KR102380870B1 - 퀴놀리지딘 화합물 및 그 제조방법 - Google Patents
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
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Abstract
본 발명은 테트라하이드로아이소퀴놀린 또는 트립톨린(tryptoline)으로부터 Aza-Michael 반응과 DDQ 산화제를 이용한 만니히(Mannich) 반응을 수행하여 제조된 벤조퀴놀리지딘 및 인돌로퀴놀리지딘 유도체 화합물 및 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 (a) 화학식 1 또는 화학식 2의 구조를 가지는 고리형 화합물에 화학식 3의 구조를 가지는 화합물과 용매를 혼합하여 aza-Michael 반응을 통하여 화학식 4 또는 5의 구조를 가지는 화합물을 제조하는 단계;
(b) 상기 제조된 화학식 4 또는 5의 구조를 가지는 화합물에 분자내 산화적 만니히반응을 통하여 화학식 6 또는 화학식 7의 구조를 가지는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 퀴놀리지딘 유도체 화합물의 제조방법과 상기 퀴놀리지딘 유도체 화합물을 제공한다.
(b) 상기 제조된 화학식 4 또는 5의 구조를 가지는 화합물에 분자내 산화적 만니히반응을 통하여 화학식 6 또는 화학식 7의 구조를 가지는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 퀴놀리지딘 유도체 화합물의 제조방법과 상기 퀴놀리지딘 유도체 화합물을 제공한다.
Description
본 발명은 퀴놀리지딘 화합물 및 그 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 테트라하이드로아이소퀴놀린 또는 트립톨린(tryptoline)으로부터 Aza-Michael 반응과 DDQ 산화제를 이용한 만니히(Mannich) 반응을 수행하여 제조된 벤조퀴놀리지딘 및 인돌로퀴놀리지딘 유도체 화합물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
벤조퀴놀리지딘 및 인돌로퀴놀리지딘 유도체 화합물은 다양한 종류의 알칼로이드 천연물에서 흔히 발견되는 골격 구조이며, 이들은 약리작용을 하는 합성 화합물에 주로 사용된다. 예를 들면, 테트라베나진(tetrabenazine)은 헌팅턴병에 기인하는 무도병을 치료하기 위하여 임상적으로 사용되었으며, ipecac root에서 추출한 이메틴(Emetine)은 진핵세포의 ribosomal 단백질 합성을 저해하여 항원충제(anti-protozoal agent)로 사용되었다. 이러한 삼중고리를 가지는 화합물의 생물학적 유효성으로 인하여 Bischler-Napieralski 반응, Pictet-Spengler 반응, 고리 폐쇄 (ring-closing) 반응, 시클로 부가 (cycloadditions) 반응 및 금속 촉매반응 등을 이용한 제법이 개발되고 있다.
이 방법들 중에서 디- 또는 테트라하이드로이소퀴놀린으로부터 출발하는 산화성 만니히 고리화를 통한 벤조[a]퀴놀리지딘의 형성은 효율 및 단계 경제성 때문에 최근 몇 년 동안 주목을 끌고 있다. 하지만 이 반응에 대해 보고된 예는 드물다. 왕(Wang)과 동료 연구자들은 분자 내 산화성 만니히(Mannich) 반응을 통해 금속이 없는 조건에서 벤젠 고리가 융합된 벤조[a]퀴놀리지딘(benzo[a]-quinolizidines)의 합성을 보고했다. Huo그룹은 트리스(4-브로모페닐)아미늄(TBPA)라디칼 양이온을 촉매제로 사용하여 벤조[a]-퀴놀리지딘의 고리구조를 구성하는 접근법을 개시했다. 가장 최근에는 Kantchev와 동료 연구원이 Ru-촉매 탈수 소화 반응 및 aza-Diels-Alder 반응을 거쳐 벤조[a]퀴놀리지딘-2-온(benzo[a]quinolizine-2-ones)을 효과적으로 제조 할 수 있음을 입증했다. 다만 이러한 과정은 삼중고리구조의 효과적인 구성을 촉진하고 있지만, 합성된 화합물은 아릴 고리와 융합되거나 아릴 치환체에 결합된 벤조[a]퀴놀리지딘으로 제한되고 있다. 또한 기존의 퀴놀리지딘 화합물의 합성 방법은 산을 사용하고 있어 그 반응조건이 까다롭거나, 값비싼 귀금속 촉매 또는 산화제를 사용함에 따라 그 제조비용이 상승하는 문제점을 가지고 있다.
전술한 문제를 해결하기 위하여, 본 발명은 테트라하이드로아이소퀴놀린 또는 트립톨린(tryptoline)으로부터 Aza-Michael 반응과 DDQ 산화제를 이용한 만니히(Mannich) 반응을 수행하여 제조된 벤조퀴놀리지딘 및 인돌로퀴놀리지딘 유도체 화합물 및 그 제조방법을 제공하고자 한다.
상술한 문제를 해결하기 위해, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 퀴놀리지딘 유도체 화합물의 제조방법을 제공한다:
(a) 화학식 1 또는 화학식 2의 구조를 가지는 고리형 화합물에 화학식 3의 구조를 가지는 화합물과 용매를 혼합하여 aza-Michael 반응을 통하여 화학식 4 또는 5의 구조를 가지는 화합물을 제조하는 단계; 및
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, C1~C10의 알킬기, 또는 C1~C10의 알콕시기)
[화학식 2]
(상기 화학식 2에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, C1~C10의 알킬기, 또는 C1~C10의 알콕시기)
[화학식 3]
(상기 화학식 3에서, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 또는 C1~C10의 알킬기이거나, 상기 R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소 및 별표(*) 표시된 탄소와 함께 6원환을 형성할 수 있음)
[화학식 4]
(상기 화학식 4에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, C1~C10의 알킬기, 또는 C1~C10의 알콕시기일 수 있고, 상기 R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1~C10의 알킬기이거나, 상기 R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 및 별표(*) 표시된 탄소와 함께 6원환을 형성할 수 있음)
[화학식 5]
(상기 화학식 5에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, C1~C10의 알킬기, 또는 C1~C10의 알콕시기일 수 있고, 상기 R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1~C10의 알킬기)
(b) 상기 제조된 화학식 4 또는 5의 구조를 가지는 화합물에 분자내 산화적 만니히반응을 통하여 화학식 6 또는 화학식 7의 구조를 가지는 유도체 화합물을 제조하는 단계.
[화학식 6]
(상기 화학식 6에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, C1~C10의 알킬기, 또는 C1~C10의 알콕시기일 수 있고, 상기 R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1~C10의 알킬기이거나, 상기 R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 및 별표(*) 표시된 탄소와 함께 6원환을 형성할 수 있음)
[화학식 7]
(상기 화학식 7에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, C1~C10의 알킬기, 또는 C1~C10의 알콕시기일 수 있고, 상기 R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1~C10의 알킬기)
본 발명의 일구현예로, 상기 화학식 1의 화합물은 하기의 화학식 8 내지 화학식 11의 구조를 가지는 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종이고, 화학식 2의 화합물은 하기의 화학식 12의 구조를 가지는 화합물일 수 있다.
[화학식 8]
[화학식 9]
[화학식 10]
[화학식 11]
[화학식 12]
본 발명의 다른 구현예로, 상기 화학식 3의 화합물은 하기의 화학식 13 내지 화학식 16으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종의 구조를 가지는 것일 수 있다:
[화학식 13]
[화학식 14]
[화학식 15]
[화학식 16]
본 발명의 또다른 구현예로, 상기 화학식 4의 화합물은 하기의 화학식 17 내지 화학식 29로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종의 구조를 가지는 것이고, 상기 화학식 5의 화합물은 하기의 화학식 30 또는 31의 구조를 가지는 것일 수 있다:
[화학식 17]
[화학식 18]
[화학식 19]
[화학식 20]
[화학식 21]
[화학식 22]
[화학식 23]
[화학식 24]
[화학식 25]
[화학식 26]
[화학식 27]
[화학식 28]
[화학식 29]
[화학식 30]
[화학식 31]
본 발명의 또다른 구현예로, 상기 화학식 6의 화합물은 하기의 화학식 32 내지 화학식 44로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종의 구조를 가지며, 상기 화학식 7의 화합물은 하기의 화학식 45 또는 화학식 46의 구조를 가지는 것일 수 있다:
[화학식 32]
[화학식 33]
[화학식 35]
[화학식 36]
[화학식 37]
[화학식 37]
[화학식 38]
[화학식 39]
[화학식 40]
[화학식 41]
[화학식 42]
[화학식 43]
[화학식 44]
[화학식 45]
[화학식 46]
본 발명의 또다른 구현예로, 상기 분자내 산화적 만니히 반응은 산화제로서 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone, DDQ)를 사용하는 것일 수 있다.
본 발명의 또다른 구현예로, 상기 (a)~(b)단계는 하나의 반응기 내에서 수행되는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 6 또는 화학식 7의 구조를 가지는 퀴놀리지딘 유도체 화합물 또는 이의 입체이성질체.
