KR101171467B1 - 5-ｈｔ2ａ 및 ｄ3 수용체의 이중 조절제로서 벤조일-피페리딘 유도체 - Google Patents

5-ｈｔ2ａ 및 ｄ3 수용체의 이중 조절제로서 벤조일-피페리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 세로토닌 5-HT2a 및 도파민 D3 수용체의 이중 조절제로서 하기 화학식 1의 화합물, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 이의 약제로서의 용도에 관한 것이다. 화학식 1의 화합물은 도파민 D3 및 세로토닌(5-하이드록시트립타민; 5-HT) 5-HT2A 수용체에 대해 높은 친화성을 가지며 정신병적 장애, 및 우울증 및 불안증, 약물 의존, 치매 및 기억 손상과 같은 다른 장애의 치료에 효과적이다:
화학식 1
Figure 112010008301827-pct00097

상기 식에서,
R1 및 A는 명세서에 기재된 바와 같다.

Description

5-ＨＴ2Ａ 및 Ｄ3 수용체의 이중 조절제로서 벤조일-피페리딘 유도체{BENZOYL-PIPERIDINE DERIVATIVES AS DUAL MODULATORS OF THE 5-HT2A AND D3 RECEPTORS}
특히, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure 112010008301827-pct00001
상기 식에서,
R1은
Figure 112010008301827-pct00002
이고;
A는 사이아노, 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 및 C1-6-알콕시로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
o는 0, 1 또는 2이고;
R2는 수소, 하이드록실, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 및 C1-6-알콕시로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R3은 수소(단, R2가 수소가 아닌 경우), 하이드록실, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-할로알콕시, 옥소, -NH(CO)-C1-6-알킬, -O-C1-6-알킬, -O-C3-7-사이클로알킬 및 -O-(3 내지 7원 헤테로사이클로알킬)로 이루어진 군 중에서 선택된다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물이 세로토닌 5-HT2a 및 도파민 D3 수용체의 매우 효과적인 이중 조절제임을 알게 되었다.
본 발명의 화합물은 도파민 D3 및 세로토닌(5-하이드록시트립타민; 5-HT) 5-HT2A 수용체에 대해 높은 친화성을 가지며, 정신병적 장애뿐만 아니라 우울증 및 불안증, 약물 의존, 치매 및 기억 손상과 같은 다른 질환의 치료에 효과적인 것으로 여겨진다. 정신병적 장애에는 정신분열증, 정신분열정동 장애, 양극성 질환, 조증, 정신병적 우울증, 및 편집증 및 망상을 비롯한 기타 정신병을 포함하는 다양한 질환을 포함한다.
특히, 정신분열증은 양성적인 증상(즉, 망상 및 환각) 및 음성적인 증상(즉, 무쾌감증, 사고 및 말하기에서의 제한된 능변 및 생산성)을 포함하는 복잡한 증상학을 특징으로 한다. 또한, 현재 인지 손상은 작업 기억(working memory)의 상실 뿐만 아니라 기타 결핍을 특징을 하는 정신분열증의 제 3의 주요한 진단학적 카테고리임이 잘 알려져 있다. 다른 증상에는 공격성, 우울증 및 불안증이 포함된다(문헌[Stahl, S. M. (2000) Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. Cambridge University Press, second edition, Cambridge, UK]). 상기 장애의 다른 카테고리 및 임상학적 특징은 DSM-IV(문헌[Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4th edition]) 또는 ICD-10(문헌[International classification of diseases, 10th edition])과 같은 진단 분류표에 정의되어 있다. 정신분열증, 양극성 조증 및 다른 정신병을 치료하기 위해 현재 사용되고 있는 약제는 두 개의 전형적인 항정신병약(D2/D3이 바람직함) 또는 더욱 최근의 비전형적인 항정신병약을 포함하며, 이것들은 다수의 수용체(예, D1, D2, D3, D4, 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C, H1, M1, M2, M4, 등; 문헌[Roth, B. L. et al. (2004) Magic shotguns versus magic bullets: selectively non-selective drugs for mood disorders and schizophrenia. Nat. Rev. Drug Disco v. 3, 353-359])에서 상호작용하는 다중약리학을 나타낸다. 이러한 항정신병약은 비록 정신분열증의 양성적 증상의 치료에서는 비교적 성공하였지만(몇몇 환자는 치료 내성을 보인다) 환자의 삶의 질의 저하 및 사회경제적인 문제를 초래하는 음성적 증상, 인지 결핍, 및 관련된 우울증 및 불안증의 치료에서는 덜 효과적이다(문헌[Lieberman, J. A. et al. Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. (2005) Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N. Engl. J. Med. 353, 1209-1223]). 더욱이, 환자의 순응성은 체중 증가, 추체외로 증후군(EPS) 및 심혈관 효과와 같은 만연된 부작용에 의해 손상된다(문헌[Lieberman, J. A. et al. Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. (2005) Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N. Engl. J. Med. 353, 1209-1223]). 본 발명은 D3 및 5-HT2A 수용체에 대한 높은 친화성 및 보다 높은 선택성을 갖는 화합물을 기술하고 있으며, 이것은 관련된 부작용이 거의 없이 정신병 및 다른 질환을 치료하기 위해 제안되고 있다.
