JP5087631B2 - ５−ｈｔ２ａ及びｄ３受容体のデュアルモジュレーターのエーテル誘導体 - Google Patents

５−ｈｔ２ａ及びｄ３受容体のデュアルモジュレーターのエーテル誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP5087631B2
JP5087631B2 JP2009535053A JP2009535053A JP5087631B2 JP 5087631 B2 JP5087631 B2 JP 5087631B2 JP 2009535053 A JP2009535053 A JP 2009535053A JP 2009535053 A JP2009535053 A JP 2009535053A JP 5087631 B2 JP5087631 B2 JP 5087631B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
ethyl
cyclohexyl
piperidin
phenoxy
trans
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2009535053A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2010508319A (ja
Inventor
ゴッビ，ルカ・クラウディオ
ヤーシュケ，ゲオルク
ロッシュ，オリヴィエ
ロドリゲス・サルミエント，ロサ・マリア
スチュワード，ルシンダ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38962066&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP5087631(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JP2010508319A publication Critical patent/JP2010508319A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5087631B2 publication Critical patent/JP5087631B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

特に本発明は、一般式Ｉ：
Figure 0005087631
[式中、
Ａは、アリール、又は５〜１２員のヘテロアリール（場合により、
ハロゲン、
シアノ、
Ｃ１−６−アルキル（場合により、シアノ又はＣ１−６−アルコキシにより置換されている）
Ｃ１−６−アルコキシ、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキルで置換されている）であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６−アルキル（場合により、一つ以上のハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ、又は場合によりハロゲンにより置換されているアリールによって置換されている）であるか、又は
Ｃ３−１０−シクロアルキル（場合により、一つ以上のＲａにより置換されている）であるか、又は
５〜１２員のヘテロシクロアルキル（場合により、一つ以上のＲａにより置換されている）であるか、又は
アリール（場合により、一つ以上のＲａにより置換されている）であるか、又は
５〜１２員のヘテロアリール（場合により、一つ以上のＲａにより置換されている）であるか、又は
−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂは、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり、そしてＲｃは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、又は場合により一つ以上のＲａにより置換されているアリールである）であり、
ここで、Ｒａは、
ハロゲン、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、
シアノ、
オキソ、
Ｃ１−６−アルキル（場合により、ハロゲンにより置換されているアリールにより置換されている）、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ１−６−アルコキシ（場合により、Ｃ１−６−アルキルにより場合により置換されている５〜６員のヘテロアリールにより置換されている）、
−ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１−６−アルキル、
５〜６員のヘテロシクロアルキル、又は
５〜６員のヘテロアリール（場合により、Ｃ１−６−アルキル又はオキソにより置換されている）から選択され；
Ｒ２は、Ｈ又はＯＨである]で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
驚くべきことに、本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、セロトニン５−ＨＴ２ａ及びドーパミンＤ３受容体のデュアルモジュレーターであることが見出された。
本発明の化合物は、ドーパミンＤ３及びセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン；５−ＨＴ）５−ＨＴ２Ａ受容体に対して高い親和性を有し、精神障害、そして同様に、うつ病及び不安症、薬物依存症、認知症及び記憶障害などの他の疾患の処置に効果的であると考えられている。精神障害はあらゆる疾患を包含し、統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害、躁病、精神性うつ病、及び妄想性障害及び錯覚を伴う他の精神病を含む。
特に、統合失調症は、陽性症状（すなわち、錯覚及び幻覚）、及び陰性症状（すなわち、快感消失、思考及び会話の流暢性及び生産性の制限）を含む複雑な総体症状によって特徴付けられている。さらに現在では、認知障害が統合失調症の三番目の主要な診断カテゴリーであることが広く認められており、これは機能している記憶の低下、そして同様に他の欠陥によって特徴付けられている。他の症状には、攻撃性、うつ病及び不安症が含まれる（Stahl, S. M. (2000) Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. Cambridge University Press, second edition, Cambridge, UK）。該障害の他のカテゴリー及び臨床的特徴は、ＤＳＭ−ＩＶ（Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4th edition）又はＩＣＤ−１０（International classification of diseases, 10th edition）のような診断スキームに規定されている。現在統合失調症、双極性躁病及び他の精神病の処置のために使用されている薬物療法は、定型的（Ｄ２／Ｄ３選択性）又は、より最近の、複数の受容体において相互作用する多薬理作用を示す非定型的（例えば、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、Ｈ１、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ４その他; Roth, B. L et al. (2004) Magic shotguns versus magic bullets: selectively non-selective drugs for mood disorders and schizophrenia. Nat. Rev. Drug Discov. 3, 353-359）なものの両方を含む。これらの統合失調症治療薬は、統合失調症の陽性症状の処置において比較的良好ではあるが（いくらかの患者は処置抵抗性を示す）、陰性症状、認知障害、及び随伴のうつ病及び不安症（これらは全て患者の生活の質の低下及び社会経済の問題に至る）の処置においては幾分効果が低い（Lieberman J. A., et al. Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. (2005) Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N. Engl. J. Med. 353, 1209-1223）。さらに、体重増加、錐体外路症状（ＥＰＳ）及び心血管に対する作用などのよく見られる副作用のため、患者の順守が損なわれる（Lieberman J. A. et al. Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. (2005) Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N. Engl. J. Med. 353, 1209-1223）。本発明では、Ｄ３及び５−ＨＴ２Ａ受容体に対するより高い親和性及び高い選択性を有する化合物が開示され、これらにより随伴の副作用を低減させつつ精神病及び他の疾患を処置することが提案される。
主要なカテコールアミン神経伝達物質であるドーパミンは、情動、認知、運動機能及び正の強化を含む、様々な機能の制御に関与している（Purves, D. et al. (2004) Neuroscience. Sinauer, third edition, Sunderland, Massachusetts）。ドーパミンの生物学的活性はＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を通して媒介され、ヒトにおいては５つの異なるドーパミン受容体Ｄ１〜Ｄ５が同定されており、Ｄ２−様受容体（Ｄ２、Ｄ３及びＤ４）は、Ｇタンパク質ＧαＩに共役している（Missale, C. et al.. (1998) Dopamine receptors: from structure to function. Physiol. Rev. 78, 189-225）。Ｄ３ドーパミン受容体は、側坐核において最も多く発現されており（Gurevich, E. V., Joyce, J. N. (1999) Distribution of dopamine D3 receptor expressing neurons in the human forebrain: comparison with D2 receptor expressing neurons. Neuropsychopharmacology 20, 60-80）、腹側被蓋野、海馬及び扁桃体から側坐核（前頭前野及び帯状皮質、そして同様にあらゆる視床核へ投射している）への神経の投影からなる中脳辺縁系の経路を調節していると提唱されている。辺縁系の回路は情動行動において重要であると考えられており、したがってＤ３受容体アンタゴニストは、幻覚、錯覚及び思考障害などの精神病症状を調節するものとして提唱されており（Joyce, J. N. and Millan M. J., (2005) Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, {Drug-Discov-Today}, 1 Jul, Vol. 10, No. 13, P. 917-25, Issn: 1359-6446）、また一方でこれらのアンタゴニストは、Ｄ２調節された線条体の錐体外路系を残している（ＥＰＳの誘導を随伴している）。さらに、薬品未投与の統合失調症患者は、変化したレベルでＤ３受容体発現（Gurevich, E. V. et al. (1997) Mesolimbic dopamine D3 receptors and use of antipsychotics in patients with schizophrenia. A postmortem study. Arch. Gen. Psychiatry 54, 225-232）及びドーパミン放出（Laruelle, M. (2000) Imaging dopamine dysregulation in schizophrenia: implication for treatment. Presented at Workshop Schizophr.: Pathol. Bases and Mech. Antipsychotic Action, Chicago）を示したことが報告されており、ドーパミンホメオスタシスの妨害は、統合失調症症状の病因学において重要な役割を担うことが示されている。
神経伝達物質セロトニンは、統合失調症を含むいくつかの精神病の状態に関わっている（Kandel, E. R. et al. (eds.; 2000) Principles of Neural Science, 3rd edition Appleton & Lange, Norwalk, CT）。セロトニンの精神障害への関与は、幻覚のような統合失調症様の症状を誘導できる向精神薬であるリゼルグ酸（ＬＳＤ；セロトニンアゴニスト）によるヒトの処置を含む複数の研究により提案されている（Leikin, J. B. et al. (1989) Clinical features and management of intoxication due to hallucinogenic drugs. Med. Toxicol. Adverse Drug Exp. 4, 324-350）。さらに、セロトニン受容体の脳内分布の変化と同様にセロトニン作動性の緊張の変化が、統合失調症患者において検知されている（Harrison, P. J. (1999) Neurochemical alterations in schizophrenia affecting the putative receptor targets of atypical antipsychotics. Focus on dopamine (D1, D3, D4) and 5-HT2A receptors. Br. J. Psychiatry Suppl. 38, 12-22）。哺乳類においては、セロトニンはその生物学的活性を１４種の５−ＨＴ ＧＰＣＲを介して発揮する（Barnes, N. M., Sharp, T. (1999) A review of central 5-HT receptors and their function. Neuropharmacology 38, 1083-1152）。５−ＨＴ２Ａ受容体は、ヒト脳内の前頭前野皮質において最も顕著に、そして基底核及び海馬においてはより低いレベルで発現しており（Pompeiano, M. et al. (1994) Distribution of the serotonin 5-HT2 receptor family mRNAs: comparison between 5-HT2A and 5-HT2C receptors. Brain Res. Mol. Brain Res. 23, 163-178; Pazos, A., Probst, A., Palacios, J. M. (1987) Serotonin receptors in the human brain--IV. Autoradiographic mapping of serotonin-2 receptors. Neuroscience 21, 123-139）、大部分はＧ−タンパク質Ｇαｑに共役している（Roth, B. L. et al. (1998) 5-Hydroxytryptamine2-family receptors (5-hydroxytryptamine2A, 5-hydroxytryptamine2B, 5-hydroxytryptamine2C): where structure meets function. Pharmacol. Ther. 79, 231-257）。統合失調症に対する５−ＨＴ２Ａの多型性の遺伝子連鎖研究（Spurlock, G. et al. (1998) A family based association study of T102C polymorphism in 5HT2A and schizophrenia plus identification of new polymorphisms in the promoter. Mol. Psychiatry 3, 42-49）、そして同様に、統合失調症治療薬に対する応答性（Arranz, M. J. et al. (2000) Pharmacogenetic prediction of clozapine response. Lancet 355, 1615-1616）は、さらに、精神病の処置及び病理学の両方における５−ＨＴ２Ａ受容体の役割を提案するものである。さらに、ドーパミン作動性の神経伝達は、５−ＨＴ２Ａ受容体の求心性の制御下にあるようである（Porras, G. et al. 5-HT2A and 5-HT2C/2B receptor subtypes modulate dopamine release induced in vivo by amphetamine and morphine in both the rat nucleus accumbens and striatum. Neuropsychopharmacology 26, 311-324 - 2002）。５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストは、全体として機能障害性のドーパミン作動性システムに関連した障害の処置に適していると提案されている。さらに、５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニズムは精神病の処置に有利であると認識されており（de Angelis, L. (2002) 5-HT2A antagonists in psychiatric disorders. Curr. Opin. Investig. Drugs 3, 106-112において概説がなされている）、実に、Ｄ２受容体と比べて５−ＨＴ２Ａに対して比較的高い親和性を有する、いわゆる非定型の統合失調症治療薬の決定的な特徴の一つである（Meltzer, H. Y. et al. (1989) Classification of typical and atypical antipsychotic drugs on the basis of dopamine D-1, D-2 and serotonin2 pKi values. J. Pharmacol. Exp. Ther. 251, 238-246）。
上に述べたように、本発明の化合物はドーパミンＤ３及びセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体に対して高い親和性を有し、統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害、躁病、精神性うつ病、及び妄想性障害及び錯覚（Reavill-C, et al. (2000) Pharmacological actions of a novel, high-affinity, and selective human dopamine D3 receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294:1154-1165; Harrison, P. J. (1999) Neurochemical alterations in schizophrenia affecting the putative receptor targets of atypical antipsychotics. Focus on dopamine (D1, D3, D4) and 5-HT2A receptors. Br. J. Psychiatry Suppl. 38, 12-22; de Angelis, L. (2002) 5-HT2A antagonists in psychiatric disorders. Curr. Opin. Investig. Drugs 3, 106-112; Joyce, J. N. and Millan M. J., (2005) Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, {Drug-Discov-Today}, 1 Jul, Vol. 10, No. 13, P. 917-25, Issn: 1359-6446); 薬物依存及び乱用及び禁断 (Vorel, S. R. et al. E.L (2002) Dopamine D3 receptor antagonism inhibits cocaine-seeking and cocaine-enhanced brain reward in rats. J. Neurosci., 22, 9595-9603; Campos, A. C. et al. (2003) The dopamine D3 receptor antagonist SB277011A antagonizes nicotine-enhanced brain-stimulation reward in rat. Soc. Neurosci. Abstr., 322.8; Ashby, C. R., et al. (2003). Acute administration of the selective D3 receptor antagonist SB-277011-A blocks the acquisition and expression of the conditioned place preference response to heroin in male rats. Synapse, 48, 154-156)；不安症及びうつ病（Reavill-C et al. (2000) Pharmacological actions of a novel, high-affinity, and selective human dopamine D3 receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294:1154-1165; Drescher, K. et al. (2002) In vivo effects of the selective dopamine D3 receptor antagonist A-437203. Am. Soc. Neurosci. 894.6）を伴う他の精神病を含む精神疾患の処置に効果的であると期待されている。