[화학식 6]
(상기 화학식 6에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, C1~C10의 알킬기, 또는 C1~C10의 알콕시기일 수 있고, 상기 R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1~C10의 알킬기이거나, 상기 R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 및 별표(*) 표시된 탄소와 함께 6원환을 형성할 수 있음)
[화학식 7]
(상기 화학식 7에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, C1~C10의 알킬기, 또는 C1~C10의 알콕시기일 수 있고, 상기 R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1~C10의 알킬기)
본 발명에 의한 퀴놀리지딘 제조방법은 기존의 제조방법과는 달리 고가의 귀금속 촉매 또는 산화제를 사용하지 않아 경제적으로 제조할 수 있으며, 제조시 산을 사용하지 않음에 따라 반응조건이 온화하여 용이하게 제조할 수 있으며 제조된 퀴놀리지딘 화합물은 다양한 약학적 조성물로 활용될 수 있어 다양한 질환의 치료제 개발에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예에 의한 퀴놀리지딘 화합물의 합성방법을 간략히 도시한 것이다.
도 2는 본 발명의 실시예에 의해 화학식 4 또는 5의 화합물을 합성한 경우 수율과 이들의 구조를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 산화적 만니히 반응의 용매, 첨가제, 및 반응 온도에 따른 수율을 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 실시예에 의해 화학식 6 또는 7의 화합물을 합성한 경우 수율과 이들의 구조를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 실시예에서 화학식 32(4a), 화학식 35(4d), 화학식38(4g) 및 화학식 41(4j)의 화합물이 하나의 반응기에서 제조한 과정을 간략히 도시한 것이다.
도 2는 본 발명의 실시예에 의해 화학식 4 또는 5의 화합물을 합성한 경우 수율과 이들의 구조를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 산화적 만니히 반응의 용매, 첨가제, 및 반응 온도에 따른 수율을 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 실시예에 의해 화학식 6 또는 7의 화합물을 합성한 경우 수율과 이들의 구조를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 실시예에서 화학식 32(4a), 화학식 35(4d), 화학식38(4g) 및 화학식 41(4j)의 화합물이 하나의 반응기에서 제조한 과정을 간략히 도시한 것이다.
본 발명은 벤조퀴놀리지딘 및 인돌로퀴놀리지딘 유도체 화합물과 이의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 테트라하이드로아이소퀴놀린 또는 트립톨린(tryptoline)으로부터 Aza-Michael 반응과 DDQ 산화제를 이용한 만니히(Mannich) 반응을 수행하여 제조된 벤조퀴놀리지딘 및 인돌로퀴놀리지딘 유도체 화합물의 제조방법과 상기 유도체 화합물을 제공한다.
보다 상세하게, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 퀴놀리지딘 화합물의 제조방법을 제공한다:
(a) 화학식 1 또는 화학식 2의 구조를 가지는 고리형 화합물에 화학식 3의 구조를 가지는 화합물과 용매를 혼합하여 aza-Michael 반응을 통하여 화학식 4 또는 5의 구조를 가지는 화합물을 제조하는 단계;
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, C1~C10의 알킬기, 또는 C1~C10의 알콕시기)
[화학식 2]
(상기 화학식 2에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, C1~C10의 알킬기, 또는 C1~C10의 알콕시기)
[화학식 3]
(상기 화학식 3에서, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 또는 C1~C10의 알킬기이거나, 상기 R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소 및 별표(*) 표시된 탄소와 함께 6원환을 형성할 수 있음)
[화학식 4]
(상기 화학식 4에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, C1~C10의 알킬기, 또는 C1~C10의 알콕시기일 수 있고, 상기 R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1~C10의 알킬기이거나, 상기 R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 및 별표(*) 표시된 탄소와 함께 6원환을 형성할 수 있음)
[화학식 5]
(상기 화학식 5에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, C1~C10의 알킬기, 또는 C1~C10의 알콕시기일 수 있고, 상기 R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1~C10의 알킬기)
(b) 상기 제조된 화학식 4 또는 5의 구조를 가지는 화합물에 분자내 산화적 만니히반응을 통하여 화학식 6 또는 화학식 7의 구조를 가지는 유도체 화합물을 제조하는 단계.
[화학식 6]
(상기 화학식 6에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, C1~C10의 알킬기, 또는 C1~C10의 알콕시기일 수 있고, 상기 R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1~C10의 알킬기이거나, 상기 R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 및 별표(*) 표시된 탄소와 함께 6원환을 형성할 수 있음)
[화학식 7]
(상기 화학식 7에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, C1~C10의 알킬기, 또는 C1~C10의 알콕시기일 수 있고, 상기 R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1~C10의 알킬기)
상기 화학식 1 내지 7의 치환기 R1 내지 R8은 각각 독립적일 수 있으며, 상기 화학식 1 내지 7은 본 발명에 제시된 화학식들로 표시되는 화합물 외에도, 형성 가능한 입체 이성질체를 모두 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 할로겐 원소는 플루오린(F), 클로린(Cl), 브로민(Br), 또는 아이오딘(I)일 수 있다.
본 발명에서 상기 C1~C10의 알킬기는 치환 또는 치환되지 않은 알킬기로서, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸기일 수 있다.
본 발명에서 상기 C1~C10의 알콕시기는, 산소와 결합된 알킬기로서, 메톡시기, 또는 에톡시기일 수 있다.
본 발명의 일구현예로서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기의 화학식 8 내지 화학식 11의 구조를 가지는 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
[화학식 8]
[화학식 9]
[화학식 10]
[화학식 11]
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 화학식 2의 화합물은 하기의 화학식 12의 구조를 가지는 화합물인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
[화학식 12]
본 발명의 또다른 구현예로서, 상기 화학식 3의 화합물은 하기의 화학식 13 내지 화학식 16으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종의 구조를 갖는 것일 수 있으나, 케톤 유도체를 포함하는 화합물이라면 이에 제한되는 것은 아니다. 화학식 16은 본 발명의 화학식 3의 치환기가 R3는 H이고, R4 및 R5가 이들이 부착된 탄소 및 상기 별표 표시된 탄소와 함께 6원환을 형성한 경우의 화합물이다.
[화학식 13]
[화학식 14]
[화학식 15]
[화학식 16]
본 발명의 또다른 구현예로 상기 화학식 4의 화합물은 하기의 화학식 17 내지 화학식 29로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종의 구조를 가지는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 화학식 29는 본 발명의 화학식 4의 치환기가 R6는 H이고, R7 및 R8이 이들이 부착된 탄소 및 상기 별표 표시된 탄소와 함께 6원환을 형성한 경우의 화합물이다.
[화학식 17]
[화학식 18]
[화학식 19]
[화학식 20]
[화학식 21]
[화학식 22]
[화학식 23]
[화학식 24]
[화학식 25]
[화학식 26]
[화학식 27]
[화학식 28]
[화학식 29]
본 발명의 또다른 구현예로 상기 화학식 5의 화합물은 하기의 화학식 30 또는 31의 구조를 가지는 것일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
[화학식 30]
[화학식 31]
본 발명의 또다른 구현예로서, 상기 화학식 6의 화합물은 하기의 화학식 32 내지 화학식 44로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종의 구조를 가질 수 있다. 상기 화합물은 하기에 구조식으로 제시된 화합물 외에도, 형성 가능한 모든 입체이성질체를 포함할 수 있다. 하기 화학식 44의 화합물은 본 발명의 화학식 6의 치환기가 R6는 H이고, R7 및 R8이 이들이 부착된 탄소 및 상기 별표 표시된 탄소와 함께 6원환을 형성한 경우의 화합물이다.
[화학식 32]
[화학식 33]
[화학식 35]
[화학식 36]
[화학식 37]
[화학식 37]
[화학식 38]
[화학식 39]
[화학식 40]
[화학식 41]
[화학식 42]
[화학식 43]
[화학식 44]
본 발명의 또다른 구현예로서, 상기 화학식 7의 화합물은 하기의 화학식 45 또는 화학식 46의 구조를 가질 수 있다. 본 발명의 화학식 7의 화합물은 하기 화학식 46의 구조로부터 형성 가능한 입체이성질체를 모두 포함할 수 있다.
[화학식 45]
[화학식 46]
또한, 본 발명은 상기 화학식 6 또는 화학식 7의 구조를 가지는 퀴놀리지딘 유도체 화합물 또는 이의 입체이성질체를 제공할 수 있다.
본 발명의 분자내 산화적 만니히 반응은 산화제로서 2,3-디클로로-5, 6-디시아노-1,4-벤조퀴논(2, 3-dichloro- 5,6-dicyano-1,4-benzoquinone, DDQ)를 사용할 수 있고, 상기 (a)~(b)단계는 하나의 반응기 내에서 수행될 수 있다.
아울러, 본 발명의 퀴놀리지딘 유도체 화합물 또는 이의 입체이성질체는, 기존의 제조방법과는 달리 고가의 귀금속 촉매 또는 산화제를 사용하지 않아 경제적으로 제조될 수 있고, 온화한 반응 조건 하에서 생성된 것으로, 상기 퀴놀리지딘 유도체 화합물은 다양한 질환의 치료 또는 예방에 활용되는 약학적 조성물에 포함될 수 있다.
