KR20130028756A

KR20130028756A - 퀴놀리지딘 및 인돌리지딘 유도체

Info

Publication number: KR20130028756A
Application number: KR1020127032605A
Authority: KR
Inventors: 사빈 콜체브스키; 엠마뉴엘 피나르드
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2010-06-22
Filing date: 2011-06-17
Publication date: 2013-03-19
Also published as: CA2797874A1; SG186327A1; TW201206928A; US20110313165A1; EP2585460A1; AU2011269147A1; JP2013529609A; BR112012030886A2; CN102947301B; WO2011161008A1; MX2012013580A; US8143273B2; IL222602A0; CR20120601A; CL2012003553A1; JP5659299B2; CA2797874C; TWI412526B; CO6630104A2; KR101431949B1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체에 관한 것이다:
화학식 I-A

화학식 I-B

상기 식에서,
X는 결합 또는 -CH₂-기이고;
R¹, R² 및 R³은 서로 독립적으로 수소, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 S-저급 알킬이다.
화학식 I-A 및 I-B의 화합물이 글리신 수송체 1(GlyT-1)의 양호한 억제제이고, 신경학 및 신경정신병학 질환의 치료에 적합한 글리신 수송체 2(GlyT-2) 억제제에 대한 양호한 선택성을 가짐이 밝혀졌다.

Description

퀴놀리지딘 및 인돌리지딘 유도체{QUINOLIZIDINE AND INDOLIZIDINE DERIVATIVES}

본 발명은 하기 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체에 관한 것이다:

[화학식 I-A]

[화학식 I-B]

상기 식에서,

X는 결합 또는 -CH₂-기이고;

R¹, R² 및 R³은 서로 독립적으로 수소, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 S-저급 알킬이다.

또한, 본 발명은 화학식 I-A 및 I-B의 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 신경학 및 신경정신병학 질환의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.

놀랍게도, 화학식 I-A 및 I-B의 화합물이 글리신 수송체 1(GlyT-1)의 양호한 억제제이고, 이들이 글리신 수송체 2(GlyT-2) 억제제에 대한 양호한 선택성을 가짐이 밝혀졌다.

정신분열증은 망상, 환각, 사고 장애 및 정신병과 같은 간헐적 양성 증상, 및 둔마된 정서(flattened affect), 손상된 집중력 및 사회적 철수와 같은 지속적인 음성 증상, 및 인지 손상을 특징으로 하는 진행성이고 파괴적인 신경계 장애이다(문헌[Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, 28:325-33]). 수십년 동안, 도파민 시스템의 차단과 관련하여 치료학적 개재를 유도한 "도파민 과다활동" 가설에 대한 연구가 집중되었다(문헌[Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 2001, 5(4): 507-518; Nakazato A 및 Okuyama S et al., 2000, Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98]). 이러한 약리학적 접근은, 기능적인 결과의 최선의 예시자인 음성적이고 인지성인 증상을 잘 설명하지 못한다(문헌[Sharma T., Br. J. Psychiatry, 1999, 174(suppl. 28): 44-51]).

정신분열증의 보완적인 모델이, 비경쟁적인 NMDA 수용체 길항물질인 펜사이클리딘(PCP)과 관련된 시약(케타민)과 같은 화합물에 의해 글루타메이트 시스템이 차단됨으로써 야기되는 정신병 유사작용에 기초해서 1960년대 중반에 제안되었다. 건강한 자원봉사자중에 증가적으로, PCP-유도된 정신병유사 작용이 양성 및 음성 증상뿐만 아니라 인지 기능이상을 가져 왔고, 따라서 환자에게 있어서 정신분열증과 매우 유사했다(문헌[Javitt DC et al., 1999, Biol. Psychiatry, 45: 668-679] 및 이의 참고문헌 참조). 또한, NMDAR1 아단위의 감소된 수준을 발현하는 유전자이식 마우스는 약리적으로 유도된 정신분열증 모델에서 관찰된 것과 유사한 거동 이상을 나타내고, 이는 감소된 NMDA 수용체 활성이 정신분열증과 유사한 거동을 초래하는 모델을 뒷받침한다(문헌[Mohn AR et al., 1999, Cell, 98: 427-236]).

글루타메이트 신경전달, 특히 NMDA 수용체 활성은 시냅스 가소성, 학습 및 기억에서 중요한 역할을 하고, 이와 같은 NMDA 수용체는 시냅스 가소성 및 기억 형성의 임계값을 판정하기 위한 단계적인 스위치로서 작용하는 것으로 나타났다(문헌[Hebb DO, 1949, The organization of behavior, Wiley, NY; Bliss TV and Collingridge GL, 1993, Nature, 361: 31-39]). NMDA NR2B 아단위를 과발현하는 유전자이식 마우스는 학습 및 기억에서 향상된 시냅스 가소성 및 우수한 능력을 나타낸다(문헌[Tang JP et al., Nature: 401-63-69]).

