KR20090075848A - 5-ｈｔ2ａ 및 ｄ3 수용체 이중 조절자 에터 유도체 - Google Patents

5-ｈｔ2ａ 및 ｄ3 수용체 이중 조절자 에터 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 세로토닌 5-HT2a 및 도파민 D3 수용체의 이중 조절제, 이들의 제조 방법, 및 인지 장애; 약물 중독; 울증; 불안; 약물 의존; 치매; 기억 손상; 정신분열증, 정신분열정동 장애, 양극성 질환, 조증, 정신병적 울증, 및 편집증 및 망상을 포함하는 정신병을 포함하는 정신병적 장애의 치료 또는 예방하기 위한 약제를 약학적으로 허용가능한 이들의 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009026045268-PCT00030
상기 식에서, R1, R2 및 A는 본원의 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

5-ＨＴ2Ａ 및 Ｄ3 수용체 이중 조절자 에터 유도체{ETHER DERIVATIVES DUAL MODULATORS OF THE 5-HT2A AND D3 RECEPTORS}
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112009026045268-PCT00001
상기 식에서,
A는 아릴 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴이되, 이들은 할로겐; 사이아노; 사이아노나 C1-6 알콕시에 의해 임의로 치환되는 C1-6-알킬; C1-6-알콕시; -S(O)2-C1-6-알킬로 임의로 치환되고,
R1는 하나 이상의 할로겐, C1-6-알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환되는 아릴에 의해 임의로 치환되는 C1-6-알킬이거나,
하나 이상의 Ra에 의해 임의로 치환되는 C3-10-사이클로알킬이거나,
하나 이상의 Ra에 의해 임의로 치환되는 5 내지 12원의 헤테로사이클로알킬이거나,
하나 이상의 Ra에 의해 임의로 치환되는 아릴이거나,
하나 이상의 Ra에 의해 임의로 치환되는 5 내지 12원의 헤테로아릴이거나,
-NRbRc이고, 여기서,
Rb는 H 또는 C1-6-알킬이고,
Rc는 H, C1-6-알킬, 또는 하나 이상의 Ra에 의해 임의로 치환되는 아릴이고,
Ra는 할로겐; -S(O)2-C1-6-알킬; 사이아노; 옥소; 할로겐에 의해 치환되는 아릴에 의해 임의로 치환되는 C1-6-알킬; C1-6-할로알킬; C1-6-할로알콕시; C1-6 알킬에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원의 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되는 C1-6-알콕시; -NH(CO)-C1-6-알킬; 5 내지 6원의 헤테로사이클로알킬; 또는 C1-6-알킬 또는 옥소에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원의 헤테로아릴이고,
R2는 H 또는 OH이다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 세로토닌 5-HT2a 및 도파민 D3 수용체의 이중 조절제임을 알게 되었다.
본 발명의 화합물은 도파민 D3 및 세로토닌(5-하이드록시트립타민; 5-HT) 5-HT2A 수용체에 대해 높은 친화성을 가지며, 정신병적 장애 뿐만 아니라 울증 및 불안, 약물 의존, 치매 및 기억 손상과 같은 다른 질환의 치료에 효과적인 것으로 믿어진다. 정신병적 장애에는 정신분열증, 정신분열정동 장애, 양극성 질환, 조증, 정신병적 울증 및 편집증 및 망상을 비롯한 기타 정신병을 포함하는 다양한 질환을 포함한다.
특히, 정신분열증은 양성적인 징후(즉, 망상 및 환각) 및 음성적인 징후(즉, 무쾌감증, 사고 및 말하기에서의 제한된 능변 및 생산성)를 포함하는 복잡한 징후를 특징으로 한다. 또한, 현재 인지 손상은 작업 기억(working memory)의 상실 뿐만 아니라 기타 결핍을 특징을 하는 정신분열증의 제 3의 주요한 진단학적 카테고리임이 잘 알려져 있다. 다른 징후에는 공격성, 울증 및 불안을 포함한다(문헌[Stahl, S. M. (2000) Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. Cambridge University Press, second edition, Cambridge, UK] 참조). 상기 장애의 다른 카테고리 및 임상학적 특징은 DSM-IV(문헌[Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4th edition] 참조) 또는 ICD-10(문헌[International classification of diseases, 10th edition] 참조) 과 같은 진단 분류표에 정의되어 있다. 정신분열증, 양극성 조증 및 다른 정신병을 치료하기 위해 현재 사용되고 있는 약물은 두 개의 정형적인 항정신병약(D2/D3이 바람직함) 또는 더욱 최근의 비정형적인 항정신병약을 포함하며, 이것들은 다수의 수용체(예, D1, D2, D3, D4, 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C, H1, M1, M2, M4, 등; 문헌[Roth, B. L. et al. (2004) Magic shotguns versus magic bullets: selectively non-selective drugs for mood disorders and schizophrenia. Nat. Rev. Drug Disco v. 3, 353-359] 참조)에서 상호작용하는 다중약리학을 나타낸다. 이러한 항정신병약은 비록 정신분열증의 양성적 징후의 치료에서는 비교적 성공하였지만(몇몇 환자는 치료 저항성을 나타낸다) 환자의 삶에서의 질 저하 및 사회경제적인 문제를 초래하는 음성적 징후, 인지 결핍, 및 관련 울증 및 불안에서는 덜 효과적이다(문헌[Lieberman, J. A. et al. Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. (2005) Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N. Engl. J. Med. 353, 1209-1223] 참조). 더욱이, 환자의 순응성은 체중 증가, 추체외로 증후군(EPS) 및 심혈관 효과와 같은 만연된 부작용에 의해 손상된다(문헌[Lieberman, J. A. et al. Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. (2005) Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N. Engl. J. Med. 353, 1209-1223] 참조). 본 발명은 D3 및 5-HT2A 수용체에 대한 높은 친화성 및 더 큰 선택도를 갖는 화합물을 기술하고 있으며, 이것은 동반되는 보다 작은 부작용으로 정신병 및 다른 질환을 치료하기 위해 제안되고 있다.
주요 카테콜아민 신경전달물질인 도파민은 정서, 인지, 운동 기능 및 긍정적 강화를 포함하는 다양한 기능의 조절과 관련된다(문헌[Purves, D. et al. (2004) Neuroscience. Sinauer, third edition, Sunderland, Massachusetts] 참조). 도파민의 생물학적 활성은 G 단백질-결합 수용체(GPCR)를 통해 매개되며, 인간에서 5개의 상이한 도파민 수용체 D1-D5가 확인되었으며, 여기서 D2-유사 수용체(D2, D3 및 D4)는 G-단백질 GαI에 결합된다(문헌[Missale, C. et al. (1998) Dopamine receptors: from structure to function. Physiol. Rev. 78, 189-225] 참조). D3 도파민은 측핵(nucleus accumbens)에서 가장 많이 발현되며(문헌[Gurevich, E. V., Joyce, J. N. (1999) Distribution of dopamine D3 receptor expressing neurons in the human forebrain: comparison with D2 receptor expressing neurons. Neuropsychopharmacology 20, 60-80] 참조), 복측 피개 영역으로부터의 뉴런 돌기, 해마상 융기 및 측핵에 대한 편도체로 구성되는 중뇌 변연로를 조절하고, 이것은 전전두엽 및 대상 피질뿐만 아니라 다양한 시상핵에 전달되는 것으로 알려져 있다. 변연계통 회로는 감정적 거동에 중요한 것으로 생각되며, 따라서 D3 수용체 길항물질은 환각, 망상 및 사고 장애과 같은 정신병 징후를 조절하는 것으로 알려져 있고(문헌[Joyce, J. N. and Millan, M. J., (2005) Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, 1 JuI, Vol. 10, No. 13, 917-25] 참조), 이러한 길항물질은 D2 조절된 선조체 추체외로 시스템(EPS 유도와 관련됨)을 공유한다. 또한, 약물을 투여받지 않은 정신분열증 환자는 변경된 D3 수용체 발현 수준(문헌[Gurevich, E. V. et al. (1997) Mesolimbic dopamine D3 receptors and use of antipsychotics in patients with schizophrenia. A postmortem study. Arch. Gen. Psychiatry 54, 225-232] 참조) 및 도파민 방출 수준(문헌[Laruelle, M. (2000) Imaging dopamine dysregulation in schizophrenia: implication for treatment. Presented at Workshop Schizophr.: Pathol. Bases and Mech. Antipsychotic Action, Chicago] 참조)을 보여 주는 것으로 보고 되어 있으며, 이것은 도파민의 항상성 교란이 정신분열 증후군의 병인에서 중요한 작용을 한다는 것을 의미한다.
신경전달물질인 세로토닌은 정신분열증을 비롯한 몇몇 정신의학적 증상과 관련된다(문헌[Kandel, E. R. et al. (eds.; 2000) Principles of Neural Science, 3rd edition Appleton & Lange, Norwalk, CT] 참조). 정신병 장애에 대한 세로토닌의 관련성은 환각과 같은 정신분열 유사 증후군을 유발할 수 있는 향정신제 약물 리세르그 산(Lysergic acid)(LSD; 세로토닌 작용물질)을 사용하여 인간을 치료하는 것을 포함하는 다수의 연구에 의해 제안되고 있다(문헌[Leikin, J. B. et al. (1989) Clinical features and management of intoxication due to hallucinogenic drugs. Med. Toxicol. Adverse Drug Exp. 4, 324-350] 참조). 더욱이, 세로토닌 수용체의 변경된 뇌 분포뿐만 아니라 변경된 세로토닌성 톤(tone)이 정신분열증 환 자에서 검출되고 있다(문헌[Harrison, P. J. (1999) Neurochemical alterations in schizophrenia affecting the putative receptor targets of atypical antipsychotics. Focus on dopamine (D1, D3, D4) and 5-HT2A receptors. Br. J. Psychiatry Suppl. 38, 12-22] 참조). 포유류에서, 세로토닌은 그의 생물학적 활성을 14개의 5-HT GPCR 과를 통해 발휘시킨다(문헌[Barnes, N. M., Sharp, T. (1999) A review of central 5-HT receptors and their function. Neuropharmacology 38, 1083-1152] 참조). 5-HT2A 수용체는 인간의 뇌에서 전전두엽 피질에서 주로 발현되며, 기저핵 및 해마상 융기에서는 더욱 낮은 수준으로 발현되며(문헌[Pompeiano, M. et al. (1994) Distribution of the serotonin 5-HT2 receptor family mRNAs: comparison between 5-HT2A and 5-HT2C receptors. Brain Res. Mol. Brain Res. 23, 163-178; Pazos, A, Probst, A, Palacios, J. M. (1987) Serotonin receptors in the human brain--IV. Autoradiographic mapping of serotonin-2 receptors. Neuroscience 21, 123-139] 참조), G-단백질 Gαq에 주로 결합된다(문헌[Roth, B. L. et al. (1998) 5-Hydroxytryptamine2-family receptors(5-hydroxytryptamine2A, 5-hydroxytryptamine2B, 5-hydroxytryptamine2C): where structure meets function. Pharmacol. Ther. 79, 231-257] 참조). 또한, 정신분열증에 대한 5-HT2A 다형성(문헌[Spurlock, G. et al. (1998) A family based association study of T102C polymorphism in 5HT2A and schizophrenia plus identification of new polymorphisms in the promoter. Mol. Psychiatry 3, 42-49] 참조)뿐만 아니라 항정신병 약물에 대한 반응(문헌[Arranz, M. J. et al. (2000) Pharmacogenetic prediction of clozapine response. Lancet 355, 1615-1616] 참조)에 대한 유전적 관련성 연구는 정신병의 치료 및 병리학 둘다에서 5-HT2A 수용체의 역할을 제시하고 있다. 또한, 도파민성 신경전달은 5-HT2A 수용체의 구심성 조절 하에 있는 것으로 보인다(문헌[Porras, G. et al. 5-HT2A and 5-HT2C/2B receptor subtypes modulate dopamine release induced in vivo by amphetamine and morphine in both the rat nucleus accumbens and striatum. Neuropsychopharmacology 26, 311-324-2002] 참조). 전체적인 5-HT2A 수용체 길항물질은 도파민 시스템의 기능 장애와 관련된 장애의 치료에 적합한 것으로 제안되고 있다. 더욱이, 5-HT2A 수용체 길항작용은 정신병의 치료에 유익한 것으로 알려져 있으며(문헌[de Angelis, L. (2002) 5-HT2A antagonists in psychiatric disorders. Curr. Opin. Investig. Drugs 3, 106-112] 참조), D2 수용체와 관련된 5-HT2A에 대한 비교적 높은 친화성을 특징으로 하는 소위 비정형 항정신병 약물의 특징적인 특성 중 하나이다(문헌[Meltzer, H. Y. et al. (1989) Classification of typical and atypical antipsychotic drugs on the basis of dopamine D-1, D-2 and serotonin2 pKi values. J. Pharmacol. Exp. Ther. 251, 238-246] 참조).