상기 질환의 종류에는 제한이 없으나, 본 발명의 퀴놀리지딘 유도체 화합물은 헌팅턴병 치료제로 널리 알려진 테트라베나진의 유사체로서, 본 발명은 상기 화학식 6 또는 화학식 7의 유도체 화합물 또는 이의 입체이성질체를 유효성분으로 포함하는 헌팅턴병 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 이때, 약제학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세 결정성셀룰로스, 폴리비닐피로리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필 히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 얄려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 다른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로 본 발명의 약제학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 kg 당 0.001 내지 150 ㎎, 바람직하게는 0.01 내지 100 ㎎을 매일 또는 격일 투여하거나, 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감 될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 헌팅턴병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 본 발명에서 "개체"란 질병의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는, 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse, 개, 고양이, 말 및 소 등의 포유류를 의미한다.
이하에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 상세하게 설명한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐리게 할 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략하기로 한다. 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한, 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있음을 의미한다.
본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예를 예시하고 상세한 설명에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
발명에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 발명에서, 포함하다 또는 가지다 등의 용어는 명세서상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시예를 첨부한 도면을 참조하여 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 설명하기로 한다. 또한, 본 발명을 설명함에 있어 관련된 공지의 기능 또는 공지의 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략하기로 한다. 그리고 도면에 제시된 어떤 특징들은 설명의 용이함을 위해 확대 또는 축소 또는 단순화된 것이고, 도면 및 그 구성요소들이 반드시 적절한 비율로 도시되어 있지는 않다. 그러나 당업자라면 이러한 상세 사항들을 쉽게 이해할 것이다.
실시예 1
Ar 기체로 충진한 둥근 바닥 플라스크에 메틸 비닐 케톤(methyl vinyl ketone, 504.4 mg, 7.19 mmol, 화학식 13), CuBr (6.9 mg, 0.05 mmol)을 DCM (10 mL)에 녹인 후 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 638.4 mg, 4.79 mmol, 화학식 8)을 첨가한 다음, 0℃에서 30분간 교반한 후 상온(25℃)로 승온하고 64 시간동안 교반하였다. TLC를 이용하여 반응을 확인한 후 NH4Cl 수용액을 첨가해 반응을 종결하였다. 물(H2O)와 디클로로메탄(CH2Cl2, DCM)을 첨가하여 층을 나눈 후 DCM(3x25mL)를 이용하여 유기층을 추출하였다. 모아진 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조시켜 여과하였다. 여과한 용액을 감압, 농축한 후 얻어진 물질을 KANTO neutral silica gel을 이용한 flash column chromatography 방법으로 n-hexane/EtOAc = 2:1의 전개용매 조건에서 분리하였다. 감압하에서 용매를 날린 후 노란색 고체인 화합물 3a(647 mg, 99%, 화학식 17)를 얻었다.
상기 화합물 3a의 분석결과는 하기와 같다.
Rf = 0.3 (n-hexane/EtOAc = 10:1, v/v)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.14-7.09 (m, 3H), 7.07-6.99 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.90-2.83 (m, 4H), 2.75-2.73 (m, 4H), 2.19 (s, 3H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 208.0, 134.6, 134.2, 128.8, 126.7, 126.3, 125.8, 56.2, 52.7, 51.1, 41.8, 30.4, 29.2.
실시예 2
산화적 만니히 반응을 이용한 고리형성(LiClO4 첨가제 사용)
Ar로 충진한 pressure tube에 상기 실시예 1에서 제조된 화합물 3a(4-(3,4-Dihydroquinolin-1(2H)-yl)butan-2-one, 20mg, 0.10mmol), 리튬퍼클로레이트(lithium perchlorate, 11mg, 0.10mmol), DDQ (28 mg, 0.12 mmol)을 무수 1,2-이클로로에탄(anhydrous 1,2-dichloroethane, 9.84 ml)에 녹인 후 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. TLC를 이용하여 반응을 확인한 후 1M NaOH 수용액을 첨가해 반응을 종결시켰다. 물과 DCM를 첨가하여 층을 나눈 후 DCM(3x10mL)를 이용하여 유기층을 추출하였다. 모아진 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조시켜 여과하였다. 여과한 용액을 감압, 농축한 후 얻어진 물질을 KANTO neutral silica gel을 이용한 flash column chromatography 방법으로 n-hexane/EtOAc/DCM = 1:1.5:1의 전개용매 조건에서 분리하여 연노란 색의 화합물 4a (14mg, 71%, 화학식 32)를 얻었다.
상기 화합물 4a의 분석결과는 하기와 같다.
Rf = 0.33 (n-hexane/EtOAc = 4:1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.19-7.15 (m, 3H), 7.08-7.06 (m, 1H), 3.63 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.32-3.12 (m, 3H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.84-2.56 (m, 4H), 2.49-2.45 (m, 2H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 208.3, 136.5, 133.9, 129.1, 126.8, 126.4, 124.9, 61.8, 54.8, 50.8, 47.2, 41.1, 29.6.
상기 화합물 4a의 산화적 만니히 반응을 최적화하기 위해 도 3에 나타낸 것과 같이 용매, 첨가제 및 반응 온도에 따른 수율을 확인하였다. 용매의 경우 DCE를 사용하는 것이 바람직했고, 60 내지 90℃의 온도에서 반응을 진행하는 것이 바람직했다. 첨가제로는 AcOH, L-proline, Cs2Co3, LiClO4의 첨가제를 사용하는 것이 바람직하며, 첨가제로 LiClO4를 사용하는 경우 가장 우수한 수율을 보였다.
실시예 3
one-pot 과정을 이용한 화합물 4a의 합성
25℃의 무수 1,2-디클로로 에탄 (0.7mL)과 메틸비닐케톤 (22.1 mg, 0.32 mmol, 화학식 13)의 혼합용액에 CuBr (0.3mg, 0.01mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 5 분 동안 교반하였다. 혼합물에 1,2,3,4-테트라 하이드로 퀴놀린(30mg, 0.23mmo, 화학식 8)를 첨가한 다음, 0℃에서 30분간 교반한 후 상온(25℃)로 승온하고, 정제과정 없이 감압하에 농축하였다. 생성된 잔유물에 무수 1,2- 디클로로 에탄 (21.8 mL)을 첨가한 다음, 리튬퍼클로레이트(24.0mg, 0.23mmol) 및 DDQ (63.9mg, 0.28mmol)를 순차적으로 첨가하고, 용액을 80℃로 가열하였다. 6 시간 후, 1M NaOH로 반응을 종결하고 DCM(3x20 mL)으로 추출하였다. 생성된 유기물을 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류 물을 KANTO neutral silica gel을 이용한 flash column chromatography 방법으로 n-hexane/EtOAc/DCM = 1:1.5:1의 전개용매 조건에서 분리하여 화합물 4a (30 mg, 67 %, 화학식 32)를 황색 고체로서 수득 하였다.
한 반응기 내에서의 aza-Michael/oxidative Mannich reaction에 따른 화합물 4a, 4d, 4g, 4j의 수율을 간략하게 도 5에 나타내었다. 도 5에 나타낸 것과 같이 우수한 수율이 확인되었다.
실시예 4
상기 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여, 에틸 비닐 케톤(ethyl vinyl ketone, 691mg, 8.2mmol, 화학식 14), CuBr (7.0mg, 0.05mmol)을 DCM(15.1mL)에 녹인 후 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(643.5mg, 4.83mmol, 화학식 8)을 천천히 첨가하여 0℃에서 30분간 교반한 후 상온(25℃)로 승온하고 64 시간동안 교반하였다. 얻은 물질을 KANTO neutral silica gel을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 n-hexane/EtOAc = 2:1의 전개용매 조건에서 노란색 액체인 화합물 3b (970 mg, 99%, 화학식 18)을 얻었다.
상기 화합물 3b의 분석결과는 하기와 같다.
Rf = 0.6 (n-hexane/EtOAc/DCM = 1:3:1, v/v)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.13-7.09 (m, 3H), 7.02-7.00 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.90-2.82 (m, 4H), 2.75-2.69 (m, 4H), 2.49 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.07 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 210.5, 134.6, 134.1, 128.7, 126.6, 126.2, 125.6, 56.1, 52.1, 51.0, 40.4, 36.3, 29.1, 7.8.
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calc for C14H20NO 218.1545, found 218.1541.
상기 화합물 3b(화학식 18)과 이하 화합물 3c 내지 3m(화학식 19 내지 화학식 29) 및 화합물 5a(화학식 30 및 화학식 31)의 합성을 도식화하여 도 2에 나타내었다(Regent 및 반응조건:[a] CuBr (1.0 mol%), DCM, 0°C 내지 rt; [b] Et2O, rt, [c] THF, 50°C; [d] aq. 2 M NaOH, rt; [e] SiCl4 (2 mol%), 60°C; [f] NaHCO3 (3 equiv), EtOH, rt.).
실시예 5
산화적 만니히 반응을 이용한 고리형성(LiClO4 첨가제 사용)
상기 실시예 2와 동일한 방법을 사용하여, Ar로 충진한 pressure tube에 상기 실시예 4에서 제조된 화합물(1-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)pentan-3-one, 30mg, 0.14mmol, 화학식 18), lithium perchlorate(15mg, 0.14mmol), DDQ(39mg, 0.17mmol)을 anhydrous 1,2-dichloroethane (13.8ml)에 녹인 후 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 물질을 KANTO neutral silica gel을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 n-hexane/EtOAc/DCM = 1:1:1의 전개용매 조건에서 분리하여 연노란 색의 화합물 4b(8mg, 27%, 화학식 33)와 부분입체 이성질체 4b'(4mg, 13%)를 얻었다.