式（Ｉ）で示される化合物は、従来の薬学的に許容しうる酸のような酸と酸付加塩を形成してもよく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、りん酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、ピルビン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩及びメタンスルホン酸塩である。好ましくは、塩酸塩である。式Ｉで示される化合物及びそれらの塩の、溶媒和物及び水和物も、本発明の一部を成す。
式（Ｉ）で示される化合物は、一つ以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えばラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物として存在しうる。光学活性な形態は、例えばラセミ体の分割、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラルな吸着体または溶離剤によるクロマトグラフィー）によって得ることができる。本発明は、これらの形態の全てを包含する。
当然のことながら、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、官能基において誘導体化して、インビボで親化合物に戻るように変換できる誘導体としてもよい。インビボにおいて一般式Ｉで示される親化合物を産生することができる、生理学的に許容し得、かつ代謝的に不安定な誘導体も、本発明の範囲内にある。
「アリール」は、単環式、二環式又は三環式芳香族環からなる一価環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール部分の例は、場合により置換されているフェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル及びジフェニルイソプロピリデニル、そして同様に、以下の実施例において具体的に説明されたものを含むが、これらに限定されない。好ましいアリールは、フェニル及びナフチルであり、さらに好ましくは、フェニルである。
本発明のアリール部分は、本明細書の実施例において具体的に説明されている、置換されているもののように、１、２又は３個の置換基によりさらに置換されていてもよい。好ましくは、追加の環は２つの酸素原子を含む５〜６員環である。そのような置換されたアリール部分の例は、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、そして同様に、本明細書の実施例において具体的に説明されているものを含むが、これらに限定されない。
「Ｃ１−６−アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状炭素鎖基を示し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、そして同様に、本明細書の実施例において具体的に説明されているものである。
「Ｃ１−６−ハロアルキル」は、上記に定義したＣ１−６−アルキル基であって、一つ以上のハロゲンにより置換されているものを示す。Ｃ１−６−ハロアルキルの例は、一つ以上のＣｌ、Ｆ、ＢｒもしくはＩ原子により置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシル、そして同様に、本明細書の実施例において具体的に説明されているものを含むが、これらに限定されない。好ましいＣ１−Ｃ７−ハロアルキルは、ジフルオロ−もしくはトリフルオロ−メチル又はエチルである。
「Ｃ１−６−アルコキシ」は、アルキル基が上記に定義したものであって、アルキル基が酸素原子を経由して結合している基を示す。
「Ｃ１−６−ハロアルコキシ」は、上記に定義したＣ１−６−アルコキシ基であって、一つ以上のハロゲンにより置換されているものを示す。Ｃ１−６−ハロアルコキシの例は、一つ以上のＣｌ、Ｆ、ＢｒもしくはＩ原子により置換されているメトキシ又はエトキシ、そして同様に、本明細書の実施例において具体的に説明されているものを含むが、これらに限定されない。好ましいＣ１−Ｃ７−ハロアルコキシは、ジフルオロ−もしくはトリフルオロ−メトキシ又はエトキシである。
「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を示す。
「Ｃ３−１０−シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を環員として有する１、２、又は３個の炭素環からなる一価の飽和部分を示し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びビシクロ［３．２．１］オクタンもしくはアダマンタンのようなポリスピロ基、そして同様に、本明細書の実施例において具体的に説明されているものを含むが、これらに限定されない。
「５〜１２員ヘテロアリール」は、５〜１２環原子の単環性もしくは二環性の基を意味し、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１、２、３又４個の環へテロ原子を含む芳香族環を少なくとも一つ有し、残りの環原子がＣであり、結合点はヘテロ原子を含む芳香族環部分にあるものと理解される。ヘテロアリール環は、場合により本明細書中で定義されるように置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例は、場合により置換されているイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、フラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリルベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなど、そして同様に、本明細書の実施例において具体的に説明されているものを含むが、これらに限定されない。好ましい５〜１２ヘテロアリールは、５〜６ヘテロアリールであり、例えば［１，２，４］オキサジアゾリル、インドリル、チオフェニル、ピリジニル、そして同様に、本明細書の実施例において具体的に説明されているものである。好ましい５〜１２ヘテロアリールは、５〜１０ヘテロアリールであり、例えば［１，２，４］オキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、キノリニル、そして同様に、本明細書の実施例において具体的に説明されているものである。
「５〜１２ヘテロシクロアルキル」は、一価の飽和もしくは一部不飽和の部分を意味し、１〜３個の環からなり、１、２又は３又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選択される）を組み入れており、結合点は複素環の、飽和もしくは一部不飽和の部分にあるものと理解される。好ましくは、環は３〜７員である。ヘテロシクリル環は、場合により本明細書中で定義されるように置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例は、場合により置換されているピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、チアジアゾリリジニル（thiadiazolylidinyl）、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル（benzoazolylidinyl）、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、そして同様に、本明細書の実施例において具体的に説明されているものを含むが、これらに限定されない。好ましい５〜１２ヘテロシクロアルキルは、５〜１０ヘテロシクロアルキルであり、例えばテトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルである。
「オキソ」は、基＝Ｏを示す。
「薬学的に許容しうる」は、通常安全であり、非毒性であり、そして生物学的もしくは他の意味において望ましくないことが無い薬学的組成物を調製することにおいて、有用であるものを意味し、獣医学、そして同様にヒトに対する薬学的用途に許容しうるものを含む。
化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、本明細書で定義したように薬学的に許容し得、親化合物の望ましい薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと形成された酸付加塩；又は有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、ベンゾイン、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などと形成された酸付加塩、そして同様に、本明細書の実施例において具体的に説明されている群を含む。
本発明の式Ｉで示される化合物において、Ｒ１及びＲ２とは独立して、Ａは、好ましくは一つ以上のハロゲン、シアノもしくはシアノにより置換されているＣ１−６−アルキルによって、場合により置換されているアリールであるか、あるいは５又は６員のヘテロアリール、例えばピリジニルである。
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１は、場合により、一つ以上のハロゲン又はＣ１−６−アルコキシによって置換されているＣ１−６−アルキルであり、例えば以下の化合物：
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド；
transＮ−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−クロロ−２−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（３−クロロ−２−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，３，４−トリフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；及び
Ｎ−（trans−４−｛２−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミドである。
本発明の別の実施態様において、Ｒ１は、場合により、一つ以上のＲａにより置換されているＣ３−１０−シクロアルキル（ここで、Ｒａは、Ｃ１−６−アルキルである）であり、例えば以下の化合物：
シクロプロパンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
シクロプロパンカルボン酸trans４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
シクロブタンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
シクロプロパンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
２−メチル−シクロプロパンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
シクロブタンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
シクロブタンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
シクロブタンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（２，４，６−トリフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
シクロブタンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
２−メチル−シクロプロパンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；及び
シクロプロパンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−クロロ−２−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミドである。
本発明の別の実施態様において、Ｒ１は、５〜１２員のヘテロシクロアルキルであり、例えば以下の化合物：
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（２，４，６−トリフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；及び
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−クロロ−２−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミドである。
本発明の別の実施態様において、Ｒ１は、場合により、一つ以上のＲａにより置換されているアリール（ここで、Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、場合により、Ｃ１−６−アルキルにより置換されている５〜６員のヘテロアリールから選択される）であり、例えば以下の化合物：
４−クロロ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−メタンスルホニル−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−メタンスルホニル−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−メトキシ−ベンズアミド；
４−メトキシ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，４，６−トリフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，４，６−トリフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
４−メトキシ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；及び
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−エトキシ−ベンズアミドである。
本発明の別の実施態様において、Ｒ１は、５〜１２員のヘテロアリールであり、例えば以下の化合物：
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
キノリン−４−カルボン酸trans（４−｛２［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
キノリン−６−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
キノリン−４−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−シアノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
キノリン−４−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
キノリン−４−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
キノリン−４−カルボン酸trans（４−｛２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
キノリン−４−カルボン酸trans（４−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
キノリン−４−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
キノリン−４−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
キノリン−４−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；及び
キノリン−４−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミドである。
本発明の別の実施態様において、Ｒ１は、−ＮＲｂＲｃ［ここで、Ｒｂは、Ｈであり、そしてＲｃは、Ｈ、場合により一つ以上のＲａにより置換されているアリール（ここで、Ｒａは、ハロゲン又はＣ１−６−アルキルである）である］であり、例えば以下の化合物：
１−（４−クロロ−フェニル）−３−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレア；
１−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ｐ−トリル−ウレア；
１−trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ｐ−トリル−ウレア；及び
１−trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレアである。
本発明のさらなる態様は、本明細書で上記定義した式Ｉで示される化合物の製造方法であって、該方法が、
ａ）式（ＩＩ）：
Figure 0005087631
［式中、Ａ、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である］で示される化合物を、
式（ＩＩＩ）：
Figure 0005087631
で示される酸と、カップリング試薬、例えばＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）の存在下、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジオキサン中で、塩基（例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下で反応させて、
式（Ｉ）：
Figure 0005087631
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６−アルキル（場合により、一つ以上のハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ、又は場合によりハロゲンにより置換されているアリールによって置換されている）であるか、又は
Ｃ３−１０−シクロアルキル（場合により、一つ以上のＲａにより置換されている）であるか、又は
５〜１２員のヘテロシクロアルキル（場合により、一つ以上のＲａにより置換されている）であるか、又は
アリール（場合により、一つ以上のＲａにより置換されている）であるか、又は
５〜１２員のヘテロアリール（場合により、一つ以上のＲａにより置換されている）である］で示される化合物を得る工程か；あるいは
イソシアナート又は反応性を有する中間体、例えばパラニトロカルバマートと、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はアセトニトリル中で、塩基（例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下で反応させて、
式（Ｉ）：
Figure 0005087631
［式中、Ｒ１は、−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂは、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり、そしてＲｃは、場合により、一つ以上のＲａにより置換されているアリールである）である］で示される化合物を得る工程、
そして所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程を含む。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の調製は、逐次的又は収束性の合成ルートによって行ってもよい。本発明の合成は、以下のスキームに示される。反応、及び結果として得られる生成物の精製を行うのに要求される技能は、当業者に既知である。下記工程の記載において使用される置換基及び指標は、他に指示のない限り、本明細書で上述した意味を有する。