주요 카테콜아민 신경전달물질인 도파민은 정서, 인지, 운동 기능 및 긍정적 강화를 포함하는 다양한 기능의 조절과 관련된다(문헌[Purves, D. et al. (2004) Neuroscience. Sinauer, third edition, Sunderland, Massachusetts]). 도파민의 생물학적 활성은 G 단백질-결합 수용체(GPCR)를 통해 매개되며, 인간에서 5개의 상이한 도파민 수용체 D1 내지 D5가 확인되었으며, 여기서 D2-유사 수용체(D2, D3 및 D4)는 G-단백질 GαI에 결합된다(문헌[Missale, C. et al. (1998) Dopamine receptors: from structure to function. Physiol. Rev. 78, 189-225]). D3 도파민 수용체는 측핵(nucleus accumbens)에서 가장 많이 발현되며(문헌[Gurevich, E. V., Joyce, J. N. (1999) Distribution of dopamine D3 receptor expressing neurons in the human forebrain: comparison with D2 receptor expressing neurons. Neuropsychopharmacology 20, 60-80]), 복측 피개 영역으로부터의 뉴런 돌기, 해마 및 측핵에 대한 편도체로 구성되는 중뇌 변연로를 조절하는 것으로 명시되었으며, 이것은 전전두엽 및 대상 피질뿐만 아니라 다양한 시상핵으로 돌출된다. 변연계통 회로는 감정적 거동에 중요한 것으로 생각되며, 따라서 D3 수용체 길항제는 환각, 망상 및 사고 장애과 같은 정신병 증상을 조절하는 것으로 명시되지만(문헌[Joyce, J. N. and Millan, M. J., (2005) Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, 1 JuI, Vol. 10, No. 13, 917-25]), 이러한 길항제는 D2 조절된 선조체 추체외로 시스템(EPS 유도와 관련됨)을 공유한다. 또한, 약물을 투여받지 않은 정신분열증 환자는 변경된 D3 수용체 발현 수준(문헌[Gurevich, E. V. et al. (1997) Mesolimbic dopamine D3 receptors and use of antipsychotics in patients with schizophrenia. A postmortem study. Arch. Gen. Psychiatry 54, 225-232]) 및 도파민 방출 수준(문헌[Laruelle, M. (2000) Imaging dopamine dysregulation in schizophrenia: implication for treatment. Presented at Workshop Schizophr.: Pathol. Bases and Mech. Antipsychotic Action, Chicago])을 보여주는 것으로 보고되어 있으며, 이것은 도파민의 항상성 교란이 정신분열 증상의 병인에서 중요한 작용을 한다는 것을 의미한다.
신경전달물질인 세로토닌은 정신분열증을 비롯한 몇몇 정신의학적 증상과 관련된다(문헌[Kandel, E. R. et al. (eds.; 2000) Principles of Neural Science, 3rd edition Appleton & Lange, Norwalk, CT]). 정신병 장애에 대한 세로토닌의 관련성은 환각과 같은 정신분열 유사 증상을 유발할 수 있는 향정신제 약물 리세르그 산(Lysergic acid)(LSD; 세로토닌 작용제)을 사용하여 인간을 치료하는 것을 포함하는 다수의 연구에 의해 제안되고 있다(문헌[Leikin, J. B. et al. (1989) Clinical features and management of intoxication due to hallucinogenic drugs. Med. Toxicol. Adverse Drug Exp. 4, 324-350]). 더욱이, 세로토닌 수용체의 변경된 뇌 분포뿐만 아니라 변경된 세로토닌성 톤(tone)이 정신분열증 환자에서 검출되고 있다(문헌[Harrison, P. J. (1999) Neurochemical alterations in schizophrenia affecting the putative receptor targets of atypical antipsychotics. Focus on dopamine (D1, D3, D4) and 5-HT2A receptors. Br. J. Psychiatry Suppl. 38, 12-22]). 포유류에서, 세로토닌은 그의 생물학적 활성을 14개의 5-HT GPCR 과를 통해 발휘시킨다(문헌[Barnes, N. M., Sharp, T. (1999) A review of central 5-HT receptors and their function. Neuropharmacology 38, 1083-1152]). 5-HT2A 수용체는 인간의 뇌에서 전전두엽 피질에서 가장 현저하게 발현되며, 기저핵 및 해마에서는 더욱 낮은 수준으로 발현되며(문헌[Pompeiano, M. et al. (1994) Distribution of the serotonin 5-HT2 receptor family mRNAs: comparison between 5-HT2A and 5-HT2C receptors. Brain Res. Mol. Brain Res. 23, 163-178; Pazos, A, Probst, A, Palacios, J. M. (1987) Serotonin receptors in the human brain--IV. Autoradiographic mapping of serotonin-2 receptors. Neuroscience 21, 123-139]), G-단백질 Gαq에 주로 결합된다(문헌[Roth, B. L. et al. (1998) 5-Hydroxytryptamine2-family receptors(5-hydroxytryptamine2A, 5-hydroxytryptamine2B, 5-hydroxytryptamine2C): where structure meets function. Pharmacol. Ther. 79, 231-257]). 또한, 정신분열증에 대한 5-HT2A 다형성(문헌[Spurlock, G. et al. (1998) A family based association study of T102C polymorphism in 5HT2A and schizophrenia plus identification of new polymorphisms in the promoter. Mol. Psychiatry 3, 42-49])뿐만 아니라 항정신병 약물에 대한 반응(문헌[Arranz, M. J. et al. (2000) Pharmacogenetic prediction of clozapine response. Lancet 355, 1615-1616])에 대한 유전적 관련성 연구는 정신병의 치료 및 병리학 둘다에서 5-HT2A 수용체의 역할을 제시하고 있다. 또한, 도파민성 신경전달은 5-HT2A 수용체의 구심성 조절 하에 있는 것으로 보인다(문헌[Porras, G. et al. 5-HT2A and 5-HT2C/2B receptor subtypes modulate dopamine release induced in vivo by amphetamine and morphine in both the rat nucleus accumbens and striatum. Neuropsychopharmacology 26, 311-324-2002]). 전체적인 5-HT2A 수용체 길항물질은 도파민성 시스템의 기능 장애와 관련된 장애의 치료에 적합한 것으로 제안되고 있다. 더욱이, 5-HT2A 수용체 길항작용은 정신병의 치료에 유익한 것으로 알려져 있으며(문헌[de Angelis, L. (2002) 5-HT2A antagonists in psychiatric disorders. Curr. Opin. Investig. Drugs 3, 106-112]), D2 수용체에 비해 5-HT2A에 대해 비교적 높은 친화성을 특징으로 하는 소위 비전형 항정신병 약물의 한정된 특성 중 하나이다(문헌[Meltzer, H. Y. et al. (1989) Classification of typical and atypical antipsychotic drugs on the basis of dopamine D-1, D-2 and serotonin2 pKi values. J. Pharmacol. Exp. Ther. 251, 238-246]).