따라서, 글루타메이트 결핍이 정신분열증의 병태생리학과 관련된 것이라면, 특히 NMDA 수용체 활성화를 통해 글루타메이트 전달을 향상시키는 것이 항-정신병 및 인지 향상 효과 모두를 만들어낼 것으로 예측된다.

아미노산 글리신은 중추신경계(CNS)에서 2개 이상의 중요한 기능을 갖는 것으로 공지되어 있다. 이는 억제 아미노산으로 작용하여, 스트리크닌 민감성 글리신 수송체에 결합하고, 또한 흥분 활성에 영향을 미치고, N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 기능을 위한 글루타메이트와의 중요한 공-작용물질로서 작용한다. 글루타메이트가 시냅스 말단으로부터 활성-의존적인 방식으로 방출되면서, 글리신은 명백하게 더욱 일관적인 수준으로 존재하고 글루타메이트에 대한 이의 반응에 대해 수용체를 조정/조절하는 것으로 보인다.

신경전달물질의 시냅스 농도를 조절하기 위한 가장 효과적인 방법중 하나는 시냅스에서 이의 재흡수에 영향을 미치는 것이다. 세포외 공간으로부터 신경전달물질을 제거함으로써 신경전달물질 수송체는 이의 세포외 수명을 조절하고 이로써 시냅스 전달의 크기를 조절할 수 있다(문헌[Gainetdinov RR et al., 2002, Trends in Pharm. Sci., 23(8): 367-373]).

글리신 전달물질은, 신경전달물질 수송체의 나트륨 및 염화물류의 일부를 형성하는 것으로, 후시냅스 글리신 작용의 종료 및 글리신을 전시냅스 신경 말단 및 주위의 미세 신경교 프로세스로 다시 흡수함으로써 세포외 글리신 농도를 낮게 유지하는데 중요한 역할을 한다.

두개의 구별되는 글리신 수송체 유전자가 포유동물 뇌로부터 클로닝되어 왔고(GlyT-1 및 GlyT-2), 이는 약 50% 아미노산 서열 상동성을 갖는 2개의 수송체를 발생시킨다. GlyT-1은 교호적인 스플라이싱(splicing) 및 교호적인 프로모터 사용으로부터 발생하는 4개의 동형체를 나타낸다(1a, 1b, 1c 및 1d). 이들 동형체중 2개만이 설치류 뇌에서 발견되었다(GlyT-1a 및 GlyT-1b). GlyT-2는 또한 어느 정도의 이질성을 나타낸다. 2개의 GlyT-2 동형체(2a 및 2b)가 설치류 뇌에서 확인되었다. GlyT-1은 CNS 및 말초 조직에 위치하는 것으로 공지된 한편, GlyT-2는 CNS에 특이적이다. GlyT-1은 지배적으로 신경교 분포를 가졌고 스트리크닌 민감성 글리신 수송체에 상응하는 영역에서 뿐만 아니라 이들 영역 밖에서도 발견되고, 여기서 이는 NMDA 수용체 기능의 조정과 관련된 것으로 주장되어 왔다(문헌[Lopez Corcuera B et al., 2001, Mol. Mem. Biol., 18: 13-20]). 따라서, NMDA 수용체 활성을 향상시키기 위한 한가지 전략은 GlyT-1 수송체의 억제에 의한 시냅스 NMDA 수용체의 국부적인 미세환경에서 글리신 농도를 상승시키는 것이다(문헌[Bergereon R. et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730-15734; Chen L et al., 2003, J. Neurophysiol, 89 (2): 691-703]).

글리신 수송체 억제제는 신경학 및 신경정신병학 장애의 치료에 적절하다. 관련된 주요 질병으로는 정신병, 정신분열증(문헌[Armer RE and Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572]), 정신병적 기분 장애, 예를 들어 심각한 주요 우울증, 급성 열광증과 같은 정신병 장애와 관련된 기분 장애, 또는 양극 장애와 관련된 우울증 및 정신분열과 관련된 기분 장애(문헌[Pralong ET et al., 2002, Prog. Neurobiol, 67: 173-202]), 자폐성 장애(문헌[Carlsson ML, 1998, J. Neural Transm. 105: 525-535]), 인지성 장애, 예를 들어 치매, 예를 들어 연령 관련된 치매 및 알츠하이머 유형의 노인성 치매, 사람을 포함한 포유류에서 기억 장애, 주의력 결핍 장애 및 통증(문헌[Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572])이 있다.

따라서, GlyT-1 억제를 통해 NMDA 수용체의 활성화를 증가시키면, 정신병, 정신분열증, 치매 및 인지 과정이 손상된 다른 질병, 예컨대, 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머병을 치료하는 약품을 유도할 수 있다.

본 발명의 목적은 화학식 I-A 및 I-B의 화합물 자체, Glyt-1 억제를 통한 NMDA 수용체의 활성화와 관련된 질병의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I-A 및 I-B의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도, 이의 제조 방법, 본 발명에 따른 화합물을 기제로 하는 약제 및 이의 제조 방법뿐만 아니라 정신병, 기억 또는 학습 기능이상, 정신분열증, 치매 및 인지 과정이 손상된 다른 질병(예컨대, 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머병)과 같은 질병의 치료 또는 예방에서 화학식 I-A 및 I-B의 화합물의 용도이다.

