드 -부분 입체 이성질체 1
Figure 112012069962290-pct00066
중간체 L의 일반적 제조 방법에 따라, 트랜스-(4-아미노-테트라하이드로-피란-3-일)-카르밤산 3급-부틸 에스터(중간체 G) 및 1,4-다이브로모-2-부탄올로부터 중간체 H를 제조하는 절차에 따라 제조된 트랜스-4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-테트라하이드로-피란-3-일]-카르밤산 3급-부틸 에스터 부분 입체 이성질체 1로부터 표제 화합물을 연갈색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 187.3 [(M+H)+].
중간체 AM
트랜스-1-(3-아미노- 테트라하이드로 -피란-4-일)- 피롤리딘 -3-올 다이하이드로클로라이드 -부분 입체 이성질체 2
Figure 112012069962290-pct00067
중간체 L의 일반적 제조 방법에 따라, 트랜스-(4-아미노-테트라하이드로-피란-3-일)-카르밤산 3급-부틸 에스터(중간체 G) 및 1,4-다이브로모-2-부탄올로부터 중간체 H를 제조하는 절차에 따라 제조된 트랜스-4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-테트라하이드로-피란-3-일]-카르밤산 3급-부틸 에스터 부분 입체 이성질체 2로부터 표제 화합물을 연갈색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 187.3 [(M+H)+].
중간체 AN
(4-아미노- 테트라하이드로 -피란-3-일)- 카르밤산 3급- 부틸 에스터(부분 입체 이성질체의 혼합물)
Figure 112012069962290-pct00068
(4-옥소-테트라하이드로-피란-3-일)-카르밤산 3급-부틸 에스터(CAS 477584-38-6, 446 mg, 2.07 mmol)를 20 mL 메탄올에 용해시켰다. 암모늄 아세테이트(1.63 g, 21 mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(507 mg, 8.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 2N 나트륨 카보네이트 용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 구배(다이클로로메탄/메탄올/암모니아 100:0:0 -> 140:10:1)로 용리하는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 199 mg(44%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 161.2(M-부텐)+.
중간체 AO
[4-(2- 메톡시 -6- 메틸설판일 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤조일아미노 )- 테트라하이드로 -피란-3-일]- 카르밤산 3급- 부틸 에스터(부분 입체 이성질체의 혼합물)
Figure 112012069962290-pct00069
실시예 8의 일반적 제조 방법에 따라, (4-아미노-테트라하이드로-피란-3-일)-카르밤산 3급-부틸 에스터(부분 입체 이성질체의 혼합물, 중간체 AM) 및 2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤조산(중간체 A)으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 465.3 [(M+H)+].
중간체 AP
N- (3-아미노- 테트라하이드로 -피란-4-일)-2- 메톡시 -6- 메틸설판일 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드 하이드로클로라이드 (부분 입체 이성질체의 혼합물)
Figure 112012069962290-pct00070
중간체 I의 일반적 제조 방법에 따라, [4-(2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤조일아미노)-테트라하이드로-피란-3-일]-카르밤산 3급-부틸 에스터(부분 입체 이성질체의 혼합물, 중간체 AO)로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 365.1 [(M+H)+].
화합물 예의 합성
실시예 1 및 2
2- 메톡시 -6- 메틸설판일 - N- ((3 RS ,4 RS )-4- 피롤리딘 -1-일- 테트라하이드로 -피란-3-일)-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드 ; 및
2- 메톡시 -6- 메틸설판일 - N- ((3 RS ,4 SR )-4- 피롤리딘 -1-일- 테트라하이드로 -피란-3-일)-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012069962290-pct00071
2-메톡시-6-메틸설판일-N-(4-옥소-테트라하이드로-피란-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(중간체 C, 300 mg, 0.83 mmol)를 5 mL 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 아세트산(86 mg, 1.4 mmol) 및 피롤리딘(70 mg, 0.99 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(209 mg, 0.99 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 혼합물을 2N 나트륨 카보네이트 용액 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(다이클로로메탄/메탄올/암모니아 100:0:0 -> 140:10:1) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 시스-2-메톡시-6-메틸설판일-N-((3RS,4RS)-4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드를 연갈색 고체(80 mg, 40%), (MS: m/e = 419.1 [(M+H)+]) 및 트랜스-2-메톡시-6-메틸설판일-N-((3RS,4SR)-4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드를 연갈색 고체(25 mg, 12%), (MS: m/e = 419.1 [(M+H)+])로서 수득하였다.