상기에서 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 도파민 D3 및 세로토인 5- HT2A 수용체에 대해 높은 치환성을 가지며, 정신분열증, 정신분열정동 장애, 양극성 질환, 조증, 정신병적 울증, 및 편집증 및 망상을 비롯한 다른 정신병을 포함하는 정신병 장애(문헌[Reavill-C, et al. (2000) Pharmacological actions of a novel, high-affinity, and selective human dopamine D3 receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294:1154-1165; Harrison, P. J. (1999) Neurochemical alterations in schizophrenia affecting the putative receptor targets of atypical antipsychotics. Focus on dopamine (D1, D3, D4) and 5-HT2A receptors. Br. J. Psychiatry Suppl. 38, 12-22; de Angelis, L. (2002) 5-HT2A antagonists in psychiatric disorders. Curr. Opin. Investig. Drugs 3, 106-112; Joyce, J. N. and Millan, M. J., (2005) dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, 1 Jul, Vol. 10, No. 13, P. 917-25] 참조); 약물 의존 및 오용, 및 금단 현상(문헌[Vorel, S. R. et al. (2002) dopamine D3 receptor antagonism inhibits cocaine-seeking and cocaine-enhanced brain reward in rats. J. Neurosci., 22, 9595-9603; Campos, A. C. et al. (2003) The dopamine D3 receptor antagonist SB277011A antagonizes nicotine-enhanced brain-stimulation reward in rat. Soc. Neurosci. Abstr., 322.8; Ashby, et al. (2003) Acute administration of the selective D3 receptor antagonist SB-277011-A blocks the acquisition and expression of the conditioned place preference response to heroin in male rats. Synapse, 48, 154-156] 참조); 불안 및 울증(문헌[Reavill-C et al. (2000) Pharmacological actions of a novel, high-affinity, and selective human dopamine D3 receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294:1154-1165; Drescher, K. et al. (2002) In vivo effects of the selective dopamine D3 receptor antagonist A-437203. Am. Soc. Neurosci. 894.6] 참조)의 치료에 효과적인 것으로 기대된다.
화학식 I의 화합물은 산, 예컨대 통상의 약학적으로 허용되는 산과의 산부가염, 예를들면 염산염, 브롬산염, 인산염, 아세트산염, 퓨마르산염, 말레산염, 살리실산염, 황산염, 피루브산염, 시트르산염, 락트산염, 만델산염, 타타르산염 및 메테인설폰산염을 형성할 수 있다. 염산염이 바람직하다. 화학식 I의 화합물 및 이것의 염의 용매화물 및 수화물이 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가지며, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체의 라세미체 또는 부분입체이성질체의 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학적으로 활성인 형태는 예를들면 라세미체의 분리에 의해, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용리액으로의 크로마토그래피)에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 이러한 형태 모두를 포함한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있도록 작용기에서 유도체화될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 생체 내에서 화학식 I의 모 화합물을 제조할 수 있는, 생리학적으로 허용되고 대사적으로 반응성인 유도체도 본 발명의 범위 내에 속한다.
"아릴"이란, 모노-, 다이- 또는 트라이사이클릭 방향족 고리로 구성된 일가 사이클릭 방향족 탄화수소 잔기이다. 아릴 잔기의 예로는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 임의로 치환되는 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오렌일, 안데닐, 펜탈렌일, 아줄렌일, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설포닐, 및 다이페닐아이소프로필리덴일, 뿐만 아니라 하기 실시예에 의해 구체적으로 설명되는 잔기를 들 수 있다. 바람직한 아릴은 페닐 및 나프틸이고, 페닐이 더욱 바람직하다.
본 발명의 아릴 잔기는 하기 실시예에 의해 구체적으로 설명되는 치환된 잔기와 같이, 하나, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 추가로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 부가 고리가 2개의 산소 원자를 함유하는 5원 내지 6원 고리이다. 이러한 치환된 아릴 잔기의 예로는, 이로서 한정되는 것은 아니지만, 2,3-다이하이드로-벤조[l,4]다이옥신일, 2,3-다이하이드로-벤조퓨란일, 벤조다이옥솔릴, 벤조피란일, 벤즈옥사진일, 벤즈옥사진온일, 벤조피페리딘일, 벤조피페라진일, 벤조피롤리딘일, 벤조모폴린일, 뿐만 아니라 하기 실시예에 의해 구체적으로 설명되는 잔기를 나타낸다.
"C1-6-알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지형 탄소쇄 기로서, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, 2급-뷰틸, 3급-뷰틸, 펜틸, n-헥실, 뿐만 아니라 하기 본원의 실시예에 의해 구체적으로 설명되는 잔기를 나타낸다.
"C1-6-할로알킬"이란, 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되는 앞서 정의한 C1-6-알킬 기를 나타낸다. C1-6-할로알킬의 예로는, 이로서 한정되는 것은 아니지만, 하나 이상의 Cl, F, Br 또는 I 원자(들)에 의해 치환되는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, 2급-뷰틸, 3급-뷰틸, 펜틸 또는 n-헥실 뿐만 아니라 본원의 하기 실시예에 의해 구체적으로 설명되는 기를 들 수 있다. 바람직한 C1-7-할로알킬은 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메틸 또는 에틸이다.
"C1-6-알콕시"이란, 알킬기는 앞서 정의한 바와 같고, 상기 알킬기가 산소 원자에 의해 연결되어 있는 기를 나타낸다.
"C1-6-할로알콕시"란, 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된, 앞서 정의한 바와 같은 C1-6-알콕시기를 나타낸다. C1-6-할로알콕시의 예로는, 이로서 한정되는 것은 아니지만, 하나 이상의 Cl, F, Br 또는 I 원자(들)에 의해 치환되는 메톡시 또는 에톡시 뿐만 아니라, 하기 본원의 실시예에 의해 구체적으로 설명되는 기이다. 바람직한 C1-7 할로알콕시는 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메톡시 또는 에톡시이다.
"할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.
"C3-10-사이클로알킬"이란, 3 내지 10개의 탄소 원자를 고리 부재로서 갖는 하나, 2개 또는 3개의 탄소 고리로 구성된, 일가 포화 잔기를 나타내며, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 폴리스피로 기, 예를 들어 바이사이클로 [3.2.1] 옥테인 또는 아마만테인 뿐만 아니라 하기 본원의 실시예에 의해 구체적으로 설명되는 기를 포함한다.
"5 내지 12원의 헤테로아릴"이란, N, O 또는 S 중에서 선택된 하나, 2개, 3개 또는 4개의 고리 헤테로 원자 및 C인 나머지 고리 원자를 함유하는 하나 이상의 방향족 고리를 갖되, 접합부는 헤테로원자(들)를 함유하는 방향족 고리 잔기인, 5 내지 12 고리 원자의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 고리는 앞서 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예로는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 임의로 치환되는 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 싸이아졸릴, 아이소싸이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 피라진일, 티엔일, 벤조티엔일, 퓨란일, 피리딜, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딜, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤조퓨릴벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조싸이아졸릴, 벤조싸이아다이아졸릴, 벤조피란일, 인돌릴, 아이소인돌릴, 트라이아졸릴, 트라이아진일, 퀴녹살리닐, 퓨린일, 퀴나졸린일, 퀴놀리진일, 나프틸리딘일, 프테리딘일, 카바졸릴, 아제핀일, 다이아제핀일, 아크리딘일 등 뿐만 아니라 하기 본원의 실시예에 의해 구체적으로 설명되는 잔기를 포함한다. 바람직한 5 내지 12원의 헤테로아릴은 5 내지 6원의 헤테로아릴, 예를 들어 [1,2,4] 옥사다이아졸릴, 인돌릴, 싸이오페닐, 피리딘일 뿐만 아니라 하기 본원의 실시예에 의해 구체적으로 설명되는 잔기를 포함한다. 바람직한 5 내지 12원의 헤테로아릴은, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 예를 들어 [1,2,4] 옥사다이아졸릴, 싸이오페닐, 피리딘일, 퀴놀린일 뿐만 아니라 하기 본원의 실시예에 의해 구체적으로 설명되는 잔기를 포함한다.
"5 내지 12원의 헤테로사이클로알킬"이란, (질소, 산소 또는 황 중에서 선택된) 헤테로 원자 하나, 2개, 3개 또는 4개가 도입되어 있는, 하나 내지 3개의 고리로 구성된, 포화되거나 부분적으로 불포화된 일가 잔기로서, 접합부는 헤테로사이클릭의 포화되거나 부분적으로 불포화된 잔기인 것으로 이해될 것이다. 바람직하게, 고리가 3원 내지 7원이다. 헤테로사이클릭 고리는 본원에서 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 잔기의 예로는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 임의로 치환된 피페리딘일, 피페라진일, 호노피페라진일, 아제핀일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리닐, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 아이속사졸리딘일, 모르폴린일, 싸이아졸리딘일, 아이소싸이아졸리딘일, 퀴뉴클리딘일, 싸이아다이아졸리딘일, 벤조싸이아졸리딘일, 벤조아졸리딘일, 다이하이드로퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일, 싸이아모폴린일, 싸이아모폴린일설폭사이드, 싸이아모폴린일설폰, 다이하이드로퀴놀린일, 다이하이드로아이소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일, 뿐만 아니라 하기 본원의 실시예에 의해 구체적으로 설명되는 기를 포함한다. 바람직한 5 내지 12 헤테로사이클로알킬은 5 내지 10의 헤테로사이클로알킬, 예를 들어 테트라하이드로퓨란일 및 테트라하이드로피란일이다.
"옥소"는 =0 기를 의미한다.
"약학적으로 허용되는"은 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 생물학적으로나 다르게 비바람직하지 않은 약학 조성물을 제조하는데 유용한 것을 의미하며, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간의 약학적 용도에서 허용될 수 있는 것을 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용되는 염"은 본원에서 정의된 바와 같이 약학적으로 허용될 수 있으며, 모 화합물의 바람직한 약물학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산을 사용하여 형성된 산부가염; 또는 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에테인설폰산, 퓨마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글라이콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에테인설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메테인설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 석신산, 타타르산, p-톨루엔설폰산, 트라이메틸아세트산 등과 같은 유기산을 사용하여 형성된 산부가염, 또는 하기 실시예에 의해 구체적으로 설명되는 기를 포함한다.
R1 및 R2가 독립적으로 선택되는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에서, A는 바람직하게는 하나 이상의 할로겐, 사이아노, 또는 사이아노에 의해 치환된 C1-6-알킬에 의해 임의로 치환되는 아릴, 또는 5 또는 6원의 헤테로아릴, 예를 들어 피리딘일이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R1은 하나 이상의 할로겐 또는 C1-6-알콕시에 의해 임의로 치환되는 C1-6 알킬이며, 이와 같은 화합물의 예는 다음과 같다:
N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-메톡시-프로피온아마이드;
N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드;
N-트랜스(4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-메톡시-프로피온아마이드;
N-트랜스(4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-프로피온아마이드;
N-트랜스(4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드;
N-트랜스(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드;
N-트랜스(4-{2-[4-(2-사이아노-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-메톡시-프로피온아마이드;
N-트랜스(4-{2-[4-(2-사이아노-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드;
N-트랜스(4-{2-[4-(2-사이아노-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2,2,2-트라이플루오로-아세트아마이드;
트랜스N-(4-{2-[4-(2,3-다이클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-메톡시-프로피온아마이드;
N-트랜스(4-{2-[4-(2,3-다이클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드;
N-트랜스(4-{2-[4-(2,6-다이클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-메톡시-프로피온아마이드;
N-트랜스(4-{2-[4-(2,6-다이클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드;
N-트랜스(4-{2-[4-(2,4,5-트라이플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드;
N-트랜스(4-{2-[4-(2-사이아노-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드;
N-트랜스(4-{2-[4-(4-클로로-2-사이아노-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드;
N-트랜스(4-{2-[4-(3-클로로-2-사이아노-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드;
N-트랜스(4-{2-[4-(3-클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드;
N-트랜스(4-{2-[4-(2,3,4-트라이플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드; 및
N-트랜스(4-{2-[4-(피리딘-3-일옥시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드.
본 발명의 다른 실시양태에서, R1은 하나 이상의 Ra에 의해 임의로 치환되는 C3-10-사이클로알킬이고 여기서 Ra는 C1-6-알킬이고, 이와 같은 화합물의 예는 다음과 같다:
사이클로프로페인카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
사이클로프로페인카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
사이클로뷰테인카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2-사이아노-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
사이클로프로페인카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2-사이아노-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
2-메틸-사이클로프로페인카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2-사이아노-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
사이클로뷰테인카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2,3-다이클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
사이클로뷰테인카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2,6-다이클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
사이클로뷰테인카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2,4,6-트라이플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
사이클로뷰테인카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2,4,5-트라이플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
2-메틸-사이클로프로페인카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2,4,5-트라이플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드; 및
사이클로프로페인카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(4-클로로-2-사이아노-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드.
본 발명의 다른 실시양태에서, R1은 5 내지 12원의 헤테로사이클로알킬이고, 이와 같은 화합물의 예는 다음과 같다:
테트라하이드로-피란-4-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
테트라하이드로-피란-4-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
테트라하이드로-피란-4-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
테트라하이드로-피란-4-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2-사이아노-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
테트라하이드로-피란-4-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2,3-다이클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
테트라하이드로-퓨란-2-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2,6-다이클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
테트라하이드로-피란-4-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2,6-다이클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
테트라하이드로-퓨란-2-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2,4,6-트라이플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
테트라하이드로-피란-4-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2,4,5-트라이플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드; 및
테트라하이드로-피란-4-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(4-클로로-2-사이아노-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드.