상기 화합물 4b와 4b'의 분석결과는 하기와 같다.
Rf = 0.33 (n-hexane/EtOAc = 4:1)
4b: 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.18-7.10 (m, 3H), 7.03 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.22-3.02 (m, 3H), 2.97-2.84 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.60-2.47 (m, 2H), 2.31 (m,1H), 0.94 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 208.3, 135.9, 135.0, 129.0, 126.4, 126.3, 124.8, 65.2, 55.3, 51.3, 49.7, 38.4, 30.1, 12.4.
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calc for C14H18NO 216.1388, found 216.1389.
4b': 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21-7.09 (m, 3H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.29 (td, J = 12.8, 3.6 Hz, 1H), 3.16-3.07 (m, 1H), 3.00-2.95 (m,2H), 2.89-2.81 (m, 2H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.38 (ddd, J = 13.8, 3.5, 2.3 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 210.3, 135.3, 133.8, 129.3, 128.7, 127.2, 125.0, 66.8, 54.2, 47.0, 44.7, 38.3, 29.2, 12.4.
상기 화합물 4b 및 4b' (화학식 33)와 이하 화합물 4c 내지 4m(화학식 34 내지 화학식 44) 및 화합물 6a 및 6b(화학식 45 및 화학식 46)의 합성을 도식화하여 도 4에 나타내었다(Regent 및 반응조건: [a] 3 (1.0 equiv), DDQ (1.25 equiv), LiClO4 (1.0 equiv), DCE (0.01 M), 80°C, 6 h; [b] 3 (1.0 equiv), DDQ (1.25 equiv), CsCO3 (3.0 equiv), DCE (0.01 M), 80 °C, 12 h; [c] 반응은 마이크로파의 조사하에 1.5 시간동안 수행되었다. [d] 상기 비율은 두 이성질체의 정제된 혼합물의 1H NMR 분석에 의해 결정된 것이다).
실시예 6
실시예 1과 동일한 방법을 사용하여, 3-메틸-3-부텐-2-온(3-methyl-3-buten-2-one, 572.0mg, 6.8mmol, 화학식 15), CuBr (6.0mg, 0.04mmol)을 DCM(12.5mL)에 녹인 후 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합 물에 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (532mg, 4.0mmol, 화학식 8)을 천천히 첨가하여 0℃에서 30분간 교반한 후 상온(25℃)로 승온하고 64 시간동안 교반하였다. 얻은 물질을 KANTO neutral silica gel을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 n-hexane/EtOAc = 2:1의 전개용매 조건에서 노란색 액체인 화합물 3c (538 mg, 62%, 화학식 19)을 얻었다.
상기 화합물 3c의 분석결과는 하기와 같다.
Rf = 0.74 (n-hexane/EtOAc/DCM = 1:3:1, v/v)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.13-7.08 (m, 3H), 7.02-6.99 (m, 1H), 3.66 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.94-2.84 (m, 3H), 2.83-2.76 (m, 2H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 212.4, 134.8, 134.4, 128.7, 126.5, 126.1, 125.6, 61.3, 56.4, 51.1, 45.2, 29.2, 28.6, 15.1.
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calc for C14H20NO 218.1545, found 218.1539.
실시예 7
산화적 만니히 반응을 이용한 고리형성(LiClO4 첨가제 사용)
상기 실시예 2와 동일한 방법을 사용하여, Ar로 충진한 pressure tube에 상기 실시예 4에서 제조된 화합물(4-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-3-methylbutan-2-one, 30mg, 0.14mmol, 화학식 19), lithium perchlorate (15mg, 0.14mmol), DDQ(39mg, 0.17mmol)을 anhydrous 1,2-dichloroethane (13.8ml)에 녹인 후 80℃에서 12시간 동안 교반한다. 얻어진 물질을 KANTO neutral silica gel을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 n-hexane/EtOAc/DCM = 1:1:1의 전개용매 조건에서 분리하여 연노란 색의 화합물 4c(20mg, 67%, 화학식 34)를 얻었다.
화합물 4c의 분석결과는 하기와 같다.
Rf = 0.44 (n-hexane/EtOAc = 4:1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16-7.14 (m, 3H), 7.07(m, 1H), 3.59 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.28-3.13 (m, 3H), 3.02-2.94 (m, 1H), 2.92-2.66 (m, 2H), 2.65-2.48 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 1.07-1.03 (m, 3H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 210.2, 136.9, 134.1, 129.1, 126.7, 126.3, 125.0, 62.9, 62.8, 50.4, 47.1, 44.4, 29.9, 11.3.
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calc for C14H18NO 216.1388, found 216.1386.
실시예 8
Ar 기체로 충진한 바이알에 6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 29.3mg, 0.2mmol, 화학식 9), methyl vinyl ketone (25.1 mg, 0.4 mmol, 화학식 13)을 디에틸 이터(diethyl ether, 3.7ml)에 녹인 후 상온에서 48시간 동안 교반하였다. TLC를 이용하여 반응을 확인한 후 물과 DCM를 첨가하여 층을 나눈 후 DCM (3 x 10 mL)를 이용하여 추출하였다. 모아진 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조시켜 여과하였다. 여과한 용액을 감압, 농축한 후 얻어진 물질을 KANTO neutral silica gel을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 DCM/EtOAc/MeOH = 10:1:0.1의 전개용매 조건에서 분리하여 연노란 색의 화합물 3d (32mg, 74%, 화학식 20)를 얻었다.
상기 화합물 3d의 분석결과는 하기와 같다.
Rf = 0.7 (DCM/MeOH = 10:1)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.59 (s, 2H) 2.89-2.82 (m, 4H), 2.77-2.72 (m, 4H), 2.20 (s, 3H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 207.9, 158.0, 135.2, 127.5, 126.6, 113.1, 112.1, 55.5, 55.2, 52.5, 50.8, 41.7, 30.2, 29.3.
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calc for C14H20NO2 234.1494, found 234.1491.
실시예 9
산화적 만니히 반응을 이용한 고리형성(CsCO3 첨가제 사용)
Ar로 충진한 Pressure tube에 상기 실시예 8에서 제조된 화합물(4-(6-methoxy-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)butan-2-one, 32mg, 0.14mmol, 화학식 20), 세슘카보네이트(cesium carbonate, 133mg, 0.41mmol), DDQ(39mg, 0.17mmol)을 anhydrous 1,2-dichloroethane (13.6ml)에 녹인 후 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC를 이용하여 반응을 확인한 후 1M NaOH 수용액을 첨가해 반응을 종결시켰다. 물과 DCM를 첨가하여 층을 나눈 후 DCM (3 x 10 mL)를 이용하여 추출하였다. 모아진 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조시켜 여과하였다. 여과한 용액을 감압, 농축한 후 얻어진 물질을 KANTO neutral silica gel을 이용한 flash column chromatography 방법으로 DCM/EtOAc/MeOH = 10:1:0.1의 전개용매 조건에서 분리하여 연노란색의 화합물 4d (19mg, 64%, 화학식 35)를 얻었다.
상기 화합물 4d의 분석결과는 하기와 같다.
Rf = 0.67 (DCM/MeOH= 10:1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.52 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.28-3.09 (m, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.79-2.57 (m, 4H), 2.49-2.40 (m, 2H).
13C-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 208.6, 158.3, 135.4, 128.9, 126.0, 113.6, 112.6, 61.6, 55.4, 54.8, 50.9, 47.4, 41.2, 30.0.
실시예 10
one-pot 과정을 이용한 화합물 4d의 합성
디에틸이터 (3.7 mL) 및 6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(30mg, 0.18mmol, 화학식 9)의 혼합 용액에 메틸 비닐 케톤 (26mg, 0.37mmol, 화학식 13)을 첨가하고 실온(25℃)에서 48시간 동안 교반하였다. TLC를 이용하여 반응을 확인한 후, 이를 감압하에 농축시켰다. 무수 1,2-디클로로 에탄 (18.5 mL)에 생성된 잔유물을 용해한 다음, 세슘카보네이트(181mg, 0.55mmol) 및 DDQ (52mg, 0.23mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 1M NaOH 수용액으로 반응을 종결시키고 DCM(3x20mL)으로 추출하였다. 추출된 유기상을 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔유물을 KANTO neutral silica gel을 이용한 flash column chromatography 방법으로 DCM/EtOAc/MeOH = 10:1:0.1의 전개용매 조건에서 분리하여 연노란색의 화합물 4d (27mg, 63%, 화학식 35)를 얻었다.
실시예 11
실시예 8과 동일한 방법을 사용하여, 6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(31.2mg, 0.2mmol, 화학식 9), 에틸 비닐 케톤(ethyl vinyl ketone, 32.2mg, 0.4mmol, 화학식 14)을 디에틸 이터(3.8ml)에 녹인 후 상온에서 48시간 동안 교반하였다. 얻어진 물질을 KANTO neutral silica gel을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 DCM/EtOAc/MeOH = 10:1:0.1의 전개용매 조건에서 분리하여 연노란 색의 화합물 3e (46mg, 97%, 화학식 21)를 얻었다.
상기 화합물 3e의 분석결과는 하기와 같다.