실시예 3 및 4
N- ((3 RS ,4 RS )-4- 사이클로부틸아미노 - 테트라하이드로 -피란-3-일)-2- 메톡시 -6-메틸설판일-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드 ; 및
N- ((3 RS ,4 SR )-4- 사이클로부틸아미노 - 테트라하이드로 -피란-3-일)-2- 메톡시 -6- 메틸설판일 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012069962290-pct00072
2-메톡시-6-메틸설판일-N-(4-옥소-테트라하이드로-피란-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(중간체 C) 및 사이클로부틸아민으로부터 실시예 1 및 2의 일반적 제조 방법에 따라 시스-N-((3RS,4RS)-4-사이클로부틸아미노-테트라하이드로-피란-3-일)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드를 연갈색 고체(MS: m/e = 419.2 [(M+H)+]) 및 트랜스-N-((3RS,4SR)-4-사이클로부틸아미노-테트라하이드로-피란-3-일)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드를 연갈색 고체(MS: m/e = 419.2 [(M+H)+])로 제조하였다.
실시예 5 및 6
(+)-2- 메톡시 -6- 메틸설판일 - N- (4- 피롤리딘 -1-일- 테트라하이드로 -피란-3-일)-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드 ; 및
(-)-2- 메톡시 -6- 메틸설판일 - N- (4- 피롤리딘 -1-일- 테트라하이드로 -피란-3-일)-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012069962290-pct00073
및
Figure 112012069962290-pct00074
2-메톡시-6-메틸설판일-N-((3RS,4SR)-4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(실시예 2)를 헵탄 중의 15% 에탄올을 포함하는 키랄팍 AD 상에서 분리하였다. 첫번째로 용리하는 거울상 이성질체는 (+)-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드이고, 두번째로 용리하는 거울상 이성질체는 (-)-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드였다. 절대 입체화학은 결정되지 않았다.
실시예 7
N- [(3 RS ,4 SR )-4-(3- 하이드록시 - 피롤리딘 -1-일)- 테트라하이드로 -피란-3-일]-2- 메톡시 -6- 메틸설판일 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012069962290-pct00075
실시예 1 및 2의 일반적 제조 방법에 따라, 2-메톡시-6-메틸설판일-N-(4-옥소-테트라하이드로-피란-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(중간체 C) 및 rac-3-피롤리딘올로부터 N-[(3RS,4SR)-4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-테트라하이드로-피란-3-일]-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드를 황색 고체로 제조하였다. MS: m/e = 435.3 [(M+H)+].
실시예 8
2- 사이클로프로필 - N- ((3 SR ,4 RS )-4- 피롤리딘 -1-일- 테트라하이드로 -피란-3-일)-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012069962290-pct00076
2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤조산(중간체 J, 118 mg, 0.513 mmol)을 2.5 mL 다이메틸포름아마이드에 용해시켰다. N,N-다이이소프로필 에틸 아민(338 mg, 2.62 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(195 mg, 0.513 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 트랜스-(4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일아민 다이하이드로클로라이드(중간체 I, 187 mg, 0.769 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2N 나트륨 카보네이트 용액 및 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(헵탄/에틸 아세테이트/트라이에틸아민 1:0:0 → 10:10:1) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(121 mg, 62%)로서 수득하였다. MS: m/e = 383.3 [(M+H)+].
실시예 8의 방법에 따라 하기 예들을 제조하였다.
Figure 112012069962290-pct00077
Figure 112012069962290-pct00078
Figure 112012069962290-pct00079
Figure 112012069962290-pct00080
Figure 112012069962290-pct00081
Figure 112012069962290-pct00082
Figure 112012069962290-pct00083
Figure 112012069962290-pct00084
Figure 112012069962290-pct00085