또한, 본 발명의 목적은 포유동물에게 필요한 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 정신병, 통증, 기억 또는 학습 기능이상, 주의력 결핍, 정신분열증, 치매 또는 알츠하이머병의 치료 또는 예방 방법이다.

본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 적응증은 정신분열증, 인지 손상 및 알츠하이머병이다.

또한, 본 발명은 모든 라세미 혼합물, 모든 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체를 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7 개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등을 의미한다. 바람직한 알킬 기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가진 기이다.

본원에서 사용되는 용어 "저급 알콕시"는 O 원자와 연결된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 의미한다.

용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 의미한다.

용어 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기, 예컨대 CF₃, CHF₂, CH₂F, CH₂CF₃, CH₂CHF₂, CH₂CH₂F, CH₂CH₂CF₃, CH₂CH₂CH₂CF₃, CH₂CH₂Cl, CH₂CF₂CF₃, CH₂CF₂CHF₂, CF₂CHFCF₃, C(CH₃)₂CF₃, CH(CH₃)CF₃ 또는 CH(CH₂F)CH₂F를 의미한다. 바람직한 "할로겐으로 치환된 저급 알킬" 기는 CF₃이다.

용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 무기 산 및 유기 산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등에 의한 염을 포함한다.

본 발명의 한 실시양태는 X가 CH₂인 화학식 I-A의 화합물, 예컨대 2-메톡시-6-메틸설파닐-N-((1S,R; 9aR,S)-1-페닐-옥타하이드로-퀴놀리진-1-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드이다.

또한, 본 발명의 실시양태는 X가 결합인 화학식 I-A의 화합물, 예컨대 2-메톡시-6-메틸설파닐-N-((8S,R; 8aR,S)-8-페닐-옥타하이드로-인돌리진-8-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드이다.

본 발명의 한 실시양태는 X가 CH₂인 화학식 I-B의 화합물, 예컨대 2-메톡시-6-메틸설파닐-N-(3-페닐-옥타하이드로-퀴놀리진-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드이다.

본 발명의 한 실시양태는 X가 결합인 화학식 I-B의 화합물, 예컨대 2-메톡시-6-메틸설파닐-N-(6-페닐-옥타하이드로-인돌리진-6-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(부분입체이성질체 1) 또는 2-메톡시-6-메틸설파닐-N-(6-페닐-옥타하이드로-인돌리진-6-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(부분입체이성질체 2)이다.

화학식 I-A의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당해 분야에서 공지된 방법, 예컨대 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:

(a) 하기 화학식 III의 화합물을 N-에틸다이아이소프로필아민과 같은 염기의 존재하에 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-A의 화합물을 형성하는 단계:

[화학식 III]

[화학식 IV]

화학식 I-A

[상기 식에서,

치환기는 상기 정의된 바와 같다.]

화학식 I-B의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당해 분야에서 공지된 방법, 예컨대 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:

(b) 하기 화학식 V의 화합물을 N-에틸다이아이소프로필아민과 같은 염기의 존재하에 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-B의 화합물을 형성하는 단계:

[화학식 V]

화학식 IV

화학식 I-B

[상기 식에서,

치환기는 상기 정의된 바와 같다.]

X가 -CH₂- 기인 화학식 I-A의 화합물은 공정 (a) 및 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 시판 중이거나 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.

[반응식 1]

X가 -CH₂- 기인 화학식 I-A의 화합물은 화학식 III의 아미노-퀴나졸리딘 유도체를 N-에틸다이아이소프로필아민과 같은 염기의 존재하에 화학식 IV의 산염화물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 III의 아미노-퀴나졸리딘 유도체는 화학식 VI의 퀴놀리지디놀을 황산과 같은 산의 존재하에 아세토나이트릴과 반응시켜 아세트아미드 유도체 VII을 제공하고 이를 HCl과 같은 산의 존재하에 화학식 III의 화합물로 전환함으로써 제조될 수 있다.

X가 결합인 화학식 I-A의 화합물은 공정 (b) 및 하기 반응식 2에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 시판 중이거나 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.

[반응식 2]

X가 결합인 화학식 I-A의 화합물은 화학식 III의 아미노-인돌리지딘 유도체를 N-에틸다이아이소프로필아민과 같은 염기의 존재하에 화학식 IV의 산염화물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 1H-피롤린 VIII을 나이트로-벤질 유도체 IX와 반응시켜 상응하는 마니히(Mannich) 부가물을 제공하고 이를 아크릴로일 클로라이드와 제자리에서 포획하여 X을 제공하고 이를 엠버리스트 A21과 같은 염기의 존재하에 분자 내 마이클 반응시켜 인돌리지돈 XI을 제공함으로써 화학식 III의 아미노-인돌리지딘 유도체를 제조할 수 있다. 레이니-니켈과 같은 금속 촉매의 존재하에 수소화 반응을 통하여 XI을 아미노-인돌리지돈 유도체 XII로 환원시킬 수 있다. XII를 수소화 알루미늄 리튬과 같은 환원제와 반응시켜 화학식 III의 아미노-인돌리지딘 유도체를 제공한다.