상기에서 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 도파민 D3 및 세로토닌 5-HT2A 수용체에 대해 높은 친화성을 가지며, 정신분열증, 정신분열정동 장애, 양극성 질환, 조증, 정신병적 우울증, 및 편집증 및 망상을 비롯한 다른 정신병을 포함하는 정신병 장애(문헌[Reavill-C, et al. (2000) Pharmacological actions of a novel, high-affinity, and selective human dopamine D3 receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294:1154-1165; Harrison, P. J. (1999) Neurochemical alterations in schizophrenia affecting the putative receptor targets of atypical antipsychotics. Focus on dopamine (D1, D3, D4) and 5-HT2A receptors. Br. J. Psychiatry Suppl. 38, 12-22; de Angelis, L. (2002) 5-HT2A antagonists in psychiatric disorders. Curr. Opin. Investig. Drugs 3, 106-112; Joyce, J. N. and Millan, M. J., (2005) dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, 1 Jul, Vol. 10, No. 13, P. 917-25]); 약물 의존 및 남용, 및 금단 현상(문헌[Vorel, S. R. et al. (2002) dopamine D3 receptor antagonism inhibits cocaine-seeking and cocaine-enhanced brain reward in rats. J. Neurosci., 22, 9595-9603; Campos, A. C. et al. (2003) The dopamine D3 receptor antagonist SB277011A antagonizes nicotine-enhanced brain-stimulation reward in rat. Soc. Neurosci. Abstr., 322.8; Ashby, et al. (2003) Acute administration of the selective D3 receptor antagonist SB-277011-A blocks the acquisition and expression of the conditioned place preference response to heroin in male rats. Synapse, 48, 154-156]); 불안증 및 우울증(문헌[Reavill-C et al. (2000) Pharmacological actions of a novel, high-affinity, and selective human dopamine D3 receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294:1154-1165; Drescher, K. et al. (2002) In vivo effects of the selective dopamine D3 receptor antagonist A-437203. Am. Soc. Neurosci. 894.6])의 치료에 효과적인 것으로 기대된다.
화학식 1의 화합물은 산, 예컨대 통상의 약학적으로 허용가능한 산과의 산 부가 염, 예를 들면 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 퓨마레이트, 말리에이트, 살리실레이트, 설페이트, 피루베이트, 시트레이트, 락테이트, 만델레이트, 타르타레이트 및 메테인설포네이트를 형성할 수 있다. 하이드로클로라이드 염이 바람직하다. 또한, 화학식 1의 화합물 및 이의 염의 용매화물 및 수화물이 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 1의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가지며, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체의 라세미체 또는 부분입체이성질체의 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학적으로 활성인 형태는 예를 들면 라세미체의 분할에 의해, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용리액에 의한 크로마토그래피)에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 이러한 형태 모두를 포함한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공하도록 작용기에서 유도체화될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 생체 내에서 화학식 1의 모 화합물을 생성시킬 수 있는, 생리학적으로 허용되고 대사적으로 불안정한 유도체도 본 발명의 범위 내에 속한다.
"아릴"은 하나의 개별 고리, 또는 하나 이상의 고리가 사실상 방향족인 하나 이상의 융합된 고리로 이루어진 방향족 탄소환식 기를 나타낸다. 바람직한 아릴 기는 페닐 또는 나프틸 및 하기 본원의 실시예에 의해 구체적으로 예시되는 것들이 있다.
"C1-6-알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지형 탄소쇄 기로서, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, 2급-뷰틸, 3급-뷰틸, 펜틸, n-헥실 뿐만 아니라 하기 본원의 실시예에 의해 구체적으로 예시되는 것들을 나타낸다.
"C1-6-할로알킬"은 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되는 상기 정의한 C1-6-알킬 기를 나타낸다. C1-6-할로알킬의 예는 비제한적으로 하나 이상의 Cl, F, Br 또는 I 원자에 의해 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, 2급-뷰틸, 3급-뷰틸, 펜틸 또는 n-헥실 뿐만 아니라 본원의 하기 실시예에 의해 구체적으로 설명되는 기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 C1-7-할로알킬은 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메틸 또는 에틸이다.
"C1-6-알콕시"는 알킬 기가 상기 정의한 바와 같고, 상기 알킬 기가 산소 원자에 의해 연결되어 있는 기를 나타낸다.
"C1-6-할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 상기 정의한 바와 같은 C1-6-알콕시 기를 나타낸다. C1-6-할로알콕시의 예는 비제한적으로 하나 이상의 Cl, F, Br 또는 I 원자에 의해 치환된 메톡시 또는 에톡시 뿐만 아니라, 하기 본원의 실시예에 의해 구체적으로 설명되는 기를 포함한다. 바람직한 C1-7 할로알콕시는 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메톡시 또는 에톡시이다.
"할로" 또는 "할로겐"은 염소, 요오드, 플루오로 및 브롬을 나타낸다.
"C3-7-사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자를 고리 원소로서 갖는 1개, 2개 또는 3개의 탄소 고리로 구성된, 일가 포화 잔기를 나타내며, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸뿐만 아니라 하기 본원의 실시예에 의해 구체적으로 설명되는 기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"5 내지 6원 헤테로아릴"은 N, O 및 S 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 추가로 함유하고 나머지 고리 원자가 C인 5 내지 6 고리의 단일환식 방향족 고리 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴은 특별하게 달리 언급되지 않는 한, 각각 독립적으로, 하이드록시, 사이아노, 알킬, 알콕시, 티오알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시카보닐, 아미노, 아세틸, -NHCOOC(CH3)3, 또는 할로겐 치환된 벤질인 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 환식 고리의 비방향족 부분에서 옥소에 의해 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는, 선택적으로 치환된 이미다졸릴, 선택적으로 치환된 티오페닐, 선택적으로 치환된 옥사졸릴, 선택적으로 치환된 아이속사졸릴, 선택적으로 치환된 티아졸릴, 선택적으로 치환된 피라진일, 선택적으로 치환된 피롤릴, 선택적으로 치환된 피리딘일, 선택적으로 치환된 피리미딘일, 선택적으로 치환된 피리다진일, 선택적으로 치환된 인돌릴, 선택적으로 치환된 아이소인돌릴, 선택적으로 치환된 2,3-다이하이드로인돌릴, 선택적으로 치환된 인다졸릴, 선택적으로 치환된 나프티리딘일, 선택적으로 치환된 아이소퀴놀린일, 선택적으로 치환된 카바졸-9-일, 선택적으로 치환된 퓨란일, 선택적으로 치환된 벤조퓨란일, 선택적으로 치환된 퀴놀린일, 선택적으로 치환된 벤조[1,3]다이옥솔릴, 선택적으로 치환된 벤조[1,2,3]티아다이아졸릴, 선택적으로 치환된 벤조[b]티오페닐, 선택적으로 치환된 9H-티옥산텐일, 선택적으로 치환된 티에노[2,3-c]피리딘일, 선택적으로 치환된 3H-이미다조[4,5,b]피리딘일, 선택적으로 치환된 프탈라진일, 선택적으로 치환된 2,3-다이하이드로벤조[1,4]다이옥신일 등 또는 본원에서 구체적으로 예시되는 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"3 내지 7원 헤테로사이클로알킬"은 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자(질소, 산소 및 황 중에서 선택됨)를 혼입한 1개, 2개 또는 3개의 고리로 이루어진 1가 포화 잔기를 의미한다. 헤테로사이클로알킬은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며, 각각의 치환기는 달리 구체적으로 지적되지 않는 한 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 티오알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노카보닐 또는 카보닐아미노이다. 바람직한 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이다.