より詳細には、式（Ｉ）で示される化合物は、以下に与えられる方法、実施例で与えられる方法又は類似の方法により製造できる。個々の反応ステップの適切な反応条件は、当業者に既知である。出発物質は、市販されているか、あるいは以下に与えられる方法と類似の方法、本明細書中もしくは実施例中に記載されている参考文献に記載されている方法、又は本技術分野において公知の方法によって調製することができる。
下記のスキームにおいて、他に断りのない限り、Ａ、Ｒ１及びＲ２は、上記に記載した通りである。
Figure 0005087631
ピペリジン−４−イルオキシ−アリール又はヘテロアリール化合物は、スキーム１にしたがって調製することができる。エーテルの合成は、文献に広く記載されており、手順は当業者に既知である（文献に記載されている、そのような反応に影響する反応条件については、例えば下記を参照：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, 1999）。変換は、当業者に既知であり、広く記載されている、いわゆる「光延反応」において一般に用いられる反応条件を採用することにより行われる（Hughes, David L. The Mitsunobu reaction. Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York, 1992, 42, 335-656）。市販されている４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、式（Ｂ）で示されるアリールもしくはヘテロアリールアルコール（必要に応じて、市販されているか、又は参考文献に記載されている方法もしくは当該技術分野において公知である方法により入手可能である）と、例えばトリブチルホスフィン（（ｎ−Ｂｕ）３Ｐ）のようなトリアルキルホスフィン、又は例えばトリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）のようなトリアリールホスフィン等のホスフィン、及び例えばジエチル−アゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピル−アゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）（場合によりポリマーに固定されている）、テトラメチルアゾジカルボキサミドなどのジアゾ−化合物を、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、ジクロロメタンなどのような、そのような変換において一般的に用いられる溶媒中で採用するという条件下でカップリングさせることが便利であることが見出されている。反応又は関与する試薬に対して不利な影響が無く、そして試薬を少なくともある程度において溶解することができるのであれば、採用される溶媒の性質には特に制限は無い。反応は、広い範囲の温度において行うことができ、厳密な反応温度は本発明にとって重要ではない。反応を周囲温度で行うことが便利であることが見出されている。反応に要求される時間もまた、あらゆる要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて広く変化しうる。しかしながら、通常は式（Ｃ）で示される化合物を得るには数時間〜一日の時間で十分であろう。保護基は、スキーム１に記載されているように、当業者に既知の条件下で除去することができる（例えば、ジクロロメタンのような適切な溶媒中、トリフルオロ酢酸のような酸により処理する）。
Figure 0005087631
Ｒ２＝ＯＨである、アリール又はヘテロアリールピペリジン−４−イルオキシ化合物は、スキーム２にしたがって調製することができ、これは、アリール又はヘテロアリールヒドロキシ誘導体（Ｂ）を用い、水酸化ナトリウムの存在下でジオキサンのような溶媒中で加熱することによりrac−cis−７−オキサ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを開環することによるものである。スキーム１において記載されたような条件下で保護基を除去すると、Ｒ２＝ＯＨである、式（Ｄ）で示される化合物が得られる。
Figure 0005087631
さらに、ニトリルのような電子求引基をオルトもしくはパラ位に有する、式（Ｄ）で示されるアリール又はヘテロアリールピペリジン−４−イルオキシ化合物を、スキーム３にしたがって調製することができ、これは、対応するフルオロアリール化合物を、ＤＭＦのような極性溶媒中でＮａＨのような塩基により脱プロトン化した後の４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルにより芳香族求核置換することによるものである。スキーム１において記載されたような条件下で保護基を除去すると、式（Ｄ）で示される化合物が得られる。
Figure 0005087631
式（Ｉ）で示される（ヘテロアリールもしくはフェノキシ−ピペリジン−１−イル）trans−エチル−シクロヘキシル−アミド又はtrans−１，４−シクロヘキシルエチル誘導体は、スキーム４に描かれるようにして調製することができ、４−ニトロ−フェニル酢酸から出発し、ラネーニッケルを触媒として用いる水素化を行う。ニッケルによる水素化は、所望のtrans−異性体を選択的に与える（Wustrow et. al. J of Med. Chem., 1998, 41, 760-771による）。エチルエステルは、当業者に既知であり、上述の文献に記載されている方法にしたがって調製することができ（例えば、ＨＣｌのような酸の存在下でエタノールで処理する）、所望の純粋なジアステレオ異性体は、ＨＣｌ塩として結晶化させることによりcis／trans混合物から分割することができる。trans−アミノエステル塩化物（Ｇ）が得られる。トリエチルアミンのような塩基及びジメチルアミノピリジンのような触媒の存在下、二炭酸tert−ブチルと反応させ、例えばトルエンのような適切な溶媒中、−７８℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）により還元すると、アルデヒドＨが得られ、これは精製することなく次の工程で使用することができる。アルデヒド（Ｈ）の、式（Ｄ）で示されるアリール又はヘテロアリールピペリジン−４−イルオキシ化合物（市販されているか、又は参考文献に記載されている方法により入手可能）による還元的アミノ化を、本特許文書に記載されている方法又は当業者に既知の方法により、１，２−ジクロロエタンのような溶媒及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下で行うことにより、中間体Ｊが得られる。Ｂｏｃ保護基の除去を、例えばＴＨＦのような適切な溶媒中のトリフルオロ酢酸のような酸性条件下で行うことにより、trans−アミノシクロヘキシルエチル中間体（Ｋ）（通常ＴＦＡ塩）が得られる。アミン中間体（Ｋ）の、カルボン酸（市販されているか、又は参考文献に記載されている方法もしくは当該技術分野において公知の方法により入手可能）とのカップリングは、文献に広く記載されており（例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999）、例えばＮ，Ｎ，−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）又はＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）のようなカップリング試薬を、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジオキサンのような適切な溶媒中で、塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下で採用することにより達成でき、式（Ｉ）で示される化合物が得られる。他の場合においては、酸塩化物も、塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下、ジクロロメタンのような溶媒中で使用することができる。
Figure 0005087631
他の実施態様においては、中間体Ｋを、イソシアナートと（Ｒｃ＝Ｈである場合）、又は当該技術分野において公知の方法により調製された、適切な酸塩化物もしくはパラニトロカルバマートのような反応性中間体（Ｒｃ≠Ｈ）と、例えばアセトニトリル又はジクロロメタンのような適切な溶媒の存在下、塩基（例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下で反応させ、上記のスキーム５に記載されているように式（Ｉａ）で示される化合物を得ることもできる。
Figure 0005087631
いくつかの実施態様においては、式（Ｄ）で示されるアリール又はヘテロアリールピペリジン−４−イルオキシ化合物は、スキーム６にしたがって、還元的アミノ化の工程においてより複雑なアルデヒド（Ｎ）とカップリングさせることができる。いくつかの事例においては、キノリン−４−カルボン酸［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−アミドが使用された。キノリン−４−カルボン酸［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−アミド（Ｎ）の調製は、スキーム６に記載されており、４−ニトロ−フェニル酢酸（Ｆ）から出発し、これをすでにスキーム３に記載したようにラネーニッケルを用いて水素化し、すでにスキーム３に記載したようにtrans−アミノエチルエステル塩化物（Ｇ）を調製する。この事例においては、（Ｇ）を二炭酸tert−ブチルと反応させずに、アミン塩酸塩をジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下でキノリン−４−カルボニル塩化物と反応させることによりtrans−｛４−［（キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝酢酸エチルエステルを得ることができる。酸性、又はＴＨＦ：水のような混合溶媒中の水酸化リチウムのような塩基性条件下でのエステル機能の加水分解により、対応するカルボン酸（Ｌ）が得られる。還元を行うための酸誘導体の調製は、文献において公知である（例えば、T. Fukuyama et. al., Synthesis 2000, 8, 1121-1123）。この事例においては、カルボン酸と、あらかじめジメトキシエタンのような溶媒中でエタンチオールとブチルリチウムのような塩基から調製されたナトリウムエチルチオラートとの反応により、trans−｛４−［（キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−チオ酢酸Ｓ−エチルエステル（Ｍ）が得られ、これを、アセトン／塩化メチレン（１：１）のような混合溶媒中で炭素上のパラジウム及びトリエチルシランにより還元すると、所望のtrans−キノリン−４−カルボン酸［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−アミド（Ｎ）を得ることができる。これは、ジクロロメタンのような溶媒中で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムのような還元剤を用いる還元的アミノ化において使用することができ、直接trans−キノリン−４−カルボン酸（４−｛２−［（ヘテロアリール又はフェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）アミド（Ｉｂ）が得られる。
Figure 0005087631
構造（Ｉｃ）で示される酢酸アミド誘導体は、スキーム７にしたがって、化合物（Ｇ）より出発し、便利に調製できる。反応シークエンスは、最初の工程において化合物（Ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中、Ｅｔ３Ｎのような塩基の存在下でＡｃＣｌと処理することにより式（Ｏ）で示される化合物を得ることを含む。ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中、０℃でＬｉＡｌＨ４のような試薬により還元すると、式（Ｐ）で示される化合物が得られる。文献において公知であるいくつかの酸化条件のうち、アルコールＰのSwern酸化（A. Mancuso, D. Swern, Synthesis 1981, 165-185）により中間体（Ｑ）が得られる。アルデヒド（Ｑ）を、１，２−ジクロロエタンのような溶媒中、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨのような還元剤の存在下で適切なピペリジン置換体と反応させることにより式（Ｉｃ）で示される化合物が得られる。
化合物の、５−ＨＴ２Ａ、Ｄ３及びＤ２受容体と結合する能力を、ＨＥＫ−２９３ＥＢＮＡ細胞において選択的に発現させたクローン受容体への放射性リガンド結合を用いて決定した。
ヒトＤ ２ 、ヒトＤ ３ 及びヒト５−ＨＴ ２Ａ 受容体のための膜の調製
ＨＥＫ−２９３ＥＢＮＡ細胞を、ヒトＤ２もしくはヒトＤ３ドーパミン又はヒト５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体をそれぞれコードする発現プラスミドにより過渡的にトランスフェクトした。細胞を４８時間トランスフェクション後に収穫し、冷ＰＢＳで３回洗浄し、使用前に−８０℃で保管した。ペレットを、１０mM ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）を含む冷５０mM トリス−ＨＣｌ緩衝液に懸濁させ、ポリトロン（Kinematica AG, Basel, Switzerland）により２０〜３０秒間１２．０００rpmでホモジナイズした。４８．０００Ｘｇで３０分間４℃で遠心分離した後、上述のようにしてペレットを０．１mM ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）を含む冷１０mM トリス−ＨＣｌ緩衝液に再懸濁させ、ホモジナイズし、遠心分離した。このペレットをさらに０．１mM ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）を含む少量の氷冷１０mM トリス−ＨＣｌ緩衝液に再懸濁させ、ポリトロンにより２０〜３０秒間１２．０００rpmでホモジナイズした。このホモジネートのタンパク質含有量は、Ｂｉｏ−Ｒａｄ（Bradford）のタンパク質アッセイ（Biorad Laboratories GmbH, Munchen, Germany）を用い、ガンマグロブリンを標準物質として使用する製造者の取り扱い説明書にしたがって決定した。このホモジネートは、一定分量にて−８０℃で保管し、使用の直前に解凍した。
放射性リガンド結合アッセイの条件
一定量の膜調製物を、室温にて解凍し、アッセイ緩衝液（Ｄ２，Ｄ３：５０mM トリス−ＨＣｌ、１２０mM ＮａＣｌ、５mM ＭｇＣｌ２、１mM ＥＤＴＡ、５mM ＫＣｌ、１．５mM ＣａＣｌ２、ｐＨ＝７．４；５−ＨＴ２Ａ：５０mM トリス−ＨＣｌ、１０mM ＭｇＣｌ２、１mM ＥＧＴＡ、ｐＨ＝７．４）に再懸濁させ、ポリトロンにより２０〜３０秒間１２．０００rpmでホモジナイズし、それぞれ約７．５μｇタンパク質／ウェル（Ｄ２，Ｄ３）及び１５μｇタンパク質／ウェル（５−ＨＴ２Ａ）の最終濃度に調整した。
化合物の結合親和性（Ｋｉ）を、放射性リガンド結合を用いて決定した。膜を、固定された濃度の放射性リガンド（最終濃度は、Ｄ２については約０．７nM ［３Ｈ］−スピペロン、Ｄ３については０．５nM ［３Ｈ］−スピペロン、そして５−ＨＴ２Ａについては１．１nM ［３Ｈ］−ケタンセリン）と、１０μM〜０．１nMの範囲にわたる１０種類の濃度の試験化合物を、全体積が２００μLとなる中で、室温で１時間インキュベートした。インキュベーションの終わりに、反応混合物を、Filtermate 196 ハーベスター（Packard BioScience）を用い、ＧＦ／Ｃフィルターが結合されたユニフィルター９６−ウェル白色マイクロプレート（Packard BioScience, Zurich, Switzerland; アッセイ緩衝液中の０．１％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）中で１時間プレインキュベートした）上に濾過し、冷アッセイ緩衝液で３回洗浄した。非特異的結合を、同様に構成された反応混合物により１０μM非標識スピペロンの存在下で決定した。ウェル当たり４５μLのMicroscint 40（Perkin Elmer, Schwerzenbach, Switzerland）を加え、プレートを密封し、２０分間振とうし、クエンチ補正を含むトップカウントマイクロプレートシンチレーションカウンター（Canberra Packard SA, Zurich, Switzerland）で３分間カウントした。
データ計算
競合する化合物に対する二重の濃度それぞれについてのＣＰＭ値を平均し（ｙｌ）、そして特異的結合％を式（（（ｙｌ- 非特異的）/（全結合 - 非特異的））×１００）にしたがって計算した。Levenburg Marquardtアルゴリズムを使用し、データを反復してプロットするカーブ調整プログラムであるＸＬｆｉｔを用いて特異的結合％によりグラフをプロットした。使用した単一部位競合分析式は、ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）Ｄ）））であり、ここで、ｙは、特異的結合％、Ａは、ｙの最小値、Ｂは、ｙの最大値、Ｃは、ＩＣ５０、ｘは、競合する化合物の濃度のｌｏｇ１０であり、そしてＤは、カーブの勾配（ヒル係数）である。これらのカーブより、ＩＣ５０（放射性リガンドの特異的結合の５０％が置き換えられる阻害濃度）及びヒル係数が決定された。親和性定数（Ｋｉ）は、Cheng-Prusoff 式（Ｋｉ）＝（ＩＣ５０／１＋（［Ｌ］／Ｋｄ）（ここで、［Ｌ］は、放射性リガンドの濃度であり、Ｋｄは、飽和等温線により決定された受容体における放射性リガンドの解離定数である）を用いて計算した。
本発明の化合物は、本発明の化合物のいくつかの実施例についてセロトニン５−ＨＴ２ａ、ドーパミンＤ３及びドーパミンＤ２受容体のＫｉ値をnMの単位で示している、下記の活性表に示されるように、セロトニン５−ＨＴ２ａ及びドーパミンＤ３受容体の選択的デュアルモジュレーターである。
Figure 0005087631
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩は医薬として、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質もしくは軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳濁剤又は懸濁剤の形態で経口投与することができる。しかしながら、投与はまた、例えば坐剤の形態で直腸内に、又は、例えば注射液の形態で非経口的に行うこともできる。
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、医薬製剤の製造のための、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などが、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤の担体として使用できる。軟ゼラチンカプセル剤に適した担体は、例えば植物油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどであり、活性物質の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合においては通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造において適切な担体は、例えば水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などの補助剤は、式Ｉの化合物の水溶性塩の水性注射溶液剤に使用できるが、一般には必要ではない。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体もしくは液体ポリオール等である。
さらに、医薬製剤は、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含んでもよい。これらはさらに他の治療上価値のある物質を含んでもよい。
前述のように、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩と、治療上不活性な賦形剤とを含有している薬剤も、本発明の目的であり、一種以上の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩と、所望により、一種以上のその他の治療上価値のある物質とを、一種以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、そのような薬剤の製造方法も、本発明の目的である。
投与量は、広い範囲内で変化させることができ、当然、個々の症例のそれぞれの個別の必要条件に合わせることができる。一般に、経口投与又は非経口投与のための有効用量は、０．０１〜２０mg/kg/日であり、０．１〜１０mg/kg/日の用量が、記載された適応症全てにとって好ましい。したがって、体重７０kgの成人のための一日用量は、１日当たり０．７〜１４００mg、好ましくは１日当たり７〜７００mgである。
下記の実施例は、本発明をさらに説明するために与えられる：
実施例１
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
中間体Ｃ