X가 -CH₂-기 또는 결합인 화학식 I-B의 화합물은 공정 (c) 및 하기 반응식 3에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 시판 중이거나 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.

[반응식 3]

X가 결합 또는 -CH₂-기인 화학식 I-B의 화합물은 화학식 V의 아미노-인돌리지딘(X = 결합) 유도체 또는 퀴놀리지딘(X = -CH₂-) 유도체를 N-에틸다이아이소프로필아민과 같은 염기의 존재하에 화학식 IV의 산염화물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. Boc-보호된 브로모 유도체 XIII을 부틸 리튬과 같은 염기의 존재하에 나이트로-벤질 유도체 IX와 반응시켜 부가물 XIV를 제공한 후, HCl과 같은 산의 존재하에 Boc-보호 기를 제거한 후, 폼알데하이드를 이용하여 분자 내 마니히 반응시키고 최종적으로 레이니-니켈과 같은 금속 촉매의 존재하에 나이트로 기를 수소화 반응시킴으로써 V를 제조할 수 있다. 화학식 I의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 키랄 HPLC를 사용하여 분리될 수 있다.

화학식 I의 염기성 화합물의 산 부가 염은 최소 화학양론적 당량의 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산칼륨, 중탄산 나트륨, 암모니아 등과 같은 적절한 염기로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다.

실험 부분

약어

HATU O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

DMF 다이메틸폼아미드

DMSO 다이메틸설폭시드

THF 테트라하이드로푸란

TMEDA 테트라메틸에틸렌다이아민

중간체의 제조

실시예 A.1

(1R,S; 9S,R)-1-페닐-옥타하이드로-퀴놀리진-1- 일아민 의 제조

(a) 단계 1: N-((1R,S; 9S,R)-1- 페닐 - 옥타하이드로 - 퀴놀리진 -1-일)- 아세트아미드

5.3 ml 아세토나이트릴 중의 710 mg(3.069 mmol) 1-페닐-옥타하이드로-퀴놀리진-1-올(CAS 번호: 22525-61-7)의 현탁액에 1.8 ml 황산(98 %)을 0 ℃에서 15 분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 무색 용액을 48 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 얼음에 부었다. 생성 혼합물을 NaOH(5N)로 염기화하고 다이클로로메탄으로 3 회 추출하였다. 혼합한 추출액을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공 상태에서 농축하였다. 잔여물을 n-헵탄 및 에틸아세테이트(0 내지 100 %)로부터 형성된 구배로 용리하는 실리카 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 625 mg(74.8 %)의 표제 화합물을 제공하였다. MS(m/e): 273.4 (M+H⁺).

(b) 단계 2: (1R,S; 9S,R)-1- 페닐 - 옥타하이드로 - 퀴놀리진 -1- 일아민

5.0 ml HCl(5N) 중의 270 mg(0.991 mmol) N-((1R,S; 9S,R)-1-페닐-옥타하이드로-퀴놀리진-1-일)-아세트아미드의 용액을 6 일 동안 105 ℃ 오일 배스에서 가열하였다. 용액을 얼음 배스에서 냉각시키고 NaOH(5N) 용액으로 염기화하였다. 수층을 다이클로로메탄으로 6 회 추출하였다. 혼합한 추출액을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공 상태에서 농축하였다. 잔여물을 에틸아세테이트 및 메탄올(0 내지 50 %)로부터 형성된 구배로 용리하는 실리카 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 90 mg(40 %)의 표제 화합물을 제공하였다. MS(m/e): 231.4 (M+H⁺).

실시예 A.2

(8R,S; 8 aS ,R)-8-페닐-옥타하이드로-인돌리진-8- 일아민 의 제조

(a) 단계 1: (8R,S; 8 aS ,R)-8-나이트로-8-페닐-헥사하이드로-인돌리진-5-온

3 ml 다이옥산 중의 280 mg(2.042 mmol) 나이트로메틸-벤젠의 실온 용액에 0.5 ml 다이옥산 중의 141 mg(2.042 mmol) 3,4-다이하이드로-2H-피롤(CAS 번호: 638-31-3)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반한 후, 2.5 시간 동안 60 ℃에서 교반하고, 5 내지 10 ℃에서 냉각시키고 198.2 μl(2.45 mmol) 아크릴로일 클로라이드를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 및 에틸아세테이트로 켄칭하였다. 수층을 에틸아세테이트로 2 회 추출하였다. 혼합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공 상태에서 농축하여 511 mg의 연황색 오일을 제공하였다. n-헵탄 및 에틸아세테이트(0 내지 40 %)로부터 용리하는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 조질 화합물을 정제하여 332 mg의 오일을 제공하고, 상기 오일을 3 ml 다이옥산에서 용해하고, 816 mg의 엠버리스트(amberlyst) A-21을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃로 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 엠버리스트를 여과하고 에틸아세테이트로 세척하였다. 여과액을 진공 상태에서 농축하였다. 조질 화합물을 n-헵탄 및 에틸아세테이트(0 내지 100 %)로부터 용리하는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 329 mg(수율: 62 %)의 표제 화합물을 제공하였다. (M+H⁺: 261.1)