Rf = 0.68 (DCM/MeOH = 10:1)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.72-6.63 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 2.94-2.91 (m, 4H), 2.86-2.82 (m, 4H), 2.49 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.06 (t. J = 7.3 Hz, 3H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 210.5, 158.0, 135.2, 127.5, 126.6, 113.1, 112.1, 55.5, 55.2, 52.6, 50.9, 40.3, 36.3, 29.3, 7.7.
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calc for C15H22NO2 248.1650, found 248.1650.
실시예 12
산화적 만니히 반응을 이용한 고리형성(CsCO3 첨가제 사용)
실시예 9와 동일한 방법을 사용하여 실시예 11에서 제조된 화합물(1-(6-methoxy-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)pentan-3-one, 30mg, 0.12mmol, 화학식 21) 과 세슘카보네이트(119mg, 0.36mmol), DDQ(34mg, 0.15mmol)을 anhydrous 1,2-dichloroethane (18.5ml)에 녹인 후 80℃에서 12시간 동안 교반한다. 얻어진 물질을 KANTO neutral silica gel을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 DCM/EtOAc/MeOH = 10:1:0.1의 전개용매 조건에서 분리하여 연노란 색의 화합물 4e와 부분입체 이성질체 4e'의 혼합물(17 mg, 56% 화학식 36)을 얻었다.
상기 화합물 4e의 분석결과는 하기와 같다.
Rf = 0.67 (DCM/MeOH= 10:1)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94 (d, J = 8.6 Hz,1H), 6.74 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.56 (bs, 1H), 3.20-3.03 (m, 3H), 3.02-2.84 (m,2H), 2.67-2.32 (m, 3H), 2.48-2.28 (m, 1H), 0.96 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 213.4, 157.9, 137.1, 127.1, 125.8, 113.3, 112.7, 64.8, 55.2, 51.3, 49.6, 38.2, 30.2, 29.7, 12.2.
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calc for C15H20NO2 246.1494, found 246.1491.
Partial spectral data for 4e': 3.71 (d, J = 9.6 Hz, 1H11b), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H(C1-methyl)).
실시예 13
Ar 기체로 충진한 microwave용 바이알에 6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(50 mg, 0.31 mmol, 화학식 9), 3-메틸-3-부텐-2-온(3-methyl-3-buten-2-one, 206.1mg, 2.5mmol, 화학식 15)을 무수 테트라하이드로퓨란(anhydrous tetrahydrofuran, 1.0 ml)에 녹인 후 50℃에서 48시간 동안 교반하였다. TLC를 이용하여 반응을 확인한 후 물과 DCM를 첨가하여 층을 나눈 후 DCM (3x10mL)를 이용하여 추출하였다. 모아진 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조시켜 여과하였다. 여과한 용액을 감압, 농축한 후 얻어진 물질을 KANTO neutral silica gel을 이용한 flash column chromatography 방법으로 DCM/EtOAc/MeOH = 10:1:0.1의 전개용매 조건에서 분리하여 연노란 색의 화합물 3f (61mg, 81%, 화학식 22)를 얻었다.
상기 화합물 3f의 분석결과는 하기와 같다.
Rf = 0.72 (DCM/MeOH = 10:1)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.34, 2.50 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.59 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 14.3 Hz, 1H) 2.93-2.87 (m, 1H), 2.84-2.73 (m, 4H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.44 (dd, J = 12.36, 5.80 Hz, 1H), 2.17(s, 3H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 212.3, 157.9, 135.4, 127.4, 126.8, 113.1, 112.1, 61.1, 55.8, 55.2, 50.9, 45.1, 29.3, 28.6, 15.1.
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calc for C15H22NO2 248.1650, found 248.1648.
실시예 14
산화적 만니히 반응을 이용한 고리형성(LiClO4 첨가제 사용)
실시예 2와 동일한 방법을 사용하여 실시예 13에서 제조된 화합물(4-(6-methoxy-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-3-methylbutan-2-one, 30mg, 0.12mmol, 화학식 22) 과 lithium perchlorate (13.0mg, 0.12mmol), DDQ (34.7mg, 0.15mmol)을 anhydrous 1,2-dichloroethane (12.2 ml)에 녹인 후 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 물질을 KANTO neutral silica gel을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 DCM/EtOAc/MeOH = 10:1:0.1의 전개용매 조건에서 분리하여 연노란 색의 화합물 4f (21mg, 69%, 화학식 37)를 얻었다.
상기 화합물 4f의 분석결과는 하기와 같다.
Rf = 0.66 (DCM/MeOH= 10:1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.62, 2.58 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.52 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.62-3.58 (bs, 1H), 3.31-3.17 (m, 3H), 2.96-2.76 (m, 3H), 2.66-2.53 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 209.9, 158.3, 135.2, 128.8, 126.0, 113.6, 112.5, 62.7, 62.4, 55.3, 50.5, 47.0, 44.2, 29.9, 11.2.
실시예 15
Ar 기체로 충진한 microwave용 바이알에 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소이소퀴놀린(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 500mg, 2.18mmol, 화학식 10), 메틸 비닐 케톤(methyl vinyl ketone, 304.9mg, 4.35mmol, 화학식 13)을 2M NaOH (1.32ml) 수용액에 녹인 후 상온에서 1시간 동안 빠르게 교반하였다. TLC를 이용하여 반응을 확인한 후 물과 DCM를 첨가하여 층을 나눈 후 DCM (3 x 10 mL)를 이용하여 추출하였다. 모아진 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조시켜 여과하였다. 여과한 용액을 감압, 농축한 후 얻어진 물질을 KANTO neutral silica gel을 이용한 flash column chromatography 방법으로 DCM/MeOH = 10:1의 전개용매 조건에서 분리하여 연노란 색의 화합물 3g (545mg, 95%, 화학식 23)를 얻었다.
상기 화합물 3g의 분석결과는 하기와 같다.
Rf = 0.72 (DCM/MeOH = 10:1)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.56 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.83-2.78 (m, 4H), 2.74-2.70 (m, 4H), 2.18 (s, 3H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 207.8, 147.6, 147.3, 126.1, 125.9, 111.3, 109.4, 55.9, 55.8, 52.4, 50.9, 30.2, 28.6.
실시예 16
산화적 만니히 반응을 이용한 고리형성(CsCO3 첨가제 사용)
실시예 9와 동일한 방법을 사용하여 실시예 15에서 제조된 화합물(4-(6-methoxy-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)butan-2-one, 30mg, 0.11mmol, 화학식 23)과 세슘 카보네이트(111mg, 0.34mmol), DDQ (32mg, 0.14mmol)을 anhydrous 1,2-dichloroethane (11.4ml)에 녹인 후 80℃에서 1.5시간 동안 microwave 하에서 교반하였다. 얻어진 물질을 KANTO neutral silica gel을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 DCM/EtOAc/MeOH = 10:1:0.1의 전개용매 조건에서 분리하여 연노란색의 화합물 4g (20mg, 67%, 화학식 38)을 얻었다.
상기 화합물 4g의 분석결과는 하기와 같다.
Rf = 0.65 (DCM/MeOH= 10:1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.61 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.51 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.29-3.25 (m, 1H), 3.15-3.07 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.73-2.65 (m, 3H), 2.63-51 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 2H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 208.6, 147.8, 147.5, 128.4, 126.1, 111.5, 107.8, 61.5, 56.0, 55.9, 54.7, 50.8, 47.5, 41.1, 29.3.
실시예 17
one-pot 과정을 이용한 화합물 4g의 합성
무수 1,2-디클로로에탄 (0.51 mL) 및 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(30 mg, 0.16 mmol, 화학식 10)의 혼합용액에 메틸비닐케톤(87mg, 1.24mmol, 화학식 13)을 첨가한 다음, 실온(25℃)에서 교반하였다. TLC를 이용하여 반응을 확인한 후, 이를 감압하에 농축시켰다. anhydrous 1,2-dichloroethane (15.5mL)에 생성된 잔유물을 용해한 다음, 세슘 카보네이트(152mg, 0.47mmol) 및 DDQ(44mg, 0.19mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반 한 후, 1M NaOH 수용액으로 반응을 종결시키고 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 물질을 KANTO neutral silica gel을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 DCM/EtOAc/MeOH = 10:1:0.1의 전개용매 조건에서 분리하여 연노란색의 화합물 4g (22mg, 55%, 화학식 38)을 얻었다.
실시예 18
Ar 기체로 충진한 microwave용 바이알에 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소이소퀴놀린(50 mg, 0.26 mmol, 화학식 10), 에틸 비닐 케톤(ethyl vinyl ketone, 174.1mg, 2.07mmol, 화학식 14)을 anhydrous 1,2-dichloroethane (0.70ml)에 녹인 후 상온에서 12시간 동안 빠르게 교반하였다. TLC를 이용하여 반응을 확인한 후 물과 DCM를 첨가하여 층을 나눈 후 DCM (3 x 10 mL)를 이용하여 추출하였다. 모아진 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조시켜 여과하였다. 여과한 용액을 감압, 농축한 후 얻어진 물질을 KANTO neutral silica gel을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 DCM/MeOH = 10:1의 전개용매 조건에서 분리하여 연노란 색의 화합물 3h (69.6 mg, 97%, 화학식 24)를 얻었다.
상기 화합물 3h의 분석결과는 하기와 같다.
Rf = 0.71 (DCM/MeOH = 10:1)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.56 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.87-2.81 (m, 4H), 2.77-2.75 (m, 4H), 2.47 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 210.4, 147.6, 147.3, 126.1, 125.9, 111.4, 109.4, 56.0, 55.9, 55.6, 52.5, 51.0, 40.3, 36.3, 28.5, 7.8.
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calc for C16H24NO3 278.1756, found 278.1753.
실시예 19
산화적 만니히 반응을 이용한 고리형성(CsCO3 첨가제 사용)
실시예 9와 동일한 방법을 사용하여 상기 실시예 18에서 제조된 화합물(1-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)pentan-3-one, 30mg, 0.11mmol, 화학식 24)과 세슘 카보네이트(105.7mg, 0.32mmol), DDQ(30.7mg, 0.14mmol)을 anhydrous 1,2-dichloroethane (10.8ml)에 녹인 후 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 얻어진 물질을 KANTO neutral silica gel을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 DCM/EtOAc/MeOH = 10:1:0.1의 전개용매 조건에서 분리하여 연노란색의 화합물 4h와 부분입체 이성질체 4h'의 1.7:1 혼합물(17 mg, 59%, 화학식 39)를 얻었다.
상기 화합물 4h 및 4h'의 분석결과는 하기와 같다.
Rf = 0.40 (DCM/MeOH= 20:1)
4h: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.59 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.61-3.56 (bs, 1H), 3.23-2.91 (m, 5H), 2.62-2.51 (m, 3H), 2.34-2.30 (m, 1H), 0.98 (d, J = 5.7 Hz, 3H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 213.5, 147.8, 147.6, 127.8, 126.5, 111.4, 107.3, 64.8, 56.0, 55.8, 55.1, 51.4, 49.7, 38.1, 29.3, 12.2.
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calc for C16H22NO3 276.1599, found 276.1596.
Partial spectral data for 4h': 3.67 (d, J = 9.6 Hz, 1H11b), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H (C1-methyl)).
실시예 20
실시예 15와 동일한 방법을 사용하여, 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소이소퀴놀린(30 mg, 0.13 mmol, 화학식 10), 3-메틸-3-부텐-2-온(3-methyl-3-buten-2-one, 22.0mg, 0.26mmol, 화학식 15)을 2M NaOH(0.8ml) 수용액에 녹인 후 상온(25℃)에서 72시간 동안 빠르게 교반하였다. 얻어진 물질을 KANTO neutral silica gel을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 DCM/MeOH = 20:1의 전개용매 조건에서 분리하여 연노란 색의 화합물 3i (34 mg, 94%, 화학식 25)를 얻었다.
상기 화합물 3i의 분석결과는 하기와 같다.
Rf = 0.68 (DCM/MeOH = 10:1)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.56 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.59 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.83-2.76 (m, 4H), 2.68-2.63 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 212.1, 147.5, 147.2, 126.1, 126.0, 111.3, 109.3, 60.8, 55.9, 55.8, 55.7, 51.0, 45.1, 28.5, 28.4, 15.1.
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calc for C16H24NO3 278.1756, found 278.1755.
실시예 21
산화적 만니히 반응을 이용한 고리형성(CsCO3 첨가제 사용)
실시예 9와 동일한 방법을 사용하여 상기 실시예 20에서 제조된 화합물(4-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-3-methylbutan-2-one, 30mg, 0.11mmol, 화학식 25) 과 세슘 카보네이트(105.7mg, 0.32mmol), DDQ (30.7mg, 0.14mmol)을 anhydrous 1,2-dichloroethane (10.8ml)에 녹인 후 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 물질을 KANTO neutral silica gel을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 DCM/EtOAc/MeOH = 10:1:0.1의 전개용매 조건에서 분리하여 연노란색 고체 화합물 4i (20.2mg, 68%, 화학식 40)를 얻었다.
상기 화합물 4i의 분석결과는 하기와 같다.
Rf = 0.40 (DCM/MeOH= 20:1)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.06 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.58 (d, J = 10.7 Hz, 1H) 3.31-3.26 (m, 1H), 3.17-3.12 (m, 2H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.75-2.71 (m, 1H), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 209.7, 147.9, 147.6, 128.0, 125.9, 111.5, 107.8, 62.6, 62.5, 56.0, 55.9, 50.5, 47.1, 44.1, 29.2, 11.2.
실시예 22
2M NaOH (0.14 mL)수용액과 6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(6-bromo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 50mg, 0.24mmol, 화학식 11) 용액에 메틸 비닐 케톤(25mg, 0.35mmol, 화학식 13)을 첨가하고, 실온에서 혼합하였다. TLC를 이용하여 반응을 확인한 후 이를 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하고 염수로 세척 하였다. 유기층을 무수 MgSO4을 이용하여 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 얻어진 물질을 KANTO neutral silica gel을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 n-hexane/DCM/MeOH = 1:3:0.1의 전개용매 조건에서 분리하여 연노란색 액체 화합물 3j (42mg, 63%, 화학식 26)를 얻었다.
상기 화합물 3j의 분석결과는 하기와 같다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.21 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.87-2.80 (m, 4H), 2.73-2.69 (m, 4H), 2.19 (s, 3H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 207.8, 136.5, 133.6, 131.4, 128.8, 128.3, 119.7, 55.6, 52.4, 50.5, 41.6, 30.3, 28.9.
LRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calc for C13H17BrNO 282.05, found 282.2.
실시예 23
산화적 만니히 반응을 이용한 고리형성(LiClO4 첨가제 사용)
실시예 2와 동일한 방법을 사용하여 실시예 22에서 제조된 화합물(4-(6-bromo-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)butan-2-one, 40mg, 0.14mmol, 화학식 26), LiClO4 (15mg, 0.14mmol) 및 DDQ (40mg, 0.18mmol)의 anhydrous 1,2-dichloroethane (14.2 mL)를 2 시간 동안 환류하여 화합물 4j (15mg, 38%, 화학식 41)를 황색 고체로서 수득 하였다.
상기 화합물 4j의 분석결과는 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.28 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.31-3.22 (m, 1H), 3.19-3.11 (m, 2H), 2.91-2.87 (m, 1H), 2.80-2.74 (m, 1H), 2.72-68 (m, 2H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 2H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 208.2, 136.6, 135.9, 131.8, 129.4, 126.7, 120.5, 61.5, 54.8, 50.5, 47.2, 41.2, 29.7.
LRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calc for C13H15BrNO 280.03, found 280.0.
실시예 24
one-pot 과정을 이용한 화합물 4j의 합성
anhydrous 1,2-dichloroethane (0.79 mL) 및 6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(50mg, 0.24mmol, 화학식 11)의 혼합용액에 메틸 비닐 케톤(132mg, 1.89mmol, 화학식 13)을 첨가하고, 실온(25℃)에서 15시간 교반하였다. TLC를 이용하여 반응을 확인한 후 이를 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔유물을 anhydrous 1,2-dichloroethane (23.6 mL)으로 용해한 다음, LiClO4(25mg, 0.24mmol) 및 DDQ(67mg, 0.29mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반 한 후 1M NaOH 수용액으로 반응을 종결시키고 DCM(3 x 20 mL)으로 추출 하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 물질을 KANTO neutral silica gel을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 n-hexane/EtOAc/DCM = 1:1:1의 전개용매 조건에서 분리하여 연노란색 액체 화합물 4j (32mg, 49%, 화학식 41)를 얻었다.
실시예 25
2M NaOH (0.14 mL) 수용액 및 6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(50mg, 0.24 mmol, 화학식 11)의 혼합용액에 에틸 비닐 케톤(30mg, 0.35mmol, 화학식 14)을 첨가하고, 실온(25℃)에서 혼합하였다. TLC를 이용하여 반응을 확인한 후, 이를 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하고 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 얻어진 물질을 KANTO neutral silica gel을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 n-hexane/DCM/MeOH = 1:3:0.1의 전개용매 조건에서 분리하여 연노란색 액체 화합물 3k (57mg, 82%, 화학식 27)를 얻었다.
상기 화합물 3k의 분석결과는 하기와 같다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.21 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.86-2.80 (m, 4H), 2.71-2.67 (m, 4H), 2.47 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.06 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 210.4, 136.6, 133.7, 131.5, 128.8, 128.3, 119.8, 55.7, 52.6, 50.6, 40.4, 36.4, 29.0, 7.8.
LRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calc for C14H19BrNO 296.06, found 296.1.
실시예 26
산화적 만니히 반응을 이용한 고리형성(LiClO4 첨가제 사용)
실시예 2와 동일한 방법을 사용하여 실시예 25에서 제조된 화합물(1-(6-bromo-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)pentan-3-one, 31mg, 0.11mmol, 화학식 27), LiClO4(11mg, 0.11mmol), DDQ(30mg, 0.13mmol) 및 anhydrous 1,2-dichloroethane (10.5ml)의 혼합물을 12시간 동안 환류하여 화합물 4k (10mg, 32 %, 화학식 42) 및 그의 부분 입체 이성질체 4k'(10mg, 32 %)를 황색 오일로서 수득하였다.
상기 화합물 4k 및 4k'의 분석결과는 하기와 같다.
4k: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.88 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.5 (s, 1H), 3.23-3.17 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 1H), 3.07-3.02 (m, 1H), 2.93-2.83 (m, 2H), 2.66 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.54-2.48 (m, 1H), 2.32 (dd, J = 14.8, 1.4 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 212.9, 238.3, 134.1, 131.8, 129.5, 126.6, 120.1, 64.9, 55.1, 51.0, 49.5, 38.3, 29.9, 12.4.
4k': 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.38 (ddd, J = 13.6, 6.8, 2.2 Hz, 1H), 3.27 (td, J = 12.9, 3.7 Hz, 1H), 3.12-3.04 (m, 1H), 3.00-2.97 (m, 1H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.82-2.70 (m, 3H), 2.38 (ddd, J = 13.8, 3.5, 2.3 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 209.7, 136.3, 134.4, 132.0, 130.2, 128.1, 120.3, 66.4, 53.6, 46.8, 44.2, 38.3, 29.0, 12.2.
LRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calc for C14H17BrNO 294.05, found 294.0.
실시예 27
2M NaOH (0.14 mL) 수용액 및 6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(50mg, 0.24mmol, 화학식 11)의 혼합용액에 3-메틸-3-부텐-2-온(25mg, 0.35mmol, 화학식 15)를 혼합한 다음 실온에서 교반하였다. TLC를 이용하여 반응을 확인한 후, 이를 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하고 염수로 세척 하였다. 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 얻어진 물질을 KANTO neutral silica gel을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 n-hexane/DCM/MeOH = 1:3:0.1의 전개용매 조건에서 분리하여 연노란색 액체 화합물 3l (60mg, 86%, 화학식 28)를 얻었다.
상기 화합물 3l의 분석결과는 하기와 같다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.21 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.91-2.73 (m, 5H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.44 (dd, J = 12.3, 5.8 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 212.2, 136.8, 133.8, 131.4, 128.7, 128.2, 119.7, 61.1, 55.9, 50.6, 45.2, 29.0, 28.6, 15.1.
LRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calc for C14H18BrNO 296.06, found 296.0.
실시예 27
산화적 만니히 반응을 이용한 고리형성(LiClO4 첨가제 사용)
실시예 2와 동일한 방법을 사용하여 실시예 26에서 제조된 화합물(4-(6-bromo-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-3-methylbutan-2-one,(36mg, 0.12mmol, 화학식 28), lithium perchlorate (13 mg, 0.12 mmol), DDQ (35 mg, 0.15 mmol) 및 anhydrous 1,2-dichloroethane (12.2 mL)의 혼합물을 3시간 동안 환류하여 화합물 4l (14mg, 40%, 화학식 43)을 황색 고체로서 수득하였다.
상기 화합물 4l의 분석결과는 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.27 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 11.6, 6.3 Hz, 1H), 3.16-3.09 (m, 2H), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.81-2.73 (m, 2H), 2.63-2.36 (m, 3H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 209.6, 136.5, 135.9, 131.8, 129.3, 126.8, 120.5, 62.7, 62.3, 50.0, 46.8, 44.3, 29.8, 29.7, 11.3.
실시예 28
Ar 기체로 충진한 둥근 바닥 플라스크에 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 50mg, 0.38mmol, 화학식 8), 1-아세틸-1-사이클로헥센(1-acetyl-1-cyclohexene, 93mg, 0.75mmol, 화학식 16)을 첨가한 후 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합 물에 실리콘 테트라클로라이드(silicon tetrachloride, 1.28 mg, 0.008 mmol)을 천천히 첨가한 후 60℃로 가열하여 교반하였다. 12시간 이후 TLC를 이용하여 반응을 확인하고, NaCl 수용액을 첨가해 반응을 종결시켰다. 물과 DCM를 첨가하여 층을 나눈 후 DCM (3 x 10 mL)를 이용하여 추출하였다. 모아진 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조시켜 여과하였다. 여과한 용액을 감압, 농축한 후 얻어진 물질을 KANTO neutral silica gel을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 n-hexane/EtOAc = 10:1의 전개용매 조건에서 분리하여 연노란 색 고체인 화합물 3m (41mg, 42%, 화학식 29)를 얻었다.
상기 화합물 3m의 분석결과는 하기와 같다.
Rf = 0.75 (n-hexane/Et2O = 10:1, v/v)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.09-7.06 (m, 3H), 6.99-6.97 (m, 1H), 3.91 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.02-2.98 (m, 1H), 2.88-2.77 (m, 3H), 2.69-2.55 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.88-1.74 (m, 3H), 1.47(q, J = 8.6 Hz, 1H), 1.36-1.14 (m, 3H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 212.7, 157.7, 136.1, 127.8, 127.4, 113.2, 111.9, 65.5, 55.4, 55.3, 51.1, 45.5, 30.5, 29.4, 28.1, 25.6, 25.5, 23.5.
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calc for C17H24NO 258.1857, found 258.1855.
실시예 29
산화적 만니히 반응을 이용한 고리형성(LiClO4 첨가제 사용)
실시예 2와 동일한 방법을 사용하여 실시예 28에서 제조된 화합물(1-(2-(3,4-Dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)cyclohexyl)ethan-1-one, 30mg, 0.12mmol, 화학식 29), lithium perchlorate (12mg, 0.12mmol), DDQ (33mg, 0.15mmol)을 anhydrous 1,2-dichloroethane (11.7ml)에 녹인 후 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 물질을 KANTO neutral silica gel을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 n-hexane/EtOAc/DCM = 1:1:1의 전개용매 조건에서 분리하여 흰색 고체의 화합물 4m (19.3mg, 65%, 화학식 44)를 얻었다.
상기 화합물 4m의 분석결과는 하기와 같다.
Rf = 0.44 (n-hexane/EtOAc = 4:1)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17-7.12 (m, 3H), 7.05-7.03 (m, 1H), 3.94-3.91 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.36-3.33 (m, 1H), 2.94-2.91 (m, 1H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.72-2.70 (m, 1H), 2.69-2.65 (m, 2H), 2.48-2.47 (m, 1H), 2.23-2.20 (m, 2H), 2.19-2.05 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 2H), 1.31 (q, J = 2.4 Hz, 1H), 1.31-1.20 (m, 3H).
13C-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 209.1, 136.8, 134.0, 128.7, 126.5, 126.0, 125.5, 66.5, 62.6, 52.1, 46.7, 41.3, 30.7, 29.7, 25.2, 24.6, 24.2.
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calc for C17H22NO 256.1701, found 256.1699.
실시예 30
Ar 기체로 충진한 microwave용 바이알에 테트라하이드로-베타-카보린(tetrahydro-beta-carboline, 50mg, 0.29mmol, 화학식 12), 메틸 비닐 케톤(methyl vinyl ketone, 80.9mg, 1.15mmol, 화학식 13), 소듐 바이카보네이트(sodium bicarbonate, 73mg, 0.9mmol)을 무수 에탄올(anhydrous ethanol, 2.9mL)에 녹인 후 상온에서 36시간 동안 빠르게 교반하였다. TLC를 이용하여 반응을 확인한 다음, 물과 DCM를 첨가하여 층을 나눈 후 DCM (3 x 10 mL)를 이용하여 추출하였다. 모아진 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조시켜 여과하였다. 여과한 용액을 감압, 농축한 후 얻어진 물질을 KANTO neutral silica gel을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 DCM/MeOH/Acetone = 40:1:1의 전개용매 조건에서 분리하여 연노란 색의 화합물 5a (44.6mg, 65%, 화학식 30)를 얻었다.
상기 화합물 5a의 분석결과는 하기와 같다.
Rf = 0.45 (DCM/MeOH/Acetone = 20:1:1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.00 (bs, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.94-2.87 (m, 4H), 2.84-2.81 (m, 2H), 2.73 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 207.7, 136.1, 131.1, 127.1, 121.5, 119.4, 117.9, 110.8, 108.2, 51.8, 51.0, 50.3, 41.7, 30.2, 21.1.
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calc for C15H19N2O 243.1497, found 143.1494.
실시예 31
산화적 만니히 반응을 이용한 고리형성(CsCO3 첨가제 사용)
실시예 9와 동일한 방법을 사용하여 상기 실시예 30에서 제조된 화합물(4-(1,3,4,9-tetrahydro-2H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)butan-2-one, 30mg, 0.12mmol, 화학식 30) 과 cesium carbonate(121mg, 0.37mmol), DDQ(35mg, 0.15mmol)을 anhydrous 1,2-dichloroethane (12.4ml)에 녹인 후 80℃에서 9시간 동안 교반하였다. 얻어진 물질을 KANTO neutral silica gel을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 DCM/EtOAc/MeOH = 10:1:0.1의 전개용매 조건에서 분리하여 연노란 색의 화합물 6a (9 mg, 30%, 화학식 45)를 얻었다.
상기 화합물 6a의 분석결과는 하기와 같다.
Rf = 0.65 (DCM/MeOH= 20:1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.01 (bs, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.34-3.24 (m, 2H), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.85-2.60 (m, 6H), 2.50 (d, J = 11.8 Hz, 1H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 207.8, 136.3, 133.0, 127.0, 122.0, 119.7, 118.3, 111.1, 108.6, 58.6, 54.3, 52.0, 45.7, 41.7, 21.8.