"하나 이상"은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10을 나타내며, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5, 더욱 바람직하게는 1, 2 또는 3이다.
"옥소"는 =O 기를 나타낸다.
"약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 생물학적으로나 다르게는 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용한 것을 의미하며, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간의 약학적 용도에서 허용될 수 있는 것을 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 본원에서 정의된 바와 같이 약학적으로 허용될 수 있으며, 모 화합물의 바람직한 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산을 사용하여 형성된 산 부가 염; 또는 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에테인설폰산, 퓨마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에테인설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메테인설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 석신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트라이메틸아세트산 등과 같은 유기산을 사용하여 형성된 산 부가 염을 포함한다.
바람직한 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 1a의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 1a]
Figure 112010008301827-pct00003
상기 식에서,
R1은
Figure 112010008301827-pct00004
이고;
X는 할로이고;
m은 1 또는 2이고;
n은 2, 3 또는 4이고;
o는 0 또는 1이고;
R2는 수소, 하이드록실, C1-6-알킬 및 C1-6-알콕시로 이루어진 군 중에서 선택되고,
R3은 하이드록실, C1-6-알킬, 옥소, -NH(CO)-C1-6-알킬, -O-C1-6-알킬, -O-C3-7-사이클로알킬 및 -O-(3 내지 7원 헤테로사이클로알킬)로 이루어진 군 중에서 선택되거나; 또는
R2와 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 2개의 산소 원자를 함유하는 5원 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
특히 바람직한 화학식 1의 화합물은 R2가 H 또는 메틸이고; R3이 하이드록시 또는 C1-6-알콕시이고, R2 및 -(CH2)o-R3이 동일한 사이클로알킬 탄소 원자에 결합되는 화학식 1a의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
보다 더 바람직한 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 1b의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 1b]
Figure 112010008301827-pct00005
상기 식에서,
o는 0 또는 1이고;
R3은 하이드록실 또는 C1-6-알콕시이다.
o가 0인 화학식 1b의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이 특히 바람직하다.
또한, 바람직한 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 1c의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 1c]
Figure 112010008301827-pct00006
o는 0 또는 1이고;
R3은 하이드록실 또는 C1-6-알콕시이다.
또한, 바람직한 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 1d의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 1d]
Figure 112010008301827-pct00007
상기 식에서,
o는 0 또는 1이고;
R3은 하이드록실 또는 C1-6-알콕시이다.
가장 바람직한 화학식 1의 화합물은 다음과 같은 화합물이다:
N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-시스/트랜스(4-하이드록시-사이클로헥실)-아세트아마이드,
N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-시스(4-메톡시-사이클로헥실)-아세트아마이드,
N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-트랜스(4-메톡시-사이클로헥실)-아세트아마이드,
rac-N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-시스(3-하이드록시-사이클로헥실)-아세트아마이드,
rac-N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-시스(3-메톡시-사이클로헥실)-아세트아마이드,
rac-N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-시스(3-하이드록시-사이클로펜틸)-아세트아마이드,
rac-N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-트랜스(3-하이드록시-사이클로펜틸)-아세트아마이드,
rac-N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-트랜스(3-메톡시-사이클로펜틸)-아세트아마이드,
rac-N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-시스(3-메톡시-사이클로펜틸)-아세트아마이드,
N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-((1S,3R)-3-메톡시-사이클로펜틸)-아세트아마이드 또는 N-트랜스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-((1R,3S)-3-메톡시-사이클로펜틸)-아세트아마이드,
N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-((1R,3S)-3-메톡시-사이클로펜틸)-아세트아마이드 또는 N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-((1S,3R)-3-메톡시-사이클로펜틸)-아세트아마이드,
2-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-N-트랜스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드,
트랜스-2-(4-에톡시-사이클로헥실)-N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드,
N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-((1S,3S)-3-메톡시-사이클로펜틸)-아세트아마이드 또는 N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-((1R,3R)-3-메톡시-사이클로펜틸)-아세트아마이드,
N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-((1R,3R)-3-메톡시-사이클로펜틸)-아세트아마이드 또는 N-트랜스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-((1S,3S)-3-메톡시-사이클로펜틸)-아세트아마이드,
N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-((1R,3R)-3-메톡시-사이클로헥실)-아세트아마이드 또는 N-트랜스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-((1S,3S)-3-메톡시-사이클로헥실)-아세트아마이드,
rac-N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-[4-(테트라하이드로-퓨란-3-일옥시)-사이클로헥실]-아세트아마이드,
rac-2-(트랜스-3-에톡시-사이클로펜틸)-N-트랜스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드,
N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-시스/트랜스(3-하이드록시메틸-사이클로뷰틸)-아세트아마이드,
N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-시스/트랜스(3-메톡시메틸-사이클로뷰틸)-아세트아마이드,
N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-트랜스(4-메톡시메틸-사이클로헥실)-아세트아마이드,
N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-(4-시스/트랜스-하이드록시-4-메틸-사이클로헥실)-아세트아마이드,
N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-(4-트랜스-하이드록시-4-메틸-사이클로헥실)-아세트아마이드 또는 N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-(4-시스-하이드록시-4-메틸-사이클로헥실)-아세트아마이드,
N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-(4-시스-하이드록시-4-메틸-사이클로헥실)-아세트아마이드 또는 N-트랜스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-(4-트랜스-하이드록시-4-메틸-사이클로헥실)-아세트아마이드,
N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-트랜스(3-메톡시메틸-사이클로뷰틸)-아세트아마이드,
N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-시스(3-메톡시메틸-사이클로뷰틸)-아세트아마이드,
2-트랜스(4-아세틸아미노-사이클로헥실)-N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드,
rac-N-트랜스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-(3-메톡시메틸-사이클로펜틸)-아세트아마이드, 및
rac-N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-(4-메톡시-사이클로헥실)-프로피온아마이드.