(b) 단계 2: (8R,S; 8 aS ,R)-8-아미노-8- 페닐 - 헥사하이드로 - 인돌리진 -5-온

1ml THF 중의 60 mg(0.231 mmol) (8R,S; 8aS,R)-8-나이트로-8-페닐-헥사하이드로-인돌리진-5-온의 용액에 100 μl의 레이니 니켈(물 중 55 %)을 첨가하였다. 실온에서 수소 대기하에 90 시간 동안 혼합물을 교반하였다. 장치를 아르곤으로 퍼지하였다. 촉매를 여과(아르곤 하에)하고, THF로 세척하고, 여과액을 진공 상태에서 농축하여 무색 오일로서 38 mg(수율: 72 %)의 표제 화합물을 제공하였다. (M+H⁺: 231.3).

(c) 단계 3: (8R,S; 8 aS ,R)-8-페닐-옥타하이드로-인돌리진-8- 일아민

0.4 ml THF 중의 14 mg(0.33 mmol) LiAlH₄의 슬러리에 실온에서 0.4 ml THF 중의 38 mg(0.165 mmol) (8R,S; 8aS,R)-8-아미노-8-페닐-헥사하이드로-인돌리진-5-온의 용액을 적가하였다. 혼합물을 15 분 동안 실온에서 교반한 후, 30 분 동안 환류하고, 얼음 배스에서 냉각시키고, 15 μl 물, 15 μl 5N NaOH 및 최종적으로 45 μl 물로 주의하여 켄칭하였다. 에틸아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 진공 상태에서 농축하여 무색 오일로서 30 mg(수율: 84 %)의 표제 화합물을 제공하였다. (M+H⁺: 217.4).

실시예 A.3

6-페닐-옥타하이드로-인돌리진-6- 일아민 의 제조

(a) 단계 1: 2-(3-나이트로-3- 페닐 -프로필)- 피롤리딘 -1- 카복실산 t-부틸 에스터

몰-시브(mol-sieves) 초과의 4.3 ml 테트라하이드로푸란 및 851.0 μl HMPA중의 200 mg(1.460 mmol) 2-(2-브로모-에틸)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(CAS 번호: 958026-65-8)의 -78 ℃ 용액에 1.92 ml(3.064 mmol) n-BuLi(헥산 중 1.6 M)을 적가하였다. 45 분 후, -78 ℃에서 몰-시브 초과의 0.6 ml 테트라하이드로푸란 중의 406.2 mg(1.460 mmol) 나이트로메틸-벤젠의 용액을 적가하였다. 1 시간 후, -78 ℃에서 반응 혼합물을 -2 ℃로 천천히 가온(5 시간 동안)하였다. 이어서, 혼합물을 -78 ℃로 다시 냉각시키고, 이 온도에서 0.4 ml의 아세트산으로 켄칭한 후, 8 ml 포화 염화 암모늄으로 켄칭하였다. 다시 실온에서, 수층을 에틸아세테이트로 2 회 추출하였다. 혼합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공 상태에서 농축하였다. 조질 황색 오일(993 mg)을 n-헵탄 및 에틸아세테이트(0 내지 15 %)로부터 용리하는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 242 mg(수율: 49.6 %)의 표제 화합물을 제공하였다. MS(m/e): 335.2 (M+H⁺).

(b) 단계 2: 2-(3-나이트로-3-페닐- 프로필 )-피롤리딘

3.5 ml 메탄올중의 230 mg(0.688 mmol) 2-(3-나이트로-3-페닐-프로필)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터의 용액에 다이옥산 중의 860 μl(0.3.44 mmol)의 4M HCl 용액을 첨가하였다. 혼합물을 17 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 상태에서 제거하였다. 잔여물을 물에 용해하였다. 혼합물을 포화된 중탄산 나트륨 용액으로 염기화하고 다이클로로메탄으로 6 회 추출하였다. 혼합한 추출액을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공 상태에서 농축하여 백색 고체로서 96 mg(수율: 59.6 %)의 표제 화합물을 제공하였다. MS(m/e): 235.2 (M+H⁺).