１．１ ４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン １−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（４０mL）中のトリフェニルホスフィン（７．７ｇ、２９mmol）の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシラート（５．１２ｇ、２９mmol）を加え、溶液を２０分間撹拌した。４−フルオロフェノール（３ｇ、２７mmol）を加え、混合物を０℃でさらに２０分間撹拌した。Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（５．９ｇ、２９mmol）を加え、テトラヒドロフラン（２０mL）に溶解し、混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、溶液をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（１：０〜１：１）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物４．８ｇ（６０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９６．３（Ｍ−Ｈ＋）。
中間体Ｄ
１．２ ４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン
４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン １−カルボン酸tert−ブチルエステル２ｇ（７mmol）を、ジクロロメタン（１２mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（６．１７mL、５４mmol）を０℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３をpH９になるまでゆっくり加え、混合物をジクロロメタン及び酢酸エチルで３回抽出した。溶媒を蒸発させて、白色の固体１．８１ｇ（５８．５mmol、８５％）を得、それを次の工程で精製しないで使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
１．３ trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
中間体Ｇ
trans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル
工程１．
（４−ニトロ−フェニル）−酢酸（５０ｇ、２７６mmol）を、脱イオン水４５０mL中の５０％水酸化ナトリウム溶液２２．０８ｇの撹拌した溶液に加えた。清澄な黄色の溶液を高圧オートクレーブに移し、それに水湿式スポンジニッケル触媒３０ｇ（５１１mmol）を仕込んだ。オートクレーブを密閉し、窒素でフラッシュし、次に水素で１１５barに加圧した。反応混合物を撹拌し、１２５℃に４８時間加熱した。オートクレーブを冷却した時に、排気し、さらにスポンジニッケル触媒３０ｇ（５１１mmol）を窒素下で仕込んだ。オートクレーブを窒素で再びフラッシュし、次に１１５barに加圧し、容器を撹拌しながら１３０℃に加熱した（最高圧１３０barを観察した）。水素化を１３０℃に５日間続けた。次にオートクレーブを冷却し、排気し、窒素でフラッシュして、内容物を除去し、濾過助剤を通して濾過し、触媒を除去した。溶媒を除去した後、粗物質７４ｇを得た。中間体を精製しないで次の工程に直接使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１５８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２
trans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−酢酸（７４ｇ、４７６mmol）の溶液を、２５％ ＨＣｌでpH５に調整した。混合物を蒸発乾固し、減圧下で一晩乾燥させた。残留物を６．５N エタノール性ＨＣｌ溶液１４６mLに懸濁し、エタノール０．６Ｌを混合物に加えた。４時間還流した後、混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をエタノールに溶解し、エーテルで処理し、冷蔵庫で一晩冷却して、trans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル塩酸塩（１９．７ｇ、２工程で３２％）を白色の固体として得、それを濾過し、減圧下で乾燥させた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体Ｈ
工程１
trans−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル
ジクロロメタン（１５mL）中のtrans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル（１．２８ｇ、７mmol）の溶液に、ジ−tert−ブチル−ジカルボナート（２，２６ｇ、１０mmol）、トリエチルアミン（０．６９９mL、７mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０４２mL、０．３５mmol）を加えた。ＴＬＣが反応の完了を示すまで、混合物を８時間撹拌した。水を加え、溶液をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（４：２〜３：２）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物１．２ｇ（６０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８４．４（Ｍ−Ｈ＋）。
工程２
trans−［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
トルエン（１０mL）中のtrans−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル（１．０４ｇ、４mmol）の溶液に、トルエン中のＤＩＢＡＬ−Ｈ（５．１mL、６mmol）の１．２M溶液を−７８℃で加えた。０．５時間後にＴＬＣが反応の完了を示すまで、混合物を−７８℃で撹拌した。水を加え、溶液をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物を、精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体Ｊ
trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
１，２ジクロロエタン（３mL）及びメタノール（０．５００mL）中の４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン（０．１５０ｇ、０．４８５mmol）、trans−［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．１１７ｇ、０．４８mmol）の混合物を室温で４時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１７５ｇ、０．８２９mmol）を加え、ＴＬＣが反応の完了を示すまで、得られた溶液を１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１〜９：１）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を濃縮して、明黄色の固体０．１７６ｇ（０．４５mmol、収率９２．５％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体Ｋ
１．４ trans−４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリフルオロアセタート
trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．１５５ｇ（０．３６８mmol）を、ジクロロメタン（２mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２３０mL、３mmol）を０℃で加えて、混合物を室温で一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３をｐＨ９になるまでゆっくり加え、混合物をジクロロメタン及び酢酸エチルで３回抽出した。溶媒を蒸発させて、白色の固体０．１６０ｇ（０．３６８mmol、１００％）を得、それを精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
１．５ １Ｈ−インドール−２−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（０．００６ｇ、０．０３７mmol）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（０．０１１ｇ、０．０３４mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．０２mL、０．１０２mmol）を、ＤＭＦ ０．５mL中で室温にて０．５時間撹拌し、trans−４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリフルオロ−酢酸塩（０．０１５ｇ、０．０３４mmol）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固して、残留物をメタノールに取り、アセトニトリル／水で溶離する逆相分取ＨＰＬＣで精製した。合わせた生成物含有画分を減圧下で蒸発させて、オフホワイトの固体（０．０１９mmol、５２．４％）０．００９ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１の合成に関して記載された手順に従って、trans−４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン及び対応する酸のそれぞれから、さらなる誘導体を合成した。それらは実施例１〜７を含む。
Figure 0005087631
Figure 0005087631
実施例８
trans Ｎ−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
trans−４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン（中間体Ｋ、実施例１．４）（０．１２０ｇ、０．２７６mmol）を、ジクロロメタン（２．４mL）に懸濁し、トリエチルアミン（０．９６４mL、０．６９０mmol）を加え、続いてアセチルクロリド（０．０２１mL、０．３０３mmol）を加え、ＴＬＣが反応の終了を示すまで、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、ＤＭＦ（０．８mL）を加え、溶液をアセトニトリル／水（０．０５％ Ｅｔ３Ｎ）で溶離する逆相分取ＨＰＬＣで精製した。合わせた生成物画分を減圧下で蒸発させて、オフホワイトの固体（０．０４５mmol、１６．３％）０．０１６ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６３．３（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例９
trans１−（４−クロロ−フェニル）−３−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレア
trans−４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン、トリフルオロ酢酸塩（中間体Ｋ、実施例１．４）（０．０３０ｇ、０．０７mmol）をアセトニトリル（０．６００mL）に懸濁し、４−クロロフェニルイソシアナート（０．０１２ｇ、００７７mmol）を加え、ＴＬＣが反応の終了を示すまで、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール（１／０〜９／１）で溶離するクロマトグラフィーで精製した。合わせた生成物画分を減圧下で蒸発させて、白色の固体（０．０４２mmol、６０％）０．０２０ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例９の合成に関して記載された手順に従って、trans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン及び対応するイソシアナートのそれぞれから、さらなる誘導体を合成した。それらは実施例９〜１０を含む。
Figure 0005087631
実施例１１
キノリン−４−カルボン酸trans（４−｛２［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
中間体Ｊ
１１．３ trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
中間体Ｊ、実施例１の合成に従って、１，２−ジクロロエタン（８mL）中の４−（２，３−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン（中間体Ｄ、実施例１．２）（０．６００ｇ、１．７mmol）、trans−［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．５０６ｇ、２mmol）（中間体Ｈ、実施例１）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６６６ｇ、３mmol）から、標記化合物を調製した。混合物を濾過し、濃縮乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１〜９：１）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を濃縮して、明黄色の固体０．６９６ｇ（１．５３mmol、収率８７．５％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体Ｋ
１１．４ trans ４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン；トリフルオロ−酢酸塩
中間体Ｋ、実施例１．４の合成に従って、ジクロロメタン（８mL）及びトリフルオロ酢酸（１．０５mL、１４mmol）中のtrans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．６９５ｇ（１．４８mmol）から標記化合物を調製し、標記化合物０．６０３ｇ（１．３mmol、８４．１％）を白色の固体として得、それを精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
１１．５ キノリン−４−カルボン酸trans（４−｛２［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
キノリン−４−カルボン酸（０．０２０ｇ、０．１１５mmol）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（０．０３５ｇ、０．１０６mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．０５mL、０．３１８mmol）を、ＤＭＦ ０．５mL中で室温にて０．５時間撹拌し、trans−４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン；トリフルオロ酢酸塩（０．０５０ｇ、０．１０６mmol）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残留物をメタノールに取り、アセトニトリル／水で溶離する逆相分取ＨＰＬＣで精製した。合わせた生成物画分を減圧下で蒸発させて、オフホワイトの固体（０．１０１mmol、５４．９％）０．０５４ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１．５の合成に関して記載された手順に従って、trans４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン；トリフルオロ−酢酸塩及び対応する酸のそれぞれから、さらなる誘導体を合成した。それらは実施例１１〜１８を含む。
Figure 0005087631
Figure 0005087631
実施例１９
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド（実施例８）の合成に従って、trans４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン及びアセチルクロリドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０
trans１−（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア
trans１−（４−クロロ−フェニル）−３−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレア（実施例９）の合成に従って、trans１−（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン及び４−クロロフェニルイソシアナートから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０の合成に関して記載された手順に従って、trans−１−（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン及び対応するイソシアナートのそれぞれから、さらなる誘導体を合成した。それらは実施例２０〜２１を含む。
Figure 0005087631
実施例２２
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
中間体Ｊ
２２．３ trans（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（中間体Ｊ、実施例１．３）の合成に従って、（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン及びtrans−［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、１，２−ジクロロエタン中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体Ｋ
２２．４ trans４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン；トリフルオロ−酢酸を含む化合物
trans４−｛２−［４−（４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン（実施例１．４）の合成に従って、trans（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル及びトリフルオロ酢酸から標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
２２．５ テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸 trans（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド（実施例１）の合成に従って、trans（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン；トリフルオロ−酢酸塩及びテトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸から、ＤＭＦ中の２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート及びＮ−エチルジイソプロピルアミンを使用して、標記化合物を調製した。残留物をメタノールに取り、アセトニトリル／水で溶離する逆相分取ＨＰＬＣで精製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５１．３．（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３９の合成に関して記載された手順に従って、trans（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン及び対応する酸のそれぞれから、さらなる誘導体を合成した。それらは実施例２２〜２４を含む。
Figure 0005087631
実施例２５
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド（実施例８）の合成に従って、trans（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン；トリフルオロ酢酸塩及びアセチルクロリドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２６
シクロブタンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
中間体Ｃ
２６．１ ４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