본 발명의 화학식 1의 화합물의 제조는 순차적이거나 단일 합성 경로로 실시될 수 있다. 본 발명의 합성은 하기 반응식에 기재되어 있다. 반응을 실시하는데 필요한 기술 및 생성된 생성물의 정제는 당해 분야의 숙련자에게 알려져 있다. 공정에 대한 하기 기재에 사용된 치환기 및 지수들은, 달리 지적되지 않는 한, 본원에 주어진 의미를 갖는다.
더욱 구체적으로, 화학식 1의 화합물은 하기에 기재된 방법, 실시예에 기재된 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 각 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 출발 물질들은 상업적으로 입수하거나 또는 하기에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해, 명세서에 인용된 참조 문헌 또는 실시예에 기재된 방법에 의해, 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
하기 반응식 1에서, A 및 R1은 상기 기재된 바와 같다.
[반응식 1]
Figure 112010008301827-pct00008
촉매로서 라니 니켈을 사용하여 수소화된 4-나이트로-페닐아세트산으로부터 출발하여 반응식 1에 도시된 바와 같이 화학식 1의 헤테로아릴 또는 벤조일-피페리딘-1-일 트랜스-에틸-사이클로헥실-아마이드 또는 트랜스-1,4-사이클로헥실 에틸 유도체를 제조할 수 있다. 니켈에 의한 수소화는 목적하는 트랜스-이성질체로 우선적으로 유도한다(문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 1998, 41, 760-771]에 따름). 당해 분야의 기술자에게 공지되고 상기 언급한 문헌에 기재된 방법에 따른 에틸 에스터의 제조(예컨대, HCl과 같은 산의 존재하에 에탄올로 처리함) 및 HCl 염의 결정화는 시스/트랜스 혼합물을 재용해시켜 순수한 트랜스 아미노 에스터 클로라이드 B가 단리된다. 트라이에틸아민과 같은 염기 및 다이메틸아미노피리딘과 같은 촉매의 존재하에 t-뷰틸 다이카보네이트와 같은 보호기와의 반응 및 -78℃에서 적절한 용매, 예컨대 톨루엔 중 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H)에 의한 환원은 알데하이드 C를 제공하고, 이는 다음 단계에서 정제없이 사용할 수 있다. 다이클로로메테인 또는 1,2-다이클로로에테인과 같은 용매 및 환원제, 예컨대 나트륨 트라이아세톡시 보로하이드라이드의 존재하에 본 특허에 기재된 방법에 의한 참조문헌에 기재된 방법에 의해 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 입수가능하거나 시판되는 치환된 페닐 또는 헤테로아릴 피페리딘-4-일-메탄온 D에 의한 알데하이드 C의 환원성 아민화는 중간체 E를 생성시킨다. 적당한 용매, 예컨대 THF, EtOAc 또는 다이클로로메테인 중 산성 조건, 예컨대 트라이플루오로아세트산 또는 염산하에 Boc 보호기의 제거는 트랜스-아미노 사이클로헥실 에틸 중간체 F(통상, TFA 또는 염산염)를 생성시킨다. 아민 중간체 F와 카복실산의 커플링은 문헌에서 많이 다루고 있고(예컨대, 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]), 염기(예컨대, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민)의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 다이메틸포름아마이드(DMF) 또는 다이옥세인 중 커플링제, 예컨대 N,N'-카보닐다이이미다졸(CDI) 또는 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 사용하여 화학식 1의 화합물을 수득함으로써 달성될 수 있다. 커플링에 사용되는 카복실산(또는 이의 염)은 시판되며, 당해 분야에 널리 알려진 방법 또는 본 특허에 기재된 방법에 의해 용이하게 입수가능하다.
5-HT2A, D3 및 D2 수용체에 결합하는 화합물의 능력은 선택적으로 HEK-293 EBNA 세포에서 발현되는 클로닝된 수용체로의 방사선리간드 결합을 사용하여 결정된다.
인간 D 2 , 인간 D 3 및 인간 5-HT 2A 수용체에 대한 막 제제
HEK-293 EBNA 세포를, 인간 D2 또는 D3 도파민- 또는 인간 5-HT2A 세로토닌 수용체를 각각 인코딩하는 발현 플라스미드로 일시적으로 형질감염시켰다. 48시간의 형질감염 후 세포들을 수확하고, 냉각된 PBS로 3회 세척하고 사용하기 전까지 -80℃에서 보관하였다. 펠렛을 10mM EDTA를 함유한 냉각된 50mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.4)에서 현탁시키고, 12,000rpm에서 20 내지 30초 동안 폴리트론(Polytron)(키네매틱카 아게(Kinematica AG), 스위스 바젤 소재)으로 균질화시켰다. 4℃에서 30분 동안 48,000 Xg로 원심분리시킨 후, 펠렛을 0.1mM EDTA를 함유한 냉각된 10mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.4)에서 재현탁시키고, 상기와 같이 균질화시키고 원심분리시켰다. 상기 펠렛을 추가로 0.1mM EDTA를 함유한 소량의 얼음-냉각된 10mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.4)에 재현탁시키고, 12,000rpm에서 20 내지 30초 동안 폴리트론으로 균질화시켰다. 표준 물질로서 감마 글로불린을 사용하면서 제조자의 지시에 따라 바이오-래드(Bio-Rad)(브래드포드; Bradford) 단백질 분석(바이오래드 래보러토리스 게엠베하(Biorad Laboratories GmbH), 독일 뮌헨 소재)을 사용하여 상기 균질물의 단백질 함량을 측정하였다. 균질물을 분취액으로서 -80℃에서 보관하고 사용하기 직전에 해동시켰다.
방사선리간드 결합 분석 조건
막 제제의 분취액을 실온에서 해동시키고, 분석 완충액(D2, D3: 50mM 트리스-HCl, 120mM NaCl, 5mM MgCl2, 1mM EDTA, 5mM KCl, 1.5mM CaCl2, pH=7.4; 5-HT2A: 50mM 트리스-HCl, 10mM MgCl2, 1mM EGTA, pH=7.4)에서 재현탁시키고, 12,000rpm에서 20 내지 30초 동안 폴리트론으로 균질화시킨 후, 각각 약 7.5μg 단백질/웰(D2, D3) 및 15μg 단백질/웰(5-HT2A)의 최종 농도로 조절하였다.