본 발명의 다른 실시양태에서, R1은 하나 이상의 Ra에 의해 임의로 치환되는 아릴이고, 여기서 Ra는 할로겐, C1-6-알콕시, -S(O)2-C1-6-알킬, C1-6 알킬에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원의 헤테로아릴이며, 이와 같은 화합물의 예는 다음과 같다:
4-클로로-N-트랜스 (4-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아마이드;
N-트랜스 (4-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-(5-메틸-[1,2,4] 옥사다이아졸-3-일)-벤즈아마이드;
N-트랜스 (4-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-메테인설포닐-벤즈아마이드;
N-트랜스(4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-메테인설포닐-벤즈아마이드;
4-클로로-N-트랜스(4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아마이드;
N-트랜스 (4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-(5-메틸-[1,2,4] 옥사다이아졸-3-일)-벤즈아마이드;
4-클로로-N-트랜스 (4-{2-[4-(2-사이아노-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아마이드;
N-트랜스 (4-{2-[4-(2-사이아노-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-메톡시-벤즈아마이드;
4-메톡시-N-트랜스(4-{2-[4-(2,4,6-트라이플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아마이드;
4-클로로-N-트랜스(4-{2-[4-(2,4,6-트라이플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아마이드;
4-메톡시-N-트랜스 (4-{2-[4-(2,4,5-트라이플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아마이드;
4-클로로-N-트랜스(4-{2-[4-(2,4,5-트라이플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아마이드; 및
N-트랜스(4-{2-[4-(2-사이아노-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-에톡시-벤즈아마이드.
본 발명의 다른 실시양태에서, R1은 5 내지 12원의 헤테로아릴이며, 이와 같은 화합물의 예는 다음과 같다:
1H-인돌-2-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
퀴놀린-4-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
퀴놀린-6-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
퀴놀린-4-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
싸이오펜-2-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2-사이아노-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
싸이오펜-2-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2,3-다이클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
싸이오펜-2-카복실산 트랜스(4-{2-[4-(2,6-다이클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
싸이오펜-2-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2,4,5-트라이플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
싸이오펜-2-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(4-사이아노-2-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
퀴놀린-4-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2-사이아노-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
퀴놀린-4-카복실산 트랜스{4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-3-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
퀴놀린-4-카복실산 트랜스 (4-{2-[(3R,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-3-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
퀴놀린-4-카복실산 트랜스 (4-{2-[(3S,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-3-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
퀴놀린-4-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
퀴놀린-4-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2,3-다이클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
퀴놀린-4-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(3,4-다이클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드; 및
퀴놀린-4-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(피리딘-4-일옥시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드.
본 발명의 다른 실시양태에서, R1은 -NRbRc이고, 여기서 Rb는 H이고 Rc는 H 또는 하나 이상의 Ra에 의해 임의로 치환되는 아릴이고, Ra는 할로겐 또는 C1-6-알킬이며, 이와 같은 화합물의 예는 다음과 같다:
1-(4-클로로-페닐)-3-트랜스 (4-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-유레아;
1-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-p-톨릴-유레아;
1-트랜스(4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-p-톨릴-유레아; 및
1-트랜스(4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-(4-클로로-페닐)-유레아.
본 발명의 추가의 양태는, 앞서 정의한 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 제조 방법은
(a) 하기 화학식 II의 화합물을, 적당한 용매, 예를 들어 다이메틸폼아마이드(DMF) 또는 다이옥세인에서, 염기(예를 들어, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민)의 존재하에 O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)와 같은 커플링제의 존재하에, 하기 화학식 III의 산과 반응시켜, R1이 하나 이상의 할로겐, C1-6-알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환되는 아릴에 의해 임의로 치환되는 C1-6-알킬이거나, 하나 이상의 Ra에 의해 임의로 치환되는 C3-10-사이클로알킬이거나, 하나 이상의 Ra에 의해 임의로 치환되는 5 내지 12원의 헤테로사이클로알킬이거나, 하나 이상의 Ra에 의해 임의로 치환되는 아릴이거나, 하나 이상의 Ra에 의해 임의로 치환되는 5 내지 12원의 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
하기 화학식 II의 화합물을, 적당한 용매, 예를 들어 다이메틸폼아마이드(DMF) 또는 아세토나이트에서, 염기(예를 들어, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민)의 존재하에, 아이소사이아네이트 또는 반응성 중간체, 예를 들어 파라 니트로 카바메이트와 반응시켜, R1이 -NRbRc이되 여기서 Rb는 H 또는 C1-6-알킬이고 Rc는 하나 이상의 Ra에 의해 임의로 치환되는 아릴인 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 및
b) 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계를 포함한다:
화학식 I
Figure 112009026045268-PCT00002
화학식 II
Figure 112009026045268-PCT00003
화학식 III
HOOCR1
상기 식에서, A, R1, R2, Ra, Rb 및 Rc은 앞서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적이거나 집중적인 합성 방식으로 실시될 수 있다. 본 발명의 합성은 하기 반응식에 기재되어 있다. 반응을 실시하는데 필요한 기술 및 결과 생성물의 정제는 당기술 분야의 숙련가에게 알려져 있다. 공정에 대한 하기 기재에 사용된 치환기 및 지수들은, 모순되게 지시되지 않는 한, 전술한 바와 같은 의미를 갖는다.
더욱 구체적으로, 화학식 I의 화합물은 하기에 기재된 방법, 실시예에 기재된 방법 또는 유사 방법에 의해 제조될 수 있다. 각 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당기술 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 출발물질들은 상업적으로 입수하거나 또는 하기에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해, 명세서에 인용된 참조 문헌 또는 실시예에 기재된 방법에 의해, 또는 당기술 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
하기 반응식에서, 다른 언급이 없는 한 A, R1 및 R2는 전술한 바와 같다.
Figure 112009026045268-PCT00004
피페리딘-4-일옥시-아릴 또는 -헤테로아릴 화합물은 상기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. 에터의 합성은 문헌에 폭넓게 기재되어 있고, 방법은 당분야의 숙련자들에게 알려져 있다(상기 반응에 영향을 미치는 문헌에 기재된 반응 조건과 관련하여 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, 1999]을 참조한다). 변환반응(transformation)은 당분야의 숙련자에게 공지되어 있고 폭넓게 기재되어 있는 소위 말하는 "미츠노부 반응(Mitsunobu reaction)"에서 일반적으로 사용되는 반응 조건을 사용함으로써 수행될 수 있다(문헌[Hughes, David L. The Mitsunobu reaction. Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York, 1992, 42, 335-656] 참조). 포스핀, 예를 들어 트라이뷰틸포스핀((n-Bu)3P)과 같은 트라이알킬포스핀 또는 트라이페닐포스핀(Ph3P)과 같은 트라이아릴포스핀 및 다이아조-화합물, 예를 들어 다이에틸-아조다이카복실레이트(DEAD), 다이아이소프로필-아조다이카복실레이트(DIAD)(임의로 중합체 결합됨), 테트라메틸 아조다이카복스아미드 등을 사용하는 조건하에서, 이러한 변환반응에서 일반적으로 사용되는 용매, 예를 들어 테트라하이드로퓨레인(THF), 톨루엔, 다이클로로메테인 등에서 시판중인 4-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에터를 화학식 B의 아릴 또는 헤테로아릴 알콜(적당하게, 시판중이거나 당분야에 공지된 방법 또는 참고문헌에 기재된 방법에 의해 입수가능함)과 커플링하는 것이 유용함을 발견하였다. 용매가 반응 또는 포함된 시약에 대해 어떠한 부정적인 영향도 미치지 않고 상기 용매가 시약을 적어도 어느 정도 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 특성에 대해 어떠한 구체적인 제한도 없다. 상기 반응은 넓은 범위의 온도에서 수행될 수 있으며 정확한 반응 온도가 본 발명에 중요한 것은 아니다. 상온에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것이 발견되었다. 반응을 위해 요구되는 시간도 다수의 요인, 즉 반응 온도 및 시약의 특성 등에 따라 매우 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 수 시간 내지 하루 동안의 기간이 일반적으로는 화학식 C의 화합물을 수득하기에 충분하다. 반응식 1에 기재된 바와 같이 당업계의 숙련자에게 공지된 조건(예를 들어, 다이클로로메테인과 같은 적당한 용매 중의 트라이플루오로아세트산과 같은 산의 처리)하에서 보호기를 제거할 수 있다.
Figure 112009026045268-PCT00005
R2가 OH인 아릴 또는 헤테로아릴 피페리딘-4-일옥시 화합물은 반응식 2에 따라 제조할 수 있으며, 여기서 rac-시스-7-옥사-3-아자-바이사이클로[4.1.0]헵테인-3-카복실산 3급-뷰틸 에스터의 개환반응은 다이옥세인과 같은 용매에서 가열된 수산화나트륨의 존재하에 아릴 또는 헤테로아릴 하이드록시 유도체 B를 사용하여 수행한다. 반응식 1에서 기재한 것과 같은 조건에서 보호기를 제거하여 R2가 OH인 화학식 D의 화합물을 수득한다.
Figure 112009026045268-PCT00006
또한, 오르쏘 또는 파라 위치에 니트릴과 같은 전자 당김 기를 함유하는, 화학식 D의 아릴 또는 헤테로아릴 피페리딘-4-일옥시 화합물은, DMF와 같은 극성 용매에서 NaH와 같은 염기로 탈양성자화한 후, 4-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터로 해당 플루오로아릴 화합물을 친핵성 방향족 치환반응시킴으로써, 반응식 3에 따라 제조할 수 있다. 반응식 1에 기재된 바와 같은 상기 조건 중에 보호기의 제거는 화학식 D의 화합물을 제공한다.
Figure 112009026045268-PCT00007
화학식 I의 (헤테로아릴 또는 페녹시-피페리딘-1-일) 트랜스-에틸-사이클로헥실-아마이드 또는 트랜스-1,4-사이클로헥실 에틸 유도체는 촉매로서 래니 니켈을 사용하는 수소화반응에 의해 4-니트로-페닐아세트산으로부터 반응식 4과 같이 제조할 수 있다. 니켈에 의한 수소화반응은 우선적으로 목적하는 트랜스-이성질체를 유도한다(문헌[Wustrow et. al. J of Med. Chem., 1998, 41, 760-771] 참조). 에틸 에스터는 당업계의 숙련자들에게 공지되고 논의된 문헌에 기재되어 있는 방법에 따라(예를 들어, HCl과 같은 산의 존재하에 에탄올에 의한 처리) 제조될 수 있고, 목적하는 순수한 부분입체이성질체는, 시스/트랜스 혼합물을 HCl 염과 같은 결정화에 의해 분리할 수 있다. 트랜스-아미노 에스터 클로라이드 G가 수득된다. 트라 이에틸아민과 같은 염기 및 다이메틸아미노피리딘과 같은 촉매의 존재하에서의 3급-뷰틸 다이카보네이트와의 반응 및 -78℃의 톨루엔과 같은 적당한 용매에서의 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H)에 의한 환원에 의해 알데하이드 H가 수득되며, 이것은 다음 단계에서 추가의 정제 과정 없이 사용될 수 있다. 상기 알데하이드 H는, 시판중이거나 문헌에 기재된 방법, 본 특허출원에 기재된 방법 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 입수가능한 화학식 D인 아릴 또는 헤테로아릴 피페리딘-4-일옥시 화합물에 의해 1,2-다이클로로에테인과 같은 용매 및 나트륨 트라이아세톡시 보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재하에 환원성 아민화함으로써, 중간체 J가 수득된다. 예를 들어 THF와 같은 적당한 용매하에 트라이플루오로아세트산과 같은 산 조건하에 Boc 보호기를 제거함으로써 트랜스-아미노 사이클로헥실 에틸인 중간체 K(일반적으로 TFA 염)를 수득한다. 카복실산(시판중이거나 문헌에 기재된 방법 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 입수가능함)에 의한 아민 중간체 K의 커플링은, 예를 들어 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]에 폭넓게 기재되어 있고, 상기 커플링은 적당한 용매, 예를 들어 다이메틸폼아아미드(DMF) 또는 다이옥세인에서, 염기(예를 들어 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민)의 존재하에 커플링 시약, 예를 들어 N,N-카보닐다이이미다졸(CDI) 또는 O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 사용하여 수행하여 화학식 I의 화합물을 수득한다. 다른 경우에, 산 클로라이드가 염기(예를 들어, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민)의 존재하에 다이클로로메테인과 같은 용매하에서 사용될 수 있다.
