JP2014505715A - 新規なベンゾジオキソールピペラジン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
nは、0、1、2又は3であり;
Yは、−C(O)−又は−S(O)2−であり;
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−NR7R8、−C(O)−NR7R8又は−S(O)2−R7であり;
ここで、アルキル、ハロアルキル及びアルコキシは、1、2又は3個の独立したR5で場合により置換されており;そして
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、1、2又は3個の独立したR6で場合により置換されており;
R2、R3、R4は、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はハロアルコキシであり;
R5は、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、1、2又は3個の独立したR6で場合により置換されており;
R6は、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり;
R7、R8は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ハロゲンで置換されているアリール、又はヘテロアリールである]で示される化合物;ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル;ならびにその重水素化された類似体に関する。
nは、0、1、2又は3であり;
Yは、−C(O)−又は−S(O)2−であり;
R1は、水素、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−NR7R8、−C(O)−NR7R8又は−S(O)2−R7であり;
ここで、アルキル、ハロアルキル及びアルコキシは、1、2又は3個の独立したR5で場合により置換されており;そして
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、1、2又は3個の独立したR6で場合により置換されており;
R2、R3、R4は、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はハロアルコキシであり;
R5は、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、1、2又は3個の独立したR6で場合により置換されており;
R6は、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり;
R7、R8は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール又はヘテロアリールである]で示される化合物;ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。
[式中、n、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、本明細書に定義したとおりである]で示される化合物;ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。
nは、0、1、2又は3であり;
Yは、−C(O)−又は−S(O)2−であり;
R1は、水素、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり;
ここで、アルキルは、1、2又は3個の独立したR5で場合により置換されており;そして
ここで、シクロアルキル及びヘテロアリールは、1、2又は3個の独立したR6で場合により置換されており;
R2、R3、R4は、独立に、水素であり;
R5は、ヒドロキシ又はアルコキシであり;
R6は、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ又はアルコキである]で示される化合物;ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。
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trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−ブチルアミド;
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trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(1−ヒドロキシ−シクロブチル)−アセトアミド;
trans−1−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(S)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル−アセトアミド;
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trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(S)−テトラヒドロ−ピラン−3−イル−アセトアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(R)−テトラヒドロ−ピラン−3−イル−アセトアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
からなる群より選択されるものならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルである。
1−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
1−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
1−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸−trans−N{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−ヒドロキシ−ブチルアミド;
(R)−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−ヒドロキシ−3−メチル−ブチルアミド;
(S)−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−ヒドロキシ−3−メチル−ブチルアミド;
1−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
(R)−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−ヒドロキシ−プロピオンアミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
テトラヒドロ−フラン−2−カルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−4−モルホリン−4−イル−ベンズアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−4−フルオロ−ベンズアミド;
キノリン−4−カルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−ニコチンアミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
クロマン−3−カルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アセトアミド;
1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1,6−チオフェン−3−カルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
シクロブタンカルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−メタンスルホニル−アセトアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
1−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
3−メチル−オキセタン−3−カルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−4−シアノ−ベンズアミド;
3−クロロ−シクロブタンカルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−アセトアミド;
1−メトキシ−シクロプロパンカルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−メトキシ−2−メチル−プロピオンアミド;
(R)−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−メトキシ−3−メチル−ブチルアミド;
(S)−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−メトキシ−3−メチル−ブチルアミド;
2,2,2−トリフルオロ−エタンスルホン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
N−trans{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−ベンゼンスルホンアミド;
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド;
2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
N−trans−3−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−1,1−ジメチル−ウレア;
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−フルオロ−アセトアミド;
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(3−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド;
N−trans−1{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−3−(4−クロロ−フェニル)−ウレア;
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−N,N−ジメチル−スルファミド;
モルホリン−4−スルホン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ(2,2−D2)−[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(S)−[1,4]ジオキサン−2−イル−アセトアミド;
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ(2,2−D2)[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−メトキシ−アセトアミド;
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ(2,2−D2)[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−イソブチルアミド;
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ(2,2−D2)−[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオンアミド;
(R)−N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ(2,2−D2)−[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−メトキシプロパンアミド
からなる群より選択されるものならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルである。