실시예 32
상기 실시예 30과 동일한 방법을 사용하여, 테트라하이드로-베타-카보린(49.4mg, 0.29mmol, 화학식 12), 에틸 비닐 케톤(ethyl vinyl ketone, 94.7mg, 1.2mmol, 화학식 14), 소듐 바이카보네이트(73mg, 0.9mmol)을 무수 에탄올(2.9ml)에 녹인 후 상온에서 36시간 동안 빠르게 교반하였다. 얻어진 물질을 KANTO neutral silica gel을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 DCM/MeOH/Acetone = 40:1:1의 전개용매 조건에서 분리하여 연노란 색의 화합물 5b (53.1mg, 76%, 화학식 31)를 얻었다.
상기 화합물 5b의 분석결과는 하기와 같다.
Rf = 0.45 (DCM/MeOH/Acetone = 20:1:1)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (bs, 1H), 7.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.92-2.81 (m, 6H), 2.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.48 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.08 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 210.6, 136.1, 131.6, 127.1, 121.3, 119.2, 117.9, 110.8, 108.1, 52.0, 50.9, 50.3, 40.4, 36.3, 21.3, 7.7.
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calc for C16H21N2O 257.1654, found 257.1652.
실시예 33
산화적 만니히 반응을 이용한 고리형성(LiClO4 첨가제 사용)
실시예 2와 동일한 방법을 사용하여 실시예 32에서 제조된 화합물(1-(6-methoxy-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)pentan-3-one, 58mg, 0.23mmol, 화학식 31)과 Lithium perchlorate(24mg, 0.23mmol), DDQ(64mg, 0.28mmol) anhydrous 1,2-dichloroethane (22.6ml)에 녹인 후 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 물질을 KANTO neutral silica gel을 이용한 flash column chromatography 분리 방법으로 n-hexane/EtOAc/DCM = 1:2:1의 전개용매 조건에서 분리하여 흰색 고체 화합물 6b (13mg, 26%, 화학식 46)와 부분입체 이성질체 6b'(8 mg, 16%, 화학식 46`)를 얻었다.
상기 화합물 6b 및 6b'의 분석결과는 하기와 같다.
Rf = 0.65 (DCM/MeOH= 20:1)
6b: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (bs, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.68 (bs, 1H), 3.29 (dd, J = 10.2, 7.4 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.04-2.91 (m, 2H), 2.84-2.75 (m, 2H), 2.72-2.60 (m, 2H), 2.36 (d, J = 14.8 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
13C-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 212.6, 136.4, 131.6, 127.1, 121.8, 119.6, 118.1, 111.1, 110.7, 62.1, 54.9, 52.2, 48.5, 38.4, 21.8, 12.7.
HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calc for C16H19N2O 255.1497, found 255.1496.
6b': 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (bs, 1H), 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.45-3.34 (m, 2H), 3.10 (td, J = 12.4, 3.4 Hz, 1H), 3.00-2.74 (m, 5H), 2.47 (dt, J = 13.9, 3.0 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
13C-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 212.5, 136.5, 131.6, 127.2, 121.9, 119.7, 118.3, 111.1, 110.9, 62.2, 55.0, 52.3, 48.6, 38.5, 21.9, 12.8.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (13)
- 다음의 단계를 포함하는 퀴놀리지딘 화합물의 제조방법:
(a) 화학식 1 또는 화학식 2의 구조를 가지는 고리형 화합물에 화학식 3의 구조를 가지는 화합물과 디클로로에탄을 혼합하여 aza-Michael 반응을 통하여 화학식 4 또는 5의 구조를 가지는 화합물을 제조하는 단계; 및
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, C1~C10의 알킬기, 또는 C1~C10의 알콕시기)
[화학식 2]
(상기 화학식 2에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, C1~C10의 알킬기, 또는 C1~C10의 알콕시기)
[화학식 3]
(상기 화학식 3에서, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 또는 C1~C10의 알킬기이거나, 상기 R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소 및 별표(*) 표시된 탄소와 함께 6원환을 형성할 수 있음)
[화학식 4]
(상기 화학식 4에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, C1~C10의 알킬기, 또는 C1~C10의 알콕시기일 수 있고, 상기 R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1~C10의 알킬기이거나, 상기 R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 및 별표(*) 표시된 탄소와 함께 6원환을 형성할 수 있음)
[화학식 5]
(상기 화학식 5에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, C1~C10의 알킬기, 또는 C1~C10의 알콕시기일 수 있고, 상기 R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1~C10의 알킬기)
(b) 상기 제조된 화학식 4 또는 5의 구조를 가지는 화합물에 분자내 산화적 만니히반응을 통하여 화학식 6 또는 화학식 7의 구조를 가지는 화합물을 제조하는 단계.
[화학식 6]
(상기 화학식 6에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, C1~C10의 알킬기, 또는 C1~C10의 알콕시기일 수 있고, 상기 R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1~C10의 알킬기이거나, 상기 R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 및 별표(*) 표시된 탄소와 함께 6원환을 형성할 수 있음)
[화학식 7]
(상기 화학식 7에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, C1~C10의 알킬기, 또는 C1~C10의 알콕시기일 수 있고, 상기 R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1~C10의 알킬기)
상기 (a) 및 (b) 단계는 하나의 반응기 내에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 퀴놀리지딘 화합물의 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 화학식 1의 화합물은 하기의 화학식 8 내지 화학식 11의 구조를 가지는 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종이고, 화학식 2의 화합물은 하기의 화학식 12의 구조를 가지는 화합물인 것을 특징으로 하는 퀴놀리지딘 화합물의 제조방법.
[화학식 8]
[화학식 9]
[화학식 10]
[화학식 11]
[화학식 12]
- 제1항에 있어서,
상기 화학식 3의 화합물은 하기의 화학식 13 내지 화학식 16으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종의 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 퀴놀리지딘 화합물의 제조방법.
[화학식 13]
[화학식 14]
[화학식 15]
[화학식 16]
- 제1항에 있어서,
상기 화학식 4의 화합물은 하기의 화학식 17 내지 화학식 29로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종의 구조를 가지는 것이고, 상기 화학식 5의 화합물은 하기의 화학식 30 또는 31의 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 퀴놀리지딘 화합물의 제조방법.
[화학식 17]
[화학식 18]
[화학식 19]
[화학식 20]
[화학식 21]
[화학식 22]
[화학식 23]
[화학식 24]
[화학식 25]
[화학식 26]
[화학식 27]
[화학식 28]
[화학식 29]
[화학식 30]
[화학식 31]
- 제1항에 있어서,
상기 화학식 6의 화합물은 하기의 화학식 32 내지 화학식 44로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종의 구조를 가지며, 상기 화학식 7의 화합물은 하기의 화학식 45 또는 화학식 46의 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 퀴놀리지딘 화합물의 제조방법.
[화학식 32]
[화학식 33]
[화학식 34]
[화학식 35]
[화학식 36]
[화학식 37]
[화학식 38]
[화학식 39]
[화학식 40]
[화학식 41]
[화학식 42]
[화학식 43]
[화학식 44]
[화학식 45]
[화학식 46]
- 제1항에 있어서,
상기 분자내 산화적 만니히 반응은 산화제로서 2,3-디클로로-5, 6-디시아노-1,4-벤조퀴논(2, 3-dichloro- 5,6-dicyano-1,4-benzoquinone, DDQ)를 사용하는 것을 특징으로 하는 퀴놀리지딘 화합물의 제조방법.
- 삭제
- 하기 화학식 7의 구조를 가지는 퀴놀리지딘 유도체 화합물 또는 이의 입체 이성질체.
[화학식 7]
(상기 화학식 7에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원소, C1~C10의 알킬기, 또는 C1~C10의 알콕시기일 수 있고, 상기 R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1~C10의 알킬기)
- 제8항에 있어서,
상기 화학식 7의 화합물은 하기의 화학식 45 또는 화학식 46의 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 퀴놀리지딘 유도체 화합물 또는 이의 입체 이성질체.
[화학식 45]
[화학식 46]
- 제1항에 있어서,
상기 (a) 단계는 상온에서 4 시간 내지 8 시간동안 수행되는 것을 특징으로 하는, 퀴놀리지딘 화합물의 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 (a) 단계에서 화학식 3의 구조를 가지는 화합물과 함께 CuBr을 첨가한 후 혼합하는 것을 특징으로 하는, 퀴놀리지딘 화합물의 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 (b) 단계는 60 내지 90℃에서 10 시간 내지 15 시간동안 수행되는 것을 특징으로 하는, 퀴놀리지딘 화합물의 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 (b) 단계에서 아세트산(acetic acid, AcOH), 프롤린(proline), 세슘카보네이트(cesium carbonate, Cs2CO3), 및 리튬퍼클로레이트(lithium perchlorate, LiClO4)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 첨가제를 첨가하는 것을 특징으로 하는, 퀴놀리지딘 화합물의 제조방법.
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|---|---|---|---|---|
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Patent Citations (1)
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Advanced Synthesis & Catalysis, Vol. 355, pp. 874-879(2013.02.27.) |
| ChemCatChem, Vol. 4, pp. 51-54(2011.11.14.) |
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| KR102380870B9 (ko) | 2023-10-19 |
| KR20200145661A (ko) | 2020-12-30 |
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