Figure 112009026045268-PCT00008
다른 실시양태에서, 중간체 K는, 상기 반응식 5에서 기술한 바와 같이, 염기(예를 들어, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민)의 존재하에 적당한 용매, 예를 들어 아세토니트릴 또는 다이클로로메테인의 존재하에 당업계에 공지된 방법에 의해 제조된 파라 니트로 카바메이트 또는 적당한 산 클로라이드와 같은 반응성 중간체(Rc≠H) 또는 아이소사이아네이트(Rc=H인 경우)와 반응하여, 화학식 Ia의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure 112009026045268-PCT00009
일부 실시양태에서, 화학식 D의 아릴 또는 헤테로아릴 피페리딘-4-일옥시 화합물은, 반응식 6에 따른 환원성 아민화 단계에서 보다 공들여 제조한 알데하이드와 커플링할 수 있다. 일부 경우에, 퀴놀린-4-카복실산 [4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-아마이드를 사용하였다. 퀴놀린-4-카복실산 [4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-아마이드 N의 제조는, 반응식 3에서 이미 기재한 바와 같이, 수소화된 4-니트로-페닐아세트산 F로부터 출발하여, 래니 니켈을 사용하여 반응식 3에서 이미 기재한 바와 같이 트랜스-아미노 에틸 에스터 클로라이드 G를 제조한다. 이 경우, 화학식 G의 화합물을 3급-뷰틸 다이카보네이트와 반응시키는 대신에, 아민 하이드로클로라이드를, 다이클로로메테인과 같은 용매에서 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재하에 퀴놀린-4-카보닐 클로라이드와 반응시켜, 트랜스-{4-[(퀴놀린-4-카보닐)-아미노]-사이클로헥실}-아세트산 에틸 에스터를 수득할 수 있다. THF:물과 같은 용매 혼합물에서 리튬 하이드록사이드와 같은 산성 또는 염기성 조건하에서 에스터 작용기를 가수분해하여 상응하는 카복실산 L를 수득한다. 환원을 위한 산 유도체의 제조는 예를 들어, 문헌[T. Fukuyama et. al., Synthesis 2000, 8, 1121-1123]에 공지되어 있다. 이 경우, 다이메톡시에테인과 같은 용매내 뷰틸리튬과 같은 염기와 에타노싸이올로부터 이전에 제조된 나트륨 에틸싸이올레이트와 카복실산의 반응으로부터 트랜스-{4-[(퀴놀린-4-카보닐)-아미노]-사이클로헥실}-싸이오아세트산 S-에틸 에스터 M을 수득하고, 상기 화학식 M의 화합물은 아세톤/메틸렌클라이드(1:1)와 같은 용매 혼합물에서 트라이에틸실레인과 목탄상 팔라듐을 사용하여 환원시켜 목적하는 트랜스-퀴놀린-4-카복실산 [4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-아마이드 N을 수득하고, 상기 화학식 N의 화합물을 다이클로로메테인과 같은 용매 중에 나트륨 트라이아세톡시 보로하이드라이드와 같은 환원제를 사용하여 환원성 아민화하여 트랜스-퀴놀린-4-카복실산 (4-{2-[(헤테로아릴 또는 페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드(화학식 Ib)를 수득하였다.
Figure 112009026045268-PCT00010
화학식 Ic의 아세트산 아마이드 유도체는 화학식 G의 화합물로부터 개시되는 반응식 7에 따라 용이하게 제조할 수 있다. 반응 순서는, 우선 화학식 G의 화합물을 CH2Cl2와 같은 용매중에 Et3N과 같은 염기의 존재하에 AcCl과 반응하여 화학식 O의 화합물을 수득함을 포함한다. 0℃에서의 CH2Cl2와 같은 용매에서 LiAlH4와 같은 환원제에 의해 환원시킴으로써 화학식 P의 화합물을 수득하였다. 문헌에 공지된 몇몇의 산화 조건 중에, 알콜 P를 스웬(Swern) 산화(문헌[A. Mancuso, D. Swern, Synthesis 1981, 165-185] 참조)하여 중간체 Q를 수득하였다. 적당한 치환-피페리딘과 알데하이드 Q를 1,2-다이클로로에테인과 같은 용매에서 Na(AcO)3BH와 같은 환원제의 존재하에 반응시켜 화학식 Ic의 화합물을 수득하였다.
5-HT2A, D3 및 D2 수용체와 결합하는 화합물의 능력은 HEK-293 EBNA 세포에서 선택적으로 발현되는 클론화 수용체에의 방사리간드 결합을 사용하여 측정하였다.
인간의 D 2 , 인간의 D 3 및 인간의 5-HT 2A 수용체를 위한 막 제제
HEK-293 EBNA 세포를, 인간의 D2 또는 D3 도파민- 또는 인간의 5-HT2A 세로토닌 수용체를 각각 암호화하는 발현 플라스미드로 일시적으로 감염시켰다. 48시간의 감염 후 세포들을 수확하고, 냉각된 PBS로 세번 세척하고 사용하기 전까지 -80℃에서 보관하였다. 펠렛을 10mM EDTA를 함유한 냉각된 50mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.4)에 현탁시키고, 12,000rpm에서 20 내지 30초 동안 폴리트론(Polytron)(키네매틱카 아게(Kinematica AG), 스위스 바젤)으로 균질화시켰다. 4℃에서 30분 동안 48,000 Xg로 원심분리시킨 후, 펠렛을 0.1mM EDTA를 함유한 냉각된 10mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.4)에서 재현탁시키고, 상기와 같이 균질화시키고 원심분리시켰다. 상기 펠렛을 추가로 0.1mM EDTA를 함유한 것으로 보다 소량의 얼음-냉각된 10mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.4)에 재현탁시키고, 12,000rpm에서 20 내지 30초 동안 폴리트론으로 균질화시켰다. 기준물질로서 감마 글로불린을 사용하면서 제조자의 지시에 따라 바이오-래드(Bio-Rad)(브래드포드; Bradford) 단백질 분석(바이오래드 래보러토리스 게엠베하(Biorad Laboratories GmbH), 독일 뮨헨)을 사용하여 상기 균질물의 단백질 함량을 측정하였다. 균질물을 분취액으로서 -80℃에서 보관하고 사용하기 직전에 해동시켰다.
방사리간드 결합 분석 조건
막 제제의 분취액을 상온에서 해동시키고, 분석 완충액(D2, D3: 50mM 트리스-HCl, 120mM NaCl, 5mM MgCl2, 1mM EDTA, 5mM KCl, 1.5mM CaCl2, pH=7.4; 5-HT2A: 50mM 트리스-HCl, 10mM MgCl2, 1mM EGTA, pH=7.4)에 재현탁시키고, 12,000에서 20 내지 30초 동안 폴리트론으로 균질화시킨 후, 약 7.5μg 단백질/웰(D2, D3) 및 15μg 단백질/웰(5-HT2A)의 최종 농도로 조절하였다.
방사리간드 결합을 사용하여 화합물의 결합 친화도(Ki)를 측정하였다. 막은, 고정 농도(D2에 대해서는 약 0.7nM [3H]-스피페론, D3에 대해서는 0.5nM [3H]-스피페론 및 5-HT2A에 대해서는 1.1nM [3H]-케탄세린의 최종 농도)의 방사리간드 및 10μM 내지 0.1nM 범위 중 10개의 농도의 시험 화합물을 포함하는 총 200㎕의 부피로 상온에서 1시간 동안 배양시켰다. 배양의 종결 시에, 반응 혼합물을 필터메이트(Filtermate) 196 수취기(팩커드 바이오사이언스(Packard BioScience))와 함께, 결합된 GF/C 필터(팩커드 바이오사이언스; 스위스 쥐리히: 분석 완충액 중의 0.1% 폴리에틸렌이민(PEI)에서 1시간 동안 예비배양시킴)가 있는 유니필터(unifilter) 96-웰 화이트 마이크로플레이트(white microplates) 상에서 여과시키고, 냉각된 분석 완충액으로 세번 세척하였다. 비특이적 결합은 10μM 비표지 스피페론의 존재 하에 동일하게 구성된 반응 혼합물을 사용하여 측정하였다. 웰당 45㎕의 마이크로신트(Microscint) 40(퍼킨 엘머(Perkin Elmer); 스위스 스베르젠바흐)을 첨가하고, 플레이트를 밀봉시키고 20분 동안 진탕시킨 후, 급냉 보정하면서 3분 동안 탑카운트(Topcount) 마이크로플레이트 섬광 계수기(캔베라 팩커드 에스아(Canberra Packard SA); 스위스 쥐리히)에서 계수하였다.
데이터 계산
2벌씩의 특정 농도의 경쟁 화합물에 대한 CPM 값을 평균하고(yl), 이어서 특이적 결합도(%)를 하기 수학식 1에 따라 계산하였다:
특이적 결합도(%) = (((yl - 비특이)/(총 결합 - 비특이)) x 1OO)
레벤버그 마큐아르트 알고리즘(Levenburg Marquardt algorithm)을 사용하여 데이터를 반복적으로 플롯하는 곡선 피팅 프로그램인 XLfit를 사용하여 특이적 결합도(%)를 그래프로 플롯화하였다. 사용된 단일 자리 경쟁 분석 방정식은 다음과 같다:
y = A + ((B-A)/(1+((x/C)D)))
상기 식에서,
y는 특이적 결합도(%)이고,
A는 최소값 y이고,
B는 최대값 y이고,
C는 IC50이고,
x는 경쟁 화합물의 농도의 log10 값이고,
D는 곡선의 기울기(힐 계수; Hill Coefficient)이다.
상기 곡선으로부터 IC50(방사리간드의 50% 특이적 결합도가 나타나는 억제 농도) 및 힐 계수를 측정하였다. 친화도 상수(Ki)는 하기 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 식을 사용하여 계산하였다:
Ki = (IC50/1+([L]/Kd)
상기 식에서,
[L]은 방사리간드의 농도이고,
Kd는 포화 등온선에 의해 측정할 때 수용체에서의 방사리간드의 해리 상수이다.
본 발명의 화합물은, 몇몇 실시예의 본 발명의 화합물에 대한 세로토닌 5-HT2A, 도파민 D3 및 도파민 D2 수용체의 Ki 값으로 제시되는 하기의 활성도(표 1)에서 볼 수 있는 바와 같이, 세로토닌 5-HT2A 및 도파민 D3 수용체의 선택적인 이중 조절제이다.
Figure 112009026045268-PCT00011
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 약제, 예를 들어, 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는, 예를 들면, 정제, 피복 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액제, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 예를 들면, 좌약의 형태로 직장 내로 투여되거나, 예를 들면 주사액의 형태로 비경구 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은, 약학 제제의 제조용인 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을, 예를 들면, 정제, 피복 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예를 들면, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 폴리올 및 액체 폴리올 등이지만, 연질 젤라틴 캡슐의 경우, 활성 물질의 성질에 따라, 통상적으로 담체가 요구되지 않을 수 있다. 용액제 및 시럽의 제조에 적합한 담체는 예를 들면, 물, 폴리올, 슈크로즈, 전화당, 글루코즈 등이다. 알콜, 폴리올, 글라이세롤, 식물성 오일 등과 같은 보조제가 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 수성 주사액에 사용될 수 있지만, 일반적으로 필수적인 것은 아니다. 좌약에 적합한 담체는, 예를 들면, 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방, 반액체 폴리올 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 방향제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 마스킹제(masking agent) 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한, 약학 제제는 또한 다른 치료적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다.
상술된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료적으로 불활성인 부형제를 함유하는 약제 뿐만 아니라 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및, 필요에 따라, 하나 이상의 다른 치료적으로 가치있는 물질을 하나 이상의 치료적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투약 형태로 하는 것을 포함하는 상기 약제의 제조 방법도 본 발명의 목적이다.
투여량은 광범위한 한계 내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 구체적인 경우에서 개별 요건에 맞게 조절될 것이다. 일반적으로, 경구 투여 또는 비경구 투여의 효과적인 투여량은 0.01 내지 약 20mg/kg/일이며, 0.1 내지 10mg/kg/일의 투여량이 기재된 모든 증상에서 바람직하다. 따라서, 70kg의 체중을 갖는 성인의 1일 투여량은 0.7 내지 1400mg/일, 바람직하게는 7 내지 700mg/일이다.
하기 실시예가 본 발명을 추가적으로 설명하기 위해 제공된다.
실시예 1
1H-인돌-2-카복실산 트랜스-(4-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]에틸}-사이클로헥실)-아마이드
중간체 C
1.1 4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘 1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
테트라하이드로퓨란(40ml)내 트라이페닐 포스핀(7.7g, 29mmol)의 용액에, 다이에틸아조다이카복실레이트(5.12g, 29mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 20분 동안 교반하였다. 4-플루오로페놀(3g, 27mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 추가로 20분 동안 교반하였다. N-Boc-4-하이드록사피페리딘(5.9g, 29mmol)을 테트라하이드로퓨란(20ml)에 첨가하여 용해시키고, 상기 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가한 후, 다이클로로메테인을 사용하여 상기 용액을 3회 추출하였다. 유기 층을 모아, 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고 증발시켰다. 조질의 생성물은 헥세인:에틸 아세테이트(1:0로부터 1:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피로 정제하여 4.8g(60%)의 생성물 을 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 296.3 (M-H+).
중간체 D
1.2 4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘
2g(7mmol)의 4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘 1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 다이클로로메테인(12mL)에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산(6.17mL, 54mmol)을 0℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. pH가 9가 될 때까지 NaHCO3를 천천히 첨가하고, 상기 혼합물을 다이클로로메테인 및 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하였다. 용매를 증발시켜, 1.81g(58.5mmol, 85%)의 백색 고체를 수득하고, 다음 단계에서 추가의 정제 과정 없이 사용하였다. MS(m/e): 196.3(M+H+).
1.3 트랜스-(4-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-카밤산 3급-뷰틸 에스터
중간체 G
트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-아세트산 에틸 에스터
단계 1
(4-니트로-페닐)-아세트산(50g, 276mmol)을, 450mL의 탈이온수내 수산화나트륨 22.08g의 50%의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 투명한 황색 용액을, 30g(511mmol)의 물에 젖은 스폰지 니켈 촉매가 충전된 고압 오토클레이브로 이동시켰다. 오토클레이브를 밀봉하고, 질소에 의해 플러슁하면서 수소로 115바까지 가압하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 48시간 동안 125℃로 가열하였다. 그다음, 상기 오토클레이브는 냉각하고, 배기하고, 질소하에서 추가의 30g(511mmol)의 스폰지 니켈 촉매로 충전하였다. 오토클레이브를 질소로 다시 플러슁하고, 그다음 115바로 가압하고, 교반하면서 용기를 130℃까지 가열하였다(130바의 최대 압력이 관찰되었다). 수소화는 5일 동안 130℃까지 계속되었다. 그다음, 오토클레이브를 냉각하고, 배기하고, 질소로 플러슁하고, 내용물을 회수하여 필터를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 용매를 제거한 후, 74g의 조질의 물질이 수득되었다. 중간체는 정제 과정 없이 그다음 단계에서 바로 사용되었다. MS(m/e): 158.3(M+H+).