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−[1,4]ジオキサン−2−イル−アセトアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(S)−[1,4]ジオキサン−2−イル−アセトアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−メトキシ−アセトアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−アセトアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオンアミド;
trans−(R)−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−メトキシ−プロピオンアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(R)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル−アセトアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
1−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
1−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸−trans−N{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
キノリン−4−カルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
クロマン−3−カルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アセトアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ(2,2−D2)−[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(S)−[1,4]ジオキサン−2−イル−アセトアミド;
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ(2,2−D2)−[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオンアミドからなる群より選択されるものならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルである。
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオンアミド;
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ(2,2−D2)−[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオンアミドからなる群より選択されるものならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルである。
a) 式(V):
で示される化合物と、式R1(CH2)nC(O)OH、R1(CH2)nC(O)ORもしくはR1(CH2)nS(O)2Clで示される化合物との反応[式中、n、R1、R2、R3及びR4は、先に定義したとおりであり、そしてRは、アルキルである];又は
b) 式(II):
で示される化合物と式(VI):
で示される化合物との反応[式中、n、Y、R1、R2、R3及びR4は、先に定義したとおりである]を含む。
tert−ブチル ピペラジン−1−カルボキシラート(1.11g、5.97mmol)を、トルエン(15.0mL)中の4−ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール(1g、4.97mmol)の溶液に加えた。得られた懸濁液を、アルゴン流を使用して脱気した。炭酸セシウム(2.27g、558μL、6.96mmol)、ラセミ−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(232mg、373μmol、当量:0.075)及び酢酸パラジウム(II)(55.8mg、249μmol)を、この混合物に加えた。次に、この反応物を、100℃で一晩加熱した。反応物を、室温に冷却し、水 40mLを加え、そしてこの混合物を、酢酸エチルで抽出した(2×80mL)。有機層を、MgSO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘプタン中0%〜50% EtOAc)により精製して、tert−ブチル 4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラートを白色の固体として得た(1.15g、75%)。MS (ISP) m/z = 307.4 [(M+H)+]。
50mLフラスコ内で、tert−ブチル 4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(1.145g、3.74mmol)を、ジクロロメタンM(20mL)と合わせて、無色の溶液を得た。塩酸溶液、ジオキサン中4M(9.34mL、37.4mmol)を加え、そして反応混合物を、室温で4時間撹拌した。ジイソプロピルエーテル15mLを加え、そしてこの混合物を、0℃で5分間撹拌した。沈殿物を、濾過により回収し、ジイソプロピルエーテル 2mLで洗浄し、そして乾燥させて、標記化合物を白色の固体として得た(0.955g、100%)。MS (ISP) m/z = 207.4 [(M+H)+]。
ジクロロメタン(38mL)及びメタノール(7.6mL)中の1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)ピペラジン塩酸塩(0.950g、3.91mmol)の撹拌した溶液に、市販のtrans−tert−ブチル−4−(2−オキソエチル)−シクロヘキシルカルバマート(1.23g、5.09mmol)及びトリエチルアミン(0.376g、0.518mL、3.72mmol)を室温で加え、そしてこの溶液を、120分間撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.49g、7.05mmol)を少量ずつ加え、そしてこの混合物を、室温で16時間撹拌した。この溶液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液(75mL)に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した(2×50mL)。合わせた有機層を、乾燥させ(MgSO4)、そして蒸発させた。この粗物質を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/MeOH 0〜10%)により精製して、trans−{4−[2−(4−ベンゾフラン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを白色の固体として得た(1.53g、91%)、MS (ISP) m/z = 432.5 [(M+H)+]。
ジクロロメタン(20mL)中のtrans−{4−[2−(4−ベンゾフラン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.53g、3.48mmol)の混合物に、塩酸溶液(ジオキサン中4M、8.69mL、34.8mmol)を室温で加え、そして混合物を、2時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、ジイソプロピルエーテル(15mL)を加え、そしてこの混合物を、室温で10分間撹拌した。沈殿物を、濾過により回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、標記化合物を白色の固体として得た(1.3g、100%)、MS (ISP) m/z = 332,2 [(M+H)+]。
100mL丸底フラスコ内で、3−ブロモベンゼン−1,2−ジオール(500mg、2.65mmol、当量:1.00)を、DMF(10mL)と合わせて、無色の溶液を得た。ジブロモメタン−D2(698mg、3.97mmol、当量:1.5)及びCs2CO3(2.15g、6.61mmol、当量:2.5)を加えた。反応混合物を、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を、H2O 25mLに注ぎ、そしてEtOAcで抽出した(3×50mL)。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20、ヘプタン中0%〜30% EtOAc)により精製して、4−ブロモ(2,2−D2)−1,3−ベンゾジオキソールを無色の液体として得た(423mg、78.8%)、MS (GC-EI-MS) m/z = 202.0。
標記化合物を、中間体Aからの工程Aに従って、4−ブロモ(2,2−D2)−1,3−ベンゾジオキソール(200mg、0.985mmol)及びtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラートを使用して調製し、白色の固体を得た(244mg、80.3%)、MS (ISP) m/z = 309.1 [(M+H)+]。
標記化合物を、中間体Aからの工程Bに従って、4−ベンゾ(2,2−D2)−[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(240mg、0.778mmol)を使用して調製し、白色の固体を得た(200mg、105%)、MS (ISP) m/z = 209.1 [(M+H)+]。
標記化合物を、中間体Aからの工程Cに従って、1−ベンゾ(2,2−D2)−[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン塩酸塩(195mg、0.797mmol)及びtrans−tert−ブチル−4−(2−オキソエチル)−シクロヘキシルカルバマートを使用して調製し、白色の固体を得た(244mg、70.6%)、MS (ISP) m/z = 434.4 [(M+H)+]。
標記化合物を、中間体Aからの工程Bに従って、{4−[2−(4−ベンゾ(2,2−D2)−[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(240mg、0.554mmol)を使用して調製し、白色の固体として得た(238mg、116%)、MS (ISP) m/z = 334.1 [(M+H)+]。
実施例1:
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アセトアミド
DMF(1mL)中のtrans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド(中間体A)(50mg、0.136mmol)の撹拌した混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(62mg、0.0831mL、0.476mmol)、酢酸(9.8mg、9.33μL、0.163mmol)及びTBTU(52.4mg、0.163mmol)を加えた。混合物を、室温で4時間撹拌し、そして氷/水(0.5mL)に注いだ。この粗反応混合物を、減圧下で濃縮した。反応混合物を、飽和NaHCO3で溶解し(1×10mL)、そしてジクロロメタンで抽出した(2×20mL)。有機層を、MgSO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ジクロロメタン中0%〜20% MeOH)により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(53mg、62%)、MS (ISP) m/z = 374.3 [(M+H)+]。
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−3−メトキシ−プロピオンアミド
標記化合物、オフホワイトの固体(36mg、64%)、MS (ISP) m/z = 418.4 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(50mg、0.136mmol)及び3−メトキシプロピオン酸から調製した。
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−[1,4]ジオキサン−2−イル−アセトアミド
標記化合物、オフホワイトの固体(39mg、63%)、MS (ISP) m/z = 460.5 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(50mg、0.136mmol)、及びTetrahedron Vol. 45, 1989, pp. 69-76に報告されているようにして調製したラセミ[1,4]ジオキサン−2−イル−酢酸エチルエステルのけん化から得たrac−(1,4−ジオキサン−2−イル)−酢酸から調製した。