２−５−ジフルオロベンゾニトリル（１．００ｇ、７．２mmol）を、ＤＭＦ（１０ml）中の水素化ナトリウム（５５％、２０７mg、９mmol）の撹拌した混合物に、アルゴン下、室温で加えた。４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．３２ｇ、１７mmol）を少量ずつ加えた。得られた混合物を５０℃で数時間撹拌した後、それをＨ２ＯとＥｔＯＡｃに分配した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、明褐色の固体２．２４ｇ（９７．２％、７mmol）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体Ｄ
２６．２ ５−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル；塩酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ml）中の４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．２ｇ、０．７mmol）の溶液を、Ｅｔ２Ｏ（１０ml）中の飽和ＨＣｌ溶液で処理した。３時間後、形成された固体を濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、明褐色の固体１．７ｇ（９５％、０．６８mmol）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２１．３（Ｍ＋Ｈ＋）
２６．３ trans（４−｛２−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例１（１．３）と同様にして、５−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル；塩酸塩及びtrans−［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルから出発して、１，２−ジクロロエタン中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
２６．４ trans２−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−５−フルオロ−ベンゾニトリル；トリフルオロ酢酸を含む化合物
実施例１（１．４）と同様にして、trans（４−｛２−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル及びトリフルオロ酢酸から出発して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
２６．５ シクロブタンカルボン酸（４−｛２−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
実施例１（１．５）と同様にして、trans ２−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−５−フルオロ−ベンゾニトリル；トリフルオロ酢酸塩及びシクロブタンカルボン酸から、ＤＭＦ中の２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート及びＮ−エチルジイソプロピルアミンを使用して調製した。残留物をメタノールに取り、アセトニトリル／水で溶離する逆相分取ＨＰＬＣで精製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２８．０．（Ｍ＋Ｈ＋）。
同様の手順を使用して、trans ２−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−５−フルオロ−ベンゾニトリル及び対応する酸のそれぞれから、さらなる誘導体を合成した。それらは実施例２６〜３３を含む。
Figure 0005087631
Figure 0005087631
実施例３４
trans Ｎ−（４−｛２−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド（実施例８）の合成に従って、trans ２−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−５−フルオロ−ベンゾニトリル；トリフルオロ酢酸塩及びアセチルクロリドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３５
trans Ｎ−（４−｛２−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
trans（４−｛２−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミン；トリフルオロ酢酸塩とアセチルクロリド（実施例３４）の反応から副生成物として、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３６
シクロブタンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド（実施例１）の合成に従って、trans（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミン及びシクロブタンカルボン酸から、ＤＭＦ中の２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート及びＮ−エチルジイソプロピルアミンを使用して、標記化合物を調製した。残留物をメタノールに取り、アセトニトリル／水で溶離する逆相分取ＨＰＬＣで精製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５３．０．（Ｍ＋Ｈ＋）。
同様の手順を使用して、trans（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミン及び対応する酸のそれぞれから、さらなる誘導体を合成した。それらは実施例３６〜３９を含む。
Figure 0005087631
実施例４０
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド（実施例８）の合成に従って、trans（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミンとアセチルクロリドの反応から標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４１
シクロブタンカルボン酸 trans（４−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
実施例１の合成に従って、trans（４−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミン及びシクロブタンカルボン酸から標記化合物を調製した。アセトニトリル／水で溶離する逆相分取ＨＰＬＣに付して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
同様の手順を使用して、さらなる誘導体を合成した。それらは実施例４１〜４５を含む。
Figure 0005087631
Figure 0005087631
実施例４６
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド（実施例８）の合成に従って、trans（４−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミン及びアセチルクロリドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４７
シクロブタンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（２，４，６−トリフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
実施例１９の合成に従って、trans（４−｛２−［４−（２，４，６−トリフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミン及びシクロブタンカルボン酸から標記化合物を調製した。アセトニトリル／水で溶離する逆相分取ＨＰＬＣに付して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
同様の手順を使用して、さらなる誘導体を合成した。それらは実施例４７〜５０を含む。
Figure 0005087631
実施例５１
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
実施例１９の合成に従って、trans（４−｛２−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミン及びテトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸から標記化合物を調製した。アセトニトリル／水で溶離する逆相分取ＨＰＬＣに付して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
同様の手順を使用して、さらなる誘導体を合成した。それらは実施例５１〜５６を含む。
Figure 0005087631
Figure 0005087631
実施例５７
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド（実施例８）の合成に従って、trans（４−｛２−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミン及びアセチルクロリドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５８
チオフェン−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−シアノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
実施例１の合成に従って、trans ４−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル及びチオフェン−２−カルボン酸から標記化合物を調製した。アセトニトリル／水で溶離する逆相分取ＨＰＬＣに付して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５９
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
５９．１ ４−（２−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
２−フルオロベンゾニトリル（２．００ｇ、１７mmol）を、ＤＭＦ（２０ml）中のＮａＨ（６０％、７９３mg、２０mmol）の撹拌した混合物にアルゴン下、室温で加えた。４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．３２ｇ、１７mmol）を少量ずつ加えた。得られた混合物を５０℃で数時間撹拌した後、それをＨ２ＯとＥｔＯＡｃに分配した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、黄色の油状物５．６５ｇ（当量、０．１７mmol）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
５９．２ ２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル塩酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ml）中の４−（２−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５．１４ｇ、１７mmol）の溶液を、Ｅｔ２Ｏ（２０ml）中の飽和ＨＣｌ溶液で処理した。２時間後、形成された固体を濾過により回収し、Ｅ２Ｏで洗浄して、白色の粉末３．３８ｇ（８３％、１４mmol）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０２．２（Ｍ＋＋）。
５９．３ trans−４−｛２−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
１，２−ジクロロエタン（５ml）中の２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル塩酸塩（２５５mg、１．０７mmol）及び［trans−４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２８４mg、１．１８mmol）の溶液を、室温で一晩撹拌した。Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（３４０mg、１．６０mmol）を加え、撹拌を２４時間続けた。混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃに分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、溶媒を蒸発させ、生成物をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）により精製して、オフホワイトの固体３１５mg（６９％、０．７４mmol）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
５９．４ ２−｛１−［２−（trans−４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−ベンゾニトリル塩酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２（３ml）中のtrans−４−｛２−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３０５mg、０．７１mmol）の溶液を、Ｅｔ２Ｏ（２ml）中の飽和ＨＣｌ溶液で処理した。２時間後、形成された固体を濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、白色の粉末２４９mg（９６％、０．６８mmol）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８．２（Ｍ＋Ｈ＋）
５９．５ Ｎ−（trans−４−｛２−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
ＤＭＦ（３ml）中のＡｃＯＨ（２１mg、０．３４mmol）の溶液に、ＴＢＴＵ（１１１mg、０．３４mmol）及びＥｔ３Ｎ（１００mg、０．９８mmol）を続いて加えた。室温で９０分間撹拌した後、２−｛１−［２−（trans−４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−ベンゾニトリル塩酸塩（１２０mg、０．３３mmol）を加えた。撹拌を一晩続け、次に溶媒を蒸発させ、残留物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃに分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、オフホワイトの固体１０２mg（８４％、０．２８mmol）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
同様の手順を使用して、さらなる誘導体を合成した。それらは実施例５９〜６０を含む。
Figure 0005087631
実施例６２
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−クロロ−２−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
６２．１ ２−｛１−［２−（trans−４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−５−クロロ−ベンゾニトリル塩酸塩
５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルから出発して、実施例５９．４と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
６２．１ Ｎ−（trans−４−｛２−［４−（４−クロロ−２−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
２−｛１−［２−（trans−４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−５−クロロ−ベンゾニトリル塩酸塩及び酢酸から、実施例５９．５と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
同様の手順を使用して、さらなる誘導体を合成した。それらは実施例６２〜６４を含む。
Figure 0005087631
実施例６５
Ｎ−trans ４−｛２−［４−（３−クロロ−２−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
中間体Ｏ
（trans−４−アセチルアミノ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル
（trans−４−アミノ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル（１０．０ｇ、４５mmol）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ml）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ及びＡｃＣｌ（３．８９ｇ、５０mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、それをＨ２Ｏ及びブラインで洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、溶媒を蒸発させて、白色の固体８．４２ｇ（８２％、３７mmol）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
中間体Ｐ
Ｎ−［trans−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−シクロヘキシル］−アセトアミド
ＬｉＡｌＨ４（２．１０ｇ、５５mmol）及びＴＨＦ（１５０ml）を、乾燥バルーン中に置いた。この混合物を０℃に冷却した後、少量のＴＨＦ中の（trans−４−アセチルアミノ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル（８．４２ｇ、３７mmol）の溶液を滴下した。反応物を１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５．６ml）、１N ＮａＯＨ（３×５．６ml）及びさらなるＨ２Ｏ（５．６ml）で注意深く中和させた。得られた混合物を一晩撹拌した後、固体を濾取した。溶媒を蒸発させ、高真空下で乾燥させて、明褐色の固体５．２５ｇ（７６％、２８mmol）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８６．４（［Ｍ＋Ｈ＋］）。
中間体Ｑ
Ｎ−［trans−４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−アセトアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ml）中のＤＭＳＯ（３．６８ｇ、４７mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ml）中の塩化オキサリル（２．９ｇ、２３mmol）の撹拌した溶液に−７８℃で加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ml）中のＮ−［trans−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−シクロヘキシル］−アセトアミド（２．１８ｇ、１２mmol）の溶液を加え、続いて２時間後、Ｅｔ３Ｎ（７．１４ｇ、７１mmol）を加えた。混合物を室温にし、次にＨ２Ｏで希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）に付して、明褐色の固体１．７５ｇ（８１％、９．５mmol）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
６５．１ ２−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル塩酸塩
実施例５９．２と同様にして、２−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル塩酸塩を、２−クロロ−６−フルオロ−ベンゾニトリル及び４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
６５．２ Ｎ−trans（４−｛２−［４−（３−クロロ−２−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