단계 2
25%의 HCl를 사용하여 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-아세트산(74g, 476mmol)의 용액을 pH 5까지 조절하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 밤새 진공하에서 건조시켰다. 잔류물을 146mL의 6.5N 에탄올계 HCl 용액에 현탁시키고, 상기 혼합물에 0.6L의 에탄올을 첨가하였다. 4시간 동안의 환류 후, 상기 혼합물을 냉각시키고 여과하고, 상기 여액은 진공하에서 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 에탄올에 용해하고, 에터로 처리하고, 냉장고에서 밤새 냉각시켜 백색 고체로서 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-아세트산 에틸 에스터 하이드로클로라이 드(19.7g, 두단계에서 32%)를 수득하고 이를 여과하고 진공하에서 건조시켰다. MS(m/e): 186.1(M+H+).
중간체 H
단계 1
트랜스-(4-3급-뷰톡시카보닐아미노-사이클로헥실)-아세트산 에틸 에스터
다이클로로메테인(15mL)내 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-아세트산 에틸 에스터(1.28g, 7mmol)의 용액에, 다이-3급-뷰틸-다이카보네이트(2.26g, 10mmol), 트라이에틸아민(0.699mL, 7mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(0.042mL, 0.35mmol)을 첨가하였다. TLC가 반응의 종결을 나타낼 때까지 상기 혼합물을 8시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 상기 용액을 다이클로로메테인으로 3회 추출하였다. 유기 층을 모아 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 조질의 생성물은 헥세인:에틸 아세네이트(4:2 내지 3:2)를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피로 정제하여 1.2g(60%)의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 284.4(M-H+).
단계 2
트랜스-[4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-카밤산 3급-뷰틸 에스터
-78℃에서 톨루엔(10ml)내 트랜스-(4-3급-뷰톡시카보닐아미노-사이클로헥 실)-아세트산 에틸 에스터(1.04g, 4mmol)의 용액에 톨루엔내 DIBAL-H 1.2M 용액(5.1mL, 6mmol)을 첨가하였다. 0.5시간 후 TLC가 반응의 종결을 나타낼 때까지 상기 혼합물을 교반하였다. 물을 첨가하고, 상기 용액을 다이클로로메테인으로 3회 추출하였다. 유기 층을 모아 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 조질의 생성물은 추가의 정제 과정 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(m/e): 242.3(M+H+).
중간체 J
트랜스-(4-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-카밤산 3급-뷰틸 에스터
1,2-다이클로로에테인(3mL) 및 메탄올(0.500mL)내 4-(4-플루오로페녹시) 피페리딘(0.150g, 0.485mmol), 트랜스-[4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-카밤산 3급-뷰틸 에스터(0.117g, 0.48mmol)의 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하고, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.175g, 0.829mmol)를 첨가하고, 생성된 용액은 TLC가 반응의 종결을 나타낼 때까지 12시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 건조될 때까지 농축시키고, CH2Cl2 -CH2Cl2/MeOH(1 내지 9:1)을 사용하는 실리카겔의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물의 분획을 농축시켜, 연황색 고체 0.176g(0.45mmol, 수율: 92.5%)를 수득하였다. MS(m/e): 393.4(M+H+).
중간체 K
1.4 트랜스-4-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이플루오로아세테이트
0.155g(0.368mmol)의 트랜스-(4-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 다이클로로메테인(2mL)에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산을 0℃에 첨가하고(0.230ml, 3mmol), 상기 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. pH가 9가 될 때까지 NaHCO3를 천천히 첨가하고, 상기 혼합물을 다이클로로메테인 및 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 용매를 증발시켜 0.160g(0.368mmol, 100%)의 백색 고체를 수득하고, 상기 백색 고체를 추가의 정제 과정 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(m/e): 321.4(M+H+) .
1.5 1H-인돌-2-카복실산 트랜스-(4-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드
1H-인돌-2-카복실산(0.006g, 0.037mmol), 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유로늄 테트라플루오로보레이트(0.011g, 0.034mmol) 및 N-에틸다이아이소프로필아민(0.02mL, 0.102mmol)를 상온에서 0.5mL의 DMF내에서 교반하고, 트랜스-4-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 트라이플루오로-아세트산 염(0.015g, 0.034mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 건조될 때까지 농축시키고, 잔류 물을 메탄올에 녹여서 아세토니트릴/물을 용리하는 분취용 역상(reverse phase) HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 모아, 감압하에서 증발시켜 0.009g의 회백색 고체(0.019mmol, 52.4%)를 수득하였다. MS(m/e): 464.2(M+H+).
실시예 1의 합성에 대해 기술한 방법에 따라, 추가의 유도체가 각각의 트랜스-4-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 및 상응하는 산으로부터 합성되었다. 이들은 하기 실시예 1 내지 7를 포함한다.
Figure 112009026045268-PCT00012
Figure 112009026045268-PCT00013
실시예 8
트랜스 N-(4-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드
트랜스-4-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민(중간체 K, 실시예 1.4)(0.120g, 0.276mmol)을 다이클로로메테인 (2.4mL)에 현탁시키고, 트라이에틸아민을 첨가한 후(0.964mL, 0.690mmol), 아세틸클로라이드(0.021mL, 0.303mmol)를 첨가하고, TLC가 반응의 종결을 나타낼 때까지 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, DMF(0.8ml)를 첨가하고, 상기 용액은 아세토니트릴/물(0.05% Et3N)을 용리하는 분취용 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 모아, 감압하에서 증발시켜, 0.016g의 회백색 고체(0.045mmol, 16.3%)를 수득하였다. MS(m/e): 363.3(M+H+)
실시예 9
트랜스 1-(4-클로로-페닐)-3-(4-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-유레아
트랜스-4-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민, 트라이플루오로아세트산 염(중간체 K, 실시예 1.4)(0.03Og, 0.07mmol)을 아세토니트릴(0.60OmL)에 현탁시키고, 4-클로로페닐 아이소사이아네이트를 첨가하고(0.012g, 0.077mmol), TLC가 반응의 종결을 나타낼 때까지 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 조질의 물질을 다이클로로메테인/메탄올(1/0 내지 9/1)을 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 모아, 감압하에서 증발시켜 0.020g의 백색 고체(0.042mmol, 60%)를 수득하였다. MS(m/e): 474.1(M+H+)
실시예 9의 합성에 대해 기술한 방법에 따라, 추가의 유도체를 각각의 트랜스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메테인 및 그의 상응하는 아이소사이아네이트로부터 합성하였다. 이들은 하기 실시예 9 및 10을 포함한다.
Figure 112009026045268-PCT00014
실시예 11
퀴놀린-4-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드
중간체 J
11.3 트랜스 (4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-카밤산 3급-뷰틸 에스터
실시예 1의 중간체 J의 합성법에 따라, 1,2-다이클로로에테인(8ml)내 4-(2,3-다이클로로-페녹시)-피페리딘(중간체 D, 실시예 1.2)(0.600g, 1.7mmol), 트랜스-[4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-카밤산 3급-뷰틸 에스터(0.506g, 2mmol)(중간체 H, 실시예 1) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.666g, 3mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다. 상기 혼합물을 여과하고 건조될 때까지 농축시키고, CH2Cl2-CH2Cl2/MeOH(1 내지 9:1)를 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 생성물 분획을 농축시켜, 0.696g(1.53mmol, 수율: 87.5%)의 연황색 고체를 수득하였다. MS(m/e): 467.3(M+H+).
중간체 K
11.4 트랜스 4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민; 트라이플루오로-아세트산 염
실시예 1.4의 중간체 K의 합성법에 따라, 다이클로로메테인(8mL) 및 트라이플루오로아세트산(1.05mL, 14mmol)내 0.695g(1.48mmol)의 트랜스(4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-카밤산 3급-뷰틸 에스터로부터 0.603g(1.3mmol, 84.1%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하고, 그 다음 단계에서 정제 과정 없이 사용하였다. MS(m/e): 355.3(M+H+).
11.5 퀴놀린-4-카복실산 트랜스(4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드
퀴놀린-4-카복실산(0.020g, 0.115mmol), 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유로늄 테트라플루오로보레이트(0.035g, 0.106mmol) 및 (0.05mL, 0.318mmol)의 N-에틸다이아이소프로필아민을 상온에서 0.5시간 동안 0.5mL의 DMF에서 교반하고, 트랜스-4-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민; 트라이플루오로-아세트산 염(0.050g, 0.106mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 건조될 때까지 농축하고 잔류물을 메탄올 에 녹이고 아세토니트릴/물을 용리하는 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 모아, 감압하에서 증발시켜 0.054g의 회백색 고체(0.101mmol, 54.9%)를 수득하였다. MS(m/e): 510.2(M+H+).
실시예 11.5의 합성에 대해 기술한 방법에 따라, 트랜스 4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민; 트라이플루오로-아세 트산 염 및 상응하는 산으로부터 추가의 유도체를 합성하였다. 이들은 하기 실시예 11 내지 18을 포함한다.
Figure 112009026045268-PCT00015
실시예 19
N-트랜스 (4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드
N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드(실시예 8)의 합성법에 따라, 트랜스 4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 및 아세틸클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 397.0(M+H+).
실시예 20
트랜스 1-(4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-(4-클로로-페닐)-유레아
트랜스 1-(4-클로로-페닐)-3-(4-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-유레아 (실시예 9)의 합성법에 따라, 트랜스 l-(4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 및 4-클로로페닐 아이소사이아네이트로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 508.3(M+H+).
실시예 20의 합성에 대해 기술한 방법에 따라, 트랜스-1-(4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 및 상응하는 아이소사이아네이트로부터 추가의 유도체를 합성하였다. 이들은 하기 실시예 20 및 21을 포함한다.
Figure 112009026045268-PCT00016
실시예 22
테트라하이드로-피란-4-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드
중간체 J
22.3 트랜스 (4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-카밤산 3급-뷰틸 에스터
트랜스-(4-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(실시예 1.3의 중간체 J)의 합성법에 따라, (2,4-다이플루오로-페녹시)-피페리딘 및 트랜스-[4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-카밤산 3급-뷰틸 에스터와 1,2-다이클로로에테인내 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 439.4(M+H+).
중간체 K
22.4 트라이플루오로-아세트산과 트랜스 4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민
트랜스 4-{2-[4-(4-다이플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민(실시예 1.4)의 합성법에 따라, 트랜스 (4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-카밤산 3급-뷰틸 에스터 및 트라이플루오로아세트산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 339.3(M+H+).
22.5 테트라하이드로-피란-4-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드
1H-인돌-2-카복실산 트랜스-(4-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드(실시예 1)의 합성법에 따라, DMF내 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유로늄 테트라플루오로보레이트 및 N-에틸다이아이소프로필아민을 사용하여 트랜스 (4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민; 트라이플루오로-아세트산 염 및 테트라하이드로-피란-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 잔류물을 메탄올에 녹이고 아세토니트릴/물을 용리하는 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. MS(m/e): 451.3.(M+H+).
실시예 39의 합성에 대해 기술한 방법에 따라, 각각의 트랜스 (4-{2-[4- (2,4-다이플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 및 상응하는 산으로부터 추가의 유도체를 합성하였다. 이들은 하기 실시예 22 내지 24를 포함한다.
Figure 112009026045268-PCT00017
실시예 25
N-트랜스 (4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드
N-트랜스 (4-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드(실시예 8)의 합성법에 따라, 트랜스 (4-{2-[4-(2,4-다이플루오 로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민; 트라이플루오로아세트산 염 및 아세틸클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 381.3(M+H+).
실시예 26
사이클로뷰테인카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2-사이아노-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드
중간체 C
26.1 4-(2-사이아노-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
DMF(10ml)내 나트륨 하이드라이드(55%, 207mg, 9mmol)의 아르곤하의 교반 혼합물에 2,5-다이플루오로벤조니트릴(1.00g, 7.2mmol)을 상온에서 첨가하였다. 분획으로 4-하이드록시피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(3.32g, 17mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수 시간 동안 50℃에서 교반하고, 그다음 H2O와 EtOAc 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 포화 NH4Cl 수용액 및 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜, 2.24g(97.2%, 7mmol)의 연갈색 고체를 수득하였다. MS(m/z): 321.1(M+H+).
중간체 D
26.2 5-플루오로-2-(피페리딘-4-일옥시)-벤조니트릴; 하이드로클로라이드
CH2Cl2(20ml)내 4-(2-사이아노-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(2.2g, 0.7mmol)의 용액을 Et2O내 포화 HCl 수용액(10ml)으로 처리하였다. 3시간 후, 형성된 고체를 여과하여 수집하고, Et2O로 세척하여 1.7g(95%, 0.68mmol)의 연갈색 고체를 수득하였다. MS(m/z): 221.3(M+H+).
26.3 트랜스 (4-{2-[4-(2-사이아노-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-카밤산 3급-뷰틸 에스터
표제 화합물은, 1,2-다이클로로에테인내 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드와 함께, 5-플루오로-2-(피페리딘-4-일옥시)-벤조니트릴; 하이드로클로라이드 및 트랜스-[4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-카밤산 3급- 뷰틸 에스터에서 출발하여 실시예 1(1.3)과 유사하게 제조하였다.