(c) 단계 3: 6-나이트로-6-페닐-옥타하이드로-인돌리진

1.5 ml 다이옥산 중의 95 mg(0.405 mmol) 2-(3-나이트로-3-페닐-프로필)-피롤리딘의 현탁액에 32.5 μl(0.446 mmol) 폼알데하이드(물 중 37 %)를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하여 용액을 수득한 후, 4 시간 동안 65 ℃ 오일 배스에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸아세테이트로 희석하였다. 황산 나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 상태에서 농축하였다. 잔여물(993 mg)을 n-헵탄 및 에틸아세테이트(0 내지 10 %)로부터 용리하는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 66 mg(수율: 66.1 %)의 표제 화합물을 제공하였다. MS(m/e): 247.3 (M+H⁺).

(d) 단계 4: 6-페닐-옥타하이드로-인돌리진-6- 일아민

2.0 ml THF 중의 62 mg(0.252 mmol) 6-나이트로-6-페닐-옥타하이드로-인돌리진의 용액에 150 μl 레이니 니켈(물 중 50 %)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 수소 대기하에 교반하였다. 장치를 아르곤으로 퍼지하였다. 촉매를 여과하고, THF로 세척하고, 여과액을 진공 상태에서 농축하여 무색 오일로서 57 mg(수율: 100 %)의 표제 화합물을 제공하였다. MS(m/e): 217.4 (M+H⁺).

실시예 A.4

3-페닐-옥타하이드로-퀴놀리진-3- 일아민 의 제조

출발 물질로서 2-(2-브로모-에틸)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(CAS 번호: 210564-52-6)를 사용하여 실시예 A3의 제조에 대해 기재된 바와 동일한 반응 단계에 따라 표제 화합물(무색 오일, MS(m/e): 231.4 (M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 B.1

2- 메톡시 -6- 메틸설파닐 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤조일 클로라이드의 제조

톨루엔(0.5 ml) 중의 51 mg(0.191mmol) 2-메톡시-6-메틸설파닐-4-트라이플루오로메틸-벤조산(CAS 번호: 1208984-79-5) 및 140 μl(1.91 mmol) 티오닐 클로라이드의 혼합물을 4 시간 동안 80 ℃ 오일 배스에서 가열하였다. 용매를 진공 상태에서 제거하여 표제 화합물을 제공하였다.

활성 실시예

실시예 1

2- 메톡시 -6- 메틸설파닐 -N-((1S,R; 9aR,S)-1- 페닐 - 옥타하이드로 - 퀴놀리진 -1-일)-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드

다이클로로메탄(0.33 ml) 중의 33 mg(0.143 mmol) (1R,S; 9S,R)-1-페닐-옥타하이드로-퀴놀리진-1-일아민(실시예 A1) 및 74 μl(0.429 mmol) N-에틸다이아이소프로필아민의 용액에 실온에서 다이클로로메탄(0.3 ml) 중의 53 mg(0.186 mmol) 2-메톡시-6-메틸설파닐-4-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드(실시예 B1)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 2M 중탄산 나트륨 용액으로 1 회 세척하였다. 수층을 다이클로로메탄으로 1 회 추출하였다. 혼합한 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공 상태에서 농축하였다. 잔여물을 n-헵탄 및 에틸아세테이트(0 내지 50 %)로부터 용리하는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연황색 오일로서 44 mg(수율: 64.2 %)의 표제 화합물을 제공하였다. MS(m/e): 479.1 (M+H⁺).

실시예 2

2-메톡시-6-메틸설파닐-N-((8S,R; 8 aR ,S)-8-페닐-옥타하이드로-인돌리진-8- 일 )-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드

출발 물질로서 (8R,S; 8aS,R)-8-페닐-옥타하이드로-인돌리진-8-일아민(실시예 A.2)을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 표제 화합물(무색 고무, MS(m/e): 465.2 (M+H⁺))을 제조하였다.

실시예 3

2-메톡시-6-메틸설파닐-N-(6-페닐-옥타하이드로-인돌리진-6- 일 )-4-트라이플루오로메틸- 벤즈아미드 (부분입체이성질체 1)

실시예 4

2- 메톡시 -6- 메틸설파닐 -N-(6- 페닐 - 옥타하이드로 - 인돌리진 -6-일)-4- 트라이플 루오로메틸- 벤즈아미드 (부분입체이성질체 2)

다이클로로메탄(0.9 ml) 중의 55 mg(0.254 mmol) 6-페닐-옥타하이드로-인돌리진-6-일아민(실시예 A.3) 및 130 μl(0.762 mmol) N-에틸다이아이소프로필아민의 용액에 실온에서 다이클로로메탄(0.6 ml) 중의 63 mg(0.22 mmol) 2-메톡시-6-메틸설파닐-4-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드(실시예 B.1)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 2M 탄산 나트륨 용액으로 1 회 세척하였다. 수층을 다이클로로메탄으로 1 회 추출하였다. 혼합한 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공 상태로 농축하였다. 잔여물을 n-헵탄 및 에틸아세테이트(0 내지 50 %)로부터 용리하는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고무로서 26 mg(수율: 22 %)의 실시예 3(2-메톡시-6-메틸설파닐-N-(6-페닐-옥타하이드로-인돌리진-6-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드, 부분입체이성질체 1, 첫 번째 생성 화합물), MS (m/e): 465.2 (M+H⁺) 및 백색 고체로서 49 mg(수율: 41.5 %)의 실시예 4(2-메톡시-6-메틸설파닐-N-(6-페닐-옥타하이드로-인돌리진-6-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드, 부분입체이성질체 2, 두 번째 생성 화합물), MS(m/e): 465.2 (M+H⁺)를 제공하였다.