Ｎ−［trans−４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−アセトアミド（中間体Ｑ、１１１mg、０．６０mmol）を、１，２−ジクロロエタン（５ml）中の２−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル塩酸塩（１３１mg、０．４８mmol）の混合物に加えた。室温で８時間撹拌した後、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（１５２mg、０．７２mmol）を加えた。反応混合物をさらに７時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィー（アミノ変性シリカゲル、Ｈｅｐｔ〜ＥｔＯＡｃ）に付して、生成物１１４mg（５９％、０．２８mmol）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６６
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
６６．１ ４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＥＡＤ（２１４mg、１．２mmol）を、ＴＨＦ（５ml）中の４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２０６mg、１．０mmol）、３−クロロ−４−フルオロフェノール（１５０mg、１．０mmol）及びＰＰｈ３（３３２mg、１．３mmol）の冷却した（０℃）混合物に滴下した。黄色の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ〜Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製して、生成物２０５mg（６１％、０．６２mmol）を得た。黄色を帯びた粘性の油状物。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
６６．２ Ｎ−trans（４−｛２−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
標記化合物を、実施例６５．２と同様にして、４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６７
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，３，４−トリフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
標記化合物を、実施例６６と同様にして、２，３，４−トリフルオロフェノールから出発して調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６８
キノリン−４−カルボン酸（４−｛２−［trans ４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
中間体Ｃ
６８．１ trans ４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
rac−cis−７−オキサ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１ｇ、５mmol）を、ジオキサン（５mL）に溶解し、２−クロロ−４−フルオロフェノール（１．４７１ｇ、１０mmol）及び水酸化ナトリウム（０．４０１ｇ、１０mmol）を加えた。２０時間還流した後、混合物を冷却し、塩化アンモニウムを加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。ヘプタン／ＡｃＯＥｔ １：１〜１：２ ヘプタン／ＡｃＯＥｔを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付した後、標記化合物を固体（０．７７８ｇ、収率４５％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０４．５（Ｍ＋ＡｃＯ−）。
中間体Ｄ
６８．２ trans ４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−３−オール；トリフルオロ酢酸塩
trans ４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１２６ｇ（０．３６mmol）を、ジクロロメタン（１．５mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２５mL、３mmol）を０℃で加えて、混合物を室温で一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３をpH９になるまでゆっくり加え、混合物をジクロロメタン及び酢酸エチルで３回抽出した。溶媒を蒸発させ、白色の固体０．０９３ｇ（０．２６mmol、７１％）を得て、それを精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体Ｊ
６８．３ trans（４−｛２−［（４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例１の合成に従って、trans ４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−３−オール；トリフルオロ酢酸塩、trans−［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムから標記化合物を調製した。（ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体Ｋ
６８．４ trans ４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミン
中間体Ｋ、実施例１の合成に従って、ジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸中のtrans（４−｛２−［（４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
６８．５ キノリン−４−カルボン酸（４−｛２−［trans ４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
実施例１と同様にして、trans ４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミン及びキノリン−４−カルボン酸から、ＤＭＦ中の２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（０．０３５ｇ、０．１０６mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミンを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６９
キノリン−４−カルボン酸trans（４−｛２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
６９．１ （３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
trans ４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例６８．１）０．７００ｇを、１０％ ＥｔＯＨ／ヘプタンを使用するChiralpak ADで分離して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．３２３ｇを得た。ＭＳ ４０５．４（Ｍ＋ＡｃＯ＿）。
キノリン−４−カルボン酸trans（４−｛２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
実施例６９と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミン及びキノリン−４−カルボン酸から、ＤＭＦ中の２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（０．０３５ｇ、０．１０６mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミンを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７０
キノリン−４−カルボン酸trans（４−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
７０．１ （３Ｓ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
trans ４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例６９．１）０．７００ｇを、１０％ ＥｔＯＨ／ヘプタンを使用するChiralpak ADで分離して、（３Ｓ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．３２２ｇを得た。ＭＳ ４０５．４（Ｍ＋ＡｃＯ＿）。
キノリン−４−カルボン酸trans（４−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
実施例６９と同様にして、（３Ｓ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミン及びキノリン−４−カルボン酸から、ＤＭＦ中の２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（０．０３５ｇ、０．１０６mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミンを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７１
キノリン−４−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
中間体Ｇ
trans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル
工程１
（４−ニトロ−フェニル）−酢酸（０．００５ｇ、２７６mmol）を、脱イオン水４５０mL中の５０％水酸化ナトリウム溶液２２．０８ｇの撹拌した溶液に加えた。清澄な黄色の溶液を高圧オートクレーブに移し、それに水湿式スポンジニッケル触媒３０ｇ（５１１mmol）を仕込んだ。オートクレーブを密閉し、窒素でフラッシュし、次に水素で１１５barに加圧した。反応混合物を撹拌し、１２５℃に４８時間加熱した。オートクレーブを冷却した時に、排気し、さらにスポンジニッケル触媒３０ｇ（５１１mmol）を窒素下で仕込んだ。オートクレーブを窒素で再びフラッシュし、次に１１５barに加圧し、容器を撹拌しながら１３０℃に加熱した（最高圧１３０barを観察した）。水素化を１３０℃に５日間続けた。次にオートクレーブを冷却し、排気し、窒素でフラッシュし、内容物を除去し、濾過助剤を通して濾過して、触媒を除去した。溶媒を除去した後、粗生成物を得た。中間体を精製しないで次の工程に直接使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１５８．３（Ｍ＋Ｈ＋）
工程２
得られたtrans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−酢酸（７４ｇ、４７６mmol）の溶液を、２５％ ＨＣｌでpH５に調整した。混合物を蒸発乾固し、減圧下で一晩乾燥させた。残留物を６．５N エタノール性ＨＣｌ溶液１４６mLに懸濁し、エタノール０．６Ｌを混合物に加えた。４時間還流した後、混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をエタノールに溶解し、エーテルで処理し、冷蔵庫で一晩冷却して、trans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル塩酸塩（１９．７ｇ、２工程で３２％）を白色の固体として得、それを濾過し、減圧下で乾燥させた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
中間体Ｌ
trans−｛４−［（キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−酢酸
工程１
｛trans−４−［（キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−酢酸エチルエステル塩酸塩塩
trans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル塩酸塩（３．６３ｇ、１７mmol）の混合物を、ジクロロメタン（１１５mL）に溶解し、キノリン−４−カルボニルクロリド塩酸塩（４．１８４ｇ、１８mmol）を加え、続いてトリエチルアミン（１１．３mL、８１mmol）を０℃でゆっくり加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、得られた塩を濾過により除去し、濾液を抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮して、粗生成物３．８ｇを得た。ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ４：１〜ＡｃＯＥｔを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付した後、固体を得、それをＥｔＯＡｃ及びｎ−ヘプタンで再結晶化して、標記化合物をピンク色の固体（２．７２ｇ、収率４２％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２
trans−｛４−［（キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−酢酸
４−［（キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−酢酸エチルエステル塩酸塩（２．７ｇ、８mmol）を、水（６５mL）とＴＨＦ（１３０mL）の混合物中の水酸化リチウム一水和物（３．３３ｇ、７９mmol）と反応させ、混合物を５時間加熱還流した。混合物の２／３を蒸発させ、３７％ ＨＣｌをpH７になるまで加えた。次に混合物を蒸発乾固し、水３０mLを加え、懸濁液を濾過して、固体を得、それをトルエン（２．２ｇ、収率８８．６％）で再結晶化した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体Ｍ
trans−｛４−［（キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−チオ酢酸 Ｓ−エチルエステル
trans−｛４−［（キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−酢酸（７mmol）２．１９ｇを、ジクロロメタン１３００mL中に加えた。次に塩化オキサリル１．８mL（２１mmol）を加えた。懸濁液を３時間加熱還流し、次に濁っている混合物を減圧下で濃縮した。残留物を懸濁液のままジクロロメタン５００mLに取り、ナトリウムエチルチオラート（１．２８ｇ、２１mmol）を、エタノチオール１．４５mL及びブチルリチウム（トルエン中１．６M）１２．０７mLから０℃で新たに調製し、ジメトキシエタン（２０mL）中で室温にて１時間撹拌した。反応混合物を一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３を加え、有機相をジクロロメタンで３回抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮して、残留物をヘプタン／ＡｃＯＥｔ １：１〜ＡｃＯＥｔを用いるクロマトグラフィーに付して、標記化合物を固体（１．９７ｇ、収率７８．９％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体Ｎ
キノリン−４−カルボン酸trans−［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−アミド
trans−｛４−［（キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−チオ酢酸 Ｓ−エチルエステル（１．８７ｇ、５mmol）を、アセトン／塩化メチレン（４０／４０mL）に溶解し、モレキュラーシーブ０．８ｇを混合物に加え、溶液を０．５時間撹拌した。次に１０％パラジウム担持活性炭０．５５８ｇ（１mmol）を加え、続いてトリエチル−シラン１．２５mL（８mmol）を加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌し、さらなる１０％パラジウム担持活性炭０．５５８ｇ（１mmol）及びトリエチル−シラン１．２５mL（８mmol）を加えて、撹拌をさらに１時間続けた。混合物をセライトを通して濾過し、母液を濃縮し、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ １：１〜ＡｃＯＥｔ １．１（３７．１mmol、収率７０．８％）を使用するクロマトグラフィーに付した後、最終化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９７．３（Ｍ＋Ｈ＋）
キノリン−４−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン（中間体Ｄ、実施例１）（０．０１５ｇ、０．０７６mmol）を、１．２−ジクロロメタン（０．３００mL）に溶解し、キノリン−４−カルボン酸trans−［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−アミド（０．０２５ｇ、０．０８４mmol）を加えた。メタノール（０．１００mL）を加えて溶解性を向上させて、混合物を一晩撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０２９、０．１３７mmol）を清澄な溶液に加え、それを室温で１０時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残留物をメタノールに取り、アセトニトリル／水で溶離する逆相分取ＨＰＬＣで精製した。合わせた生成物画分を減圧下で蒸発させて、白色の固体０．０３４ｇ（０．０７mmol、９３％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例７１の合成に関して記載された手順に従って、キノリン−４−カルボン酸trans−［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−アミド、及び本特許で説明された方法により得られた対応するピペリジン−４−イルオキシ−フェニル又はヘテロアリール化合物のそれぞれからさらなる誘導体を合成した。
Figure 0005087631
実施例７４
キノリン−４−カルボン酸（trans−４−｛２−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
実施例５９と同様にして、４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン（CAS# 224178-65-8）から出発し、キノリン−４−カルボン酸とアミドカップリング反応を実施して、標記化合物を調製した。橙色の結晶。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例７５
Ｎ−（trans−４−｛２−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
実施例５９と同様にして、３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン（CAS# 310881-48-2）から出発し、酢酸とアミドカップリング反応を実施して、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる：
Figure 0005087631
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ゼラチン １５０．０mg
フェノール ４．７mg
炭酸ナトリウム 最終pH ７を得るため
注射用水 全量を１．０mlにする量
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄ろう ８．０mg
硬化大豆油 ８．０mg
部分的硬化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル剤の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン ７５．０mg
グリセロール８５％ ３２．０mg
Karion 83 ８．０mg（乾物）
二酸化チタン ０．４mg
酸化鉄黄 １．１mg
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
乳糖、微細粉末 １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102） １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30 １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
風味添加剤 １．０mg
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。

