JP5659299B2 - キノリジジン及びインドリジジン誘導体 - Google Patents
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Description
[式中、
Xは、結合又は−CH2−基であり;
R1、R2及びR3は、互いに独立に、水素、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、又はS−低級アルキルである]で示される化合物、或いはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び/もしくは光学異性体に関する。
2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−((1S,R;9aR,S)−1−フェニル−オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドである。
2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−((8S,R;8aR,S)−8−フェニル−オクタヒドロ−インドリジン−8−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドである。
2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(3−フェニル−オクタヒドロ−キノリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドである。
2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(6−フェニル−オクタヒドロ−インドリジン−6−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(ジアステレオ異性体1)又は
2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(6−フェニル−オクタヒドロ−インドリジン−6−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(ジアステレオ異性体2)である。
a) 式(III):
で示される化合物を、式(IV):
で示される化合物と、N−エチルジイソプロピルアミンのような塩基の存在下、反応させて、式(I−A):
で示される化合物とすること[式中、置換基は、先に定義されたとおりである]を含む。
a) 式(V):
で示される化合物を、式(IV):
で示される化合物と、N−エチルジイソプロピルアミンのような塩基の存在下、反応させて、式(I−B):
で示される化合物とすること[式中、置換基は、先に定義されたとおりである]を含む。
略語
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
THF テトラヒドロフラン
TMEDA テトラメチルエチレンジアミン
実施例A.1
(1R,S;9S,R)−1−フェニル−オクタヒドロ−キノリジン−1−イルアミンの調製
a)工程1: N−((1R,S;9S,R)−1−フェニル−オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)−アセトアミド
アセトニトリル5.3mL中の1−フェニル−オクタヒドロ−キノリジン−1−オール(CAS: 22525-61-7)710mg(3.069mmol)の懸濁液に、硫酸(98%)1.8mLを0℃で15分間かけて滴下した。次に無色の溶液を室温で48時間撹拌した。溶液を氷の上に注いだ。混合物を5N NaOHで塩基性化し、そしてジクロロメタンで3回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、n−ヘプタン及び酢酸エチルから形成する勾配(0〜100%)で溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物625mg(74.8%)を白色の固体として与えた。MS(m/e):273.4(M+H+)。
5N HCl 5.0mL中のN−((1R,S;9S,R)−1−フェニル−オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)−アセトアミド270mg(0.991mmol)の溶液を、105℃の油浴中で6日間加熱した。溶液を氷浴中で冷却し、そして5N NaOH溶液で塩基性化した。水層をジクロロメタンで6回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル及びメタノールから形成する勾配(0〜50%)で溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物90mg(40%)を黄色の固体として得た。MS(m/e):231.4(M+H+)。
(8R,S;8aS,R)−8−フェニル−オクタヒドロ−インドリジン−8−イルアミンの調製
a)工程1: (8R,S;8aS,R)−8−ニトロ−8−フェニル−ヘキサヒドロ−インドリジン−5−オン
ジオキサン3mL中のニトロメチル−ベンゼン280mg(2.042mmol)の室温の溶液に、ジオキサン0.5mL中の3,4−ジヒドロ−2H−ピロール(CAS: 638-31-3)141mg(2.042mmol)の溶液を加えた。混合物を室温で10分間、次に60℃で2.5時間撹拌し、次に5〜10℃に冷却し、そして塩化アクリロイル198.2μL(2.45mmol)を滴下した。次に混合物を室温に温め、そして1時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム及び酢酸エチルでクエンチした。水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、明黄色の油状物511mgを与えた。粗化合物を、n−ヘプタン及び酢酸エチル(0〜40%)から溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、油状物332mgを与え、これをジオキサン 3mLに溶解し、そしてAmberlyst A-21 816mgを加えた。反応混合物をに70℃に一晩加熱し、室温に冷まし、Amberlystを濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物を、n−ヘプタン及び酢酸エチル(0〜100%)から溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物329mg(収率:62%)を無色の油状物として与えた。(M+H+:261.1)。