26.4 트라이플루오로-아세트산을 포함하는 트랜스 2-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일옥시}-5-플루오로-벤조니트릴 화합물
표제 화합물은, 트랜스 (4-{2-[4-(2-사이아노-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-카밤산 3급-뷰틸 에스터 및 트라이플루오로아세트산으로부터 출발하여 실시예 1(1.4)와 유사하게 제조하였다.
26.5 사이클로뷰테인카복실산 (4-{2-[4-(2-사이아노-4-플루오로-페녹시)-피페리딘- 1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드
표제 화합물은, DMF내 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유로늄 테트라플루오로보레이트 및 N-에틸다이아이소프로필아민을 사용하여 트랜스 2-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일옥시}-5-플루오로-벤조니트릴; 트라이플루오로-아세트산 염 및 사이클로뷰테인카복실산으로부터 실시예 1(1.5)와 유사하게 제조하였다. 잔류물은 메탄올에 녹이고 아세토니트릴/물을 용리하는 분취용 역상 HPLC로 정제하였다. MS(m/e): 428.0.(M+H+).
동일한 방법을 사용하여, 각각의 트랜스 2-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일옥시}-5-플루오로-벤조니트릴 및 상응하는 산으로부터 추가의 유도체를 합성하였다. 이들은 실시예 26 내지 33을 포함한다.
Figure 112009026045268-PCT00018
Figure 112009026045268-PCT00019
실시예 34
트랜스 N-(4-{2-[4-(2-사이아노-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드
N-트랜스 (4-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드(실시예 8)의 합성법에 따라, 트랜스 2-{1- [2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일옥시}-5-플루오로-벤조니트릴; 트라이플루오로아세트산 염 및 아세틸클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 381.3(M+H+).
실시예 35
트랜스 N-(4-{2-[4-(2-사이아노-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2,2,2-트라이플루오로-아세트아마이드
트랜스 (4-{2-[4-(2-사이아노-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아민; 트라이플루오로아세트산 염 및 아세틸클로라이드(실시예 34)의 반응으로부터 부산물로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 442.3(M+H+).
실시예 36
사이클로뷰테인카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2,3-다이클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드
1H-인돌-2-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드(실시예 1)의 합성법에 따라, DMF내 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유로늄 테트라플루오로보레이트 및 N-에틸다이아이소프로필아민을 사용하여 트랜스 (4-{2-[4-(2,3-다이클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아민 및 사이클로뷰테인카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 잔류물은 메탄올에 녹여 아세토니트릴/물을 용리하는 분취용 역상 HPLC로 정제하였다. MS(m/e): 453.0.(M+H+).
동일한 방법을 사용하여, 각각의 트랜스 (4-{2-[4-(2,3-다이클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아민 및 상응하는 산으로부터 추가의 유도체를 합성하였다. 이들은 실시예 36 내지 39를 포함한다.
Figure 112009026045268-PCT00020
실시예 40
N-트랜스(4-{2-[4-(2,3-다이클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드
N-트랜스 (4-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드(실시예 8)의 합성법에 따라, 트랜스 (4-{2-[4-(2,3-다이클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아민 및 아세틸클로라이드의 반응으 로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 415.3(M+H+).
실시예 41
사이클로뷰테인카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2,6-다이클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드
실시예 1의 합성법에 따라, 트랜스 (4-{2-[4-(2,6-다이클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아민 및 사이클로뷰테인카복실산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴/물을 용리하는 분취용 역상 HPLC를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 471.0(M+H+).
동일한 방법을 사용하여, 추가의 유도체를 합성하였다. 이들은 실시예 41 내지 45를 포함한다.
Figure 112009026045268-PCT00021
실시예 46
N-트랜스 (4-{2-[4-(2,6-다이클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드
N-트랜스 (4-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥 실)-아세트아마이드(실시예 8)의 합성법에 따라, 트랜스 (4-{2-[4-(2,6-다이클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아민 및 아세틸클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 432.3(M+H+).
실시예 47
사이클로뷰테인카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2,4,6-트라이플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드
실시예 19의 합성법에 따라, 트랜스 (4-{2-[4-(2,4,6-트라이플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아민 및 사이클로뷰테인카복실산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴/물을 용리하는 분취용 역상 HPLC를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 439.0(M+H+).
동일한 방법을 사용하여 추가의 유도체를 합성하였다. 이들은 실시예 47 내지 50을 포함한다.
Figure 112009026045268-PCT00022
실시예 51
테트라하이드로-피란-4-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2,4,5-트라이플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드
실시예 19의 합성법에 따라, 트랜스 (4-{2-[4-(2,4,5-트라이플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아민 및 테트라하이드로-피란-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴/물을 용리하는 분취용 역상 HPLC를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 469.5(M+H+).
동일한 방법을 사용하여 추가의 유도체를 합성하였다. 이들은 실시예 51 내지 56을 포함한다.
Figure 112009026045268-PCT00023
실시예 57
N-트랜스 (4-{2-[4-(2,4,5-트라이플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드
N-트랜스 (4-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드(실시예 8)의 합성법에 따라, 트랜스 (4-{2-[4-(2,4,5-트라이플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아민 및 아세틸클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 399.3(M+H+).
실시예 58
싸이오펜-2-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(4-사이아노-2-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드
실시예 1의 합성법에 따라, 트랜스 4-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일옥시}-3-플루오로-벤조니트릴 및 싸이오펜-2-카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 아세토니트릴/물을 용리하는 분취용 역상 HPLC를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 456.3(M+H+).
실시예 59
N-트랜스 (4-{2-[4-(2-사이아노-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세 트아마이드
59.1 4-(2-사이아노-페녹시)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
2-플루오로벤조니트릴(2.00g, 17mmol)을 DMF(20ml)내 NaH(60%, 793mg, 20mmol)의 아르곤하 교반 혼합물에 첨가하였다. 4-하이드록시피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(3.32g, 17mmol)를 나눠서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수 시간 동안 50℃에서 교반하고, 이것을 H2O와 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 NH4Cl 포화 수용액 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 5.65g(quant., 0.17mmol)의 황색 오일을 수득하였다. MS(m/z): 303.1(M+H+).
59.2 2-(피페리딘-4-일옥시)-벤조니트릴 하이드로클로라이드
CH2Cl2(40ml)내 4-(2-사이아노-페녹시)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(5.14g, 17mmol)의 용액을 Et2O(20ml)내 포화 HCl 용액으로 처리하였다. 2시간 후, 형성된 고체를 여과하여 수집하고, Et2O로 세척하여 3.38g(83%, 14mmol)의 백색 분말을 수득하였다. MS(m/z): 202.2(M++).
59.3 트랜스-4-{2-[4-(2-사이아노-페녹시)-피페리딘-1-일l-에틸}-사이클로헥실)-카밤산 3급-뷰틸 에스터
1,2-다이클로로에테인(5ml)내 2-(피페리딘-4-일옥시)-벤조니트릴 하이드로클 로라이드(255mg, 1.07mmol) 및 [트랜스-4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-카밤산 3급-뷰틸 에스터(284mg, 1.18mmol)의 용액을 밤새 상온에서 교반하였다. Na(AcO)3BH(340mg, 1.60mmol)를 첨가하고 24시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 H2O와 EtOAc 사이로 분배하였다. 유기 층을 NaHCO3 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 증발시키고, 생성물을 크로마토그래피(CH2Cl2으로부터 9:1의 CH2Cl2/MeOH)를 사용하여 정제하여 315mg(69%, 0.74mmol)의 회백색 고체를 수득하였다. MS(m/z): 428.4(M+H+).
59.4 2-{1-[2-(트랜스-4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일옥시}-벤조니트릴 하이드로클로라이드
CH2Cl2(3ml)내 트랜스-4-{2-[4-(2-사이아노-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(305mg, 0.71mmol)의 용액을 Et2O(2ml)내 HCl 포화 용액으로 처리하였다. 2시간 후, 형성된 고체를 여과하여 수집하고 Et2O로 세척하여 249mg(96%, 0.68mmol)의 백색 분말을 수득하였다. MS(m/z): 328.2(M+H+)
59.5 N-(트랜스-4-{2-[4-(2-사이아노-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드
DMF(3ml)내 AcOH(21mg, 0.34mmol)의 용액에 TBTU(111mg, 0.34mmol) 및 Et3N(100mg, 0.98mmol)을 차례로 첨가하였다. 상온에서 90분 동안 교반한 후, 2-{1-[2-(트랜스-4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일옥시}-벤조니트릴 하이드로클로라이드(120mg, 0.33mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 H2O와 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 NaHCO3 포화 수용액 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 102mg(84%, 0.28mmol)의 회백색 고체를 수득하였다. MS(m/z): 370.2(M+H+).
동일한 방법을 사용하여, 추가의 유도체를 합성하였다. 이들은 실시예 59 내지 61을 포함한다.
Figure 112009026045268-PCT00024
실시예 62 N-트랜스-(4-{2-[4-(4-클로로-2-사이아노-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)- 아세트아마이드
62.1 2-{1-[2-(트랜스-4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일옥시}-5-클로로-벤조니트릴 하이드로클로라이드
실시예 59.4와 유사하게, 5-클로로-2-플루오로벤조니트릴로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/z): 362.3(M+H+).
62.1 N-(트랜스-4-{2-[4-(4-클로로-2-사이아노-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드
실시예 59.5와 유사하게 2-{1-[2-(트랜스-4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일옥시}-5-클로로-벤조니트릴 하이드로클로라이드 및 아세트산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/z): 404.5(M+H+).
동일한 방법을 사용하여 추가의 유도체를 합성하였다. 이들은 실시예 62 내지 64를 포함한다.
Figure 112009026045268-PCT00025
실시예 65
N-트랜스 4-{2-[4-(3-클로로-2-사이아노-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드
중간체 O
(트랜스-4-아세틸아미노-사이클로헥실)-아세트산 에틸 에스터
(트랜스-4-아미노-사이클로헥실)-아세트산 에틸 에스터(10.0g, 45mmol)를 CH2Cl2(150ml) 및 Et3N에 용해시키고, AcCl(3.89g, 50mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반한 후, H2O 및 염수로 이를 세척하였다. 건조(Na2SO4)시킨 후, 용매를 증발시켜 8.42g(82%, 37mmol)의 백색 고체를 수득하였다. MS(m/z): 228.3([M+H]+).
중간체 P
N-[트랜스-4-(2-하이드록시-에틸)-사이클로헥실]-아세트아마이드
LiAlH4(2.1Og, 55mmol) 및 THF (150ml)를 건조 풍선(dry ballon)에 넣었다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각한 후, 소량의 THF내 (트랜스-4-아세틸아미노-사이클로헥실)-아세트산 에틸 에스터(8.42g, 37mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, H2O(5.6ml), 1N NaOH(3x5.6ml) 및 추가의 H2O(5.6ml)로 조심스럽게 중화하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반한 후, 고체를 여과하였다. 용매를 증발시키고 고도의 진공하에서 건조시켜 5.25g(76%, 28mmol)의 연갈색 고체를 수득하였다. MS(m/z): 186.4([M+H+]).
중간체 Q
N-[트랜스-4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-아세트아마이드
CH2Cl2(20ml)내 DMSO(3.68g, 47mmol)를 -78℃에서 CH2Cl2(100ml)내 옥살릴클로라이드(2.9g, 23mmol)에 첨가하였다. 1시간 동안 -78℃로 교반한 후, CH2Cl2(80ml)내 N-[트랜스-4-(2-하이드록시-에틸)-사이클로헥실]-아세트아마이드(2.18g, 12mmol)를 첨가하고, 그다음 2시간 후에 Et3N(7.14g, 71mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에 도달하게 한 후, H2O로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유 기 층을 모아 건조시키고(Na2SO4), 용매를 증발시켜 조질의 생성물을 수득하였다. 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 95:5)를 사용하여 1.75g(81%, 9.5mmol)의 연갈색 고체를 수득하였다. MS(m/z): 184.3 ([M+H]+).
65.1 2-클로로-6-(피페리딘-4-일옥시)-벤조니트릴 하이드로클로라이드
2-클로로-6-(피페리딘-4-일옥시)-벤조니트릴 하이드로클로라이드는 실시예 59.2와 유사하게 2-클로로-6-플루오로-벤조니트릴 및 4-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터로부터 제조하였다. 백색 고체. MS(m/z): 237.0([M+H]+).
65.2 N-트랜스(4-{2-[4-(3-클로로-2-사이아노-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드
N-[트랜스-4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-아세트아마이드(중간체 Q, 111mg, 0.60mmol)를 1,2-다이클로로에테인(5ml)내 2-클로로-6-(피페리딘-4-일옥시)-벤조니트릴 하이드로클로라이드(131mg, 0.48mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상온에서 8시간 동안 교반한 후, Na(AcO)3BH(152mg, 0.72mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 7시간 동안 교반한 후, NaHCO3의 포화 수용액으로 처리하였다. CH2Cl2로 추출한 후, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시키고, 크로마토그래피(아미노 개질된 실리카 겔, 헵테인으로부터 EtOAc)를 수행하여, 114mg(59%, 0.28mmol)의 생성 물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/z): 404.5([M+H]+).
실시예 66
N-트랜스(4-{2-[4-(3-클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드
66.1 4-(3-클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
DEAD(214mg, 1.2mmol)를, THF(5ml)내 4-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(206mg, 1.0mmol), 3-클로로-4-플루오로페놀(150mg, 1.0mmol) 및 PPh3(332mg, 1.3mmol)의 0℃로 냉각된 혼합물에 적가하였다. 황색 혼합물을 밤새 상온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피(헵테인으로부터 4:1의 Hept:EtOAc)에 의해 정제하여 205mg(61%, 0.62mmol)의 생성물을 수득하였다. 황색 점성 오일. MS(m/z): 330.3 ([M+H]+).