Claims (18)

  1. 一般式Ｉ：
    Figure 0005087631
    [式中、
    Ａは、アリール、又は５〜１２員のヘテロアリール（場合により、
    ハロゲン、
    シアノ、
    Ｃ１−６−アルキル（場合により、シアノ又はＣ１−６−アルコキシにより置換されている）
    Ｃ１−６−アルコキシ、
    −Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキルで置換されている）であり；
    Ｒ１は、Ｃ１−６−アルキル（場合により、一つ以上のハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ、又は場合によりハロゲンにより置換されているアリールによって置換されている）であるか、又は
    Ｃ３−１０−シクロアルキル（場合により、一つ以上のＲａにより置換されている）であるか、又は
    ５〜１２員のヘテロシクロアルキル（場合により、一つ以上のＲａにより置換されている）であるか、又は
    アリール（場合により、一つ以上のＲａにより置換されている）であるか、又は
    ５〜１２員のヘテロアリール（場合により、一つ以上のＲａにより置換されている）であるか、又は
    −ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂは、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり、そしてＲｃは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、又は場合により一つ以上のＲａにより置換されているアリールである）であり、
    ここで、Ｒａは、
    ハロゲン、
    −Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、
    シアノ、
    オキソ、
    Ｃ１−６−アルキル（場合により、ハロゲンにより置換されているアリールにより置換されている）、
    Ｃ１−６−ハロアルキル、
    Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
    Ｃ１−６−アルコキシ（場合により、Ｃ１−６−アルキルにより場合により置換されている５〜６員のヘテロアリールにより置換されている）、
    −ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１−６−アルキル、
    ５〜６員のヘテロシクロアルキル、又は
    ５〜６員のヘテロアリール（場合により、Ｃ１−６−アルキル又はオキソにより置換されている）から選択され；
    Ｒ２は、Ｈ又はＯＨである]で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。
  2. Ａが、場合により、一つ以上のハロゲン、シアノ又はシアノにより置換されているＣ１−６−アルキルにより置換されているアリールであるか、あるいはＡが、５員もしくは６員のヘテロアリールである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
  3. Ｒ１が、場合により、一つ以上のハロゲン又はＣ１−６−アルコキシにより置換されているＣ１−６−アルキルである、請求項１又は２記載の式Ｉで示される化合物。
  4. 化合物が、以下：
    Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
    Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
    Ｎ−（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
    Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
    Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
    Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
    Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
    Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
    Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド；
    transＮ−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
    Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
    Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
    Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
    Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
    Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
    Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−クロロ−２−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
    Ｎ−trans（４−｛２−［４−（３−クロロ−２−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
    Ｎ−trans（４−｛２−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
    Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，３，４−トリフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；及び
    Ｎ−（trans−４−｛２−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
    からなる群より選択される、請求項３記載の式Ｉで示される化合物。
  5. Ｒ１が、場合により、一つ以上のＲａにより置換されているＣ３−１０−シクロアルキル（ここで、Ｒａは、Ｃ１−６−アルキルである）である、請求項１又は２のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  6. 化合物が、以下：
    シクロプロパンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
    シクロプロパンカルボン酸trans４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
    シクロブタンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
    シクロプロパンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
    ２−メチル−シクロプロパンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
    シクロブタンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
    シクロブタンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
    シクロブタンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（２，４，６−トリフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
    シクロブタンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
    ２−メチル−シクロプロパンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；及び
    シクロプロパンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−クロロ−２−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
    からなる群より選択される、請求項５記載の式Ｉで示される化合物。
  7. Ｒ１が、５〜１２員のヘテロシクロアルキルである、請求項１又は２のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  8. 化合物が、以下：
    テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
    テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
    テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
    テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
    テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
    テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
    テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
    テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（２，４，６−トリフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
    テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；及び
    テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−クロロ−２−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
    からなる群より選択される、請求項７記載の式Ｉで示される化合物。
  9. Ｒ１が、場合により、一つ以上のＲａにより置換されているアリール（ここで、Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、場合によりＣ１−６−アルキルにより置換されている５〜６員のヘテロアリールから選択される）である、請求項１又は２のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  10. 化合物が、以下：
    ４−クロロ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
    Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアミド；
    Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−メタンスルホニル−ベンズアミド；
    Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−メタンスルホニル−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
    Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
    Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−メトキシ−ベンズアミド；
    ４−メトキシ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，４，６−トリフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，４，６−トリフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
    ４−メトキシ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；及び
    Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−エトキシ−ベンズアミド
    からなる群より選択される、請求項９記載の式Ｉで示される化合物。
  11. Ｒ１が、５〜１２員のヘテロアリールである、請求項１又は２のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  12. 化合物が、以下：
    １Ｈ−インドール−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
    キノリン−４−カルボン酸trans（４−｛２［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
    キノリン−６−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
    キノリン−４−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
    チオフェン−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
    チオフェン−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
    チオフェン−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
    チオフェン−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
    チオフェン−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−シアノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
    キノリン−４−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
    キノリン−４−カルボン酸（４−｛２−［trans４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
    キノリン−４−カルボン酸trans（４−｛２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
    キノリン−４−カルボン酸trans（４−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
    キノリン−４−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
    キノリン−４−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
    キノリン−４−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；及び
    キノリン−４−カルボン酸（trans−４−｛２−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
    からなる群より選択される、請求項１１記載の式Ｉで示される化合物。
  13. Ｒ１が、−ＮＲｂＲｃ［ここで、Ｒｂは、Ｈであり、そしてＲｃは、Ｈ、場合により一つ以上のＲａにより置換されているアリール（ここで、Ｒａは、ハロゲン又はＣ１−６−アルキルである）である］である、請求項１又は２いずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  14. 化合物が、以下：
    trans１−（４−クロロ−フェニル）−３−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレア；
    trans１−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ｐ−トリル−ウレア；
    trans１−（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ｐ−トリル−ウレア；及び
    trans１−（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア
    からなる群より選択される、請求項１３記載の式Ｉで示される化合物。
  15. 請求項１記載の式Ｉで示される化合物の製造方法であって、該方法が、
    ａ）式（ＩＩ）：
    Figure 0005087631
    で示される化合物を、
    式（ＩＩＩ）：
    Figure 0005087631
    で示される酸と、カップリング試薬の存在下で反応させて、
    式（Ｉ）：
    Figure 0005087631
    ［式中、
    Ａ及びＲ２は、請求項１と同義であり、そして
    Ｒ１は、Ｃ１−６−アルキル（場合により、一つ以上のハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ、場合によりハロゲンにより置換されているアリールによって置換されている）であるか、又は
    Ｃ３−１０−シクロアルキル（場合により、一つ以上のＲａにより置換されている）であるか、又は
    ５〜１２員のヘテロシクロアルキル（場合により、一つ以上のＲａにより置換されている）であるか、又は
    アリール（場合により、一つ以上のＲａにより置換されている）であるか、又は
    ５〜１２員のヘテロアリール（場合により、一つ以上のＲａにより置換されている）である］で示される化合物を得る工程か；あるいは
    イソシアナート又はパラニトロカルバマートと反応させ、
    式（Ｉ）：
    Figure 0005087631
    ［式中、Ｒ１は、−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂは、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり、そしてＲｃは、場合により一つ以上のＲａにより置換されているアリールであり、Ｒａは請求項１と同義である）である］で示される化合物を得る工程、
    そして所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程を含む方法。
  16. 請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物の一種以上及び薬学的に許容しうる賦形剤を含有する、認知障害、薬物依存症、うつ病、不安症、薬物依存、認知症、記憶障害、精神障害（統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害、躁病、精神性うつ病を含む）、ならびに精神病（妄想性障害及び錯覚を含む）の治療及び／又は予防のための医薬。
  17. 認知障害、薬物依存症、うつ病、不安症、薬物依存、認知症、記憶障害、精神障害（統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害、躁病、精神性うつ病を含む）、及び精神病（妄想性障害及び錯覚を含む）の治療又は予防に使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。
  18. 請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物、及びその薬学的に許容しうる塩の、認知障害、薬物依存症、うつ病、不安症、薬物依存、認知症、記憶障害、精神障害（統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害、躁病、精神性うつ病を含む）、ならびに精神病（妄想性障害及び錯覚を含む）の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための使用。
JP2009535053A 2006-10-31 2007-10-22 ５−ｈｔ２ａ及びｄ３受容体のデュアルモジュレーターのエーテル誘導体 Expired - Fee Related JP5087631B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06123274 2006-10-31
EP06123274.0 2006-10-31
PCT/EP2007/061253 WO2008052899A1 (en) 2006-10-31 2007-10-22 Ether derivatives dual modulators of the 5-ht2a and d3 receptors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2010508319A JP2010508319A (ja) 2010-03-18
JP5087631B2 true JP5087631B2 (ja) 2012-12-05