THF 1mL中の(8R,S;8aS,R)−8−ニトロ−8−フェニル−ヘキサヒドロ−インドリジン−5−オン 60mg(0.231mmol)の溶液に、ラネーニッケル(水中55%)100μLを加えた。混合物を、室温で水素雰囲気下、90時間撹拌した。装置をアルゴンでパージした。触媒を濾過(アルゴン下)し、THFで洗浄し、そして濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物38mg(収率:72%)を無色の油状物として与えた。(M+H+:231.3)。
THF 0.4mL中のLiAlH4 14mg(0.33mmol)のスラリーに、THF 0.4mL中の(8R,S;8aS,R)−8−アミノ−8−フェニル−ヘキサヒドロ−インドリジン−5−オン 38mg(0.165mmol)の溶液を室温で滴下した。混合物を室温で15分間撹拌し、そして次に30分間還流し、氷浴中で冷却し、水15μL、5N NaOH 15μL、そして最後に水45μLで注意深くクエンチした。酢酸エチルを加えた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物30mg(収率:84%)を無色の油状物として得た。(M+H+:217.4)。
6−フェニル−オクタヒドロ−インドリジン−6−イルアミンの調製
a)工程1: 2−(3−ニトロ−3−フェニル−プロピル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
モレキュラーシーブ上のテトラヒドロフラン4.3mL及びHMPA 851.0μL中の2−(2−ブロモ−エチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS: 958026-65-8)200mg(1.460mmol)の−78℃の溶液に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M)1.92mL(3.064mmol)を滴下した。−78℃で45分後、モレキュラーシーブ上のテトラヒドロフラン0.6mL中のニトロメチル−ベンゼン406.2mg(1.460mmol)の溶液を滴下した。−78℃で1時間後、反応混合物をゆっくりと(5時間の間に)−2℃に温まるにまかせた。次に混合物を再び−78℃に冷却し、そしてこの温度にて酢酸0.4mLで、次に飽和塩化アンモニウム8mLでクエンチした。室温に戻し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。黄色の粗油状物(993mg)を、n−ヘプタン及び酢酸エチル(0〜15%)から溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物242mg(収率:49.6%)を無色の油状物として与えた。MS(m/e):335.2(M+H+)。
メタノール3.5mL中の2−(3−ニトロ−3−フェニル−プロピル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル230mg(0.688mmol)の溶液に、ジオキサン中の4M HCl溶液860μL(0.3.44mmol)を加えた。混合物を室温で17時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水に溶解した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、そしてジクロロメタンで6回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、標記化合物96mg(収率:59.6%)を白色の固体として与えた。MS(m/e):235.2(M+H+)。
ジオキサン1.5mL中の2−(3−ニトロ−3−フェニル−プロピル)−ピロリジン 95mg(0.405mmol)の懸濁液に、ホルムアルデヒド(水中37%)32.5μL(0.446mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌して溶液を得て、そして次に65℃の油浴中で4時間加熱した。混合物を室温に冷まし、酢酸エチルで希釈した。硫酸ナトリウムを加えた。混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残留物(993mg)を、n−ヘプタン及び酢酸エチル(0〜10%)から溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物66mg(収率:66.1%)を無色の油状物として与えた。MS(m/e):247.3(M+H+)。
THF 2.0mL中の6−ニトロ−6−フェニル−オクタヒドロ−インドリジン 62mg(0.252mmol)の溶液に、ラネーニッケル(水中50%)150μLを加えた。混合物を水素雰囲気下、2時間撹拌した。装置をでアルゴンでパージした。触媒を濾過し、THFで洗浄し、そして濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物57mg(収率:100%)を無色の油状物として与えた。MS(m/e):217.4(M+H+)。
3−フェニル−オクタヒドロ−キノリジン−3−イルアミンの調製