실시예 36
2- 사이클로프로필 -N-(3 SR ,4 RS )-4-(4- 하이드록시 -피페리딘-1-일)- 테트라하이드로 -피란-3-일]-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012069962290-pct00086
단계 1: (3 SR ,4 RS )-4-(4-옥소-피페리딘-1-일)- 테트라하이드로 -피란-3-일]- 카르밤산 3급-부틸 에스터의 제조
Figure 112012069962290-pct00087
3 ml 에탄올 중의 100 mg(0.462 mmol) 트랜스-(4-아미노-테트라하이드로-피란-3-일)-카르밤산 3급-부틸 에스터(중간체 G)의 용액에 51 mg(0.37 mmol) 칼륨 카보네이트를 첨가하였다. 혼합물을 90℃ 오일 욕에서 환류시켰다. 1 ml 물 중의 187 mg(0.693 mmol) 1-에틸-1-메틸-4-옥소-피페리디늄 아이오다이드의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 45분 동안 환류시키고, 실온으로 냉각하고, 물로 희석하였다. 수성층을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합친 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 n-헵탄 및 에틸 아세테이트(0 내지 50%)로부터 형성된 구배로 용리하는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 100 mg(수율: 73%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 299.5(M+H+).
단계 2: 1-((3 SR ,4 RS )-3-아미노- 테트라하이드로 -피란-4-일)-피페리딘-4-온 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112012069962290-pct00088
중간체 L을 제조하는 절차에 따라, (3SR,4RS)-4-(4-옥소-피페리딘-1-일)-테트라하이드로-피란-3-일]-카르밤산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 199.3 [(M+H)+].
단계 3: 2- 사이클로프로필 -N-(3 RS ,4 SR )-4-(4-옥소-피페리딘-1-일)- 테트라하이드로 -피란-3-일]-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드의 제조
Figure 112012069962290-pct00089
실시예 8의 일반적 제조 방법에 따라, 1-((3SR,4RS)-아미노-테트라하이드로-피란-4-일)-피페리딘-4-온 하이드로클로라이드 및 2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤조산(중간체 J)으로부터 표제 화합물을 담색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 411.3 [(M+H)+].
단계 4: 2- 사이클로프로필 -N-(3 SR ,4 RS )-4-(4- 하이드록시 -피페리딘-1-일)- 테트라하이드로 -피란-3-일]-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드의 제조
에탄올(1.8 mL) 중의 2-사이클로프로필-N-(3RS,4SR)-4-(4-옥소-피페리딘-1-일)-테트라하이드로-피란-3-일]-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(73 mg)의 10 내지 20℃ 교반 용액에 나트륨 보로하이드라이드(13.5 mg)를 첨가하고, 용액을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가 3시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 물과 다이클로로메탄 사이에 분배하였다. 수성상을 다이클로로메탄으로 3회 세척하고, 합친 유기상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 n-헵탄 및 에틸 아세테이트(0 내지 100%)로부터 형성된 구배로 용리하는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 44 mg(수율: 60%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 413.3(M+H+).
하기 실시예들을 키랄 HPLC 상에서 분리함으로써 제조하였다:
Figure 112012069962290-pct00090
Figure 112012069962290-pct00091
Figure 112012069962290-pct00092
Figure 112012069962290-pct00093
Figure 112012069962290-pct00094
실시예 59
N-(3 SR ,4 RS )-4-(2- 아자 - 바이사이클로[3.1.0]헥스 -2-일)- 테트라하이드로 -피란-3-일]-2- 메톡시 -6- 메틸설판일 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012069962290-pct00095