Family

ID=38962066

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009535053A Expired - Fee Related JP5087631B2 (ja) 2006-10-31 2007-10-22 ５−ｈｔ２ａ及びｄ３受容体のデュアルモジュレーターのエーテル誘導体

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7795437B2 (ja)
EP (1) EP2079693B1 (ja)
JP (1) JP5087631B2 (ja)
KR (1) KR101114651B1 (ja)
CN (1) CN101535258B (ja)
AR (1) AR063438A1 (ja)
AU (1) AU2007316249B2 (ja)
BR (1) BRPI0718127A2 (ja)
CA (1) CA2667511A1 (ja)
CL (1) CL2007003110A1 (ja)
ES (1) ES2401663T3 (ja)
IL (1) IL198157A0 (ja)
MX (1) MX2009004615A (ja)
NO (1) NO20091675L (ja)
PE (1) PE20081342A1 (ja)
RU (1) RU2009116509A (ja)
TW (1) TW200826940A (ja)
WO (1) WO2008052899A1 (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5502733B2 (ja) * 2007-07-26 2014-05-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ５−ｈｔ２ａ及びｄ３受容体の二重のモジュレーター
US8273900B2 (en) 2008-08-07 2012-09-25 Novartis Ag Organic compounds
WO2011060363A2 (en) * 2009-11-16 2011-05-19 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Cyclohexyl urea modulators of d2 receptors and/or d3 receptors
US8877778B2 (en) 2010-12-15 2014-11-04 Hoffmann-La Roche Inc. Benzofurane compounds
US8722683B2 (en) * 2011-02-17 2014-05-13 Hoffmann La-Roche Inc. Benzodioxole piperazine compounds
US8921397B2 (en) 2011-05-04 2014-12-30 Hoffmann-La Roche Inc. Benzofurane-piperidine compounds

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4024264A (en) * 1974-08-15 1977-05-17 Ab Ferrosan Diphenylbutylpiperidines
GB1514718A (en) 1974-08-15 1978-06-21 Ferrosan Ab Diphenyl-butylpiperidines
JP2860689B2 (ja) 1990-03-14 1999-02-24 第一製薬株式会社 ピリミジン誘導体
DE69131842T2 (de) 1990-10-05 2000-07-27 Ajinomoto Kk Piperidinderivate und ihre Verwendung als antiarrhythmische Wirkstoffe
HUP0202017A3 (en) 1999-03-26 2003-03-28 Astrazeneca Ab Novel compounds
HU227543B1 (en) 2001-09-28 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
HUP0103986A2 (hu) 2001-09-28 2003-06-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Új karbonsavamid szerkezetet tartalmazó piperidinil vegyületek, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
SI1499607T1 (sl) 2001-12-04 2006-06-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd 4-(piperidil- in pirolidil-alkil-ureido)-kinolinikot antagonisti receptorja urotensina II
EP1348434A1 (en) 2002-03-27 2003-10-01 Fujisawa Deutschland GmbH Use of pyridyl amides as inhibitors of angiogenesis
WO2004063181A1 (en) 2003-01-03 2004-07-29 Genzyme Corporation Urea derivatives and their use as anti-inflammatory agents
HU227534B1 (en) 2003-08-04 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
AR063438A1 (es) 2009-01-28
KR101114651B1 (ko) 2012-06-12
TW200826940A (en) 2008-07-01
MX2009004615A (es) 2009-05-22
CL2007003110A1 (es) 2008-06-13
US7795437B2 (en) 2010-09-14
CN101535258B (zh) 2012-12-05
US20080103174A1 (en) 2008-05-01
JP2010508319A (ja) 2010-03-18
BRPI0718127A2 (pt) 2014-02-18
ES2401663T3 (es) 2013-04-23
NO20091675L (no) 2009-05-28
EP2079693A1 (en) 2009-07-22
AU2007316249A1 (en) 2008-05-08
EP2079693B1 (en) 2013-02-27
CN101535258A (zh) 2009-09-16
KR20090075848A (ko) 2009-07-09
WO2008052899A1 (en) 2008-05-08
AU2007316249B2 (en) 2013-01-24
CA2667511A1 (en) 2008-05-08
RU2009116509A (ru) 2010-12-10
PE20081342A1 (es) 2008-09-18
IL198157A0 (en) 2009-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4855485B2 (ja) ５ｈｔ２／ｄ３モジュレーターとしてのベンゾイル−ピペリジン誘導体
RU2480466C2 (ru) Двойные модуляторы 5-ht2a и d3-рецепторов
MX2011002628A (es) Moduladores de los receptores d3 y 5-ht2a de piperazina.
JP5087631B2 (ja) ５−ｈｔ２ａ及びｄ３受容体のデュアルモジュレーターのエーテル誘導体
AU2008285729B2 (en) Benzoyl-piperidine derivatives as dual modulators of the 5-HT2a and D3 receptors
MX2008010325A (en) Benzoyl-piperidine derivatives as 5ht2/d3 modulators

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120515

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120814

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20120904

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20120910

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150914

Year of fee payment: 3

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees