ES2511071T3 - Derivados tetrahidropirano contra enfermedades neurológicas - Google Patents

Derivados tetrahidropirano contra enfermedades neurológicas Download PDF

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Abstract

Compuesto de fórmula general:**Fórmula** en la que: R1/R2 son, independientemente, hidrógeno, un (CR2)o-cicloalquilo C3-7 saturado o parcialmente saturado seleccionado de entre el grupo que consiste de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, sustituidos opcionalemnte con alquilo C1-7 o hidroxi o son alquilo C1-7 o heterocicloalquilo con un anillo saturado o parcialmente saturado que contiene entre 3 y 6 átomos de carbono, seleccionado de entre el grupo que consiste de piperazinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, morfolinilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo, y o es 0 ó 1, y R puede ser igual o diferente y es hidrógeno o alquilo C1-7, o R1 y R2 pueden formar conjuntamente con el átomo de N al que se encuentran unidos un grupo heterocicloalquilo, seleccionado de entre el grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, 3-azabiciclo[ 3.1.0]hex-3-ilo ó 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilo, que se sustituyen opcionalmente con hidroxi, R3 es S-alquilo C1-7, alquilo C1-7, alcoxi C1-7 o un cicloalquilo C3-7 saturado o parcialmente saturado seleccionado de entre el grupo que consiste de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo o cicloheptenilo, R3' es hidrógeno, alquilo C1-7 sustituido con halógeno, alquilo C1-7 o alcoxi C1-7, R4 es alquilo C1-7 sustituido con halógeno, alquilo C1-7 o alcoxi C1-7, X es -O- o -CH2-, X' es -O- o -CH2-, con la condición de que uno de X o X' sea siempre -O- y el otro sea -CH2-, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica o su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico del mismo.

Description

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DESCRIPCIÓN
Derivados tetrahidropirano contra enfermedades neurológicas La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general I:
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en la que:
R1/R2
10 son, independientemente, hidrógeno, (CR2)o-cicloalquilo sustituido opcionalmente con alquilo inferior o hidroxi, o alquilo inferior o heterocicloalquilo, y o es 0 ó 1, y R puede ser igual o diferente y es hidrógeno o alquilo inferior, o
R1 y R2 pueden formar conjuntamente con el átomo de N al que se encuentran unidos un grupo heterocicloalquilo, seleccionado de entre el grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, 3-aza15 biciclo[3.1.0]hex-3-ilo ó 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilo, que se sustituyen opcionalmente con hidroxi,
R3 es S-alquilo inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior o cicloalquilo,
R3'
es hidrógeno, alquilo inferior sustituido con halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior,
20
R4 es alquilo inferior sustituido con halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior,
X es -O- o -CH2-,
25 X’ es -O- o -CH2, con la condición de que X ó X' sea siempre -O- y el otro sea -CH2,
o a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, a una mezcla racémica o a su enantiómero correspondiente y/o isómeros ópticos de los mismos.
30 Además, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula 1 y a su utilización en el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos.
Inesperadamente se ha encontrado que los compuestos de fórmula general 1 son buenos inhibidores del transportador-1 de la glicina (GlyT-1) y que presentan una buena selectividad para los inhibidores del transportador35 2 de la glicina (GlyT-2).
La esquizofrenia es una enfermedad neurológica progresiva y devastadora que se caracteriza por síntomas positivos episódicos, tales como delirios, alucionaciones, trastornos del pensamiento y psicosis, y síntomas negativos persistentes, tales como embotamiento afectivo, alteraciones de la atención y retraimiento social, y alteraciones 40 cognitivas (Lewis D.A. y Lieberman J.A., Neuron 28:325-33, 2000). Durante décadas la investigación se ha centrado en la hipótesis de la "hiperactividad dopaminérgica", que ha conducido a intervenciones terapéuticas que implican el bloqueo del sistema dopaminérgico (Vandenberg R.J. y Aubrey K.R., Exp. Opin. They. Targets 5(4): 507-518, 2001; Nakazato A. y Okuyama S. et al., Exp. Opin. Ther. Patents 10(1): 75-98, 2000). Este enfoque farmacológico trata pobremente los síntomas negativos y cognitivos, los cuales son los mejores factores predictivos de resultado
45 funcional (Sharma T., Br. J. Psychiatry 174(supl. 28):44-51, 1999).
A mediados de los años 1960 se propuso un modelo complementario de esquizofrenia basado en la acción psicotomimética causada por el bloqueo del sistema del glutamato por compuestos como la fenciclidina (PCP) y agentes relacionados (quetamina), los cuales son antagonistas no competitivos de receptores de NMDA. Resulta 50 interesante que en voluntarios sanos, la acción psicotomimética inducida por PCP produce síntomas positivos y negativos, así como disfunción cognitiva, de manera que resulta estrechamente similar a la esquizofrenia en los pacientes (Javitt D.C. et al., Biol. Psychiatry 45: 668-679 y referencias en la misma). Además, los ratones transgénicos que expresan niveles reducidos de la subunidad NMDAR1 muestran anormalidades del comportamiento similares a las observadas en modelos inducidos farmacológicamente de esquizofrenia, dando
55 soporte a un modelo en que la actividad reducida de los receptores de NMDA resulta en un comportamiento similar al de la equizofrenia (Mohn A.R. et al., Cell 98:427-436, 1999). La neurotransmisión del glutamato, en particular la actividad de los receptores de NMDA, desempeña un papel crítico en la plasticidad sináptica, el aprendizaje y la memoria, de manera que los receptores de NMDA aparentemente funcionan como interruptor gradual para activar el umbral de plasticidad sináptica y la formación de memoria (Hebb D.O., The organization of behavior, Wiley, NY, 1949; Bliss T.V. y Collingridge G.L., Nature 361: 3139, 1993). Los ratones transgénicos que sobreexpresan la subunidad NR2B de NMDA muestran una plasticidad sináptica incrementada y capacidades superiores de aprendizaje y memoria (Tang J.P. et al., Nature 401:63-69, 1999).
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De esta manera, en el caso de que un déficit de glutamato esté implicado en la fisiopatología de la esquizofrenia, el incremento de la transmisión del glutamato, en particular mediante la activación de los receptores de NMDA, se predice que produciría efectos tanto antipsicóticos como de mejora de la cognición.
Es conocido que el aminoácido glicina presenta por lo menos dos funciones importantes en el SNC. Actúa como un aminoácido inhibidor, de unión a los receptores de glicina sensibles a la estricnina, y también influye sobre la actividad excitatoria, actuando como coagonista esencial con el glutamato en la función del receptor N-metil-Daspartato (NMDA). Mientras que el glutamato resulta liberado de una manera dependiente de la actividad de los terminales sinápticos, la glicina aparentemente se encuentra presente a un nivel más constante y aparentemente modula/controla el receptor para su respuesta al glutamato.
Una de las maneras más eficaces de controlar las concentraciones sinápticas de neurotransmisor es influir sobre la recaptación del mismo en las sinapsis. Los transportadores de neurotransmisores al eliminar los neurotransmisores del espacio extracelular pueden controlar su tiempo de vida extracelular y modular de esta manera la magnitud de la transmisión sináptica (Gainetdinov R.R. et al.,Trends in Pharm. Sci. 23(8):367-373, 2002).
Los transportadores de la glicina, que forman parte de la familia del sodio y el cloro de los transportadores de neurotransmisores, desempeñan un papel importante en la terminación de las acciones glicinérgicas post-sinápticas y el mantenimiento de una concentración extracelular baja de glicina mediante la recaptación de la glicina en los terminales nerviosos presinápticos y procesos gliales finos circundantes.
Se han clonado dos genes transportadores de glicina diferentes (GlyT-1 y GlyT-2) del cerebro de mamífero, que dan lugar a dos transportadores con una homología de secuencia de aminoácidos de ~50%. GlyT-1 presenta cuatro isoformas que aparecen del procesmiento alternativo y el uso de promotores alternativos (1a, 1b, 1c y 1d). Sólo se han observados dos de dichas isoformas en el cerebro de roedor (GlyT-1a y GlyT-1b). GlyT-2 también presenta cierto grado de heterogeneidad. Se han identificado dos isoformas de GlyT-2 (2a y 2b) en el cerebro de roedor. Es conocido que GlyT-1 se localiza en el SNC y en tejidos periféricos, mientras que GlyT2 es específico del SNC. GlyT1 presenta una distribución predominantemente glial y se observa no sólo en áreas correspondientes a receptores de glicina sensibles a la estricnina sino también fuera de estas áreas, en donde se ha postulado que participa en la modulación de la función de los receptores de NMDA (Lopez-Corcuera B. et al., Mol. Mem. Biol. 18: 13-20, 2001). De esta manera, una estrategia para incrementar la actividad de receptores NMDA es elevar la concentración de glicina en el microambiente local de los receptores NMDA sinápticos mediante la inhibición del transportador GlyT-1 (Bergereon R. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:15730-15734, 1998; Chen L. et al., J. Neurophysiol. 89(2):691703, 2003).
Los inhibidores de los transportadores de glicina resultan adecuados para el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos. La mayoría de los estados de enfermedad implicados son psicosis, esquizofrenia (Armer R.E. y Miller D.J., Exp. Opin. Ther. Patents 11(4): 563-572, 2001), trastornos psicóticos del humor, tales como el trastorno depresivo mayor severo, trastornos del humor asociados a trastornos psicóticos, tales como manía aguda, o depresión asociada a trastornos bipolares y trastornos del humor asociados a esquizofrenia (Pralong et al., Prog. Neurobiol. 67: 173-202, 2002), trastornos autistas (Carlsson M.L., J. Neural. Tranms. 105:525-535, 1998), trastornos cognitivos tales como demencias, incluyendo la demencia relacionada con la edad y la demencia senil de tipo Alzheimer, trastornos de la memoria en mamíferos, incluyendo trastornos por déficit de atención humanos y el dolor (Armer R.E. y Miller D.J., Exp. Opin. Ther. Patents 11(4):563-572, 2001).
El documento nº WO 2006/067423 A1 da a conocer compuestos que presentan una fracción tetrahidrofurano sustituida en el mismo carbono con una fracción amina y 1-fenil-1-fenilcarbonil-metilo y que son activos contra los trastornos neurológicos y el dolor. El documento nº WO 2005/068463 A1 da a conocer compuestos con un anillo tetrahidropirano sustituido con un anillo fenilo y una fracción 2,8-diaza-spiro[4.5]decán-1-ona. Estos compuestos sona ctivos contra los trastornos neurológicos y el dolor. D’ANDREA, S.V.; MICHALSON, E.T.; FREEMAN, J.P.; CHIDESTER, C.G.; SZMUSZKOVICZ, J.: "trans-3,4-Diaminopiperidines. Azacyclohexane Congeners of k Agonist U50488", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY 56:3133-3137, 1991, da a conocer compuestos con un núcleo piperidina sustituido contiguamente con una pirrolidina (mediante su átomo de N) y con una amida a un anillo fenilo. Estos compuestos se consideran analgésicos débiles en el tercer párrafo.
De esta manera, la activación creciente de los receptores NMDA mediante la inhibición de GlyT-1 puede conducir a agentes que tratan la psicosis, la esquizofrenia, la demencia y otras enfermedades en las que se encuentran alterados los procesos cognitivos, tales como los trastornos por déficit de atención o la enfermedad de Alzheimer.
Los objetivos de la presente invención son los compuestos de fórmula 1 per se, la utilización de compuestos de fórmula 1 y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para la preparación de medicamentos destinados
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al tratamiento de enfermedades relacionadas con la activación de los receptores NMDA mediante la inhibición de Glyt-1, su preparación, medicamentos basados en un compuesto según la invención y su producción. Las indicaciones preferentes utilizando los compuestos de la presente invención son la esquizofrenia, las alteraciones cognitivas y la enfermedad de Alzheimer.
Además, la invención incluye todas las mezclas racémicas, y la totalidad de sus enantiómeros y/o isómeros ópticos correspondientes.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión “alquilo inferior” se refiere a un grupo de cadena lineal o ramificada saturado que contiene entre 1 y 7 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, nbutilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo preferentes son grupos con 1 a 4 átomos de carbono.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión “alcoxi inferior” se refiere a un grupo alquilo inferior tal como se ha definido anteriormente, que se encuentra unido por un átomo de O.
El término “cicloalquilo” se refiere a un anillo saturado o parcialmente saturado que contiene entre 3 y 7 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo o cicloheptenilo. Los anillos cicloalquilo preferentes son ciclopropilo y ciclopentilo.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un anillo saturado o parcialmente saturado que contiene entre 3 y 6 átomo de carbono, en el que por lo menos un átomo de carbono se sustituye por un heteroátomo seleccionado de entre N, S o O, por ejemplo piperazinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, morfolinilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo.
El término "halógeno" se refiere a cloro, yodo, flúor y bromo.
La expresión “alquilo inferior sustituido con halógeno” se refiere a un grupo alquilo inferior tal como se ha definido anteriormente, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno ha sido sustituido por un átomo de halógeno, por ejemplo los grupos siguientes: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, CH2CH2CF3, CH2CH2CH2CF3, CH2CH2Cl, CH2CF2CF3, CH2CF2CHF2, CF2CHFCF3, C(CH3)2CF3, CH(CH3)CF3 ó CH(CH2F)CH2F.
La expresión "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" comprende sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido ptoluenosulfónico y similares.
Una realización de la invención son compuestos de fórmula 1, en la que X es O y X' es CH2, que presentan la estructura siguiente:
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en la que:
R1/R2 son, independientemente, hidrógeno, (CR2)o-cicloalquilo sustituido opcionalmente con alquilo inferior o hidroxi, o alquilo inferior o heterocicloalquilo, y o es 0 ó 1, y R puede ser igual o diferente y es hidrógeno o alquilo inferior, o
R1 y R2 pueden formar conjuntamente con el átomo de N al que se encuentran unidos un grupo heterocicloalquilo, seleccionado de entre el grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilo ó 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilo, que se sustituyen opcionalmente con hidroxi,
R3
es S-alquilo inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior o cicloalquilo, R3’
es hidrógeno, alquilo inferior sustituido con halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior, R4
es alquilo inferior sustituido con halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior,
o a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, a una mezcla racémica o a su enantiómero correspondiente y/o isómeros ópticos de los mismos.
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Una realización especial de este grupo son compuestos en los que R1 y R2 pueden formar conjuntamente con el
átomo de N al que se encuentran unidos un grupo heterocicloalquilo, seleccionado de entre el grupo que consiste de
pirrolidinilo, piperidinilo, 3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilo ó 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilo, que se sustituyen opcionalmente
con hidroxi, por ejemplo los compuestos siguientes: 2-metoxi-6-metilsulfanil-N-((3RS,4SR)-4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida, (-)-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida, 2-ciclopropil-N-((3SR,4RS)-4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida, 2-metilsulfanil-N-((3SR,4RS)-4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4,6-bis-trifluorometil-benzamida, 2-metil-N-((3SR,4RS)-4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4,6-bis-trifluorometil-benzamida, 2-ciclopropil-N-((3SR,4RS)-4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4,6-bis-trifluorometil-benzamida, 2-ciclopropil-N-((3SR,4RS)-4-piperidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida, 2,6-dimetil-N-((3SR,4RS)-4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida, 2,6-dietil-N-((3SR,4RS)-4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida, 2-etil-6-metoxi-N-((3SR,4RS)-4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida, 2-etil-6-metil-N-((3SR,4RS)-4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida, 2-ciclopropil-6-metoxi-N-((3SR,4RS)-4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida, N-[(3S,4R)-4-(3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-tetrahidro-pirán-3-il]-2-ciclopropil-4-trifluorometil-benzamida, (+)-2-ciclopropil-N-(4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida, (-)-2-ciclopropil-N-(4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida, (+)-2-metil-N-trans-(4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4,6-bis-trifluorometil-benzamida, (-)-2-metil-N-trans-(4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4,6-bis-trifluorometil-benzamida, (+)-2-metilsulfanil-N-trans-(4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4,6-bis-trifluorometil-benzamida, (-)-2-metilsulfanil-N-trans-(4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4,6-bis-trifluorometil-benzamida, (+)-2-ciclopropil-N-(4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4,6-bis-trifluorometil-benzamida, (~)-2-ciclopropil-N-(4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4,6-bis-trifluorometil-benzamida, (+)-2,6-dimetil-N-4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida, (-)-2,6-dimetil-N-4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida, (+)-2-metoxi-6-metil-N-(4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida, (-)-2-metoxi-6-metil-N-4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida, (+)-2-etil-6-metoxi-N-4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida, (-)-2-etil-6-metoxi-N-(4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida, (+)-2-ciclopropil-6-metoxi-N-4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida, (-)-2-ciclopropil-6-metoxi-N-4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida o N-(3SR,4RS)-4-(2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)-tetrahidro-pirán-3-il]-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluorometilbenzamida.
Una realización especial adicional de dicho grupo son los compuestos en los que R1 y R2 son, independientemente,
hidrógeno o (CR2)o-cicloalquilo y o es 0 ó 1, y R puede ser igual o diferente y es hidrógeno o alquilo inferior, por
ejemplo: N-((3SR,4RS)-4-ciclopentilamino-tetrahidro-pirán-3-il)-2-ciclopropil-4-trifluorometil-benzamida, 2-ciclopropil-N-[(3RS,4SR)-4-(1-ciclopropil-etilamino)-tetrahidro-pirán-3-il]-4-trifluorometil-benzamida, (+)-N-(trans-4-ciclopentilamino-tetrahidro-pirán-3-il)-2-ciclopropil-4-trifluorometil-benzamida o (+)-N-4-ciclohexilamino-tetrahidro-pirán-3-il)-2-ciclopropil-4-trifluorometil-benzamida.
Otra realización de la invención son compuestos de fórmula 1, en la que X es CH2 y X' es O que presentan la estructura siguiente:
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en la que:
R1/R2 son, independientemente, hidrógeno, (CR2)o-cicloalquilo, sustituido opcionalmente con alquilo inferior o hidroxi, o son alquilo inferior o heterocicloalquilo, y o es 0 ó 1, y R puede ser igual o diferente y es hidrógeno o alquilo inferior, o
R1 y R2 pueden formar conjuntamente con el átomo de N al que se encuentran unidos un grupo heterocicloalquilo, seleccionado de entre el grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilo ó 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilo, que se sustituyen opcionalmente con hidroxi,
R3 es S-alquilo inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior o cicloalquilo,
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R3’
es hidrógeno, alquilo inferior sustituido con halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior,
R4
es alquilo inferior sustituido con halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior,
5 o sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, con una mezcla racémica, o con su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico del mismo, por ejemplo los compuestos siguientes:
cis-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(3-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-4-il)-4-trifluorometil-benzamida, (-)-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(3-pirrolidín-1-il-tetrahydro-pirán-4-il)-4-trifluorometil-benzamida o
10 (+)-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(3-pirrolidín-1-il-tetrahydro-pirán-4-il)-4-trifluorometil-benzamida.
Los presentes compuestos de fórmula 1 y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden prepararse mediante métodos conocidos de la técnica, por ejemplo mediante procedimientos descritos posteriormente, comprendiendo:
15
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
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con un compuesto de fórmula:
20
imagen12
en presencia de un agente activador tal como HATU (hexafluorofosfato de o-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3tetrametiluronio) con un compuesto de fórmula:
25
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en la que los sustituyentes son tal como se ha definido anteriormente, o b) aminar reductoramente un compuesto de fórmula: imagen14
30 con un compuesto de fórmula NHR1R2 y separar el compuesto obtenido mediante cromatografía de columna, obteniendo los compuestos de fórmulas: en las que los sustituyentes son tal como se ha definido anteriormente, o c) alquilar reductoramente un compuesto de fórmula:
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imagen16
imagen17
produciendo un compuesto de fórmula:
imagen18
10 en la que los sustituyentes son los indicados anteriormente, y si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula 1 pueden prepararse según la variante de procedimiento a) o b) o c) y con los esquemas 1 a 7 siguientes. El material de partida se encuentra disponible comercialmente o puede prepararse según métodos 15 conocidos.
Síntesis general
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Se acoplo 1,4,8-trioxaspiro[4,5]decán-6-amina (CAS nº 1068523-26-1) 1 con un ácido utilizando el agente de acoplamiento hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (=HATU) en dimetilformamida con el fin de obtener amida 2. El grupo protector se cortó con HCl, rindiendo cetona 3. La
25 aminación reductora rindió una mezcla de I-1 cis e I-1 trans, que se separó mediante cromatografía de columna.
imagen20
imagen21
Se hizo reaccionar 3,6-dihidro-2H-pirano 4 con terc-butil-éster de ácido N,N-dibromo-carbámico (CAS nº 358365-863), proporcionando intermediario 5, que se trató con hidruro sódico, rindiendo aziridina 6. La apertura de anillos con azida sódica proporcionó la azida trans-configurada 7, que se redujo con hidrógeno y un catalizador de platino en amina 8. La alquilación o aminación reductora proporcionó amina 9. El corte del grupo protector Boc se consiguió con HCl, rindiendo diamina 10, que se acopló con un ácido utilizando el agente de acoplamiento hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (=HATU) en dimetilformamida, obteniendo amida I-1 trans.
imagen22
Se trató la aziridina 6 con la amina R1R2NH, proporcionando trans-amina 9. El corte del grupo protector Boc se consiguió con HCl, rindiendo diamina 10, que se acopló con un ácido utilizando el agente de acoplamiento hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (=HATU) en dimetilformamida, obteniendo
15 amida I-1 trans.
imagen23
Se hizo reaccionar orto-fluoro u orto-cloro 11 con butilamina, proporcionando imina 12. La adición de un reactivo de Grignard R'MgBr proporcionó 13. La hidrólisis produjo aldehído 14, que se oxidó en ácido 15.
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La diamina 10-1 se acopló con un ácido 15 utilizando el agente de acoplamiento hexafluorofosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (=HATU) en dimetilformamida, obteniendo amida I.
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Los sustituyentes son los indicados anteriormente y R3 y R3' son diferentes de alcoxi inferior.
5 Algunos ácidos orto-orto' sustituidos se preparan según el Esquema 6, siguiendo la metodología descrita por A.I. Meyers et al., JOC 43:1372, 1978. El derivado ácido orto-orto'-metoxi 16 en primer lugar se convierte en la oxazolidinona 17, que se trata con un reactivo de Grignard R3MgX, proporcionando el intermediario 18 (resultando de una mono-adición de R3MgX) y el intermediario 19 (resultando de una adición de R3'MgX) que seguidamente se hidrolizaron en los ácidos 20 y 21, respectivamente. El intermediario 18 también puede hacerse reaccionar con un
10 reactivo de Grignard diferente R3'MgX, proporcionando el intermediario 22, que seguidamente se hidroliza en ácido
23.
imagen26
imagen27
La cetona 24 (CAS nº 477584-38-6) se amina reductoramente, proporcionando una mezcla de cis-y trans-25 que se acopló con un ácido utilizando el agente de acoplamiento hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'tetrametiluronio (=HATU) en dimetilformamida, obteniendo amida cis-nd trans-26. El corte del grupo protector Boc y la posterior alquilación o aminación reductora proporcionó el compuesto final I-2 en forma de una mezcla de cis y trans.
Síntesis del intermediario A ácido 2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluorometil-benzoico
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10
Se añadió gota a gota N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (21 g, 177 mmoles) a -70ºC a una solución de sec-butil-litio
(110 ml, 1,4 M en ciclohexano, 154 mmoles) en 180 ml de tetrahidrofurano. Se añadió gota a gota ácido 2-metoxi-4
trifluorometil-benzoico (13 g, 59 mmoles) en 60 ml de tetrahidrofurano a -70ºC durante 2 horas. Tras la adición 15 completa, se continuó con la agitación a -70ºC durante 2 horas adicionales. Se añadió disulfuro de dimetilo (20 g,
207 mmoles) a -70ºC en un periodo de 10 minutos. Se continuó la agitación a -70ºC durante una hora adicional y se
dejó que se calentase la reacción. La mezcla de reacción se inactivó con 150 ml de agua y se extrajo con 200 ml de
acetato de etilo. La fase acuosa se ajustó a pH 1 mediante la adición de HCl al 25% y se extrajo dos veces con
diclorometano. Las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El 20 producto en bruto se cristalizó con heptano y rindió el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,75 g,
11%). EM: m/e=265,1 [(M-H)-].
Intermediario B
25 2-Metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluorometil-N-(1,4,8-trioxa-spiro[4.5]dec-6-il)-benzamida.
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Se disolvió ácido 2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluorometil-benzoico (Intermediario A, 400 mg, 1,5 moles) en 10 ml de
30 dimetilformamida. Se añadieron N,N-diisopropiletilamina (505 mg, 3,9 mmoles) y hexafluorofosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (571 mg, 1,5 mmoles). Tras 10 minutos de agitación a tempreatura ambiente, se añadió 1,4,8-trioxaspiro[4,5]decán-6-amina (CAS nº 1068523-26-1) (359 mg, 2,2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se elimninó el solvente mediante evaporación. El residuo se introdujo en solución 2 N de carbonato sódico y acetato de etilo y se extrajo tres veces con acetato de
35 etilo. Las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. La purificación del residuo mediante cromatografía flash en gel de sílice (heptano/acetato de etilo/trietilamina 1.0:0-->10:10:1) rindió 2metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluorometil-N-(1,4,8-trioxa-spiro[4.5]dec-6-il)-benzamida en forma de un sólido blanco (462 mg, 75%), EM: m/e=408,2 [(M+H)+].
40 Intermediario C
2-Metoxi-6-metilsulfanil-N-(4-oxo-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida
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Se disolvió 2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluorometil-N-(1,4,8-trioxa-spiro[4.5]dec-6-il)-benzamida (intermediario B, 200 mg, 0,49 mmoles) en 1 ml de tetrahidrofurano y se añadió 1 ml de HCl 4 N en dioxano. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua y acetato de etilo, y se neutralizó con solución saturada
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5
15
25
35
45
de bicarbonato sódico. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas agrupadas se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El producto en bruto se utilizó para la etapa siguiente.
Intermediario D terc-Butil-éster de ácido trans-(4-bromo-tetrahidro-pirán-3-il)-carbámico
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Se disolvió terc-butil-éster de ácido N,N-dibromo-carbámico (CAS nº 358365-86-3) (8,98 g, 28 mmoles) en 90 ml de diclorometano y se enfrió a -20ºC. Se añadió gota a gota dietil-eterato de trifluoruro de boro (3,99 g, 28 mmoles) y la mezcla se agitó a -20ºC durante 10 min. Se añadió gota a gota una solución de 3,6-dihidro-2H-pirano (2,5 g, 27 mmoles) en 20 ml de diclorometano y se continuó la agitación a -20ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se desactivó a +10ºC con 33 ml de solución acuosa al 12% de sulfito sódico. La mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. La purificación del residuo mediante cromatografía flash en gel de sílice (pentano/éter dietílico 1:0-->0:1) rindió el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4,24 g, 56%), EM: m/e=223 [(M-buteno)+].
Intermediario E
terc-Butil-éster de ácido 3-oxa-7-aza-biciclo[4.1.0]heptán-7-carboxílico
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Se disolvió terc-butil-éster de ácido trans-(4-bromo-tetrahidro-pirán-3-il)-carbámico (intermediario D) (1,0 g, 3,5 mmoles) en 35 ml de dimetilformamida. Se añadió hidruro sódico (al 60%, 214 mg, 5,4 mmoles) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se desactivó mediante adición cuidadosa de agua. La mezcla se extrajo tres veces con éter dietílico. Las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. La purificación del residuo mediante cromatografía flash en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 1:0-->1:1) rindió el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (499 mg, 70%), EM: m/e=143.
Intermediario F
terc-Butil-éster de ácido trans-(4-azido-tetrahidro-pirán-3-il)-carbámico
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Se disolvió terc-butil-éster de ácido 3-oxa-7-aza-biciclo[4.1.0]heptán-7-carboxílico (intermediario E) (5,2 g, 26 mmoles) en 100 ml de acetonitrilo. Se añadió perclorato de litio (23 g, 207 mmoles) y azida sódica (6,8 g, 104 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante la noche. Se añadieron 200 ml de agua. La mezcla se extrajo tres veces con éter dietílico. Las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. La purificación del residuo mediante cromatografía flash en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 1:0->1:1) rindió el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (3,3 g, 52%), EM: m/e=186 [(M-buteno)+].
Intermediario G
terc-Butil-éster de ácido trans-(4-amino-tetrahidro-pirán-3-il)-carbámico
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Se disolvió terc-butil-éster de ácido trans-(4-azido-tetrahidro-pirán-3-il)-carbámico (intermediario F) (3,3 g, 14
5 mmoles) en 27 ml de metanol. Se añadió óxido de platino (IV) (307 mg, 1,4 mmoles). Se hidrogenó la mezcla de reacción con un balón de H2 a temperatura ambiente durante la noche. Se separó el catalizador mediante filtración y se eliminó el solvente mediante evaporación. El material en bruto, sólido blanquecino (2,74 g, 93%), EM: m/e=161 [(M-buteno)+] se utilizó sin purificación adicional.
10
Intermediario H
terc-Butil-éster de ácido trans-(4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-carbámico
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Se disolvió terc-butil-éster de ácido trans-(4-amino-tetrahidro-pirán-3-il)-carbámico (intermediario G, 330 mg, 1,53 mmoles) en 8 ml de acetonitrilo. Se añadió carbonato de potasio (1,05 g, 7,6 mmoles) y 1,4-dibromobutano (672 mg, 3,11 mmoles) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche. Se eliminó el solvente mediante
20 evaporación. Se introdujo el residuo en agua y se extrajo tres veces con éter dietílico. Las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. La purificación del residuo mediante cromatografía flash en gel de sílice (diclorometano/metanol/amonio 1:0:0-->140:10:1) rindió el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (347 mg, 84%), EM: m/e=271,3 [(M+H+].
25 Intermediario I
Dihidrocloruro de trans-(4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-ilamina)
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30 terc-Butil-éster de ácido trans-(4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-carbámico (intermediario H, 345 mg, 1,28 mmoles) en 6,4 ml de dioxano. Se añadió ácido clorhídrico (4 N en dioxano, 3,2 ml, 13 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se eliminó el solvente mediante evaporación. El material en bruto, sólido marrón pálido (378 mg, >100%), EM: m/e=171,2 [(M+H)+] se utilizó sin purificación adicional.
35
Intermediario J
Ácido 2-ciclopropil-4-trifluorometil-benzoico
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Etapa 1: metil-éster de ácido 2-bromo-4-trifluorometil-benzoico
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A una solución de 2 g (7,434 mmoles) de ácido 2-bromo-4-trifluorometil-benzoico (CAS nº 328-89-2) en 20 ml de dimetilformamida bajo nitrógeno a temperatura ambiente se añadieron 1,13 g (8,177 mmoles) de carbonato potásico
5 y 557 μl (8,921 mmoles) de yoduro de metilo. La mezcla de agitó durante la noche bajo nitrógeno. La mezcla se vertió en agua (300 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x80 ml). Los extractos agrupados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El aceite en bruto se purificó en gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo, 0 a 10%), proporcionando 1,75 g (83%) del compuesto del título en forma de un aceite naranja.
10
Etapa 2: metil-éster de ácido 2-ciclopropil-4-trifluorometil-benzoico
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15 A una solución de 400 mg (1,413 mmoles) de metil-éster de ácido 2-bromo-4-trifluorometil-benzoico, 146 mg (1,696 mmoles) de ácido ciclopropil-borónico, 1,21 g (4,946 mmoles) de monohidrato de fosfato tripotásico y 40,9 mg (0,141 mmoles) de triciclohexil-fosfina en 6 ml d etolueno y 0,3 ml de agua bajo nitrógeno a temperatura ambiente, se añadieron 15,9 mg (0,0707 mmoles) de acetato de paladio. La mezcla se agitó en un baño de hielo a 100ºC durante 4 horas y durante la noche a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió hasta la temperatura
20 ambiente. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó una vez con solución hipersalina, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El compuesto en bruto se purificó en gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 0 a 10%), proporcionando 0,24 g (71%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
25 Etapa 3: ácido 2-ciclopropil-4-trifluorometil-benzoico
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A una suspensión de 484 mg (1,986 mmoles) de metil-éster de ácido 2-ciclopropil-4-trifluorometil-benzoico en 8 ml
30 de etanol a temperatura ambiente se añadieron 1,99 ml (3,972 mmoles) de NaOH 2 N. La mezcla se calentó en un baño de aceite a 80ºC durante 30 minutos. La solución se enfrió hasta la temperatura ambiente y se evaporó el etanol. El residuo se diluyó con agua, se acidificó con HCl 2 N hasta pH 2 y se añadió diclorometano. Se extrajo la capa acuosa dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó en gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de
35 etilo 0 a 100%), proporcionando 0,197 g (27%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido. EM (m/e): 229,0 (M-H)
Intermediario K
40 terc-Butil-éster de ácido trans-(4-ciclopentilamino-tetrahidro-pirán-3-il)-carbámico
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Se disolvió terc-butil-éster de ácido trans-(4-amino-tetrahidro-pirán-3-il)-carbámico (intermediario G, 1,0 g, 4,63
45 mmoles) en 90 ml de metanol. Se añadió ácido acético (1,4 g, 23 mmoles) y ciclopentanona (1,18 g, 14 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 45ºC durante la noche. Se añadió cianoborohidruro sódico (612 mg, 9,7 mmoles) y se continuó la agitación a 45ºC durante 2 h. La mezcla se extrajo con solución 2 N de carbonato sódico y acetato de etilo. Las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. La purificación del residuo mediante cromatografía flash en gel de sílice (diclorometano/metanol/amonio 100:0:0-->90:10:1) rindió el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (815 mg, 62%), EM: m/e=229,4 [(M-buteno)+].
imagen44
imagen45
Intermediario L Dihidrocloruro de trans-N-4-ciclopentil-tetrahidro-pirán-3,4-diamina
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10 El compuesto del título, un sólido marrón pálido, EM: m/e=185,2 [(M+H)+], se preparó según el método general del intermediario I, a partir de terc-butil-éster de ácido trans-(4-ciclopentilamino-tetrahidro-pirán-3-il)-carbámico (intermediario K).