標記化合物(無色の油状物、MS(m/e):231.4(M+H+))を、実施例A3の調製に関して記載された反応と同じ順序に従って、出発物質として2−(2−ブロモ−エチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS: 210564-52-6)を用いて調製した。
2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリドの調製
トルエン(0.5mL)中の2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−安息香酸(CAS 1208984-79-5)51mg(0.191mmol)と塩化チオニル140μL(1.91mmol)との混合物を、80℃の油浴中で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を与えた。
実施例1
2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−((1S,R;9aR,S)−1−フェニル−オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
ジクロロメタン(0.33mL)中の(1R,S;9S,R)−1−フェニル−オクタヒドロ−キノリジン−1−イルアミン(実施例A1)33mg(0.143mmol)及びN−エチルジイソプロピルアミン74μL(0.429mmol)の溶液に、ジクロロメタン(0.3mL)中の2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド(実施例B1)53mg(0.186mmol)の溶液を室温で滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を2M 重炭酸ナトリウム溶液で1回洗浄した。水層をジクロロメタンで1回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、n−ヘプタン及び酢酸エチル(0〜50%)から溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物44mg(収率:64.2%)を明黄色の油状物として与えた。MS(m/e):479.1(M+H+)。
2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−((8S,R;8aR,S)−8−フェニル−オクタヒドロ−インドリジン−8−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(無色のガム状物、MS(m/e):465.2(M+H+))を、実施例1に関して記載された手順に従って、出発物質として(8R,S;8aS,R)−8−フェニル−オクタヒドロ−インドリジン−8−イルアミン(実施例A.2)を用いて調製した。
2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(6−フェニル−オクタヒドロ−インドリジン−6−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(ジアステレオ異性体2)
ジクロロメタン(0.9mL)中の6−フェニル−オクタヒドロ−インドリジン−6−イルアミン(実施例A.3)55mg(0.254mmol)及びN−エチルジイソプロピルアミン130μL(0.762mmol)の溶液に、ジクロロメタン(0.6mL)中の2−メトキシ−6−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド(実施例B.1)63mg(0.22mmol)の溶液を室温で滴下した。混合物を室温で1時間撹拌した。溶液を2M 炭酸ナトリウム溶液で1回洗浄した。水層をジクロロメタンで1回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、n−ヘプタン及び酢酸エチル(0〜50%)から溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、実施例3の(2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(6−フェニル−オクタヒドロ−インドリジン−6−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、ジアステレオ異性体1、第1生成化合物)26mg(収率:22%)を明黄色のガム状物、MS(m/e):465.2(M+H+)として、及び実施例4の(2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(6−フェニル−オクタヒドロ−インドリジン−6−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、ジアステレオ異性体2、第2生成化合物)49mg(収率:41.5%)、白色の固体として与えた。MS(m/e):465.2(M+H+)。
2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(3−フェニル−オクタヒドロ−キノリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物(白色の泡状物、MS(m/e):479.1(M+H+))を、実施例1に関して記載された手順に従って、出発物質として3−フェニル−オクタヒドロ−キノリジン−3−イルアミン(実施例A.4)を用いて調製した。
DMEM完全培地: 栄養混合物F−12(Gibco Life-technologies)、ウシ胎仔血清(FBS)5%、(Gibco life technologies)、ペニシリン/ストレプトマイシン1%(Gibco life technologies)、ハイグロマイシン0.6mg/ml(Gibco life technologies)、グルタミン1mM(Gibco life technologies)。
mGlyT1b cDNAで安定にトランスフェクトした、Flp-in(登録商標)−CHO(Invitrogen カタログ番号R758-07)細胞。
1日目に、mGlyT−1b cDNAでトランスフェクトした哺乳類細胞(Flp-in(登録商標)−CHO)を、96−ウェル培養プレート中のハイグロマイシンを含まない完全F−12培地中に、40,000細胞/ウェルの密度で平板培養した。2日目に、培地を吸引し、そして細胞を取り込み緩衝液(UB)で2回洗浄した。次に細胞を、(i)潜在的競合物質無し、(ii)10mM 非放射性グリシン、(iii)ある濃度の潜在的阻害剤のいずれかと共に、22℃で20分間インキュベートした。ある範囲の濃度の潜在的阻害剤を使用して、50%の効果を生じる阻害剤の濃度を計算するためのデータを作成した(例えばIC50、グリシンの取り込みを50%阻害する競合物質の濃度)。次に60nM[3H]−グリシン(11〜16Ci/mmol)及び25μM 非放射性グリシンを含有する溶液を直ちに加えた。プレートを穏やかに振盪しながらインキュベートし、混合物を吸引し、そしてそして氷冷UBで洗浄(3回)して、反応を停止させた。細胞をシンチレーション液に溶解し、3時間振盪し、そしてシンチレーションカウンターを用いて細胞内の放射活性を計数した。
品目 成分 mg/一錠当たり
5mg 25mg 100mg 500mg
1. 式(I−A)又は(I−B)の化合物 5 25 100 500
2. 乳糖無水DTG 125 105 30 150
3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4. 微晶質セルロース 30 30 30 150
5. ステアリン酸マグネシウム 1 1 1 1
合計 167 167 167 831
1.品目1、2、3及び4を混合し、そして精製水を用いて顆粒化する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.顆粒を適切な粉砕装置に通す。
4.品目5を加え、そして3分間混合する;適切な成形機で圧縮する。
品目 成分 mg/カプセル剤当たり
5mg 25mg 100mg 500mg
1. 式(I−A)又は(I−B)の化合物 5 25 100 500
2. 含水乳糖 159 123 148 −−−
3. トウモロコシデンプン 25 35 40 70
4. タルク 10 15 10 25
5. ステアリン酸マグネシウム 1 2 2 5
合計 200 200 300 600
1.品目1、2及び3を、適切なミキサー中で30分間混合する。
2.品目4及び5を加え、そして3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
Claims (16)
- XがCH2である、請求項1記載の式I−Aの化合物。
- 化合物が、2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−((1S,R;9aR,S)−1−フェニル−オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドである、請求項2記載の式I−Aの化合物。
- Xが結合である、請求項1記載の式I−Aの化合物。
- 化合物が、2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−((8S,R;8aR,S)−8−フェニル−オクタヒドロ−インドリジン−8−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドである、請求項4記載の式I−Aの化合物。
- XがCH2である、請求項1記載の式I−Bの化合物。
- 化合物が、2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(3−フェニル−オクタヒドロ−キノリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドである、請求項6記載の式I−Bの化合物。
- Xが結合である、請求項1記載の式I−Bの化合物。
- 化合物が、
2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(6−フェニル−オクタヒドロ−インドリジン−6−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(ジアステレオ異性体1)又は
2−メトキシ−6−メチルスルファニル−N−(6−フェニル−オクタヒドロ−インドリジン−6−イル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(ジアステレオ異性体2)である、請求項8記載の式I−Bの化合物。 - 請求項10の方法に従って製造された、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- 治療上活性な物質としての使用のための、請求項1〜9のいずれか一項記載の式I−A又はI−Bの化合物。
- 精神病、疼痛、記憶及び学習における機能不全、注意欠陥、統合失調症、認知症障害又はアルツハイマー病の治療又は予防のための、請求項1〜9のいずれか一項記載の式I−A又はI−Bの化合物。
- 請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
- 精神病、疼痛、記憶及び学習における機能不全、注意欠陥、統合失調症、認知症障害又はアルツハイマー病の治療又は予防のための、請求項14記載の医薬組成物。
- 精神病、疼痛、記憶及び学習における機能不全、注意欠陥、統合失調症、認知症障害又はアルツハイマー病の治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物の使用。
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