방사선리간드 결합을 사용하여 화합물의 결합 친화성(Ki)을 측정하였다. 막은, 고정 농도(D2에 대해서는 약 0.7nM [3H]-스피페론, D3에 대해서는 0.5nM [3H]-스피페론 및 5-HT2A에 대해서는 1.1nM [3H]-케탄세린의 최종 농도)의 방사선리간드 및 10μM 내지 0.1nM 범위 중 10개의 농도의 시험 화합물을 포함하는 총 200㎕의 부피로 실온에서 1시간 동안 배양시켰다. 배양의 종결 시에, 반응 혼합물을 필터메이트(Filtermate) 196 수확기(팩커드 바이오사이언스(Packard BioScience))와 함께, 결합된 GF/C 필터(팩커드 바이오사이언스; 스위스 쥐리히 소재: 분석 완충액 중의 0.1% 폴리에틸렌이민(PEI)에서 1시간 동안 예비배양시킴)가 있는 유니필터(unifilter) 96-웰 화이트 마이크로플레이트(white microplates) 상에서 여과시키고, 냉각된 분석 완충액으로 3회 세척하였다. 비특이적 결합은 10μM 비표지 스피페론의 존재하에 동일하게 구성된 반응 혼합물을 사용하여 측정하였다. 웰당 45㎕의 마이크로신트(Microscint) 40(퍼킨 엘머(Perkin Elmer); 스위스 스베르젠바흐 소재)을 첨가하고, 플레이트를 밀봉시키고 20분 동안 진탕시킨 후, 켄칭 보정하면서 3분 동안 탑카운트(Topcount) 마이크로플레이트 섬광 계수기(캔베라 팩커드 에스아(Canberra Packard SA); 스위스 쥐리히 소재)에서 계수하였다.
데이터 계산
2벌씩의 특정 농도의 경쟁 화합물에 대한 CPM 값을 평균하고(yl), 이어서 특이적 결합도(%)를 하기 수학식 1에 따라 계산하였다:
Figure 112010008301827-pct00009
레벤버그 마큐아르트 알고리즘(Levenburg Marquardt algorithm)을 사용하여 데이터를 반복적으로 플롯하는 곡선 피팅 프로그램인 XLfit를 사용하여 특이적 결합도(%)를 그래프로 플롯화하였다. 사용된 단일 자리 경쟁 분석 방정식은 다음과 같다:
Figure 112010008301827-pct00010
상기 식에서,
y는 특이적 결합도(%)이고,
A는 최소값 y이고,
B는 최대값 y이고,
C는 IC50이고,
x는 경쟁 화합물의 농도의 log10 값이고,
D는 곡선의 기울기(힐 계수; Hill Coefficient)이다.
상기 곡선으로부터 IC50(방사선리간드의 50% 특이적 결합도가 나타나는 억제 농도) 및 힐 계수를 측정하였다. 친화성 상수(Ki)는 하기 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 식을 사용하여 계산하였다:
Figure 112010008301827-pct00011
상기 식에서,
[L]은 방사선리간드의 농도이고,
Kd는 포화 등온선에 의해 측정할 때 수용체에서의 방사선리간드의 해리 상수이다.
본 발명의 화합물은, 본 발명의 화합물의 몇몇 실시예에 대한 세로토닌 5-HT2A, 도파민 D3 및 도파민 D2 수용체의 Ki 값(nM)으로 제시되는 하기의 활성도(표 1)에서 볼 수 있는 바와 같이, 세로토닌 5-HT2A 및 도파민 D3 수용체의 선택적인 이중 조절제이다.
Figure 112010008301827-pct00012
Figure 112010008301827-pct00013
Figure 112010008301827-pct00014
Figure 112010008301827-pct00015
Figure 112010008301827-pct00016
화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제, 예를 들어, 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는, 예를 들면, 정제, 피복 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 예를 들면, 좌약의 형태로 직장 내로 투여되거나, 예를 들면 주사액의 형태로 비경구 투여될 수 있다.
화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 약학 제제의 제조용인 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을, 예를 들면, 정제, 피복 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예를 들면, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이지만, 연질 젤라틴 캡슐의 경우, 활성 물질의 성질에 따라, 통상적으로 담체가 요구되지 않을 수 있다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는 예를 들면, 물, 폴리올, 슈크로즈, 전화당, 글루코즈 등이다. 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등과 같은 보조제가 화학식 1의 화합물의 수용성 염의 수성 주사액에 사용될 수 있지만, 일반적으로 필수적인 것은 아니다. 좌약에 적합한 담체는, 예를 들면, 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방, 반액체 폴리올 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 방향제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 마스킹제(masking agent) 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한, 약학 제제는 또한 다른 치료적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다.
상술된 바와 같이, 화학식 1의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료적으로 불활성인 부형제를 함유하는 약제 뿐만 아니라 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및, 필요에 따라, 하나 이상의 다른 치료적으로 가치있는 물질을 하나 이상의 치료적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투약 형태로 하는 것을 포함하는 상기 약제의 제조 방법도 본 발명의 목적이다.
투여량은 광범위한 한계 내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특별한 경우에서 개별 요건에 맞게 조절될 것이다. 일반적으로, 경구 투여 또는 비경구 투여의 효과적인 투여량은 0.01 내지 20mg/kg/일이며, 0.1 내지 10mg/kg/일의 투여량이 기재된 모든 증상에서 바람직하다. 따라서, 70kg의 체중을 갖는 성인의 1일 투여량은 0.7 내지 1400mg/일, 바람직하게는 7 내지 700mg/일이다.
하기 실시예가 본 발명을 추가적으로 설명하기 위해 제공된다.