66.2 N-트랜스(4-{2-[4-(3-클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일l-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드
표제 화합물은 실시예 65.2와 유사하게 4-(3-클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터로부터 제조하였다. 백색 고체. MS(m/z): 397.1([M+H]+).
실시예 67
N-트랜스(4-{2-[4-(2,3,4-트라이플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드
표제 화합물은 실시예 66과 유사하게 2,3,4-트라이플루오로로부터 제조하였다. 백색 고체. MS(m/z): 399.3([M+H]+).
실시예 68
퀴놀린-4-카복실산 (4-{2-[트랜스 4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-3-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드
중간체 C
68.1 트랜스 4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-3-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
Rac-시스-7-옥사-3-아자-바이사이클로[4.1.0]헵테인-3-카복실산 3급-뷰틸 에스터(1g, 5mmol)를 다이옥세인(5mL)에 용해시키고, 2-클로로-4-플루오로페놀(1.471g, 10mmol) 및 수산화나트륨(0.401g, 10mmol)을 첨가하였다. 20시간 동안 환류시킨 후, 상기 혼합물을 냉각하고, 염화암모늄을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 모아 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에서 농축시켰다. 1:1의 헵테인/AcOEt 으로부터 1:2의 헵테인/AcOEt로 플래쉬 크로마토그래피한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(0.778g, 수율: 45%). MS(m/e): 404.5(M+AcO-).
중간체 D
68.2 트랜스 4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-3-올; 트라이플루오로아세트산 염
0.126g(0.36mmol)의 트랜스 4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-3-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 다이클로로메테인(1.5mL)에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산(0.25mL, 3mmol)을 0℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. pH 9까지 NaHCO3를 서서히 첨가하고 상기 혼합물을 다이클로로메테인 및 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 용매를 증발시켜 0.093g(0.26mmol, 71%)의 백색 고형물을 수득하고, 다음 단계에서 추가의 정제과정 없이 사용하였다. MS(m/e): 246.2(M+H+).
중간체 T
68.3 트랜스(4-{2-[(4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-3-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-카밤산 3급-뷰틸 에스터
실시예 1의 합성법에 따라, 표제 화합물을 트랜스 4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-3-올; 트라이플루오로아세트산 염, 트랜스- [4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실] -카밤산 3급-뷰틸 에스터 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 로부터 수득하였다. (MS(m/e): 471.4(M+H+).
중간체 K
68.4 트랜스 4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-3-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아민
실시예 1의 중간체 K의 합성법에 따라, 다이클로로메테인 및 트라이플루오로아세트산내 트랜스 (4-{2-[(4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-3-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-카밤산 3급-뷰틸 에스터로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 371.3(M+H+).
68.5 퀴놀린-4-카복실산(4-{2-[트랜스 4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-3-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드
실시예 1과 유사하게, DMF내 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유로늄 테트라플루오로보레이트(0.035g, 0.106mmol) 및 N-에틸다이아이소프로필아민과, 트랜스 4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-3-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아민 및 퀴놀린-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 527.3(M+H+).
실시예 69
퀴놀린-4-카복실산 트랜스 (4-{2-[(3R,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-3-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드
69.1 (3R,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-3-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
0.700g의 트랜스 4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-3-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 68.1)를 10% EtOH/헵테인을 사용하는 키랄 팩 AD(Chiral pak AD)에서 분리하여, 0.323g의 (3R,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-3-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 수득하였다. MS 405.4(M+AcO-).
퀴놀린-4-카복실산 트랜스(4-{2-[(3R,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-3-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드
실시예 69과 유사하게, DMF내 N-에틸다이아이소프로필아민 및 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유로늄 테트라플루오로보레이트(0.035g, 0.106mmol)와 (3R,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-3-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아민 및 퀴놀린-4-카복실산으로부터 제조하였다. MS(m/e): 526.3(M+H+).
실시예 70
퀴놀린-4-카복실산 트랜스 (4-{2-[(3S,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-3-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드
70.1 (3S,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-3-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
0.700g의 트랜스 4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-3-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 69.1)를 10% EtOH/헵테인을 사용하는 키랄팩 AD에서 분리하여 0.322g의 (3S,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-3-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 수득하였다. MS 405.4(M+AcO-).
퀴놀린-4-카복실산 트랜스 (4-{2-[(3S,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-3-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드
실시예 69과 유사하게, DMF내 N-에틸다이아이소프로필아민 및 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유로늄 테트라플루오로보레이트(0.035g, 0.106mmol)와 (3S,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-3-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아민 및 퀴놀린-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 526.3(M+H+).
실시예 71
퀴놀린-4-카복실산 트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사 이클로헥실)-아마이드
중간체 G
트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-아세트산 에틸 에스터
단계 1
(4-니트로-페닐)-아세트산(0.005g, 276mmol)을, 45OmL의 탈이온수내 22.08g의 수산화나트륨의 50% 교반 용액에 첨가하였다. 투명한 황색 용액을 3Og(511mmol)의 물에 젖은 스폰지 니켈 촉매로 충전된 고압 오토클레이브로 옮겼다. 상기 오토클레이브를 밀봉하고, 질소로 플러슁한 후, 수소로 115바까지 가압하였다. 반응 혼합물을 교반하고 48시간 동안 125℃로 가열하였다. 그다음, 오토클레이브를 냉각하고, 배기하고, 질소하에서 3Og(511mmol)의 스폰지 니켈 촉매로 추가로 충전시켰다. 오토클레이브를 다시 질소로 플러슁하고, 그다음 115바까지 가압하고, 교반하면서 용기를 130℃까지 가열하였다(130바의 최대 압력이 관찰되었다). 수소화는 5일 동안 130℃까지에서 계속 되었다. 그다음, 오토클레이브를 냉각하고, 배기하고, 질소로 플러슁하고, 내용물을 회수하여 필터로 여과하여 촉매를 제거하였다. 용매를 제거한 후, 조질의 물질을 수득하였다. 중간체는 다음 단계에서 추가의 정제 과정 없이 직접 사용하였다. MS(m/e): 158.3(M+H+)
단계 2
수득된 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-아세트산(74g, 476mmol)의 용액은 25% HCl를 사용하여 pH 5까지 조절하였다. 상기 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 진공하에서 밤새 건조시켰다. 잔류물을 146mL의 6.5N 에탄올계 HCl 용액에 현탁시키고, 0.6L의 에탄올을 상기 혼합물에 첨가하였다. 4시간 동안 환류시킨 후, 상기 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 여액을 진공하에서 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 에탄올에 용해하고, 에터로 처리하고, 냉장고에서 밤새 냉각시켜, 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-아세트산 에틸 에스터 하이드로클로라이드(19.7g, 두단계에서 32%)를 백색 고체로서 수득하고, 이것을 여과하고 진공하에서 건조시켰다. MS(m/e): 186.1(M+H+)
중간체 L
트랜스-{4-[(퀴놀린-4-카보닐)-아미노]-사이클로헥실}-아세트산
단계 1
{트랜스-4-[(퀴놀린-4-카보닐)-아미노]-사이클로헥실}-아세트산 에틸 에스터 하이드로클로라이드 염
트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-아세트산 에틸 에스터 하이드로클로라이드(3.63g, 17mmol)의 혼합물을 다이클로로메테인(115mL)에 용해시키고, 퀴놀린-4-카보닐 클로라이드 하이드로클로라이드(4.184g, 18mmol)를 첨가한 후, 0℃에서 트라이에틸아민(11.3mL, 81mmol)을 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 밤새 교반하고, 수득된 염을 여과하여 제거하고, 여액을 추출하였다. 유기 층을 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조하고 농축시켜 3.8g의 조질의 물질을 수득하였다. 4:1의 헵테인/AcOEt로부터 AcOEt의 플래쉬 크로마토그래피를 수행한 후, 고체를 수득하고, 상기 고체를 EtOAc 및 n-헵테인으로 재결정하여 표제 화합물을 분홍색 고체로서 수득하였다(2.72g, 수율: 42%). MS(m/e): 341.3(M+H+).
단계 2
트랜스-{4-[(퀴놀린-4-카보닐)-아미노]-사이클로헥실}-아세트산
4-[(퀴놀린-4-카보닐)-아미노]-사이클로헥실}-아세트산 에틸 에스터 하이드로클로라이드 염(2.7g, 8mmol)을 물(65mL) 및 THF(13OmL)의 혼합물내 수산화리튬 일수화물(3.33g, 79mmol)과 반응시키고, 상기 혼합물을 5시간 동안 환류하에서 가열하였다. 2/3의 혼합물을 증발시키고, pH 7까지 HCl 37%를 첨가하였다. 그다음, 상기 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 30ml의 물을 첨가한 후, 현탁액을 여과하여 고체를 수득하고, 상기 고체를 톨루엔에서 재결정하였다(2.2g, 수율: 88.6%). MS(m/e): 313.1(M+H+).
중간체 M
트랜스-{4-[(퀴놀린-4-카보닐)-아미노]-사이클로헥실}-싸이오아세트산 S-에틸 에스터
2.19g의 트랜스-{4-[(퀴놀린-4-카보닐)-아미노]-사이클로헥실}-아세트 산(7mmol)을 1300mL의 다이클로로메테인에 첨가하였다. 그다음, 1.8mL의 옥살릴 클로라이드를 첨가하였다(21mmol). 상기 현탁액을 가열하여 3시간 동안 환류시키고, 그다음 뿌연 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 현탁액으로서 500mL의 다이클로로메테인에 녹이고, 나트륨 에틸싸이올레이트(1.28g, 21mmol)를 첨가하되, 상기 나트륨 에틸싸이올레이트는 0℃에서 1.45mL의 에타노싸이올 및 12.07mL의 뷰틸 리튬(톨루엔내 1.6M 용액)으로부터 다이메톡시에테인(20ml)에서 1시간 동안 상온에서 교반함으로써 신선하게 제조된 것이다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. NaHCO3를 첨가하고, 유기 상을 다이클로로메테인으로 3회 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 1:1의 헵테인:AcOEt로부터 AcOEt으로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(1.97g, 수율: 78.9%). MS(m/e): 357.3(M+H+).
중간체 N
퀴놀린-4-카복실산 트랜스-[4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-아마이드
트랜스-{4-[(퀴놀린-4-카보닐)-아미노]-사이클로헥실}-싸이오아세트산 S-에틸 에스터(1.87g, 5mmol)를 아세톤/메틸렌 클로라이드(40/40ml)에 용해시키고, 0.8g의 분자체를 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 용액을 0.5시간 동안 교반하였다. 그다음, 0.558g(1mmol)의 활성 목탄상 팔라듐(10%)을 첨가하고, 그다음 1.25ml(8mmol)의 트라이에틸-실레인을 첨가하였다. 그다음, 반응을 상온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 추가로 0.558g(1mmol)의 활성 목탄상 팔라듐(10%) 및 1.25mL(8mmol)의 트라이에틸-실레인을 첨가하고, 추가의 시간 동안 계속 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 모액을 농축시킨 후, 1:1의 헵테인/AcOEt 내지 AcoEt를 사용하여 크로마토그래피하여, 표제 화합물(37.1mmol, 수율: 70.8%)을 수득하였다. MS(m/e): 297.3(M+H+)
퀴놀린-4-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드
4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘(중간체 D, 실시예 1)(0.015g, 0.076mmol)를 1,2-다이클로로메테인(0.300ml)에 용해시키고, 퀴놀린-4-카복실산 트랜스-[4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-아마이드(0.025g, 0.084mmol)를 첨가하였다. 메탄올(0.100mL)을 첨가하여 용해도를 개선하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.029, 0.137mmol)를 투명한 용액에 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 10시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 건조될 때까지 농축하고 잔류물을 메탄올에 녹이고, 아세토니트릴/물을 용리하는 분취용 역상 HPLC을 이용하여 정제하였다. 생성된 분획을 모아 감압하에서 증발시켜 0.034g의 백색 고체(0.07mmol, 93%)를 수득하였다. MS(m/e): 476.2(M+H+).
실시예 71의 합성법에 기재된 방법에 따라, 각각의 퀴놀린-4-카복실산 트랜스-[4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-아마이드 및 그의 상응하는 피페리딘-4-일옥시 -페닐 또는 본 특허출원에서 설명하는 방법에 의해 수득된 헤테로아릴 화합물로부터 추가의 유도체를 합성하였다.
Figure 112009026045268-PCT00026
실시예 74
퀴놀린-4-카복실산 (트랜스-4-{2-[4-(피리딘-4-일옥시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드
실시예 59와 유사하게, 4-(피페리딘-4-일옥시)-피리딘(CAS# 224178-65-8)로부터 출발하고 퀴놀린-4-카복실산으로 아마이드 커플링 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득하였다. 주황색 결정. MS(m/z): 459.3( [M+H]+).
실시예 75
N-(트랜스-4-{2-[4-(피리딘-3-일옥시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드
실시예 59와 유사하게 3-(피페리딘-4-일옥시)-피리딘(CAS# 310881-48-2)으로부터 출발하고 아세트산과 아마이드 커플링 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS(m/z): 346.2([M+H]+).
실시예 A
하기 성분을 함유한 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
성분 정제당
핵
화학식 I의 화합물 10.0mg 200.0mg
미세결정질 셀룰로즈 23.5mg 43.5mg
수화 락토즈 60.0mg 70.0mg
포비돈(Povidone) K 30 12.5mg 15.0mg
나트륨 스타치 글라이콜레이트 12.5mg 17.0mg
스테아르산 마그네슘 1.5mg 4.5mg
(핵 중량) 120.0mg 350.0mg
필름 코팅
하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 3.5mg 7.0mg
폴리에틸렌 글라이콜 6000 0.8mg 1.6mg
활석 1.3mg 2.6mg
산화 철(황색) 0.8mg 1.6mg
이산화 티탄 0.8mg 1.6mg
활성 성분을 체질하여 미세결정질 셀룰로즈와 혼합하고, 혼합물을 폴리바이닐피롤리돈 수용액으로 과립화시킨다. 과립을 나트륨 스타치 글라이콜레이트 및 스테아르산 마그네슘과 혼합하고 압축하여 각각 120mg 또는 350mg의 핵을 수득한다. 상기 핵을 상기 필름 코팅의 수용액/현탁액으로 칠한다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상의 방식으로 제조할 수 있다:
성분 캡슐당
화학식 I의 화합물 25.0mg
락토즈 150.0mg
옥수수 전분 20.0mg
활석 5.0mg
상기 성분들을 체질하고 혼합하여 사이즈 2의 캡슐을 충전시킨다.
실시예 C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
화학식 I의 화합물 3.0mg
젤라틴 150.0mg
페놀 4.7mg
카본산 나트륨 최종적으로 pH 7이 되도록
주사 용액용 물 최종적으로 1.0㎖가 되도록 첨가
실시예 D
하기 성분을 함유한 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
캡슐 내용물
화학식 I의 화합물 5.0mg
황색 왁스 8.0mg
수소화된 대두유 8.0mg
부분적으로 수소화된 식물성 오일 34.0mg
대두유 110.0mg
캡슐 내용물의 총중량 165.0mg
젤라틴 캡슐
젤라틴 75.0mg
글라이세롤 85% 32.0mg
카리온(Karion) 83 8.0mg(건조 물질)
이산화 티탄 0.4mg
산화 철(황색) 1.1mg
활성 성분을 다른 성분들의 따뜻한 용융물에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상의 절차에 따라 처리한다.
실시예 E
하기 성분을 함유하는 사셋을 통상의 방법으로 제조할 수 있다:
화학식 I의 화합물 50.0mg
락토즈, 미세 분말 1015.0mg
미세결정질 셀룰로즈 (아비셀(AVICEL) PH 102) 1400.0mg
소디움 카복시메틸 셀룰로즈 14.0mg
폴리바이닐피롤리돈 K 30 10.0mg
스테아르산 마그네슘 10.0mg
향 첨가제 1.0mg
활성 성분을 락토즈, 미세결정질 셀룰로즈 및 소디움 카복시메틸 셀룰로즈와 혼합하고, 물에서 폴리바이닐피롤리돈의 혼합물으로 과립화시킨다. 과립을 스테아르산 마그네슘 및 향 첨가제와 혼합하고 사셋에 충전시킨다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112009026045268-PCT00027
    상기 식에서,
    A는 아릴 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴이되, 이들은 할로겐; 사이아노; 사이아노나 C1-6 알콕시에 의해 임의로 치환되는 C1-6-알킬; C1-6-알콕시; -S(O)2-C1-6-알킬로 임의로 치환되고,
    R1는 하나 이상의 할로겐, C1-6-알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환되는 아릴에 의해 임의로 치환되는 C1-6-알킬이거나,
    하나 이상의 Ra에 의해 임의로 치환되는 C3-10-사이클로알킬이거나,
    하나 이상의 Ra에 의해 임의로 치환되는 5 내지 12원의 헤테로사이클로알킬이거나,
    하나 이상의 Ra에 의해 임의로 치환되는 아릴이거나,
    하나 이상의 Ra에 의해 임의로 치환되는 5 내지 12원의 헤테로아릴이거나,
    -NRbRc이고, 여기서,
    Rb는 H 또는 C1-6-알킬이고,
    Rc는 H, C1-6-알킬 또는 하나 이상의 Ra에 의해 임의로 치환되는 아릴이고,
    Ra는 할로겐; -S(O)2-C1-6-알킬; 사이아노; 옥소; 할로겐에 의해 치환되는 아릴에 의해 임의로 치환되는 C1-6-알킬; C1-6-할로알킬; C1-6-할로알콕시; C1-6 알킬에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되는 C1-6-알콕시; -NH(CO)-C1-6-알킬; 5 내지 6원의 헤테로사이클로알킬; 또는 C1-6-알킬 또는 옥소에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원의 헤테로아릴이고,
    R2는 H 또는 OH이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A가 하나 이상의 할로겐, 사이아노, 또는 사이아노에 의해 치환된 C1-6-알킬에 의해 임의로 치환되는 아릴이거나, 5원 또는 6원의 헤테로아릴인, 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 하나 이상의 할로겐 또는 C1-6-알콕시에 의해 임의로 치환되는 C1-6-알킬인, 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-메톡시-프로피온아마이드;
    N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드;
    N-트랜스(4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-메톡시-프로피온아마이드;
    N-트랜스(4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-프로피온아마이드;
    N-트랜스(4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드;
    N-트랜스(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드;
    N-트랜스(4-{2-[4-(2-사이아노-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-메톡시-프로피온아마이드;
    N-트랜스(4-{2-[4-(2-사이아노-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로 헥실)-아세트아마이드;
    N-트랜스(4-{2-[4-(2-사이아노-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2,2,2-트라이플루오로-아세트아마이드;
    트랜스 N-(4-{2-[4-(2,3-다이클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-메톡시-프로피온아마이드;
    N-트랜스(4-{2-[4-(2,3-다이클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드;
    N-트랜스(4-{2-[4-(2,6-다이클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-메톡시-프로피온아마이드;
    N-트랜스(4-{2-[4-(2,6-다이클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드;
    N-트랜스(4-{2-[4-(2,4,5-트라이플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드;
    N-트랜스(4-{2-[4-(2-사이아노-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드;
    N-트랜스(4-{2-[4-(4-클로로-2-사이아노-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드;
    N-트랜스(4-{2-[4-(3-클로로-2-사이아노-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드;
    N-트랜스(4-{2-[4-(3-클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥 실)-아세트아마이드;
    N-트랜스(4-{2-[4-(2,3,4-트라이플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드; 및
    N-트랜스(4-{2-[4-(피리딘-3-일옥시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드로 구성된 군 중에서 선택되는, 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 하나 이상의 Ra에 의해 임의로 치환되는 C3-10-사이클로알킬이고 여기서 Ra는 C1-6-알킬인, 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    사이클로프로페인카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
    사이클로프로페인카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
    사이클로뷰테인카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2-사이아노-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
    사이클로프로페인카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2-사이아노-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
    2-메틸-사이클로프로페인카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2-사이아노-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
    사이클로뷰테인카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2,3-다이클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
    사이클로뷰테인카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2,6-다이클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
    사이클로뷰테인카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2,4,6-트라이플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
    사이클로뷰테인카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2,4,5-트라이플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
    2-메틸-사이클로프로페인카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2,4,5-트라이플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드; 및
    사이클로프로페인카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(4-클로로-2-사이아노-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드로 구성된 군 중에서 선택되는, 화합물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 5 내지 12원의 헤테로사이클로알킬인, 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    테트라하이드로-피란-4-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
    테트라하이드로-피란-4-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
    테트라하이드로-피란-4-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
    테트라하이드로-피란-4-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2-사이아노-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
    테트라하이드로-피란-4-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2,3-다이클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
    테트라하이드로-퓨란-2-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2,6-다이클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
    테트라하이드로-피란-4-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2,6-다이클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
    테트라하이드로-퓨란-2-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2,4,6-트라이플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
    테트라하이드로-피란-4-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2,4,5-트라이플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드; 및
    테트라하이드로-피란-4-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(4-클로로-2-사이아노-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드로 구성된 군 중에서 선택되는, 화합 물.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 하나 이상의 Ra에 의해 치환되는 아릴이고, 여기서 Ra가 할로겐, C1-6-알콕시, -S(O)2-C1-6-알킬, C1-6 알킬에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원의 헤테로아릴 중에서 선택되는, 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    4-클로로-N-트랜스 (4-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아마이드;
    N-트랜스 (4-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-(5-메틸-[1,2,4] 옥사다이아졸-3-일)-벤즈아마이드;
    N-트랜스 (4-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-메테인설포닐-벤즈아마이드;
    N-트랜스(4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-메테인설포닐-벤즈아마이드;
    4-클로로-N-트랜스(4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아마이드;
    N-트랜스 (4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로 헥실)-3-(5-메틸-[1,2,4] 옥사다이아졸-3-일)-벤즈아마이드;
    4-클로로-N-트랜스 (4-{2-[4-(2-사이아노-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아마이드;
    N-트랜스 (4-{2-[4-(2-사이아노-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-메톡시-벤즈아마이드;
    4-메톡시-N-트랜스 (4-{2-[4-(2,4,6-트라이플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아마이드;
    4-클로로-N-트랜스 (4-{2-[4-(2,4,6-트라이플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아마이드;
    4-메톡시-N-트랜스 (4-{2-[4-(2,4,5-트라이플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아마이드;
    4-클로로-N-트랜스 (4-{2-[4-(2,4,5-트라이플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아마이드; 및
    N-트랜스 (4-{2-[4-(2-사이아노-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-에톡시-벤즈아마이드로 구성된 군 중에서 선택되는, 화합물.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 5 내지 12원의 헤테로아릴인, 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    1H-인돌-2-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
    퀴놀린-4-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
    퀴놀린-6-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
    퀴놀린-4-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
    싸이오펜-2-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2-사이아노-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
    싸이오펜-2-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2,3-다이클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
    싸이오펜-2-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2,6-다이클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
    싸이오펜-2-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2,4,5-트라이플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
    싸이오펜-2-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(4-사이아노-2-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
    퀴놀린-4-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2-사이아노-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사 이클로헥실)-아마이드;
    퀴놀린-4-카복실산 (4-{2-[트랜스 4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-3-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
    퀴놀린-4-카복실산 트랜스 (4-{2-[(3R,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-3-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
    퀴놀린-4-카복실산 트랜스 (4-{2-[(3S,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-3-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
    퀴놀린-4-카복실산 트랜스-(4-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
    퀴놀린-4-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(2,3-다이클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드;
    퀴놀린-4-카복실산 트랜스 (4-{2-[4-(3,4-다이클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드; 및
    퀴놀린-4-카복실산 (트랜스-4-{2-[4-(피리딘-4-일옥시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드로 구성된 군 중에서 선택되는, 화합물.
  13. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 -NRbRc이고, 여기서 Rb가 H이고 Rc가 H 또는 하나 이상의 Ra에 의해 임의로 치환되는 아릴이고, Ra가 할로겐 또는 C1-6-알킬인, 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    트랜스 1-(4-클로로-페닐)-3-트랜스 (4-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-유레아;
    트랜스 1-(4-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-p-톨릴-유레아;
    트랜스 1-(4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-p-톨릴-유레아; 및
    트랜스 1-(4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-(4-클로로-페닐)-유레아로 구성된 군 중에서 선택되는, 화합물.
  15. 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법으로서,
    (a) 하기 화학식 II의 화합물을, 커플링 시약의 존재하에 하기 화학식 III의 산과 반응시켜, R1이 할로겐, C1-6-알콕시, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환되는 아릴 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 C1-6-알킬이거나, 하나 이상의 Ra에 의해 임의로 치환되는 C3-10-사이클로알킬이거나, 하나 이상의 Ra에 의해 임의로 치환되는 5 내지 12원의 헤테로사이클로알킬이거나, 하나 이상의 Ra에 의해 임의로 치환되는 아릴이 거나, 하나 이상의 Ra에 의해 임의로 치환되는 5 내지 12원의 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
    하기 화학식 II의 화합물을, 아이소사이아네이트 또는 파라 니트로 카바메이트와 반응시켜, R1이 -NRbRc이되 여기서 Rb가 H 또는 C1-6-알킬이고 Rc가 하나 이상의 Ra에 의해 임의로 치환되는 아릴인 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 및
    b) 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 제조방법:
    화학식 I
    Figure 112009026045268-PCT00028
    화학식 II
    Figure 112009026045268-PCT00029
    화학식 III
    HOOCR1
    상기 식에서, A, R2, 및 Ra는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  16. 인지 장애; 약물 중독; 울증; 불안; 약물 의존; 치매; 기억 손상; 정신분열증, 정신분열정동 장애, 양극성 질환, 조증, 정신병적 울증, 및 편집증 및 망상을 포함하는 정신병을 포함하는 정신병적 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한, 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 하나 이상 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제.
  17. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    인지 장애; 약물 중독; 울증; 불안; 약물 의존; 치매; 기억 손상; 정신분열증, 정신분열정동 장애, 양극성 질환, 조증, 정신병적 울증, 및 편집증 및 망상을 포함하는 정신병을 포함하는 정신병적 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 인지 장애; 약물 중독; 울증; 불안; 약물 의존; 치매; 기억 손상; 정신분열증, 정신분열정동 장애, 양극성 질환, 조증, 정신병적 울증, 및 편집증 및 망상을 포함하는 정신병을 포함하는 정신병적 장애의 치료 또는 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  19. 전술한 바와 같은 발명.
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