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(S)又は(R)[1,4]ジオキサン−2−イル−アセトアミド
標記化合物、白色の固体(10mg、41%)、MS (ISP) m/z = 460.4 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(20mg、0.0543mmol)、及びrac−[1,4]ジオキサン−2−イル−酢酸ベンジルエステルのキラル分離(ヘプタン中25%のEtOHを用いたChiralpak ADカラムを使用した)及びベンジルエステルを取り除くための水素化から得たキラル(S)又は(R)−2−(1,4−ジオキサン−2−イル)酢酸から、調製した。
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(R)又は(S)−[1,4]ジオキサン−2−イル−アセトアミド
標記化合物、白色の固体(9mg、36%)、MS (ISP) m/z = 460.5 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(20mg、0.0543mmol)、及びrac−[1,4]ジオキサン−2−イル−酢酸ベンジルエステルのキラル分離(ヘプタン中25%のEtOHを用いたChiralpak ADカラムを使用した)及びベンジルエステルを取り除くための水素化から得たキラル(R)−又は(S)−2−(1,4−ジオキサン−2−イル)酢酸から、調製した。
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−アセトアミド
標記化合物、白色の固体(11mg、44%)、MS (ISP) m/z = 444.4 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(20mg、0.0543mmol)及び2−(テトラヒドロフラン−2−イル)酢酸から調製した。
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−プロピオンアミド
標記化合物、白色の固体(10mg、48%)、MS (ISP) m/z = 388.3 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(20mg、0.0543mmol)及びプロピオン酸から調製した。
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−シクロプロピル−アセトアミド
標記化合物、白色の固体(11.5mg、51%)、MS (ISP) m/z = 414.3 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(20mg、0.0543mmol)及び2−シクロプロピル酢酸から調製した。
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−メトキシ−アセトアミド
標記化合物、白色の固体(10.3mg、47%)、MS (ISP) m/z = 404.5 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(20mg、0.0543mmol)及び2−メトキシ酢酸から調製した。
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−ヒドロキシ−アセトアミド
標記化合物、白色の固体(11mg、50%)、MS (ISP) m/z = 390.3 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(20mg、0.0543mmol)及び2−ヒドロキシ酢酸から調製した。
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド
標記化合物、白色の固体(17mg、72%)、MS (ISP) m/z = 436.3 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(20mg、0.0543mmol)及び安息香酸から調製した。
trans−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−カルバミン酸メチルエステル
標記化合物を、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(25mg、0.068mmol)、及びジクロロメタン(1mL)中のトリエチルアミン(20.6mg、28.4μL、204μmol)から調製した。メチルカルボノクロリダート(7.06mg、5.78μL、0.075μmol)を、混合物に加え、0℃で撹拌した。氷浴を取り外し、そして反応混合物を、室温で1時間撹拌した。この反応物を、ジクロロメタンで希釈し、そして飽和NaHCO3(4mL)でクエンチした。水層を、DCMで抽出した(1×5mL)。有機層を、MgSO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ジクロロメタン中0%〜15% MeOH)により精製して、標記化合物を白色の固体として得た(9mg、34%)、MS (ISP) m/z = 390.3 [(M+H)+]。
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−アセトアミド
標記化合物、白色の固体(17mg、54%)、MS (ISP) m/z = 455.5 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(25.8mg、0.070mmol)及び2−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)酢酸から調製した。
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−シアノ−アセトアミド
標記化合物、白色の固体(9mg、32%)、MS (ISP) m/z = 399.5 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(25.8mg、0.070mmol)及び2−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)酢酸から調製した。
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、オフホワイトの固体(13.4mg、40%)、MS (ISP) m/z = 472.5 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(25.8mg、0.070mmol)及び2−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸から調製した。
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−3,3,3−トリフルオロ−プロピオンアミド
標記化合物、白色の固体(11mg、35%)、MS (ISP) m/z = 442.3 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(25.8mg、0.070mmol)及び3,3,3−トリフルオロプロパン酸から調製した。
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−イソブチルアミド
標記化合物、白色の固体(10mg、35%)、MS (ISP) m/z = 402.4 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(25.8mg、0.070mmol)及びイソ酪酸から調製した。
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−3−メチル−ブチルアミド
標記化合物、白色の固体(8.2mg、28%)、MS (ISP) m/z = 416.5 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(25.8mg、0.070mmol)及び3−メチルブタン酸から調製した。
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−ブチルアミド
標記化合物、白色の固体(9mg、31%)、MS (ISP) m/z = 402.3 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(25.8mg、0.070mmol)及び酪酸から調製した。
trans−2,2−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド
標記化合物、白色の固体(5mg、15%)、MS (ISP) m/z = 436.3 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(25.8mg、0.070mmol)及び2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸から調製した。
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−3−メトキシ−ブチルアミド
標記化合物、白色の固体(8mg、26%)、MS (ISP) m/z = 432.4 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(25.8mg、0.070mmol)及び3−メトキシブタン酸から調製した。
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−オキセタン−3−イル−アセトアミド
標記化合物、白色の固体(15.4mg、51.2%)、MS (ISP) m/z = 430.5 [(M+H)+]、融点190℃を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(25.8mg、0.070mmol)、及びWO2010031735(実施例47)に報告されているようにしてオキセタン−3−イリデン−酢酸メチルエステルから調製した2−(オキセタン−3−イル)酢酸メチルから、調製した。
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−((1R,3R)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド
標記化合物、白色の固体(14mg、42%)、MS (ISP) m/z = 472.6 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(25.8mg、0.070mmol)及び2−((1R,3R)−3−メトキシシクロペンチル)酢酸メチルから調製した。
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオンアミド
標記化合物、白色の固体(11.2mg、38.3%)、MS (ISP) m/z = 418.5 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(25.8mg、0.070mmol)及び2−ヒドロキシ−2−メチルプロパン酸から調製した。
trans(S)−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−メトキシ−プロピオンアミド
標記化合物、白色の固体(10.2mg、35%)、MS (ISP) m/z = 418.5 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(25.8mg、0.070mmol)及び(S)−2−メトキシプロパン酸から調製した。
trans(R)−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−メトキシ−プロピオンアミド
標記化合物、白色の固体(21mg、72%)、MS (ISP) m/z = 418.3 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(25.8mg、0.070mmol)及び(R)−2−メトキシプロパン酸から調製した。
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチルアミド
標記化合物、白色の固体(15mg、49.7%)、MS (ISP) m/z = 432.4 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(25.8mg、0.070mmol)及び3−ヒドロキシ−3−メチルブタン酸から調製した。
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(1−ヒドロキシ−シクロブチル)−アセトアミド
標記化合物、白色の固体(21mg、69.7%)、MS (ISP) m/z = 444.3 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(25mg、0.068mmol)及び1−ヒドロキシ−シクロプロパン−カルボン酸から調製した。1−ヒドロキシ−シクロプロパン−カルボン酸を、2−(1−ヒドロキシシクロブチル)酢酸エチル(16.1mg、0.102mmol)から、LiOH(3.66mg、0.153mmol)を用い、THF(200μL)、メタノール(200μL)及び水(200μL)の溶媒混合物中で4時間撹拌するけん化によって、調製した。カップリングに使用する粗1−ヒドロキシ−シクロプロパン−カルボン酸を、2N HClを用いて反応物をpH4に酸性化しそして減圧下で反応混合物を濃縮した後、得た。
trans−1−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド
標記化合物、白色の固体(78mg、69.1%)、MS (ISP) m/z = 416.3 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(100mg、0.272mmol)及び1−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸から調製した。
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(S)又は(R)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル−アセトアミド
標記化合物、白色の固体(22.4mg、78%)、MS (ISP) m/z = 458.5 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(25mg、0.068mmol)、及びrac−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ベンジルエステルのキラル分離(ヘプタン中25%のEtOHを用いたChiralpak ADカラムを使用した)及びベンジルエステルを取り除くための水素化から得たキラル(S)(又はR)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)酢酸から、調製した。
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(R)又は(S)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル−アセトアミド
標記化合物、白色の固体(22.5mg、72.3%)、MS (ISP) m/z = 458.4 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(25mg、0.068mmol)、及びラセミ酸混合物のキラル分離から得たキラル(R)(又はS)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)酢酸から調製した。
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(S)又は(R)−テトラヒドロ−ピラン−3−イル−アセトアミド
標記化合物、白色の固体(22.6mg、72.6%)、MS (ISP) m/z = 458.5 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(25mg、0.068mmol)、及びrac−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ベンジルエステルのキラル分離(ヘプタン中25%のEtOHを用いたChiralpak ADカラムを使用した)及びベンジルエステルを取り除くための水素化から得たキラル(S)又は(R)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)酢酸から、調製した。
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(R)又は(S)−テトラヒドロ−ピラン−3−イル−アセトアミド
標記化合物、白色の固体(21.6mg、69.4%)、MS (ISP) m/z = 458.4 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(25mg、0.068mmol)、及びキラル分離から得たキラル(R)又は(S)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)酢酸から調製した。
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
5mL丸底フラスコ内で、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(25mg、0.068mmol)を、ジクロロメタン(500μL)に溶解して、白色の懸濁液を得た。N,N−ジイソプロピルアミン(26.3mg、35.6μL、0.204mmol)を加えた。そして10分間撹拌した後、塩化メタンスルホニル(11.7mg、7.89μL、0.102mmol)を加え、そして反応混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応物を、飽和NaHCO315mLでクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した(3×20mL)。有機層を、MgSO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ジクロロメタン中0%〜15% MeOH)により精製して、標記化合物を白色の固体として得た(18mg、64.3%),MS (ISP) m/z = 410.3 [(M+H)+]。
1−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド
標記化合物、白色の固体(15mg、48.7%)、MS (ISP) m/z = 430.2 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド(中間体A)(30mg、68.1mmol)及び1−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸から調製した。
1−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド
標記化合物、白色の固体(17mg、53.5%)、MS (ISP) m/z = 444.3 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド(中間体A)(30mg、68.1mmol)及び1−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸から調製した。
1−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド
標記化合物,白色の固体(20mg、61%)、MS (ISP) m/z = 458.3 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド(中間体A)(30mg、68.1mmol)及び1−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸から調製した。
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−ヒドロキシ−ブチルアミド
標記化合物、白色の固体(15mg、50.1%)、MS (ISP) m/z = 418.3 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド(中間体A)(30mg、68.1mmol)及び2−ヒドロキシブタン酸から調製した。
(R)−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−ヒドロキシ−3−メチル−ブチルアミド
標記化合物、白色の固体(12.1mg、34.4%)、MS (ISP) m/z = 432.4 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(30mg、81.5mmol)及び(R)−2−ヒドロキシ−3−メチルブタン酸から調製した。
(S)−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−ヒドロキシ−3−メチル−ブチルアミド
標記化合物,白色の固体(9mg、25.6%),MS (ISP) m/z = 432.4[(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(30mg、81.5mmol)及び(S)−2−ヒドロキシ−3−メチルブタン酸から調製した。
1−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド
標記化合物、白色の固体(17.4mg、40.8%)、MS (ISP) m/z = 472.1 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(30mg、81.5mmol)及び1−メトキシシクロヘキサン−1−カルボン酸から調製した。
(R)−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−ヒドロキシ−プロピオンアミド
標記化合物、白色の固体(88.4mg、40.3%)、MS (ISP) m/z = 404.4 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(200mg、544mmol)及び(R)−2−ヒドロキシプロパン酸から調製した。
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド
標記化合物、白色の固体(29.5mg、81.6%)、MS (ISP) m/z = 444.3 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(30mg、81.5mmol)及びテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸から調製した。
テトラヒドロ−フラン−2−カルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド
標記化合物,白色の固体(24.3mg、69.4%),MS (ISP) m/z = 430 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(30mg、81.5mmol)及びテトラヒドロフラン−2−カルボン酸から調製した。
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−4−モルホリン−4−イル−ベンズアミド
標記化合物、白色の固体(16.3mg、38.4%)、MS (ISP) m/z = 421.4 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(30mg、81.5mmol)及び4−モルホリノ安息香酸から調製した。
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−4−フルオロ−ベンズアミド
標記化合物、白色の固体(23.8mg、64.4%)、MS (ISP) m/z = 454.3 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(30mg、81.5mmol)及び4−フルオロ安息香酸から調製した。
キノリン−4−カルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド
標記化合物、白色の固体(14.2mg、35.8%)、MS (ISP) m/z = 487.4 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(xmg、xmmol)及びキノリン−4−カルボン酸から調製した。
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−ニコチンアミド
標記化合物、白色の固体(18.3mg、51.4%)、MS (ISP) m/z = 437.3 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(30mg、81.5mmol)及びニコチン酸から調製した。
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド
標記化合物、白色の固体(19mg、47.2%)、MS (ISP) m/z = 494.3 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(30mg、81.5mmol)及び2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボン酸から調製した。
クロマン−3−カルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド
標記化合物、白色の固体(26mg、64.9%)、MS (ISP) m/z = 492.3 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(30mg、81.5mmol)及びクロマン−3−カルボン酸から調製した。
2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アセトアミド
標記化合物、白色の固体(26mg、64.6%)、MS (ISP) m/z = 494.3 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(30mg、81.5mmol)及び2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)酢酸から調製した。
1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1,6−チオフェン−3−カルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド
標記化合物、白色の固体(22.4mg、57.5%)、MS (ISP) m/z = 478.1 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(30mg、81.5mmol)及び1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−カルボン酸から調製した。
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド
標記化合物、白色の固体(21mg、56.3%)、MS (ISP) m/z = 458.3 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(30mg、81.5mmol)及び2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)酢酸から調製した。
シクロブタンカルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド
標記化合物、白色の固体(22.1mg、65.5%)、MS (ISP) m/z = 414.2 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(30mg、81.5mmol)及びシクロブタンカルボン酸から調製した。
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−メタンスルホニル−アセトアミド
標記化合物、白色の固体(22.6mg、61.4%)、MS (ISP) m/z = 452.1 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(30mg、81.5mmol)及び2−(メチルスルホニル)酢酸から調製した。
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、白色の固体(27.1mg、68.4%)、MS (ISP) m/z = 486.4 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(30mg、81.5mmol)及び(trans−4−メトキシシクロヘキシル)酢酸(W2009/013212 73頁に記載されているように合成した)から調製した。
1−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド
標記化合物、白色の固体(26.2mg、67.5%)、MS (ISP) m/z = 457.3 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(30mg、92.5mmol)及び1−メチルピペリジン−4−カルボン酸から調製した。
3−メチル−オキセタン−3−カルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド
標記化合物、白色の固体(19mg、52%)、MS (ISP) m/z = 430.2 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(30mg、81.5mmol)及び3−メチルオキセタン−3−カルボン酸から調製した。
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−4−シアノ−ベンズアミド
標記化合物、白色の固体(22.6mg、60.2%)、MS (ISP) m/z = 461.3 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(30mg、81.5mmol)及び4−シアノ安息香酸から調製した。
3−クロロ−シクロブタンカルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド
標記化合物、白色の固体(13mg、35.6%)、MS (ISP) m/z = 448.2 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(30mg、81.5mmol)及び3−クロロシクロブタンカルボン酸から調製した。
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−アセトアミド
標記化合物、白色の固体(22.5mg、58.5%)、MS (ISP) m/z = 472.3 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(30mg、81.5mmol)及び2−(4−メチルピペラジン−1−イル)酢酸から調製した。
1−メトキシ−シクロプロパンカルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド
THF(500μL)中のtrans−1−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド(20mg、48.1μmol、当量:1.00)に、NaH(3.37mg、84.2μmol、当量:1.75)及びヨウ化メチル(17.1mg、7.52μL、120μmol、当量:2.5)を加えた。2時間後、反応混合物を、水(300μL)で希釈した。この粗反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、飽和NaHCO35mLで懸濁し、そしてジクロロメタンで抽出した(2×10mL)。有機層を、MgSO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ジクロロメタン中0%〜15%MeOH)により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(12.1mg、58.5%)、MS (ISP) m/z = 430.2 [(M+H)+]。
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−メトキシ−2−メチル−プロピオンアミド
標記化合物、白色の固体(3mg、13.1%)、MS (ISP) m/z = 432.4 [(M+H)+]を、実施例62の一般的方法に従って、N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオンアミド(20mg、47.9mmol)及びヨウ化メチルから調製した。
(R)−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−メトキシ−3−メチル−ブチルアミド
標記化合物、白色の固体(6mg、50.5%)、MS (ISP) m/z = 446.3 [(M+H)+]を、実施例62の一般的方法に従って、(R)−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−ヒドロキシ−3−メチル−ブチルアミド(11.5mg、26.6mmol)及びヨウ化メチルから調製した。
(S)−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−メトキシ−3−メチル−ブチルアミド
標記化合物、白色の固体(5.7mg、69%)、MS (ISP) m/z = 446.4 [(M+H)+]を、実施例62の一般的方法に従って、(S)−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−ヒドロキシ−3−メチル−ブチルアミド(8mg、18.5mmol)及びヨウ化メチルから調製した。
2,2,2−トリフルオロ−エタンスルホン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド
ジクロロメタン(500μL)中のN−trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(30mg、81.5μmol、当量:1.00)の撹拌した混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(31.6mg、42.7μL、245μmol、当量:3)及び2,2,2−トリフルオロエタンスルホニルクロリド(22.3mg、122μmol)を室温で加えた。この混合物を、室温で一晩撹拌した。この粗反応物を、飽和NaHCO35mLで希釈し、そしてDCMで抽出した(2×10mL)。有機層を、MgSO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、DCM中0%〜10%MeOH)により精製して、標記化合物を白色の固体として得た(16mg、41.1%)、MS (ISP) m/z = 478.1 [(M+H)+]。
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、白色の固体(24mg、62.4%)、MS (ISP) m/z = 472.3 [(M+H)+]を、実施例66の一般的方法に従って、N−trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(30mg、81.5μmol)及びベンゼンスルホニルクロリドから調製した。
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、白色の固体(22mg、55.1%)、MS (ISP) m/z = 490.1 [(M+H)+]を、実施例66の一般的方法に従って、N−trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(30mg、81.5μmol)及び4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリドから調製した。
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド
標記化合物、白色の固体(23mg、59.3%)、MS (ISP) m/z = 476.1 [(M+H)+]を得た。実施例66の一般的方法に従って、N−trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(30mg、81.5μmol)及び1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリドから調製した。
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド
ジクロロメタン(500μL)中のN−trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(30mg、81.5μmol、当量:1.00)の撹拌した混合物に、0℃で、トリエチルアミン(16.5mg、22.7μL、163μmol、当量:2)及び2,2,2−トリフルオロ酢酸無水物(85.6mg、56.7μL、408μmol、当量:5)を加えた。この混合物を、0℃で1時間撹拌した。この反応混合物を、飽和NaHCO310mLでクエンチし、そしてDCMで抽出した(3×15mL)。有機層を、MgSO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、DCM中0%〜10%MeOH)により精製して、標記化合物を白色の固体として得た(23mg、66%),MS (ISP) m/z = 428.1 [(M+H)+]。
2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド
DCM(1mL)中のN−trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(31.1mg、85μmol)の撹拌した混合物に、室温でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(110mg、148μL、850μmol、当量:10)及びトリホスゲン(27.7mg、93.5μmol、当量:1.1)を注意深く加え、そしてこの溶液を、室温で30分間撹拌した。インドリン(12.2mg、102μmol、当量:1.2)を加え、そして室温で30分間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO310mLでクエンチし、そしてDCMで抽出した(3×15mL)。有機層を、MgSO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、DCM中0%〜10%MeOH)により精製して、標記化合物を白色の固体として得た(27.6mg、68.1%)、MS (ISP) m/z = 477.2 [(M+H)+]。
N−trans−3−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−1,1−ジメチル−ウレア
標記化合物、白色の固体(14.7mg、42.9%)、MS (ISP) m/z = 403.5[(M+H)+]を、実施例71の一般的方法に従って、N−trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(31.1mg、85μmol)及びジメチルアミン塩酸塩から調製した。
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−フルオロ−アセトアミド
ジオキサン(1mL)中の2−フルオロ酢酸メチル(11.3mg、122μmol、当量:1.5)及びKOSiMe3(20.9mg、163μmol、当量:2)の混合物を、室温で一晩撹拌した。N−trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(30mg、81.5μmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(42.2mg、57.0μL、326μmol、当量:4)及びTBTU(39.3mg、122μmol、当量:1.5)を加えた。反応混合物を、室温で4時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3で溶解し(1×10mL)、そしてジクロロメタンで抽出した(2×20mL)。有機層を、MgSO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ジクロロメタン中0%〜20% MeOH)により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(17.2mg、53.9%)、MS (ISP) m/z = 392.3 [(M+H)+]。
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(3−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド
標記化合物、白色の固体(8.8mg、17.5%)、MS (ISP) m/z = 458.3 [(M+H)+]を、実施例73の一般的方法に従って、N−trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(30mg、81.5μmol)及びtrans−(3−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−酢酸メチルエステルから調製した。
N−trans−1−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−3−(4−クロロ−フェニル)−ウレア
アセトニトリル(800μL)中のtrans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(25mg、75.4μmol)の撹拌した混合物に、1−クロロ−4−イソシアナートベンゼン(12.7mg、83.0μmol、当量:1.1)を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3で溶解し(1×10mL)、そしてジクロロメタンで抽出した(2×20mL)。有機層を、MgSO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ジクロロメタン中の0%〜20% MeOH)により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(28.3mg、77.4%)、MS (ISP) m/z = 485.2 [(M+H)+]。
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−N,N−ジメチル−スルファミド
アセトニトリル(1mL)中のN−trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(31.3mg、85μmol)の撹拌した混合物に、ジメチルスルファモイルクロリド(18.4mg、128μmol、当量:1.5)及びDABCO(33.4mg、298μmol、当量:3.5)を加えた。反応混合物を、室温で24時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3で溶解し(1×10mL)、そしてジクロロメタンで抽出した(2×20mL)。有機層を、MgSO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ジクロロメタン中0%〜20% MeOH)により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た(22.8mg、61.2%)、MS (ISP) m/z = 439.3 [(M+H)+]。
モルホリン−4−スルホン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド
標記化合物、白色の固体(24.6mg、60.2%)、MS (ISP) m/z = 481.2 [(M+H)+]を、実施例76の一般的方法に従って、N−trans−4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体A)(30mg、81.5μmol)及びモルホリン−4−スルホニルクロリドから調製した。
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ(2,2−D2)−[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(S)−[1,4]ジオキサン−2−イル−アセトアミド
標記化合物、白色の固体(66.8mg、72.7%)、MS (ISP) m/z = 462.4 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、4−[2−(4−ベンゾ(2,2−D2)−[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体B)(70mg、189μmol)、及びrac−[1,4]ジオキサン−2−イル−酢酸ベンジルエステルのキラル分離(ヘプタン中25%のEtOHを用いたChiralpak ADカラムを使用した)及びベンジルエステルを取り除くための水素化から得たキラル(S)−2−(1,4−ジオキサン−2−イル)酢酸から、調製した。
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ(2,2−D2)[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−メトキシ−アセトアミド
標記化合物、白色の固体(16.8mg、58.2%)、MS (ISP) m/z = 406.4 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、4−[2−(4−ベンゾ(2,2−D2)−[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体B)(25mg、67.6μmol)及び2−メトキシ酢酸から調製した。
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ(2,2−D2)[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−イソブチルアミド
標記化合物、白色の固体(16.1mg、56.1%)、MS (ISP) m/z = 404.3 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、4−[2−(4−ベンゾ(2,2−D2)−[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体B)(25mg、67.6μmol)及びイソ酪酸から調製した。
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ(2,2−D2)−[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオンアミド
標記化合物,白色の固体(65.6mg、57.8%),MS (ISP) m/z = 420.4 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、4−[2−(4−ベンゾ(2,2−D2)−[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体B)(95mg、257μmol)及び2−ヒドロキシ−2−メチルプロパン酸から調製した。
(R)−N−trans{4−[2−(4−ベンゾ(2,2−D2)−[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−メトキシプロパンアミド
標記化合物、白色の固体(57.9mg、69.3%)、MS (ISP) m/z = 420.3 [(M+H)+]を、実施例1の一般的方法に従って、4−[2−(4−ベンゾ(2,2−D2)−[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体B)(70mg、189μmol)及び(R)−2−メトキシプロパン酸から調製した。
5−HT2A、D3及びD2受容体に結合する本化合物の能力を、HEK−293 EBNA細胞において選択的に発現されたクローン化受容体に結合する放射性リガンドを使用して、決定した。
HEK293 EBNA細胞を、それぞれ、ヒトD2もしくはD3受容体又はヒト5−HT2A受容体についてコード化する発現プラスミドで一過性にトランスフェクトした。この細胞を、トランスフェクションの48時間後に収集し、冷PBSで3回洗浄し、そして使用前に−80℃で保存した。そのペレットを、10mM EDTAを含む冷50mM トリス−HCl緩衝液(pH7.4)に懸濁し、そしてPolytron(Kinematica AG, Basel, Switzerland)を用いて20〜30秒間、12.000rpmで均質化した。48.000×g、4℃で30分間の遠心分離後、ペレットを、0.1mM EDTAを含む冷10mM トリス−HCl緩衝液(pH7.4)に再懸濁し、均質化し、そして先のように遠心分離した。このペレットをさらに、より少ない容量の、0.1mM EDTAを含む氷冷10mM トリス−HCl緩衝液(pH7.4)に再懸濁し、そしてPolytronを用いて20〜30秒間、12.000rpmで均質化した。このホモジェネートのタンパク質含有量を、標準としてγ−グロブリンを使用し、製造業者の指示に従って、バイオラッド(ブラッドフォード)プロテインアッセイ(Bio-Rad(Bradford)Protein Assay)(Biorad Laboratories GmbH, Munchen, Germany)で測定した。このホモジェネートを、アリコートで、−80℃で保存し、そして使用の直前に解凍した。
膜の調製物のアリコートを、室温で解凍し、アッセイ緩衝液(D2、D3:50mM トリス−HCl、120mM NaCl、5mM MgCl2、1mM EDTA、5mM KCl、1.5mM CaCl2、pH=7.4;5−HT2A:50mM トリス−HCl、10mM MgCl2、1mM EGTA、pH=7.4)に再懸濁し、Polytronを用いて20〜30秒間、12.000rpmで均質化し、そしてそれぞれ約7.5μgタンパク質/ウェル(D2、D3)及び15μgタンパク質/ウェル(5−HT2A)の最終濃度に調整した。
ある濃度の競合化合物の各々二つ組についてCPM値を平均し(y1)、次に%特異的結合を、式(((y1−非特異的)/(全結合−非特異的))×100)によって算出した。グラフに、Levenberg-Marquardtアルゴリズムを使用してデータを繰り返しプロットする曲線当てはめプログラム、XLfitを使用して、%特異的結合をプロットした。使用した単一部位競合分析式は、y=A+((B−A)/(1+((x/C)D)))であり、式中、yは、%特異的結合であり、Aは、最小値yであり、Bは、最大値yであり、Cは、IC50であり、xは、競合化合物の濃度のlog10であり、そしてDは、曲線の傾き(ヒル係数)である。これらの曲線から、IC50(放射性リガンドの50%特異的結合が置き換えられた阻害濃度)及びヒル係数を決定した。親和性定数(Ki)を、Cheng-Prusoff式:Ki=(IC50/1+([L]/Kd)[式中、[L]は、放射性リガンドの濃度であり、そしてKdは、飽和等温式により決定されたとおりの受容体における放射性リガンドの解離定数である]を使用して算出した。
Claims (26)
- 式(I):
[式中、
nは、0、1、2又は3であり;
Yは、−C(O)−又は−S(O)2−であり;
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−NR7R8、−C(O)−NR7R8又は−S(O)2−R7であり;
ここで、アルキル、ハロアルキル及びアルコキシは、1、2又は3個の独立したR5で場合により置換されており;そして
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、1、2又は3個の独立したR6で場合により置換されており;
R2、R3、R4は、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はハロアルコキシであり;
R5は、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、1、2又は3個の独立したR6で場合により置換されており;
R6は、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり;
R7、R8は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ハロゲンで置換されているアリール、又はヘテロアリールである]で示される化合物;ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル;ならびにその重水素化された類似体。 - nが、0、1、2又は3であり;
Yが、−C(O)−又は−S(O)2−であり;
R1が、水素、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−NR7R8、−C(O)−NR7R8又は−S(O)2−R7であり;
ここで、アルキル、ハロアルキル及びアルコキシは、1、2又は3個の独立したR5で場合により置換されており;そして
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、1、2又は3個の独立したR6で場合により置換されており;
R2、R3、R4が、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はハロアルコキシであり;
R5が、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、1、2又は3個の独立したR6で場合により置換されており;
R6が、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり;
R7、R8が、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール又はヘテロアリールである、請求項1記載の式(I)で示される化合物;ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。 - nが、0又は1である、請求項1〜3のいずれか記載の化合物。
- Yが、−C(O)−である、請求項1〜4のいずれか記載の化合物。
- Yが、−S(O)2−である、請求項1〜4のいずれか記載の化合物。
- R1が、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−NR7R8又は−S(O)2−R7であり;ここで、アルキルは、1、2又は3個の独立したR5で場合により置換されており;そしてここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、1、2又は3個の独立したR6で場合により置換されており;そしてここで、R5、R6、R7及びR8は、請求項1に記載したとおりである、請求項1及び3〜6のいずれか記載の化合物。
- R1が、水素、フルオロ、シアノ、エチル、ヒドロキシ−エチル、メトキシ−エチル、ヒドロキシ−n−プロピル、イソプロピル、ヒドロキシ−イソプロピル、メトキシ−イソプロピル、ヒドロキシル−イソブチル、メトキシ−イソブチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、シクロプロピル、ジフルオロ−シクロプロピル、ヒドロキシ−シクロプロピル、メトキシ−シクロプロピル、シクロブチル、クロロ−シクロブチル、ヒドロキシ−シクロブチル、ヒドロキシメチル−シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ−シクロペンチル、メトキシ−シクロペンチル、シクロヘキシル、ヒドロキシ−シクロヘキシル、メトキシ−シクロヘキシル、オキセタニル、メチル−オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−1,6−チオフェニル、1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1,6−チオフェニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、メチル−ピペラジニル、ピペリジニル、メチル−ピペリジニル、モルホリニル、ジオキサニル、フェニル、フルオロ−フェニル、シアノ−フェニル、モルホリニル−フェニル、イソオキサゾリル、メチル−イソオキサゾリル、イミダゾリル、メチル−イミダゾリル、ピリジニル、2,3−ジヒドロ−インドリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、キノリニル、クロマニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、クロロフェニルアミン、ジメチルアミン又はメチルスルホニルである、請求項1及び3〜7のいずれか記載の化合物。
- R2、R3及びR4が、水素である、請求項1〜8のいずれか記載の化合物。
- R5が、ヒドロキシ又はアルコキシである、請求項1〜9のいずれか記載の化合物。
- R6が、ハロゲン、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ又はヘテロシクロアルキルである、請求項1及び3〜10のいずれか記載の化合物。
- R6が、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ、メトキシ、オキソ又はモルホリニルである、請求項1及び3〜11のいずれか記載の化合物。
- R7及びR8が、水素、アルキル、及びハロゲンで置換されているアリールから独立に選択される、請求項1及び3〜12のいずれか記載の化合物。
- R7及びR8が、水素、メチル及びクロロフェニルから独立に選択される、請求項1及び3〜13のいずれか記載の化合物。
- 以下:
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アセトアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−3−メトキシ−プロピオンアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−[1,4]ジオキサン−2−イル−アセトアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(S)−[1,4]ジオキサン−2−イル−アセトアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(R)−[1,4]ジオキサン−2−イル−アセトアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−アセトアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−プロピオンアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−シクロプロピル−アセトアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−メトキシ−アセトアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド;
trans−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−カルバミン酸メチルエステル;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−アセトアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−シアノ−アセトアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−3,3,3−トリフルオロ−プロピオンアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−イソブチルアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−3−メチル−ブチルアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−ブチルアミド;
trans−2,2−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−3−メトキシ−ブチルアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−オキセタン−3−イル−アセトアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−((1R,3R)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオンアミド;
trans−(S)−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−メトキシ−プロピオンアミド;
trans−(R)−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−メトキシ−プロピオンアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチルアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(1−ヒドロキシ−シクロブチル)−アセトアミド;
trans−1−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(S)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル−アセトアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(R)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル−アセトアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(S)−テトラヒドロ−ピラン−3−イル−アセトアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(R)−テトラヒドロ−ピラン−3−イル−アセトアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミドからなる群より選択される、請求項1〜14のいずれか記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。 - 以下:
1−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
1−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
1−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−ヒドロキシ−ブチルアミド;
(R)−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−ヒドロキシ−3−メチル−ブチルアミド;
(S)−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−ヒドロキシ−3−メチル−ブチルアミド;
1−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
(R)−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−ヒドロキシ−プロピオンアミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
テトラヒドロ−フラン−2−カルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−4−モルホリン−4−イル−ベンズアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−4−フルオロ−ベンズアミド;
キノリン−4−カルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−ニコチンアミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
クロマン−3−カルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アセトアミド;
1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1,6−チオフェン−3−カルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
シクロブタンカルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−メタンスルホニル−アセトアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
1−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
3−メチル−オキセタン−3−カルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−4−シアノ−ベンズアミド;
3−クロロ−シクロブタンカルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−アセトアミド;
1−メトキシ−シクロプロパンカルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−メトキシ−2−メチル−プロピオンアミド;
R−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−メトキシ−3−メチル−ブチルアミド;
(S)−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−メトキシ−3−メチル−ブチルアミド;
2,2,2−トリフルオロ−エタンスルホン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
N−trans{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−ベンゼンスルホンアミド;
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド;
2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
N−trans−3−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−1,1−ジメチル−ウレア;
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−フルオロ−アセトアミド;
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(3−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド;
N−trans−1−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−3−(4−クロロ−フェニル)−ウレア;
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−N,N−ジメチル−スルファミド;
モルホリン−4−スルホン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ(2,2−D2)−[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(S)−[1,4]ジオキサン−2−イル−アセトアミド;
N−trans{4−[2−(4−ベンゾ(2,2−D2)[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−メトキシ−アセトアミド;
N−trans{4−[2−(4−ベンゾ(2,2−D2)[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−イソブチルアミド;
N−trans{4−[2−(4−ベンゾ(2,2−D2)−[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオンアミド;
R−N−trans{4−[2−(4−ベンゾ(2,2−D2)−[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−メトキシプロパンアミドからなる群より選択される、請求項1〜14のいずれか記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。 - 以下:
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−[1,4]ジオキサン−2−イル−アセトアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(S)−[1,4]ジオキサン−2−イル−アセトアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−メトキシ−アセトアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−ベンズアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−アセトアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオンアミド;
trans−(R)−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−メトキシ−プロピオンアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(R)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル−アセトアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
1−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
1−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸−trans−N{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
キノリン−4−カルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
クロマン−3−カルボン酸−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド;
2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アセトアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
trans−N−{4−[2−(4−ベンゾ(2,2−D2)−[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−(S)−[1,4]ジオキサン−2−イル−アセトアミド;
N−trans{4−[2−(4−ベンゾ(2,2−D2)−[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオンアミドからなる群より選択される、請求項1〜16のいずれか記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。 - 請求項18の方法によって得られる、請求項1〜17のいずれか記載の化合物。
- 請求項1〜18のいずれか記載の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む、医薬組成物。
- 医薬としての使用のための、請求項1〜18のいずれか記載の化合物。
- 精神障害、うつ病、不安症、薬物嗜癖、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害(ここで、精神障害は、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び/又は認知症状、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびに偏執症及び妄想を含む他の精神病を含む)の治療又は予防のための、請求項1〜18のいずれか記載の化合物。
- 精神障害、うつ病、不安症、薬物嗜癖、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害(ここで、精神障害は、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び/又は認知症状、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびに偏執症及び妄想を含む他の精神病を含む)の治療又は予防のための方法であって、請求項1〜18のいずれか記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む、方法。
- 精神障害、うつ病、不安症、薬物嗜癖、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害(ここで、精神障害は、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び/又は認知症状、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびに偏執症及び妄想を含む他の精神病を含む)の治療又は予防に有用な医薬の製造のための、請求項1〜18のいずれか記載の化合物の使用。
- 精神障害、うつ病、不安症、薬物嗜癖、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害(ここで、精神障害は、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び/又は認知症状、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびに偏執症及び妄想を含む他の精神病を含む)の治療又は予防のための、請求項1〜18のいずれか記載の化合物の使用。
- 先に記載の発明。
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