Intermediario M
15
Butil-[1-(2-fluoro-4,6-bis-trifluorometil-fenil)-metilidén]-amina
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20 Se disolvió 2-fluoro-4,6-bis(trifluorometil)benzaldehído (10 g, 38 mmoles) en 30 ml de tolueno. Se añadió ácido ptoluenosulfónico (140 mg, 0,74 mmoles) y N-butilamina (2,94 g, 40 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla se extrajo con solución 2N de carbonato sódico y acetato de etilo. Las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El material en bruto, un aceite naranja (12 g, >100%), se utilizó sin purificación adicional.
25
Intermediario N
Butil-[1-(2-ciclopropil-4,6-bis-trifluorometil-fenil)-metilidén]-amina
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30
Se añadió bromuro de ciclopropilo (3,84 g, 32 mmoles) a magnesio (771 mg, 32 mmoles) en 20 ml de éter dietílico y se sometió a reflujo durante 10 min. Se añadió cloruro de manganeso (II) (160 mg, 1,27 mmoles) y butil-[1-(2-fluoro4,6-bis-trifluorometil-fenil)-metilidén]-amina (intermediario M, 4 g, 13 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a
35 reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se desactivó con 8 ml de agua y se filtró a través de Dicalite. La fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó. El material en bruto, un aceite marrón (3,54 g, 82%), se utilizó sin purificación adicional.
Intermediario O
40
imagen49
2-Ciclopropil-4,6-bis-trifluorometil-benzaldehído
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5 Se disolvió butil-[1-(2-ciclopropil-4,6-bis-trifluorometil-fenil)-metilidén]-amina en bruto (intermediario M, 3,54 g, 10,5 mmoles) en 8 ml de agua. Se añadió ácido clorhídrico (al 25%, 0,49 ml) y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 h. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El material en bruto, un aceite marrón (1,01 g, 34%), se utilizó sin purificación adicional.
10
Intermediario P
Ácido 2-ciclopropil-4,6-bis-trifluorometil-benzoico
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15
Se disolvió 2-ciclopropil-4,6-bis-trifluorometil-benzaldehído en bruto (intermediario O, 1,01 g, 3,58 mmoles) en 8,5 ml de alcohol terc-butílico y 4,5 ml de 2-metil-2-buteno. A 0ºC se añadió una solución de clorito sódico (340 mg, 3,76 mmoles) y dihidrogenofosfato sódico (451 mg, 3,76 mmoles) en 3 ml de agua. La mezcla de reacción se agitó a
20 temperatura ambiente durante la noche. Se eliminaron los solventes mediante evaporación. El residuo se introdujo en NaOH 1 N y se extrajo dos veces con éter terc-butil-metílico. La fase acuosa se ajustó a pH 2 mediante la adición de HCl al 25% y se extrajo dos veces con éter terc-butil-metílico. Las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El material en bruto, un sólido blanquecino (1,01 g, 54%), se utilizó sin purificación adicional.
25
Intermediario Q
Hidrocloruro de trans-N,4-ciclohexil-tetrahidro-pirán-3,4-diamina
imagen52
30
El compuesto del título, un sólido blanco, EM: m/e=199,4 [(M+H)+], se preparó según el método general del intermediario L, a partir de terc-butil-éster de ácido trans-4-ciclohexilamino-tetrahidro-pirán-3-il)-carbámico, que se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el intermediario K, a partir de terc-butil-éster de ácido trans-(4
35 amino-tetrahidro-pirán-3-il)-carbámico (intermediario G) y ciclopentanona.
Intermediario R
Hidrocloruro de trans-N-4-isopropil-tetrahidro-pirán-3,4-diamina
40
imagen53
El compuesto del título, un sólido blanco, EM: m/e=159,3 [(M+H)+], se preparó según el método general del intermediario L, a partir de terc-butil-éster de ácido trans-4-isopropilamino-tetrahidro-pirán-3-il)-carbámico, que se 5 preparó siguiendo el procedimiento descrito para el intermediario K, a partir de terc-butil-éster de ácido trans-(4amino-tetrahidro-pirán-3-il)-carbámico (intermediario G) y acetona.
Intermediario S
10 Dihidrocloruro de trans-N-4-(tetrahidro-pirán-4-il)-tetrahidro-pirán-3,4-diamina
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El compuesto del título, un sólido blanco, EM: m/e=201,3 [(M+H)+], se preparó según el método general del
15 intermediario L, a partir de terc-butil-éster de ácido trans-[4-(tetrahidro-pirán-4-ilamino)-tetrahidro-pirán-3-il]carbámico, que se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el intermediario K, a partir de terc-butil-éster de ácido trans-(4-amino-tetrahidro-pirán-3-il)-carbámico (intermediario G) y tetrahidropiranona.
Intermediario T
20
Dihidrocloruro de trans-N-4-ciclopropilmetil-tetrahidro-pirán-3,4-diamina
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25 El compuesto del título, un sólido blanco, EM: m/e=171,3 [(M+H)+], se preparó según el método general del intermediario L, a partir de terc-butil-éster de ácido trans-4-(ciclopropilmetil-amino)-tetrahidro-pirán-3-il]-carbámico, que se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el intermediario K, a partir de terc-butil-éster de ácido trans(4-amino-tetrahidro-pirán-3-il)-carbámico (intermediario G) y ciclopropanocarbaldehído.
30 Intermediario U
Dihidrocloruro de trans-4-piperidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il-amina
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35 El compuesto del título, un sólido blanco, EM: m/e=185,2 [(M+H)+], se preparó según el método general del intermediario L, a partir de terc-butil-éster de ácido trans-(4-piperidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-carbámico, que se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el intermediario H, a partir de terc-butil-éster de ácido trans-(4amino-tetrahidro-pirán-3-il)-carbámico (intermediario G) y 1,5-dibromopropano.
40
Intermediario V
Dihidrocloruro de trans-N-4-ciclopropil-tetrahidro-pirán-3,4-diamina
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El compuesto del título, un sólido blanco, EM: m/e=157,3 [(M+H)+], se preparó según el método general del
5 intermediario L, a partir de terc-butil-éster de ácido trans-(4-ciclopropilamino-tetrahidro-pirán-3-il)-carbámico, que se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el intermediario K, a partir de terc-butil-éster de ácido trans-(4amino-tetrahidro-pirán-3-il)-carbámico (intermediario G) y [(1-etoxiciclopropiloxi]-trimetilsilano.
Intermediario W
10
terc-Butil-éster de ácido trans-4-(1-metil-ciclohexilamino)-tetrahidro-pirán-3-il-carbámico
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15 A una solución de 350 mg (1,405 mmoles) de terc-butil-éster de ácido 3-oxa-7-aza-biciclo[4.1.0]heptán-7-carboxílico (intermediario E) en 6,0 ml de acetonitrilo se añadieron 430 mg (2,8 mmoles) de hidrocloruro de 1-amino-1metilciclohexano (CAS nº 89854-70-6), 505 μl (2,951 mmoles) de N-etildiisopropilamina y 1,2 g de perclorato de litio (11,24 mmoles). La mezcla se calentó a 70ºC durante 6 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano. La solución se lavó una
20 vez con agua. El agua de lavado se extrajo una vez con diclorometano. Las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía flash en gel de sílice (heptano:acetato de etilo: 100:0-->0:100) rindió el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (53 mg, 12%), EM:m/e=313,2 [M+H+].
25 Intermediario X
Dihidrocloruro de trans-N-4-(1-metil-ciclohexil)-tetrahidro-pirán-3,4-diamina
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30 El compuesto del título, un sólido blanco, EM: m/e=213,4 [(M+H)+], se preparó según el método general del intermediario L, a partir de terc-butil-éster de ácido trans-4-[(1-metil-ciclohexilamino)-tetrahidro-pirán-3-il]-carbámico.
Intermediario Y
35
Hidrocloruro de trans-N-4-(1-metil-ciclopentil)-tetrahidro-pirán-3,4-diamina
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40 El compuesto del título, un sólido blanco, EM: m/e=199,3 [(M+H)+], se preparó según el método general del intermediario L, a partir de terc-butil-éster de ácido trans-4-(1-metil-ciclopentilamino)-tetrahidro-pirán-3-il-carbámico, que se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el intermediario W, a partir de terc-butil-éster de ácido 3oxa-7-aza-biciclo[4.1.0]heptán-7-carboxílico (intermediario E) e hidrocloruro de 1-amino-1-metilciclopentano (CAS nº 102014-58-4).
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Intermediario Z Dihidrocloruro de trans-N-4-(1-ciclopropil-etil)-tetrahidro-pirán-3,4-diamina
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10 El compuesto del título, un sólido blanco, EM: m/e=185,2 [(M+H)+], se preparó según el método general del intermediario L, a partir de terc-butil-éster de ácido trans-4-[(1-ciclopropil-etilamino)-tetrahidro-pirán-3-il]-carbámico, que se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el intermediario K, a partir de terc-butil-éster de ácido trans(4-amino-tetrahidro-pirán-3-il)-carbámico (intermediario G) y 1-ciclopropil-etanona.
15
Intermediario AA
Dihidrocloruro de trans-N-4-ciclobutil-tetrahidro-pirán-3,4-diamina
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El compuesto del título, un sólido blanco, EM: m/e=171,3 [(M+H)+], se preparó según el método general del intermediario L, a partir de terc-butil-éster de ácido trans-(4-ciclobutilamino-tetrahidro-pirán-3-il)-carbámico, que se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el intermediario K, a partir de terc-butil-éster de ácido trans-(4
25 amino-tetrahidro-pirán-3-il)-carbámico (intermediario G) y ciclobutanona.
Intermediario AB
Dihidrocloruro de trans-4,3-amino-tetrahidro-pirán-4-ilamino-ciclohexanol
30
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El compuesto del título, un sólido blanco, EM: m/e=215,4 [(M+H)+], se preparó según el método general del intermediario L, a partir de terc-butil-éster de ácido trans-4-[(4-hidroxi-ciclohexilamino)-tetrahidro-pirán-3-il]35 carbámico, que se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el intermediario K, a partir de terc-butil-éster de ácido trans-(4-amino-tetrahidro-pirán-3-il)-carbámico (intermediario G) y 4-hidroxiciclohexanona.
Intermediario AC
40 Dihidrocloruro de trans-4-(3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-tetrahidro-pirán-3-ilamina
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El compuesto del título, un sólido blanco, EM: m/e=183,2 [(M+H)+], se preparó según el método general del intermediario L, a partir de terc-butil-éster de ácido trans-4-[(3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-tetrahidro-pirán-3-il]
5 carbámico, que se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el intermediario W, a partir de terc-butil-éster de ácido 3-oxa-7-aza-biciclo[4.1.0]heptán-7-carboxílico (intermediario E) e hidrocloruro de 3-azabiciclo[3.1.0]hexano (CAS nº 73799-64-1).
Intermediario AD
10
Ácido 2,6-dimetil-4-trifluorometil-benzoico
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15 Etapa 1. Preparación de ácido 2,6-dimetoxi-4-trifluorometil-benzoico
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A una solución de hidróxido sódico (5,66 g, 141,4 mmoles) en 33 ml de agua y 33 ml de etanol a temperatura
20 ambiente bajo nitrógeno se añadió 2,6-dimetoxi-4-trifluorometil-benzonitrilo (CAS nº 51271-36-4) (3,27 g, 14,14 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite a 90ºC durante 37 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadieron 130 ml de agua. Se recogió el producto mediante filtración y se secó, proporcionando 3,05 g de un sólido blanquecino. A una solución de ácido nitrosilsulfúrico (15,6 g, 110,2 mmoles) en 9,5 ml de agua a 0ºC bajo nitrógeno se añadió gota a gota una suspensión del material previamente
25 obtenido en 19 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 4,5 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se secaron, proporcionando 1,51 g de producto. Se filtró la fase acuosa y el sólido blanco se secó, proporcionando 1,36 g de producto. Se mezclaron ambos lotes, proporcionando 2,87 g (93,7%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (m/e): 249,1 (M-H)
30
Etapa 2. Preparación de cloruro de 2,6-dimetoxi-4-trifluorometil-benzoilo
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35 A una suspensión de 14,47 g (57,84 mmoles) de ácido 2,6-dimetoxi-4-trifluorometil-benzoico en 160 ml de tolueno que contenía cuatro gotas de DMF bajo nitrógeno a temperatura ambiente se añadieron 42 ml (578,4 mmoles) de cloruro de tionilo. La mezcla se calentó en un baño de aceite a 85ºC durante 3 horas. Se eliminó el solvente al vacío, proporcionando 15,37 g (rendimiento: 98,9%) del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.
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Etapa 3. Preparación de N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-2,6-dimetoxi-4-trifluorometil-benzamida
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5 A una solución de 3,7 ml (37,22 mmoles) de 2-amino-2-metil-1-propanol en 42 ml de diclorometano bajo nitrógeno a 0ºC se añadió gota a gota una solución de 5 g(18,61 mmoles) de cloruro de 2,6-dimetoxi-4-trifluorometil-benzoilo en 12 ml de diclorometano. La temperatura se incrementó a 7ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se vertió en 75 ml de agua. Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre sulfato sódico,
10 se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando 5,66 g (rendimiento: 94,6%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. EM (m/e): 322,2 (M+H+).
Etapa 4. Preparación de 2-(2,6-dimetoxi-4-trifluorometil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol
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15
Una solución de 5,66 g (17,62 mmoles) de N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-2,6-dimetoxi-4-trifluorometil-benzamida en 60 ml de diclorometano se enfrió a 10ºC. Se añadieron gota a gota 3,8 ml (52,85 mmoles) de cloruro de tionilo. La temperatura se incrementó a 15ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se 20 añadió gota a gota a 130 ml de una solución 2 M de carbonato sódico fría. La emulsión se diluyó con agua y se filtró, eliminando el sólido blanco. Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa dos veces con diclorometano. Los extractos agrupados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido amarillo pálido en bruto (5,27 g) se purificó mediante cromatografía de columna flash en sílice (70 g), eluyendo con un gradiente formado de n-heptano y acetato de etilo (0% a 50%), proporcionando 4,8 g (rendimiento: 89,8%) del
25 compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (m/e): 304,2 (M+H+).
Etapa 5. Preparación de 2-(2,6-dimetil-4-trifluorometil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol (compuesto A)
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Y 2-(2-metoxi-6-metil-4-trifluorometil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol (compuesto B)
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35
A una solución a 0ºC de 1,5 g (4,946 mmoles) de 2-(2,6-dimetoxi-4-trifluorometil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol en 9 ml de tetrahidrofurano sobre un tamiz molecular se añadieron gota a gota 9,89 ml (29,68 mmoles) de una solución 3 M de bromuro de metilmagnesio en éter dietílico, manteniendo una temperatura inferior a 5ºC. Se dejó 40 que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y después se calentó en un baño de aceite a 70ºC durante 24 horas. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se desactivó con 60 ml de una solución saturada de amonio. Se añadió acetato de etilo. Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa una vez con acetato de etilo. Los extractos agrupados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El aceite naranja en bruto (1,38 g) se purificó mediante cromatografía de columna flash en sílice, eluyendo con un gradiente 45 formado de n-heptano y acetato de etilo (0% a 35%), proporcionando 419 mg (rendimiento: 31,2%) de 2-(2,6-dimetil4-trifluorometil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol (compuesto A) en forma de un sólido blanco. EM (m/e): 272,2
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(M+H+) y 532 mg (rendimiento: 37,4%) de 2-(2-metoxi-6-metil-4-trifluorometil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol (compuesto B) en forma de un aceite incoloro. EM (m/e): 288,1 (M+H+).
Etapa 6. Preparación de 2-metil-2-nitropropil-éster de ácido 2,6-dimetil-4-trifluorometil-benzoico
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A una solución de 415 mg (1,530 mmoles) de 2-(2,6-dimetil-4-trifluorometil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol en 17
10 ml de acetonitrilo se añadieron 15,3 ml (0,0061 mmoles) de una solución acuosa 0,4 mM de Na2-EDTA a temperatura ambiente. Se añadieron 1,4 ml (15,30 mmoles) de 1,1,1-trifluoroacetona una vez con una jeringa preenfriada. Una mezcla de 3,86 g (45,90 mmoles) de bicarbonato sódico y 9,41 g (15,30 mmoles) de oxona se añadió en partes durante un periodo de 15 minutos. La mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con 90 ml de agua. Se extrajo la capa acuosa 3 veces con diclorometano. Los extractos agrupados se
15 secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando 477 mg (y: 97,7%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Etapa 7. Preparación de ácido 2,6-dimetil-4-trifluorometil-benzoico
20 A una solución de 475 mg (1,488 mmoles) de 2-metil-2-nitro-propil-éster de ácido 2,6-dimetil-4-trifluorometil-benzoico en 4,7 ml de dioxano se añadieron 3 ml (14,88 mmoles) de una solución acuosa 5 M de NaOH. La mezcla se calentó en un baño de aceite a 100ºC durante 24 horas. Se eliminó el dioxano al vacío. El residuo se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se acidificó la capa acuosa con HCl 5 N y se extrajo 3 veces con diclorometano. Los extractos de diclorometano agrupados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se
25 concentraron al vacío, proporcionando 301 mg (y: 92,7%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido. EM (m/e): 217,1 (M-H)
Intermediario AE
30 Ácido 2-metoxi-6-metil-4-trifluorometil-benzoico
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El compuesto del título, un sólido amarillo pálido, EM: m/e=232,9 (M-H), se preparó siguiendo el procedimiento 35 descrito para el intermediario AD, a partir de 2-(2-metoxi-6-metil-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol (intermediario AD, etapa 5, compuesto B).
Intermediario AF 40 Ácido 2,6-dietil-4-trifluorometil-benzoico
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El compuesto del título, un sólido amarillo pálido, EM: m/e=245,1 (M-H), se preparó siguiendo el procedimiento 45 descrito para el intermediario AD, a partir de 2-(2,6-dimetoxi-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol utilizando bromuro de etil-magnesio como reactivo de Grignard.
Intermediario AG 50 Ácido 2-etil-6-metoxi-4-trifluorometil-benzoico
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El compuesto del título, un sólido amarillo pálido, EM: m/e=247,0 (M-H), se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el intermediario AD, a partir de 2-(2,6-dimetoxi-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol 5 utilizando bromuro de etilmagnesio como reactivo de Grignard.
Intermediario AH Ácido 2-etil-6-metil-4-trifluorometil-benzoico
10
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Etapa 1: 2-(2-etil-6-metil-4-trifluorometil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol
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A una solución a 0ºC de 100 mg (0,332 mmoles) de 2-(2-etil-6-metoxi-4-trifluorometil-fenil)-4,4-dimetil-4,5dihidrooxazol (obtenido mediante reacción de 2-(2,6-dimetoxi-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol con bromuro de etilmagnesio) en 0,6 ml de tetrahidrofurano se añadieron gota a gota 0,332 ml (0,996 mmoles) de una 20 solución 3 M de bromuro de metilmagnesio en éter dietílico, manteniendo una temperatura inferior a 5ºC. Se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y después se agitó durante 3,5 horas y después se calentó en un baño de aceite a 70ºC durante 4 días. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se desactivó gota a gota con 3 ml de una solución saturada de cloruro amónico. Se añadió acetato de etilo. Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa tres veces con acetato de etilo. Los extractos agrupados se secaron sobre sulfato sódico,
25 se filtraron y se concentraron al vacío. El aceite naranja en bruto (286 mg) se purificó mediante cromatografía de columna flash en sílice, eluyendo con un gradiente formado de n-heptano y acetato de etilo (0% a 10%), proporcionando 50 mg (rendimiento: 50,4%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido. EM (m/e): 286,2 (M+H+).
30 Etapa 2: ácido 2-etil-6-metil-4-trifluorometil-benzoico
El compuesto del título, un sólido amarillo pálido, EM: m/e=245,1 (M-H), se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el intermediario AD, a partir de 2-(2-etil-6-metil-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol.
35 Intermediario AI
Ácido 2-ciclopropil-6-metoxi-4-trifluorometil-benzoico
imagen83
40 El compuesto del título, un sólido blanquecino, EM: m/e=258,9 (M-H), se preparó según el método descrito para el intermediario AD, a partir de 2-(2,6-dimetoxi-4-trifluorometil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol utilizando bromuro de ciclopropilmagnesio como reactivo de Grignard.
45 Intermediario AJ
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Hidrocloruro de trans-4-(2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)-tetrahidro-pirán-3-ilamina-diastereoisómero 1
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5
El compuesto del título, un sólido amarillo, EM: m/e=183,2 [(M+H)+], se preparó según el método general del intermediario L, a partir de terc-butil-éster de ácido trans-4-(2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)-tetrahidro-pirán-3-il]carbámico (diastereoisómero 1), que se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el intermediario W, a partir de terc-butil-éster de ácido 3-oxa-7-aza-biciclo[4.1.0]heptán-7-carboxílico (intermediario E) e hidrocloruro de 2-aza
10 biciclo[3.1.0]hexano (CAS nº 841302-37-2).
Intermediario AK
Hidrocloruro de trans-4-(2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)-tetrahidro-pirán-3-ilamina-diastereoisómero 2
15
imagen86
El compuesto del título, un sólido amarillo, EM: m/e=183,2 [(M+H)+], se preparó según el método general del intermediario L, a partir de terc-butil-éster de ácido trans-4-(2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)-tetrahidro-pirán-3-il]
20 carbámico (diastereoisómero 2), que se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el intermediario W, a partir de terc-butil-éster de ácido 3-oxa-7-aza-biciclo[4.1.0]heptán-7-carboxílico (intermediario E) e hidrocloruro de 2azabiciclo[3.1.0]hexano (CAS nº 841302-37-2).
Intermediario AL
25
Dihidrocloruro de trans-1-(3-amino-tetrahidro-pirán-4-il)-pirrolidín-3-ol-diastereoisómero 1
imagen87
30 El compuesto del título, un sólido marrón pálido, EM: m/e=187,3 [(M+H)+], se preparó según el método general del intermediario L, a partir de terc-butil-éster de ácido trans-4-[(3-hidroxi-pirrolidín-1-il)-tetrahidropirán-3-il]-carbámicodiastereoisómero 1, que se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el intermediario H, a partir de terc-butiléster de ácido trans-(4-amino-tetrahidro-pirán-3-il)-carbámico (intermediario G) y 1,4-dibromo-2-butanol.
35 Intermediario AM
Dihidrocloruro de trans-1-(3-amino-tetrahidro-pirán-4-il)-pirrolidín-3-ol-diastereoisómero 2
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40 El compuesto del título, un sólido marrón pálido, EM: m/e=187,3 [(M+H)+], se preparó según el método general del intermediario L, a partir de terc-butil-éster de ácido trans-4-[(3-hidroxi-pirrolidín-1-il)-tetrahidropirán-3-il]-carbámicodiastereoisómero 2, que se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el intermediario H, a partir de terc-butiléster de ácido trans-(4-amino-tetrahidro-pirán-3-il)-carbámico (intermediario G) y 1,4-dibromo-2-butanol.
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imagen90
Intermediario AN terc-Butil-éster de ácido (4-amino-tetrahidro-pirán-3-il)-carbámico (mezcla de diastereómeros)
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10 Se disolvió terc-butil-éster de ácido (4-oxo-tetrahidro-pirán-3-il)-carbámico (CAS nº 477584-38-6, 446 mg, 2,07 mmoles) en 20 ml de metanol. Se añadió acetato amónico (1,63 g, 21 mmoles) y cianoborohidruro sódico (507 mg, 8,1 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadió acetato de etilo y solución 2 N de carbonato sódico. Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa tres veces con acetato de etilo. Los extractos agrupados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación
15 del residuo mediante cromatografía flash en gel de sílice con un gradiente (diclorometano/metanol/amonio 100:0:0->140:10:1) proporcionó 199 mg (44%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (m/e): 161,2 (Mbuteno)+.
Intermediario AO
20 terc-Butil-éster de ácido [4-(2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluorometil-benzoilamino)-tetrahidro-pirán-3-il]carbámico (mezcla de diastereómeros)
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25 El compuesto del título, un sólido blanco, EM: m/e=465,3 [(M+H)+], se preparó siguiendo el método general del Ejemplo 8, a partir de terc-butil-éster de ácido (4-amino-tetrahidro-pirán-3-il)-carbámico (mezcla de diastereómeros, intermediario AM) y ácido 2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluorometil-benzoico (intermediario A).
30 Intermediario AP
Hidrocloruro de N-(3-amino-tetrahidro-pirán-4-il)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluorometil-benzamida (mezcla de diastereómeros)
35
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El compuesto del título, un sólido blanco, EM: m/e=365,1 [(M+H)+], se preparó siguiendo el método general del intermediario 1, a partir de terc-butil-éster de ácido [4-(2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluorometil-benzoilamino)40 tetrahidro-pirán-3-il]-carbámico (mezcla de diastereómeros, intermediario AO).
Síntesis de los Ejemplos 1 y 2
2-Metoxi-6-metilsulfanil-N-((3RS,4RS)-4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida y 245 metoxi-6-metilsulfanil-N-((3RS,4SR)-4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida
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Se disolvió 2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(4-oxo-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida (intermediario C, 300 mg, 0,83 mmoles) en 5 ml de tetrahidrofurano. Se añadió ácido acético (86 mg, 1,4 mmoles) y pirrolidina (70 mg, 5 0,99 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 1 h a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro (209 mg, 0,99 mmoles) y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extrajo con solución 2N de carbonato sódico y acetato de etilo. Las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. La purificación del residuo mediante cromatografía flash en gel de sílice (diclorometano/metanol/amonio 100:0:0-->140:10:1) rindió cis-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-((3RS,4RS)-4-pirrolidín-1-il
10 tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida en forma de un sólido marrón pálido (80 mg, 40%), EM: m/e=419,1 [(M+H)+] y trans-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-((3RS,4SR)-4-pirrolidín-1-il-tetrahidropirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida en forma de un sólido marrón pálido (25 mg, 12%), EM: m/e=419,1 [(M+H)+].
Ejemplos 3 y 4
15 N-((3RS,4RS)-4-Ciclobutilamino-tetrahidro-pirán-3-il)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluorometil-benzamida y N((3RS,4SR)-4-ciclobutilamino-tetrahidro-pirán-3-il)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluorometil-benzamida
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20 Se preparó cis-N-((3RS,4RS)-4-ciclobutilamino-tetrahidro-pirán-3-il)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluorometilbenzamida, un sólido marrón pálido, EM: m/e=419,2 [(M+H)+] y trans-N-((3RS,4SR)-4-ciclobutilamino-tetrahidropirán-3-il)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluorometil-benzamida, un sólido marrón pálido, EM: m/e=419,2 [(M+H)+] siguiendo el método general de los Ejemplos 1 y 2 a partir de 2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(4-oxo-tetrahidropirán-3-il)-4
25 trifluorometil-benzamida (intermediario C) y ciclobutilamina.
Ejemplos 5 y 6
(+)-2-Metoxi-6-metilsulfanil-N-(4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida y (-)-2-metoxi30 6-metilsulfanil-N-(4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida
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35 Se separó 2-metoxi-6-metilsulfanil-N-((3RS,4SR)-4-pirrolidín-1-il-tetrahydro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida (Ejemplo 2) en Chiralpak AD con etanol al 15% en heptano. El primer enantiómero en eluir fue (+)-2-metoxi-6metilsulfanil-N-(4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida y el segundo enantiómero fue (-)-2metoxi-6-metilsulfanil-N-(4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida. No se determinó la estereoquímica absoluta.
40
Ejemplo 7
N-[(3RS,4SR)-4-(3-Hidroxi-pirrolidín-1-il)-tetrahidro-pirán-3-il)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluorometil
benzamida
45
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N-[(3RS,4SR)-4-(3-Hidroxi-pirrolidín-1-il)-tetrahidro-pirán-3-il]-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluorometil-benzamida, un sólido amarillo, EM: m/e=435,3 [(M+H)+] siguiendo el método general de los Ejemplos 1 y 2 a partir de 2-metoxi-65 metilsulfanil-N-(4-oxo-tetrahidropirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida (intermediario C) y rac-3-pirrolidinol.
Ejemplo 8 2-Ciclopropil-N-((3SR,4RS)-4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida
10
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Se disolvió ácido 2-ciclopropil-4-trifluorometil-benzoico (intermediario J, 118 mg, 0,513 mmoles) en 2,5 ml de
dimetilformamida. Se añadió N,N-diisopropiletilamina (338 mg, 2,62 mmoles) y hexafluorofosfato de O-(715 azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (195 mg, 0,513 mmoles). Tras 10 minutos de agitación a temperatura
ambiente se añadió dihidrocloruro de trans-(4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-ilamina) (intermediario I, 187 mg, 0,769
mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el solvente mediante
evaporación. Se introdujo el residuo en solución 2 N de carbonato sódico y acetato de etilo y se extrajo tres veces
con acetato de etilo. Las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. La 20 purificación del residuo mediante cromatografía flash en gel de sílice (heptano/acetato de etilo/trietilamina 1:0:0-
>10:10:1) rindió el compuesto del título en forma de un sólido blanco (121 mg, 62%), EM: m/e=383,3 [(M+H)+].
Se prepararon los ejemplos siguientes siguiendo el método del Ejemplo 8:
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Ejemplo 36 2-Ciclopropil-N-[(3SR,4RS)-4-(4-hidroxi-piperidín-1-il)-tetrahydro-pirán-3-il]-4-trifluorometil-benzamida
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Etapa 1: Preparación de terc-butil-éster de ácido (3SR,4RS)-4-(4-oxo-piperidín-1-il)-tetrahidro-pirán-3-il)-carbámico
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A una solución de 100 mg (0,462 mmoles) se añadió terc-butil-éster de ácido trans-(4-amino-tetrahidro-pirán-3-il)carbámico (intermediario G) en 3 ml de etanol se añadieron 51 mg (0,37 mmoles) de carbonato potásico. La mezcla se sometió a reflujo en un baño de hielo a 90ºC. Se añadió gota a gota durante un periodo de 30 minutos una 15 solución de 187 mg (0,693 mmoles) de yoduro de 1-etil-1-metil-4-oxo-piperidinio en 1 ml de agua. La mezcla se sometió a reflujo durante 45 minutos, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con agua. Se extrajo la capa acuosa 3 veces con diclorometano. Los extractos agrupados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de columna flash en sílice, eluyendo con un gradiente formado de n-heptano y acetato de etilo (0% a 50%), proporcionando 100 mg (rendimiento: 73 %)
20 del compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (m/e): 299,5 (M+H+).
Etapa 2: Preparación de hidrocloruro de 1-((3SR,4RS)-3-amino-tetrahidro-pirán-4-il)-piperidín-4-ona
imagen121
25
El compuesto del título, un sólido blanco, EM: m/e=199,3 [(M+H)+], se preparó según el método descrito para el intermediario L, a partir de terc-butil-éster de ácido (3SR,4RS)-4-(4-oxo-piperidín-1-il)-tetrahidro-pirán-3-il]carbámico.
30 Etapa 3: Preparación de 2-ciclopropil-N-[(3RS,4SR)-4-(4-oxo-piperidín-1-il)-tetrahydro-pirán-3-il]-4-trifluorometilbenzamida
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El compuesto del título, un sólido pálido, EM: m/e=411,3 [(M+H)+], se preparó según el método general del Ejemplo 35 8, a partir de hidrocloruro de 1-((3SR,4RS)-amino-tetrahidro-pirán-4-il)-piperidín-4-ona y ácido 2-ciclopropil-4trifluorometil-benzoico (intermediario J).
imagen123
Etapa 4: Preparación de 2-ciclopropil-N-[(3SR,4RS)-4-(4-hidroxi-piperidín-1-il)-tetrahydropirán-3-il]-4-trifluorometilbenzamida
A una solución bajo agitación a 10-20ºC de 2-ciclopropil-N-(3RS,4SR)-4-(4-oxo-piperidín-1-il)-tetrahidro-pirán-3-il]-4
5 trifluorometil-benzamida (73 mg) en etanol (1,8 ml) se añadió borohidruro sódico (13,5 mg) y la solución se agitó durante 30 min. Se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente, se agitó durante 3 horas adicionales y se concentró al vacío. El residuo resultante se dividió entre agua y diclorometano. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano y las fases orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía
10 de columna flash en sílice, eluyendo con un gradiente formado de n-heptano y acetato de etilo (0% a 100%), proporcionando 44 mg (rendimiento: 60 %) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (m/e): 413,3 (M+H+).
Se prepararon los ejemplos siguientes mediante separación en HPLC quiral:
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Exp. nº
Estructura Nombre Racemato Exp. nº Columna quiral Solvente Tiempo de retención
50
(+)-N-4-Ciclohexilamino-tetrahidropirán-3-il)-2ciclopropil-4-trifluorometil-benzamida 14 Chiralpak AD isopropanol al 4% en heptano 12 min
51
(+)-2,6-Dimetil-N-4-pirrolidín-1-il-tetrahidropirán-3-il)4trifluorometil-benzamida 21 Chiralpak AD isopropanol al 4% en heptano 9 min
52
(-)-2,6-Dimetil-N-4-pirrolidín-1-il-tetrahidropirán-3-il)-4trifluorometil-benzamida 21 Chiralpak AD isopropanol al 4% en heptano 12 min
53
imagen133 (+)-2-Metoxi-6-metil-N-(4-pirrolidín-1-il-tetrahidropirán3-il)-4-trifluorometil-benzamida 22 Chiralpak AD isopropanol al 4% en heptano 9 min
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54
(-)-2-Metoxi-6-metil-N-4-pirrolidín-1-il-tetrahidropirán3-il)-4-trifluorometil-benzamida 22 Chiralpak AD isopropanol al 4% en heptano 13 min
55
imagen135 (+)-2-Etil-6-metoxi-N-4-pirrolidín-1-il-tetrahidropirán-3il)-4trifluorometil-benzamida 24 Chiralpak AD isopropanol al 4% en heptano 7 min
56
imagen136 (-)-2-Etil-6-metoxi-N-(4-pirrolidín-1-il-tetrahidropirán-3il)-4-trifluorometil-benzamida 24 Chiralpak AD isopropanol al 4% en heptano 13 min
57
imagen137 (+)-2-Ciclopropil-6-metoxi-N-4-pirrolidín-1-iltetrahidropirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida 27 Chiralpak AD isopropanol al 4% en heptano 9 min
58
imagen138 (-)-2-Ciclopropil-6-metoxi-N-4-pirrolidín-1-iltetrahidropirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida 27 Chiralpak AD isopropanol al 4% en heptano 19 min
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Ejemplo 59
N-[(3SR,4RS)-4-(2-Aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)-tetrahidro-pirán-3-il]-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluorometilbenzamida
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El compuesto del título, un sólido amarillo, EM: m/e=431,2 [(M+H)+], se preparó siguiendo el método general del Ejemplo 8, a partir de hidrocloruro de trans-4-(2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)-tetrahidro-pirán-3-ilamina10 diastereoisómero 1 (intermediario AJ) y ácido 2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluorometil-benzoico (intermediario A).
Ejemplo 60
N-[(3SR,4RS)-4-(2-Aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)-tetrahidro-pirán-3-il]-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluorometil15 benzamida
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El compuesto del título, un sólido amarillo, EM: m/e=431,2 [(M+H)+], se preparó siguiendo el método general del 20 Ejemplo 8, a partir de hidrocloruro de trans-4-(2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)-tetrahidro-pirán-3-ilaminadiastereoisómero 2 (intermediario AK) y ácido 2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluorometil-benzoico (intermediario A).
Ejemplo 61 25 2-Ciclopropil-N-[(3RS,4SR)-4-(3-hidroxi-pirrolidín-1-il)-tetrahydro-pirán-3-il]-4-trifluorometil-benzamida
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El compuesto del título, un sólido amarillo, EM: m/e=399,2 [(M+H)+], se preparó siguiendo el método general del 30 Ejemplo 8, a partir de dihidrocloruro de trans-1-(3-amino-tetrahidro-pirán-4-il)-pirrolidín-3-ol -diastereoisómero 1 (intermediario AL) y ácido 2-ciclopropil-4-trifluorometil-benzoico (intermediario J).
Ejemplo 62 35 2-Ciclopropil-N-[(3RS,4SR)-4-(3-hidroxi-pirrolidín-1-il)-tetrahydro-pirán-3-il]-4-trifluorometil-benzamida
imagen144
40 El compuesto del título, un sólido amarillo, EM: m/e=399,2 [(M+H)+], se preparó siguiendo el método general del Ejemplo 8, a partir de dihidrocloruro de trans-1-(3-amino-tetrahidro-pirán-4-il)-pirrolidín-3-ol -diastereoisómero 2 (intermediario AM) y ácido 2-ciclopropil-4-trifluorometil-benzoico (intermediario J).
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Ejemplo 63 cis-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(3-pirrolidín-1-il-tetrahydro-pirán-4-il)-4-trifluorometil-benzamida
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El compuesto del título, un sólido marrón, EM: m/e=419,3 [(M+H)+], se preparó siguiendo el método general del intermediario H, a partir de hidrocloruro de N-(3-amino-tetrahidro-pirán-4-il)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-triflorometil10 benzamida (intermediario AP) y 1,4-dibromopropano. Los dos diastereóemros se separaron mediante cromatografía de columna.
Los compuestos de fórmula 1 y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos presentan valiosas propiedades farmacológicas. Concretamente, se ha encontrado que los compuestos de la presente 15 invención son buenos inhibidores del transportador-I de la glicina (GlyT-1). Los compuestos se investigaron de acuerdo con el ensayo proporcionado posteriormente en la presente memoria.
Soluciones y materiales
20 Medio completo DMEM: mezcla nutritiva F-12 (Gibco Life-technologies), suero de feto bovino (FBS) al 5% (Gibco Life Technologies), penicilina/estreptomicina al 1% (Gibco Life Technologies), higromicina 0,6 mg/ml (Gibco Life Technologies), glutamina 1 mM, Gibco Life Technologies). Tampón de incorporación (TI): NaCl 150 mM, Hepes-Tris 10 mM, pH 7,4, CaCl2 1 mM, KCl 2,5 mM, MgSO4 2,5 mM y (+) D-glucosa 10 mM. Células Flp-in™-CHO (Invitrogen nº de cat R758-07) transfectadas establemente con ADNc de mGlyT1b.
25
Ensayo de inhibición de la incorporación de glicina (mGlyT-1b)
El día 1, se sembraron en placa células de mamífero (Flp-inTM-CHO) transfectadas con ADNc de mGlyT-1b, a una densidad de 40.000 células/pocillo en medio F-12 completo, sin higromicina, en placas de cultivo de 96 pocillos. El 30 día 2, se aspiró el medio y las células se lavaron dos veces con tampón de incorporación (TI). A continuación, las células se incubaron durante 20 min a 22ºC, (i) en ausencia de competidor potencial, (ii) glicina no radioactiva 10 mM, (iii) una concentración de un inhibidor potencial. Se utilizó un abanico de concentraciones del inhibidor potencial para generar datos para calcular la concentración de inhibidor que resultaba en 50% del efecto (por ejemplo IC50, la concentración del competidor que inhibe el 50% de la incorporación de la glicina). A continuación se añadió
35 inmediatamente una solución que contenía [3H]-glicina 60 nM (11 a 16 Ci/mmol) y glicina no radioactiva 25 mM. Se incubaron las placas bajo agitación suave y detuvo la reacción mediante aspiración de la mezcla y lavado (tres veces) con TI helado. Se lisaron las células con líquido de centelleo, se agitaron durante 3 horas y se contó la radioactividad en las células utilizando un contador de centelleo.
40 Los compuestos descritos en los Ejemplos 1 a 60 presentaban una IC50 <1,0 mM, Los datos de IC50 preferentes (<0,2 μM) para los compuestos 1 a 128 se proporcionan en la Tabla 1.
Tabla
Ejemplo
Datos de IC50 (μM) Ejemplo Datos de IC50 (μM)
1
0,2605 34 0,1099
2
0,0662 35 0,0265
3
0,5056 36 0,2743
4
0,3375 37 0,0834
5
0,1176 38 0,0834
6
0,0284 39 0,0439
7
0,1546 40 0,0955
8
0,0363 41 0,0447
9
0,0165 42 0,027
10
0,0412 43 0,0788
11
0,1267 44 0,2989
12
0,075 45 0,111
13
0,2503 46 0,1581
imagen148
imagen149
14
0,1249 47 0,016
15
0,0132 48 0,02
16
0,2962 49 0,3398
17
0,9039 50 0,057
18
0,1264 51 0,0253
19
0,0815 52 0,0341
20
0,1935 53 0,0782
21
0,0452 54 0,0338
22
0,1045 55 0,0483
23
0,0584 56 0,0155
24
0,0641 57 0,0625
25
0,2775 58 0,0076
26
0,0179 59 0,1136
27
0,0147 60 0,0264
28
0,1439 61 0,3481
29
0,2349 62 0,2819
30
0,0838 63 0,1893
31
0,2756 64 0,1893
32
0,1193 65 0,1186
33
0,7514
5
10
15
20
25
30
35
40
Los compuestos de fórmula 1 y las sales farmacéuticamente de los compuestos de fórmula 1 pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo en la forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, por ejemplo en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración también puede llevarse a cabo por vía rectal, por ejemplo en la forma de supositorios, o por vía parenteral, por ejemplo en la forma de soluciones para inyección.
Los compuestos de fórmula 1 pueden procesarse con portadores inertes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de preparaciones farmacéuticas. Puede utilizarse la lactosa, el almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sales del mismo, y similares, por ejemplo, como dichos portadores para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Son portadores adecuados para las cápsulas de gelatina blanda, por ejemplo, los aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, y similares. Dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa, sin embargo, ningún portador resulta habitualmente necesario en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Son portadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceite vegetal y similares. Son portadores adecuados para los supositorios, por ejemplo, los aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos, y similares.
Las preparaciones farmacéuticas pueden contener, además, conservantes, solubilizadores, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para modificar la presión osmótica, tampones, agentes enmascaradores o antioxidantes. También pueden contener todavía otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula 1 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente terapéuticamente inerte también son un objetivo de la presente invención, al igual que un procedimiento para la producción de dichos medicamentos que comprende introducir uno o más compuestos de fórmula 1 y/o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos y, si se desea, otra u otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma de dosificación galénica conjuntamente con uno o más portadores terapéuticamente inertes.
Las indicaciones más preferentes según la presente invención son las que incluyen trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o la prevención de la esquizofrenia, las alteraciones cognitivas y la enfermedad de Alzheimer.
La dosis puede variar dentro de amplios límites y evidentemente se ajustará a los requisitos individuales en cada caso particular. En el caso de la administración oral, la dosis para los adultos puede variar entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 1.000 mg al día de un compuesto de fórmula general I o la cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosis diaria puede administrarse como una dosis individual o en dosis divididas y, además, el límite superior también puede excederse en el caso de que se observe que resulte indicado.
Formulación de tableta (granulación húmeda)
imagen150
Ítem Ingredientes mg/tableta
5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
1.
Compuesto de fórmula 1 5 25 100 500
2.
Lactosa anhidra DTG 125 105 30 150
3.
Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4.
Celulosa microcristalina 30 30 30 150
5.
Estearato de magnesio 1 1 1 1 Total 167 167 167 831
Procedimiento de preparación
5 1. Mezcla de los ingredientes 1, 2, 3 y 4 y granulado con agua purificada.
2.
Secado de los gránulos a 50ºC.
3.
Molido de los gránulos en un equipo de molido adecuado.
4.
Adición del ingrediente 5 y mezcla durante tres minutos; compresión en una prensa adecuada.
Ítem Ingredientes mg/cápsula 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
1.
Compuesto de fórmula 1 5 25 100 500
2.
Lactosa hidratada 159 123 148 ---
3.
Almidón de maíz 25 35 40 70
4.
Talco 10 15 10 25
5.
Estearato de magnesio 1 2 2 5 Total 200 200 300 600
10
Formulación de cápsula
Ítem Ingredientes mg/cápsula 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
1.
Compuesto de fórmula 1 5 25 100 500
2.
Lactosa hidratada 159 123 148 ---
3.
Almidón de maíz 25 35 40 70
4.
Talco 10 15 10 25
5.
Estearato de magnesio 1 2 2 5 Total 200 200 300 600
Procedimiento de preparación
15
1.
Mezcla de los ingredientes 1, 2 y 3 en un mezclador adecuado durante 30 minutos.
2.
Adición de los ingredientes 4 y 5 y mezcla durante 3 minutos.
3.
Rellenado de una cápsula adecuada.
imagen151

Claims (13)

  1. imagen1
    REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula general:
    imagen2
    en la que: R1/R2 son, independientemente, hidrógeno, un (CR2)o-cicloalquilo C3-7 saturado o parcialmente saturado seleccionado de entre el grupo que consiste de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, sustituidos opcionalemnte con alquilo C1-7 o hidroxi o son alquilo C1-7 o heterocicloalquilo con un anillo saturado o parcialmente saturado que contiene entre 3 y 6 átomos de carbono, seleccionado de entre el grupo que consiste de piperazinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, morfolinilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo, y
    o es 0 ó 1, y 15 R puede ser igual o diferente y es hidrógeno o alquilo C1-7, o
    R1
    y R2 pueden formar conjuntamente con el átomo de N al que se encuentran unidos un grupo heterocicloalquilo, seleccionado de entre el grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilo ó 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilo, que se sustituyen opcionalmente con hidroxi, R3 es S-alquilo C1-7, alquilo C1-7, alcoxi C1-7 o un cicloalquilo C3-7 saturado o parcialmente saturado seleccionado de entre el grupo que consiste de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo o cicloheptenilo, R3’ es hidrógeno, alquilo C1-7 sustituido con halógeno, alquilo C1-7 o alcoxi C1-7, R4 es alquilo C1-7 sustituido con halógeno, alquilo C1-7 o alcoxi C1-7, X es -O- o -CH2-,
    25 X’ es -O- o -CH2-, con la condición de que uno de X o X' sea siempre -O- y el otro sea -CH2-,
    o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica o su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico del mismo.
  2. 2. Compuesto de fórmula 1-1, comprendido por la fórmula según la reivindicación 1,
    imagen3
    R1/R2 saturado o parcialmente saturado
    seleccionado de entre el grupo que consiste de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo,
    ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, sustituidos opcionalemnte con alquilo C1-7 o hidroxi o son alquilo C1-7 o
    35 heterocicloalquilo con un anillo saturado o parcialmente saturado que contiene entre 3 y 6 átomos de carbono, seleccionado de entre el grupo que consiste de piperazinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, morfolinilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo, y
    o es 0 ó 1, y R puede ser igual o diferente y es hidrógeno o alquilo C1-7, o R1 y R2 pueden formar conjuntamente con el átomo de N al que se encuentran unidos un grupo heterocicloalquilo, seleccionado de entre el grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, 3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilo ó 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilo, que se sustituyen opcionalmente con hidroxi, R3 es S-alquilo C1-7, alquilo C1-7, alcoxi C1-7 o un cicloalquilo C3-7 saturado o parcialmente saturado, seleccionado de entre el grupo que consiste de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo,
    45 cicloheptilo o cicloheptenilo, R3’ es hidrógeno, alquilo C1-7 sustituido con halógeno, alquilo C1-7 o alcoxi C1-7, R4 es alquilo C1-7 sustituido con halógeno, alquilo C1-7 o alcoxi C1-7,
    o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica o su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico del mismo.
  3. 3.
    Compuesto de fórmula 1-1 según la reivindicación 2, en el que R1 y R2 pueden formar conjuntamente con el átomo de N al que se encuentran unidos un grupo heterocicloalquilo, seleccionado de entre el grupo que consiste de
    pirrolidinilo, piperidinilo, 3-aza-biciclo[3.1.0]he-3-ilo ó 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilo, que se sustituyen opcionalmente con hidroxi.
  4. 4.
    Compuesto de fórmula 1-1 según la reivindicación 3, en el que los compuestos son:
    imagen4
    imagen5
    5 2-metoxi-6-metilsulfanil-N-((3RS,4SR)-4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida, (-)-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida, 2-ciclopropil-N-((3SR,4RS)-4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida, 2-metilsulfanil-N-((3SR,4RS)-4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4,6-bis-trifluorometil-benzamida, 2-metil-N-((3SR,4RS)-4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4,6-bis-trifluorometil-benzamida, 2-ciclopropil-N-((3SR,4RS)-4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4,6-bis-trifluorometil-benzamida, 2-ciclopropil-N-((3SR,4RS)-4-piperidin-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida, 2,6-dimetil-N-((3SR,4RS)-4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida, 2,6-dietil-N-((3SR,4RS)-4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida, 2-etil-6-metoxi-N-((3SR,4RS)-4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida,
    15 2-etil-6-metil-N-((3SR,4RS)-4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida, 2-ciclopropil-6-metoxi-N-((3SR,4RS)-4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida, N-[(3S,4R)-4-(3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-tetrahidro-pirán-3-il]-2-ciclopropil-4-trifluorometil-benzamida, (+)-2-ciclopropil-N-(4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida, (-)-2-ciclopropil-N-(4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida, (+)-2-metil-N-trans-(4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4,6-bis-trifluorometil-benzamida, (-)-2-metil-N-trans-(4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4,6-bis-trifluorometil-benzamida, (+)-2-metilsulfanil-N-trans-(4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4,6-bis-trifluorometil-benzamida, (-)-2-metilsulfanil-N-trans-(4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4,6-bis-trifluorometil-benzamida, (+)-2-ciclopropil-N-(4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4,6-bis-trifluorometil-benzamida,
    25 (-)-2-ciclopropil-N-(4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4,6-bis-trifluorometil-benzamida, (+)-2,6-dimetil-N-4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida, (-)-2,6-Dimetil-N-4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida, (+)-2-metoxi-6-metil-N-(4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida, (-)-2-metoxi-6-metil-N-4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida, (+)-2-etil-6-metoxi-N-4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida, (-)-2-etil-6-metoxi-N-(4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida, (+)-2-ciclopropil-6-metoxi-N-4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida,
    (-)-2-ciclopropil-6-metoxi-N-4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida o N-(3SR,4RS)-4-(2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)-tetrahidro-pirán-3-il]-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluorometil35 benzamida.
  5. 5. Compuesto de fórmula 1-1 según la reivindicación 2, en el que R1 y R2 son, independientemente, hidrógeno
    o (CR2)o-cicloalquilo C3-7 saturado o parcialmente saturado, seleccionado de entre el grupo que consiste de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo o cicloheptenilo, o es 0 ó 1 y R puede ser igual o diferente y es hidrógeno o alquilo C1-7.
  6. 6. Compuesto de fórmula 1-1 según la reivindicación 5, en el que los compuestos son: N-((3SR,4RS)-4-ciclopentilamino-tetrahidro-pirán-3-il)-2-ciclopropil-4-trifluorometil-benzamida, 2-ciclopropil-N-[(3RS,4SR)-4-(1-ciclopropil-etilamino)-tetrahidro-pirán-3-il]-4-trifluorometil-benzamida,
    45 (+)-N-(trans-4-ciclopentilamino-tetrahidro-pirán-3-il)-2-ciclopropil-4-trifluorometil-benzamida o (+)-N-4-ciclohexilamino-tetrahidro-pirán-3-il)-2-ciclopropil-4-trifluorometil-benzamida.
  7. 7. Compuesto de fórmula 1-2, comprendido por la fórmula 1 según la reivindicación 1,
    imagen6
    en la que: R1/R2 son, independientemente, hidrógeno, un (CR2)o-cicloalquilo C3-7 saturado o parcialmente saturado seleccionado de entre el grupo que consiste de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, sustituidos opcionalemnte con alquilo C1-7 o hidroxi o son alquilo C1-7 o heterocicloalquilo con un anillo saturado o parcialmente saturado que contiene entre 3 y 6 átomos de carbono, seleccionado de entre el grupo que consiste de piperazinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, morfolinilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo, y
    o es 0 ó 1, y R puede ser igual o diferente y es hidrógeno o alquilo C1-7, o
    imagen7
    imagen8
    R1
    y R2 pueden formar conjuntamente con el átomo de N al que se encuentran unidos un grupo heterocicloalquilo, seleccionado de entre el grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilo ó 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilo, que se sustituyen opcionalmente con hidroxi, R3 es S-alquilo C1-7, alquilo C1-7, alcoxi C1-7 o un cicloalquilo C3-7 saturado o parcialmente saturado, seleccionado
    5 de entre el grupo que consiste de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo o cicloheptenilo, R3’ es hidrógeno, alquilo C1-7 sustituido con halógeno, alquilo C1-7 o alcoxi C1-7, R4 es alquilo C1-7 sustituido con halógeno, alquilo C1-7 o alcoxi C1-7,
    o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica o su enantiómero correspondiente 10 y/o isómero óptico del mismo.
  8. 8. Compuesto de fórmula 1-2 según la reivindicación 7, en el que los compuestos son: cis-2-metoxi-6metilsulfanil-N-(3-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-4-il)-4-trifluorometil-benzamida (-)-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(3pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-4-il)-4-trifluorometil-benzamida o (+)-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(3-pirrolidín-1-il
    15 tetrahidro-pirán-4-il)-4-trifluorometil-benzamida.
  9. 9. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula 1 y su sal farmacéuticamente aceptable, comprendiendo el procedimiento:
    20 a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
    imagen9
    con un compuesto de fórmula:
    en presencia de un agente activador tal como HATU (hexafluorofosfato de o-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,325 tetrametiluronio) con un compuesto de fórmula:
    imagen10
    en la que los sustituyentes son tal como se define en la reivindicación 1, o b) aminar reductoramente un compuesto de fórmula:
    imagen11
    con un compuesto de fórmula NHR1R2 y separar el compuesto obtenido mediante cromatografía de columna, obteniendo los compuestos de fórmulas:
    imagen12
    en la que los sustituyentes son tal como se define en la reivindicación 1, o c) alquilar o aminar reductoramente un
    compuesto de fórmula:
    produciendo un compuesto de fórmula:
    imagen13
    en el que los sustituyentes son tal como se define en la reivindicación 1, y si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
    10
  10. 10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la utilización como sustancia terapéuticamente activa.
  11. 11. Medicamento que contiene uno o más compuestos según cualquiera de las reivindicacions 1 a 8 y 15 excipientes farmacéuticamente aceptables.
  12. 12. Medicamento según la reivindicación 11, en el que las enfermedades que pueden tratarse son psicosis, dolor, disfunción de la memoria y el aprendizaje, déficit de atención, esquizofrenia, trastornos de demencia o enfermedad de Alzheimer.
    20
  13. 13. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de psicosis, dolor, disfunción de la memoria y el aprendizaje, déficit de atención, esquizofrenia, trastornos de demencia o enfermedad de Alzheimer.
    25
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