실시예 8의 일반적 제조 방법에 따라, 트랜스-4-(2-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-2-일)-테트라하이드로-피란-3-일아민 하이드로클로라이드-부분 입체 이성질체 1(중간체 AJ) 및 2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤조산(중간체 A)으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 431.2 [(M+H)+].
실시예 60
N-(3 SR ,4 RS )-4-(2- 아자 - 바이사이클로[3.1.0]헥스 -2-일)- 테트라하이드로 -피란-3-일]-2- 메톡시 -6- 메틸설판일 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012069962290-pct00096
실시예 8의 일반적 제조 방법에 따라, 트랜스-4-(2-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-2-일)-테트라하이드로-피란-3-일아민 하이드로클로라이드-부분 입체 이성질체 2(중간체 AK) 및 2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤조산(중간체 A)으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 431.2 [(M+H)+].
실시예 61
2- 사이클로프로필 -N-(3 RS ,4 SR )-4-(3- 하이드록시 - 피롤리딘 -1-일)- 테트라하이드로 -피란-3-일]-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012069962290-pct00097
실시예 8의 일반적 제조 방법에 따라, 트랜스-1-(3-아미노-테트라하이드로-피란-4-일)-피롤리딘-3-올 다이하이드로클로라이드-부분 입체 이성질체 1(중간체 AL) 및 2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤조산(중간체 J)으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 399.2 [(M+H)+].
실시예 62
2- 사이클로프로필 -N-(3 RS ,4 SR )-4-(3- 하이드록시 - 피롤리딘 -1-일)- 테트라하이드로 -피란-3-일]-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012069962290-pct00098
실시예 8의 일반적 제조 방법에 따라, 트랜스-1-(3-아미노-테트라하이드로-피란-4-일)-피롤리딘-3-올 다이하이드로클로라이드-부분 입체 이성질체 2(중간체 AM) 및 2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤조산(중간체 J)으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 399.2 [(M+H)+].
실시예 63
시스 -2- 메톡시 -6- 메틸설판일 -N-(3- 피롤리딘 -1-일- 테트라하이드로 -피란-4-일)-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112012069962290-pct00099
중간체 H의 일반적 제조 방법에 따라, N-(3-아미노-테트라하이드로-피란-4-일)-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드 하이드로클로라이드(중간체 AP) 및 1,4-다이브로모프로판으로부터 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 419.3 [(M+H)+]. 2개의 부분 입체 이성질체를 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염은 중요한 약리학적 특성을 갖는다. 특히, 본 발명의 화합물은 글라이신 수송체 I(GlyT-1)의 우수한 억제제임이 밝혀졌다.
본 발명의 화합물을 하기에 주어진 시험에 따라서 관찰하였다.
용액 및 물질
DMEM 완전 배지 : 영양 혼합물 F-12(깁코 라이프-테크놀로지스(Gibco Life-technologies)), 소태아 혈청(FBS) 5%(깁코 라이프-테크놀로지스), 페니실린/스트렙토마이신 1%(깁코 라이프-테크놀로지스), 히그로마이신 0.6 mg/ml(깁코 라이프-테크놀로지스), 글루타민 1 mM(깁코 라이프-테크놀로지스)
용해 완충용액( UB ): 150 mM NaCl, 10 mM 헤페스-트리스, pH 7.4, 1 mM CaCl2, 2.5 mM KCl, 2.5 mM MgSO4, 10 mM (+) D-글루코스
mGlyT1b cDNA로 안정하게 형질감염된 Flp-inTM-CHO(인비트로겐(Invitrogen) 제품번호 R758-07) 세포.
글라이신 용해 억제 시험( mGlyT -1b)
1일 차에, mGlyT-1b cDNA로 형질감염된 포유동물 세포(Flp-inTM-CHO)를 96-웰 배양 플레이트에서 히그로마이신 없이 완전 F-12 배지에서 40,000 세포/웰의 밀도로 플레이팅하였다. 2일 차에, 배지를 흡인하고, 세포를 용해 완충 용액(UB)으로 2회 세척하였다. 이어서, 세포를 (i) 잠재적 경쟁자 없이, 또는 (ii) 10 mM 비-방사능 글라이신 존재 하에 또는 (iii) 잠재적 억제제의 농도로, 20분 동안 22℃에서 배양하였다. 잠재적 억제제의 농도 범위를 사용하여, 50%의 효과를 보이는 억제제 농도(예컨대, IC50, 50%의 글라이신 용해를 억제하는 경쟁자의 농도)를 계산하기 위한 데이터를 생성하였다. 이어서, 즉시 [3H]-글라이신 60 nM(11-16 Ci/mmol) 및 25 μM 비-방사능 글라이신을 함유한 용액을 첨가하였다. 플레이트를 약한 진탕 하에 항온처리하고, 혼합물을 흡인하고 빙냉 UB로 세척(3회)함으로써 반응을 정지시켰다. 세포를 섬광 액체로 용해시키고, 3시간 동안 진탕시키고, 섬광 계수기를 사용하여 세포 내의 방사능을 계수하였다.
실시예 1 내지 60에 기재된 화합물은 1.0 μM 미만의 IC50 데이터를 갖는다. 화합물 1 내지 128에 대한 바람직한 IC50 데이터(<0.2 μM)를 표 1에 제공한다.
표 1
Figure 112012069962290-pct00100
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 유용한 염은, 예를 들면 약학 제제 형태의 약제로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구로, 예를 들면 정제, 코팅정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투여는 또한 직장내로, 예를 들면 좌제의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들면 주사액의 형태로도 실시될 수 있다.
약학 제제를 제조하기 위해 화학식 I의 화합물은 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체를 사용하여 가공될 수 있다. 예를 들면, 정제, 코팅정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서, 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적절한 담체는, 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 연질 젤라틴 캡슐의 경우, 활성 성분의 성질에 따라 담체가 보통 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는, 예를 들면 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제에 적합한 담체는, 예를 들면 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압 조절용 염, 완충액, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제, 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 및 필요한 경우, 하나 이상의 다른 치료적으로 유용한 물질을 하나 이상의 치료적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 제조하는 것을 포함하는 이의 제조 방법이 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 조치는 중추신경계 장애, 예컨대 정신분열증, 인지 손상 및 알츠하이머 병의 치료 또는 예방을 포함한다.
투여량은 광범위한 한계 내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특정 경우에 개별적인 필요에 따라 조정되어야 한다. 경구 투여의 경우, 성인 투여량은 일당 약 0.01 내지 약 1000mg의 화학식 I의 화합물 또는 상응하는 양의 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 일일 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여로 투여될 수 있고, 또한 상한치는 지시가 있는 경우 초과될 수도 있다.
정제 제형(습윤 과립)
Figure 112012069962290-pct00101
제조 절차
1. 물질 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 정제수로 과립화시킨다.
2. 과립물을 50℃에서 건조시킨다.
3. 과립물을 적합한 제분 기계에 통과시킨다.
4. 물질 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하고, 적합한 압축기로 압축시킨다.
캡슐 제형
Figure 112012069962290-pct00102
제조 절차
1. 물질 1, 2 및 3를 적합한 혼합기에서 30분 동안 혼합한다.
2. 물질 4 및 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충전시킨다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체:
    [화학식 I]
    Figure 112014024590278-pct00103

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로, 수소, 또는 비치환되거나 C1-7-알킬 또는 하이드록시로 치환되는 (CR2)o-사이클로알킬이거나, 또는 C1-7-알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이때 o는 0 또는 1이며; R은 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 또는 C1-7-알킬이거나;
    R1 및 R2는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 비치환되거나 하이드록시로 치환되는, 피롤리딘일, 피페리딘일, 3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일 및 2-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있고;
    R3는 S-C1-7-알킬, C1-7-알킬, C1-7-알콕시 또는 사이클로알킬이고;
    R3'는 수소, 할로겐 치환된 C1-7-알킬, C1-7-알킬 또는 C1-7-알콕시이고;
    R4는 할로겐 치환된 C1-7-알킬, C1-7-알킬 또는 C1-7-알콕시이고;
    X는 -O- 또는 -CH2-이고; X'는 -O- 또는 -CH2-이되, 단 X 또는 X' 중 하나는 항상 -O-이고 다른 하나는 -CH2-이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    화학식 I에 포함되는 하기 화학식 I-1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체:
    [화학식 I-1]
    Figure 112014024590278-pct00104

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로, 수소, 또는 비치환되거나 C1-7-알킬 또는 하이드록시로 치환되는 (CR2)o-사이클로알킬이거나, 또는 C1-7-알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이때 o는 0 또는 1이고; R은 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 또는 C1-7-알킬이고; 또는
    R1 및 R2는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 비치환되거나 하이드록시로 치환되는, 피롤리딘일, 피페리딘일, 3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일 및 2-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있고;
    R3는 S-C1-7-알킬, C1-7-알킬, C1-7-알콕시 또는 사이클로알킬이고;
    R3'는 수소, 할로겐 치환된 C1-7-알킬, C1-7-알킬 또는 C1-7-알콕시이고;
    R4는 할로겐 치환된 C1-7-알킬, C1-7-알킬 또는 C1-7-알콕시이다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1 및 R2가, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 비치환되거나 하이드록시로 치환되는, 피롤리딘일, 피페리딘일, 3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일 및 2-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있는, 화학식 I-1의 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    하기 화합물인 화학식 I-1의 화합물:
    2-메톡시-6-메틸설판일-N-((3RS,4SR)-4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (-)-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    2-사이클로프로필-N-((3SR,4RS)-4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    2-메틸설판일-N-((3SR,4RS)-4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    2-메틸-N-((3SR,4RS)-4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    2-사이클로프로필-N-((3SR,4RS)-4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    2-사이클로프로필-N-((3SR,4RS)-4-피페리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    2,6-다이메틸-N-((3SR,4RS)-4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    2,6-다이에틸-N-((3SR,4RS)-4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    2-에틸-6-메톡시-N-((3SR,4RS)-4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    2-에틸-6-메틸-N-((3SR,4RS)-4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    2-사이클로프로필-6-메톡시-N-((3SR,4RS)-4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    N-[(3S,4R)-4-(3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일)-테트라하이드로-피란-3-일]-2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (+)-2-사이클로프로필-N-(4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (-)-2-사이클로프로필-N-(4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (+)-2-메틸-N-트랜스-(4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (-)-2-메틸-N-트랜스-(4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (+)-2-메틸설판일-N-트랜스-(4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (-)-2-메틸설판일-N-트랜스-(4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (+)-2-사이클로프로필-N-(4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (-)-2-사이클로프로필-N-(4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4,6-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (+)-2,6-다이메틸-N-4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (-)-2,6-다이메틸-N-4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (+)-2-메톡시-6-메틸-N-(4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (-)-2-메톡시-6-메틸-N-4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (+)-2-에틸-6-메톡시-N-4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (-)-2-에틸-6-메톡시-N-(4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (+)-2-사이클로프로필-6-메톡시-N-4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (-)-2-사이클로프로필-6-메톡시-N-4-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드; 또는
    N-(3SR,4RS)-4-(2-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-2-일)-테트라하이드로-피란-3-일]-2-메톡시-6-메틸설판일-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드.
  5. 제 2 항에 있어서,
    R1 및 R2가 서로 독립적으로, 수소 또는 (CR2)o-사이클로알킬이고, o가 0 또는 1이고, R이 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 또는 C1-7-알킬인, 화학식 I-1의 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    하기 화합물인 화학식 I-1의 화합물:
    N-((3SR,4RS)-4-사이클로펜틸아미노-테트라하이드로-피란-3-일)-2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    2-사이클로프로필-N-[(3RS,4SR)-4-(1-사이클로프로필-에틸아미노)-테트라하이드로-피란-3-일]-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (+)-N-(트랜스-4-사이클로펜틸아미노-테트라하이드로-피란-3-일)-2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드; 또는
    (+)-N-4-사이클로헥실아미노-테트라하이드로-피란-3-일)-2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드.
  7. 제 1 항에 있어서,
    화학식 I에 포함되는 하기 화학식 I-2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체:
    [화학식 I-2]
    Figure 112014024590278-pct00105

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로, 수소, 또는 비치환되거나 C1-7-알킬 또는 하이드록시로 치환되는 (CR2)o-사이클로알킬이거나, 또는 C1-7-알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이때 o는 0 또는 1이고; R은 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 또는 C1-7-알킬이고; 또는
    R1 및 R2는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 비치환되거나 하이드록시로 치환되는, 피롤리딘일, 피페리딘일, 3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일 및 2-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-2-일로 이루어진 군으부터 선택된 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있고;
    R3는 S-C1-7-알킬, C1-7-알킬, C1-7-알콕시 또는 사이클로알킬이고;
    R3'는 수소, 할로겐 치환된 C1-7-알킬, C1-7-알킬 또는 C1-7-알콕시이고;
    R4는 할로겐 치환된 C1-7-알킬, C1-7-알킬 또는 C1-7-알콕시이다.
  8. 제 7 항에 있어서,
    하기 화합물인 화학식 I-2의 화합물:
    시스-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(3-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-4-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
    (-)-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(3-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-4-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드; 또는
    (+)-2-메톡시-6-메틸설판일-N-(3-피롤리딘-1-일-테트라하이드로-피란-4-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드.
  9. HATU(o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트)로부터 선택된 활성화제의 존재 하에, 하기 화학식 15의 화합물을 하기 화학식 10-1의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 및
    필요한 경우, 수득한 화합물들을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환하는 단계
    를 포함하는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    [화학식 15]
    Figure 112014076692885-pct00106

    [화학식 10-1]
    Figure 112014076692885-pct00107

    [화학식 I]
    Figure 112014076692885-pct00108

    상기 식에서,
    치환체들은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  10. 하기 화학식 3의 화합물을 화학식 NHR1R2의 화합물에 의해 환원적으로 아민화하고, 수득된 화합물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 하기 화학식 I-1 시스 및 하기 화학식 I-1 트랜스의 화합물을 수득하는 단계; 및
    필요한 경우, 수득한 화합물들을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환하는 단계
    를 포함하는, 화학식 I-1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    [화학식 3]
    Figure 112014076692885-pct00115

    [화학식 I-1 시스]
    Figure 112014076692885-pct00116

    [화학식 I-1 트랜스]
    Figure 112014076692885-pct00117

    상기 식에서,
    치환체들은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  11. 하기 화학식 27의 화합물을 알킬화 또는 환원적으로 아민화하여 하기 화학식 I-2의 화합물을 수득하는 단계, 및
    필요한 경우, 수득한 화합물들을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환하는 단계
    를 포함하는, 화학식 I-2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    [화학식 27]
    Figure 112014076692885-pct00118

    [화학식 I-2]
    Figure 112014076692885-pct00119

    상기 식에서,
    치환체들은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  12. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항의 제조 방법에 따라 제조된, 화합물.
  13. 정신병, 통증, 기억 또는 학습 기능이상, 주의력 결핍, 정신분열증, 치매 또는 알츠하이머병의 치료를 위한, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 하나 이상 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
KR1020127022699A 2010-02-02 2011-01-28 신경계 질환에 대한 테트라하이드로-피란 유도체 KR101467649B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10152359.5 2010-02-02
EP10152359 2010-02-02
PCT/EP2011/051179 WO2011095434A1 (en) 2010-02-02 2011-01-28 Tetrahydro-pyran derivatives against neurological illnesses

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20120128652A KR20120128652A (ko) 2012-11-27
KR101467649B1 true KR101467649B1 (ko) 2014-12-01

Family

ID=43607732

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127022699A KR101467649B1 (ko) 2010-02-02 2011-01-28 신경계 질환에 대한 테트라하이드로-피란 유도체

Country Status (14)

Country Link
US (1) US8524909B2 (ko)
EP (1) EP2531190B1 (ko)
JP (1) JP5763104B2 (ko)
KR (1) KR101467649B1 (ko)
CN (1) CN102740848B (ko)
AR (1) AR080081A1 (ko)
BR (1) BR112012019158A2 (ko)
CA (1) CA2785776C (ko)
ES (1) ES2511071T3 (ko)
HK (1) HK1171189A1 (ko)
MX (1) MX2012007841A (ko)
RU (1) RU2554344C2 (ko)
TW (1) TW201134821A (ko)
WO (1) WO2011095434A1 (ko)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005068463A1 (en) * 2004-01-08 2005-07-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaza-spiropiperidine derivatives
WO2006067423A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Glaxo Group Limited Glycine transport inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1247547A (en) * 1983-06-22 1988-12-28 Paul Hadvary Leucine derivatives
EP1594840B1 (en) * 2003-02-17 2006-09-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine-benzenesulfonamide derivatives
DE10315573A1 (de) * 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Substituierte Pyrazole
AU2005268781A1 (en) * 2004-08-02 2006-02-09 Genmedica Therapeutics Sl Compounds for inhibiting copper-containing amine oxidases and uses thereof
CA2716515A1 (en) 2008-02-21 2009-08-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Amine and ether compounds which modulate the cb2 receptor

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005068463A1 (en) * 2004-01-08 2005-07-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaza-spiropiperidine derivatives
WO2006067423A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Glaxo Group Limited Glycine transport inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN102740848B (zh) 2014-08-27
US20110190349A1 (en) 2011-08-04
US8524909B2 (en) 2013-09-03
RU2012136912A (ru) 2014-03-10
CA2785776A1 (en) 2011-08-11
TW201134821A (en) 2011-10-16
ES2511071T3 (es) 2014-10-22
HK1171189A1 (en) 2013-03-22
KR20120128652A (ko) 2012-11-27
WO2011095434A1 (en) 2011-08-11
RU2554344C2 (ru) 2015-06-27
AR080081A1 (es) 2012-03-14
BR112012019158A2 (pt) 2016-10-04
EP2531190A1 (en) 2012-12-12
MX2012007841A (es) 2012-07-25
JP2013518844A (ja) 2013-05-23
JP5763104B2 (ja) 2015-08-12
CN102740848A (zh) 2012-10-17
CA2785776C (en) 2018-04-03
EP2531190B1 (en) 2014-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5538542B2 (ja) 炭素環式ＧｌｙＴ１受容体アンタゴニスト
ZA200506341B (en) Piperidine-benzensulfonamide derivatives
JP5552494B2 (ja) Ｇｌｙｔ−１阻害剤としてのアロイルアミノ−及びヘテロアロイルアミノ−置換ピペリジン
JP4937347B2 (ja) 置換フェニルメタノン誘導体
KR101467649B1 (ko) 신경계 질환에 대한 테트라하이드로-피란 유도체
JP5659299B2 (ja) キノリジジン及びインドリジジン誘導体
JP5546684B2 (ja) アミド−トロパン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170929

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180928

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190924

Year of fee payment: 6