실시예 5

2- 메톡시 -6- 메틸설파닐 -N-(3- 페닐 - 옥타하이드로 - 퀴놀리진 -3-일)-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드

출발 물질로서 3-페닐-옥타하이드로-퀴놀리진-3-일아민(실시예 A.4)을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 표제 화합물(백색 포말, MS(m/e): 479.1 (M+H⁺))을 제조하였다.

화학식 IA 및 I-B의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 부가 염은 중요한 약리학적 특성을 갖는다. 구체적으로, 본 발명의 화합물이 글리신 수송체 I(GlyT-1)의 양호한 억제제인 것으로 밝혀졌다.

화합물을 하기 제공된 시험에 따라 조사하였다.

용액 및 물질

DMEM 완전 배지:

영양분 혼합물 F-12(깁코 라이프 테크놀로지스(Gibco Life-technologies)), 소 태아 혈청(FBS) 5 %(깁코 라이프 테크놀로지스), 페니실린/스트렙토마이신 1 %(깁코 라이프 테크놀로지스), 하이그로마이신 0.6 mg/㎖(깁코 라이프 테크놀로지스), 글루타민 1 mM(깁코 라이프 테크놀로지스).

흡수 완충액(UB):

150 mM NaCl, 10 mM 헤페스-트리스(Hepes-Tris), pH 7.4, 1 mM CaCl₂, 2.5 mM KCl, 2.5 mM MgSO₄, 10 mM (+) D-글루코스. mGlyT1b cDNA로 안정적으로 형질감염된 Flp-in(상표)-CHO(인비트로겐(Invitrogen) 카탈로그 번호 R758-07) 세포.

글리신 흡수 억제 분석(mGlyT-1b)

1 일에, mGlyT-lb cDNA로 형질감염된 포유동물 세포(Flp-in(상표)-CHO)를 96-웰 배양 접시에서 하이그로마이신 없이 완전 F-12 배지에서 40,000 세포/웰의 밀도로 평판배양하였다. 2 일에, 배지를 흡입하고 세포들을 흡수 완충액(UB)으로 2 회 세척하였다. 이어서, 세포를 (i) 어떠한 잠재적인 경쟁자 없이, (ii) 10 mM 비-방사성 글리신과 함께, (iii) 소정 농도의 잠재적 억제제와 함께, 22 ℃에서 20 분 동안 배양하였다. 소정 범위의 농도의 잠재적인 억제제를 사용하여 억제제의 농도를 계산하기 위한 데이터를 생성하고 결과적으로 50 %의 효과를 야기하였다(예를 들어, IC₅₀, 50 %의 글리신 흡수를 억제하는 경쟁자의 농도). 이어서 [³H]-글리신 60 nM(11 내지 16 Ci/mmol) 및 25 μM 비-방사성 글리신을 함유하는 용액을 바로 첨가하였다. 플레이트를 적절히 진탕하면서 배양하고 반응을 혼합물 흡입에 의해 중지하고 빙랭 UB로 3 회 세척하였다. 세포를 섬광방출 액체로 용해하고 3 시간 동안 진탕하고, 세포에서 방사성을 섬광방출 계수기를 사용하여 계수하였다.

실시예 1 내지 5에 기술된 화합물은 0.1 μM 미만의 IC₅₀ 데이터를 갖는다. 화학식 I-A 및 I-B의 화합물에 대한 IC₅₀ 데이터는 하기 표 1에 제공된다.

실시예	IC ₅₀ 데이터(μM)
1	0.080
2	0.025
3	0.017
4	0.013
5	0.028

화학식 I-A 및 I-B의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 약제, 예를 들어 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 경구적으로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 직장으로, 예를 들어 좌제 형태로 수행되거나, 비경구적으로, 예를 들어 주사 용액 형태로 수행될 수 있다.

화학식 I-A 및 I-B의 화합물은 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적절한 담체는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 속성에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 통상적으로 어떠한 담체도 요구되지 않는다. 용액 및 시럽의 제조에 적절한 담체는, 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제에 적절한 담체는, 예를 들어 천연 오일 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.

또한, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한 이들은 여전히 다른 치료학적으로 가치있는 물질을 함유할수 있다.

화학식 I-A 및 I-B의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료학적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제가 또한 본 발명의 목적이고, 하나 이상의 화학식 I-A 및 I-B의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 및 경우에 따라 하나 이상의 다른 치료학적으로 가치있는 물질을 하나 이상의 치료학적 불활성 담체와 함께 생약 투여 형태로 만드는 것을 포함하는, 이의 제조 방법이 또한 본 발명의 목적이다.

본 발명에 따른 가장 바람직한 적응증은, 중추신경계의 장애를 포함하는 것으로, 예를 들어 정신분열증, 인지 손상 및 알츠하이머병의 치료 또는 예방이다.

투여량은 다양한 범위 안에서 변할 수 있고, 당연히 각각의 구체적인 경우에 개별적인 요건에 맞게 조절되어야 한다. 경구 투여의 경우, 성인에 대한 투여량은 화학식 I-A 및 I-B의 화합물의 일일 당 약 0.01 내지 약 1,000 mg 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 상응하는 양으로 변할 수 있다. 일일 투여량은 단일 투여량 또는 분할된 투여량으로서 투여될 수 있고, 게다가 상한치는 권고된 것으로 밝혀진 경우 초과될 수 있다.

정제 제형(습윤 과립)

품목	성분	mg/정제
품목	성분	5 mg	25 mg	100 mg	500 mg
1	화학식 I-A 또는 I-B의 화합물	5	25	100	500
2	무수 락토스 DTG	125	105	30	150
3	Sta-Rx 1500	6	6	6	30
4	미세결정질 셀룰로스	30	30	30	150
5	마그네슘 스테아레이트	1	1	1	1
	총	167	167	167	831

제조 과정

1. 품목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.

2. 과립을 50℃에서 건조한다.

3. 과립을 적절한 밀링 장치로 통과시킨다.

4. 품목 5를 첨가하고 3분 동안 혼합하고, 적절한 압력으로 압축한다.

캡슐 제형

품목	성분	mg/캡슐
품목	성분	5 mg	25 mg	100 mg	500 mg
1	화학식 I-A 또는 I-B의 화합물	5	25	100	500
2	무수 락토스 DTG	159	123	148	---
3	옥수수 전분	25	35	40	70
4	활석	10	15	10	25
5	마그네슘 스테아레이트	1	2	2	5
	총	200	200	300	600

제조 과정

1. 품목 1, 2 및 3을 30분 동안 적절한 혼합기에서 혼합한다.

2. 품목 4 및 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.

3. 적절한 캡슐에 충전한다.

Claims

하기 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체:
화학식 I-A

화학식 I-B

상기 식에서,
X는 결합 또는 -CH₂-기이고;
R¹, R² 및 R³은 서로 독립적으로 수소, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 S-저급 알킬이다.
X가 CH₂인 화학식 I-A의 화합물.
제 2 항에 있어서,
2-메톡시-6-메틸설파닐-N-((1S,R; 9aR,S)-1-페닐-옥타하이드로-퀴놀리진-1-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드인 화학식 I-A의 화합물.
X가 결합인 화학식 I-A의 화합물.
제 4 항에 있어서,
2-메톡시-6-메틸설파닐-N-((8S,R; 8aR,S)-8-페닐-옥타하이드로-인돌리진-8-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드인 화학식 I-A의 화합물.
X가 CH₂인 화학식 I-B의 화합물.
제 6 항에 있어서,
2-메톡시-6-메틸설파닐-N-(3-페닐-옥타하이드로-퀴놀리진-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드인 화학식 I-B의 화합물.
X가 결합인 화학식 I-B의 화합물.
제 8 항에 있어서,
2-메톡시-6-메틸설파닐-N-(6-페닐-옥타하이드로-인돌리진-6-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(부분입체이성질체 1) 또는 2-메톡시-6-메틸설파닐-N-(6-페닐-옥타하이드로-인돌리진-6-일)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(부분입체이성질체 2)인 화학식 I-B의 화합물.
(a) 하기 화학식 III의 화합물을 N-에틸다이아이소프로필아민과 같은 염기의 존재하에 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-A의 화합물을 형성하는 단계; 또는
(b) 하기 화학식 V의 화합물을 N-에틸다이아이소프로필아민과 같은 염기의 존재하에 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-B의 화합물을 형성하는 단계
를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
화학식 III

화학식 IV

화학식 I-A

화학식 V

화학식 I-B

[상기 식에서,
X, R¹, R² 및 R³은 제 1 항에 정의된 바와 같다.]
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 10 항에 따른 제조 방법에 의해 제조된 화합물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
치료학적 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
정신병, 통증, 기억 또는 학습에서의 기능장애, 주의력 결핍, 정신분열증, 치매 장애 또는 알츠하이머병의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 치료학적 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
정신병, 통증, 기억 또는 학습에서의 기능장애, 주의력 결핍, 정신분열증, 치매 장애 또는 알츠하이머병의 치료 또는 예방을 위한 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
정신병, 통증, 기억 또는 학습에서의 기능장애, 주의력 결핍, 정신분열증, 치매 장애 또는 알츠하이머병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여함을 포함하는 정신병, 통증, 기억 또는 학습에서의 기능장애, 주의력 결핍, 정신분열증, 치매 장애 또는 알츠하이머병의 치료 또는 예방 방법.
본원에 기재된 발명.