중간체의 합성
중간체 F
트랜스{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 하이드로클로라이드
Figure 112010008301827-pct00017
단계 1: 트랜스(4-아미노-사이클로헥실)-아세트산 에틸 에스터
(4-나이트로-페닐)-아세트산(5Og, 276mmol)을 탈이온수 450mL 중 50% 수산화나트륨 용액 22.08g의 교반된 용액으로 첨가하였다. 맑은 황색 용액을 물-습윤 스폰지 니켈 촉매 30g(511mmol)이 충전된 고압 오토클레이브로 옮겼다. 오토클레이브를 밀봉하고, 질소로 플러싱한 후 수소를 사용하여 115bar로 가압시켰다. 반응 혼합물을 교반하고 48시간 동안 125℃로 가열하였다. 이때에 오토클레이브를 냉각하고, 통기시키고 질소하에 또다른 스폰지 니켈 촉매 30g(511mmol)을 충전시켰다. 오토클레이브를 다시 질소로 플러싱한 후 115bar로 가압시키고 관을 130℃로 가열하면서 교반시켰다(130bar의 최대 압력이 관찰됨). 5일 동안 130℃로 계속 수소화시켰다. 그 후, 오토클레이브를 냉각시키고, 통기시키고, 질소로 플러싱하고, 내용물을 제거하고 필터를 통해 여과하여 촉매를 제거를 촉진하였다. 용매의 제거 후, 조질 물질 74g을 수득하였다. 중간체를 정제없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. MS (m/e): 158.3 (M+H+)
단계 2: 트랜스(4-아미노-사이클로헥실)-아세트산 에틸 에스터 하이드로클로라이드
수득한 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-아세트산(74g, 476mmol) 용액의 pH를 25% HCl을 사용하여 5로 조정하였다. 혼합물을 건조물로 증발시키고 진공하에 밤새 건조시켰다. 잔여물을 6.5N 에탄올성 HCl 용액 146mL에서 현탁시키고 에탄올 0.6L를 이 혼합물에 첨가하였다. 4시간 환류 후에, 혼합물을 냉각시키고 여과한 후 여과물을 진공하에 건조물로 농축시켰다. 잔여물을 에탄올에 용해시키고, 에터로 처리한 후 냉장고에서 밤새 냉각시켜 진공하에 여과하고 건조된 백색 고체로서 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-아세트산 에틸 에스터 하이드로클로라이드(19.7g, 두 단계에서 32%)를 수득하였다. MS (m/e): 186.1 (M+H+)
단계 3: 트랜스(4-t-뷰톡시카보닐아미노-사이클로헥실)-아세트산 에틸 에스터
다이클로로메테인(15mL) 중 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-아세트산 에틸 에스터(1.28g, 7mmol)의 용액에 다이-t-뷰틸-다이카보네이트(2.26g, lOmmol), 트라이에틸아민(0.699mL, 7mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(0.042mL, 0.35mmol)을 첨가하였다. TLC가 반응이 완료되었음을 가리킬 때까지 혼합물을 8시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 용액을 다이클로로메테인으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과한 후 증발시켰다. 헥세인:에틸 아세테이트(4:2 내지 3:2)를 사용하여 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피에 의해 조질 생성물을 정제하여 백색 고체로서 생성물 1.2g(60%)을 수득하였다. MS (m/e): 284.4 (M-H+).
단계 4: 트랜스-[4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-카밤산 t-뷰틸 에스터
-78℃에서 톨루엔(10mL) 중 트랜스-(4-t-뷰톡시카보닐아미노-사이클로헥실)-아세트산 에틸 에스터(1.04g, 4mmol)의 용액에 톨루엔 중 1.2 M DIBAL-H(5.1mL, 6mmol)를 첨가하였다. 0.5시간 후 TLC가 반응이 완료되었음을 가리킬 때까지 -78℃에서 혼합물을 교반하였다. 물을 첨가하고, 용액을 다이클로로메테인으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과한 후 증발시켰다. 조질 생성물을 다음 단계에서 정제없이 사용하였다. MS (m/e): 242.3 (M+H+).
단계 5: 트랜스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-카밤산 t-뷰틸 에스터
다이클로로메테인(10mL) 중 4-(4-플루오로벤조일) 피페리딘 하이드로클로라이드(0.85Og, 3.4mmol), 트랜스-[4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-카밤산 t-뷰틸 에스터(0.926g, 4mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.33g, 6mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 TLC가 반응이 완료되었음을 가리킬 때까지 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 건조물로 농축시킨 후 CH2Cl2-CH2Cl2/MeOH(1-9:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 생성물의 분획을 농축시켜 밝은 황색 고체 1.4g(3.25mmol, 93.2% 수율)를 수득하였다. MS (m/e): 433.4 (M+H+).
단계 6: 트랜스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 하이드로클로라이드
트랜스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-카밤산 t-뷰틸 에스터(1.4g, 3.24mmol)를 다이클로로메테인 2mL에 용해시키고, 다이옥세인 중 4N HCl(9.7mL, 38.8mmol)을 첨가하였다. 백색 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반하고 다이아이소프로필에터로 희석하고 여과시켰다. 결정을 다이아이소프로필에터로 세척하고 2시간 동안 50℃ 및 20mbar 미만에서 건조시켜 백색 고체로서 목적하는 염을 수득하였다(1.2g, 100%)[MS: m/e = 333.3 (M+H+)].
N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-시스/트랜스(4-하이드록시-사이클로헥실)-아세트아마이드
Figure 112010008301827-pct00018
단계 1: (4- 하이드록시 - 사이클로헥실 )-아세트산 메틸 에스터
Figure 112010008301827-pct00019
표제 화합물은 문헌[Journal of the American Chemical Society (1948), 70 1898-9]에 따라 생성된 산을 에스터화시켜 제조할 수 있다.
단계 2: N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-시스/트랜스(4-하이드록시-사이클로헥실)-아세트아마이드
(4-하이드록시-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터(91 mg, 0.53 mmol)를 다이클로로메테인 2mL에 용해시켰다. 칼륨 트라이메틸실란올레이트 KOtSiMe3(90mg, 0.70mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 동안 현탁액을 교반하였다. 용매를 증발시키고, DMF 1mL 중 트랜스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 하이드로클로라이드(130mg, 0.35mmol)(중간체 F)를 첨가하였다. N,N-다이아이소프로필에틸아민(180㎕, 1.06mmol) 및 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 테트라플루오로보레이트 TBTU(136mg, 0.42mmol)를 첨가하고 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭시키고, 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과시킨 후 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올 100:0 -> 90:10 구배)하여 정제하였다. 목적하는 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(88mg, 53%). MS: m/e = 473.3/474.3(M+H+).
N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-시스(4-메톡시-사이클로헥실)-아세트아마이드
Figure 112010008301827-pct00020
단계 1: 시스(4-하이드록시-사이클로헥실)-아세트산
Figure 112010008301827-pct00021
표제 화합물은 문헌[Journal of the American Chemical Society (1948), 70 1898-9]에 따라 제조할 수 있다.
단계 2: 시스(4-하이드록시-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터
Figure 112010008301827-pct00022
메탄올 및 촉매 황산 중 상응하는 산을 4시간 동안 환류시켜 에스터를 제조할 수 있다.
단계 3: 시스(4-메톡시-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터
Figure 112010008301827-pct00023
시스(4-하이드록시-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터(500mg, 2.90mmol)를 DMF 1.5mL에 용해시키고, 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨(190mg, 4.35mmol, 55%) 및 아이오도메테인(3.62mL, 23.2mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭시키고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 증발시켰다. 조질 생성물(561mg, 정량)을 무색 오일로서 수득하였으며 어떠한 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-시스(4-메톡시-사이클로헥실)-아세트아마이드
표제 화합물, MS: m/e = 487.4/488.3 (M+H+)을 트랜스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 하이드로클로라이드(중간체 F) 및 시스(4-메톡시-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터로부터 실시예 1, 단계 2의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-트랜스(4-메톡시-사이클로헥실)-아세트아마이드
Figure 112010008301827-pct00024
단계 1: 트랜스(4-메톡시-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터
Figure 112010008301827-pct00025
표제 화합물을 실시예 2(단계 1, 단계 2 및 단계 3)에 따라 제조하였다.
단계 2: N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-트랜스(4-메톡시-사이클로헥실)-아세트아마이드
표제 화합물, MS: m/e = 487.4/488.3 (M+H+)을 트랜스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 하이드로클로라이드(중간체 F) 및 트랜스-(4-메톡시-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 산 염 형성 및 아마이드 커플링에 의해 제조하였다.
rac-N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-시스(3-하이드록시-사이클로헥실)-아세트아마이드
Figure 112010008301827-pct00026
단계 1: rac-시스(3-하이드록시-사이클로헥실)-아세트산
Figure 112010008301827-pct00027
표제 화합물, MS: m/e = 157.0 (M-H+)을 3-하이드록시페닐아세트산으로부터 문헌[Tetrahedron, 38(24), 3641-7; 1982]에 따라 제조할 수 있다.
단계 2: rac-N-트랜스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-시스(3-하이드록시-사이클로헥실)-아세트아마이드
트랜스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 하이드로클로라이드(중간체 F)(150mg, 0.41mmol), rac-시스-(3-하이드록시-사이클로헥실)-아세트산(103mg, 0.65mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(210㎕, 1.22mmol) 및 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 테트라플루오로보레이트[TBTU](157mg, 0.049mmol)를 DMF 1mL에 용해시키고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭시키고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여(다이클로로메테인/메탄올 100:0 -> 90:10 구배) 정제하였다. 목적하는 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(123mg, 64%), MS: m/e = 473.2/474.1 (M+H+).
rac-N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-시스(3-메톡시-사이클로헥실)-아세트아마이드
Figure 112010008301827-pct00028
단계 1: rac-시스(3-하이드록시-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터
Figure 112010008301827-pct00029
표제 화합물을 rac-시스-(3-하이드록시-사이클로헥실)-아세트산(실시예 4, 단계 1)으로부터 실시예 2, 단계 2의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
단계 2: rac-시스(3-메톡시-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터
Figure 112010008301827-pct00030
표제 화합물을 실시예 2, 단계 3의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
단계 3: rac-N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-시스(3-메톡시-사이클로헥실)-아세트아마이드
표제 화합물, MS: m/e = 487.4/488.2 (M+H+)을 트랜스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 하이드로클로라이드(실시예 A) 및 rac-시스(3-메톡시-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터로부터 실시예 1, 단계 2의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
rac-트랜스-N (4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-시스(3-하이드록시-사이클로펜틸)-아세트아마이드
Figure 112010008301827-pct00031
단계 1: rac-시스(3-하이드록시-사이클로펜틸)-아세트산
Figure 112010008301827-pct00032
표제 화합물을 문헌[Helvetica Chimica Acta Vol. 75 (1992) Page 1945 and 1950]에 따라 제조할 수 있다.
단계 2: rac-트랜스-N-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-시스(3-하이드록시-사이클로펜틸)-아세트아마이드
표제 화합물, MS: m/e = 459.5/460.4 (M+H+)을 트랜스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 하이드로클로라이드(실시예 A) 및 rac-시스-(3-하이드록시-사이클로펜틸)-아세트산으로부터 실시예 4, 단계 2의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
rac-N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-트랜스(3-하이드록시-사이클로펜틸)-아세트아마이드
Figure 112010008301827-pct00033
단계 1: rac-트랜스(3-하이드록시-사이클로펜틸)-아세트산 메틸 에스터
Figure 112010008301827-pct00034
표제 화합물을 문헌[Helvetica Chimica Acta - Vol. 75 (1992) Page 1945 and 1950]에 따라 제조할 수 있다.
단계 2: rac-N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-트랜스(3-하이드록시-사이클로펜틸)-아세트아마이드
rac-트랜스-(3-하이드록시-사이클로펜틸)-아세트산 메틸 에스터(77mg, 0.49mmol)를 THF 2mL, 메탄올 1mL 및 물 1mL에 용해시켰다. 수산화리튬 일수화물(51mg, 1.22mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 증발시키고, 수성 혼합물을 2N HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 혼합물을 건조물로 증발시키고 DMF 1mL 중 트랜스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 하이드로클로라이드(150mg, 0.41mmol)(실시예 A)를 첨가하였다. N,N-다이아이소프로필에틸아민(350㎕, 2.03mmol) 및 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 테트라플루오로보레이트[TBTU](157mg, 0.49mmol)를 첨가하고 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭시키고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과시켜 증발하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여(다이클로로메테인/메탄올 100:0 -> 90:10 구배) 정제하였다. 목적하는 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(114mg, 61%), MS: m/e = 459.3/460.2(M+H+).
rac-N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-트랜스(3-메톡시-사이클로펜틸)-아세트아마이드
Figure 112010008301827-pct00035
단계 1: rac-트랜스(3-메톡시-사이클로펜틸)-아세트산 메틸 에스터
Figure 112010008301827-pct00036
표제 화합물을 rac-트랜스-(3-하이드록시-사이클로펜틸)-아세트산 메틸 에스터(실시예 7, 단계 1)로부터 실시예 2, 단계 3의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
단계 2: rac-N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-트랜스(3-메톡시-사이클로펜틸)-아세트아마이드
표제 화합물, MS: m/e = 473.2/474.1 (M+H+)을 트랜스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 하이드로클로라이드(중간체 F) 및 rac-트랜스(3-메톡시-사이클로펜틸)-아세트산 메틸 에스터로부터 실시예 7, 단계 2의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
rac-N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-시스(3-메톡시-사이클로펜틸)-아세트아마이드
Figure 112010008301827-pct00037
단계 1: rac-시스(3-메톡시-사이클로펜틸)-아세트산 메틸 에스터
Figure 112010008301827-pct00038
표제 화합물을 rac-시스(3-하이드록시-사이클로펜틸)-아세트산 메틸 에스터(실시예 6, 단계 1)로부터 실시예 2, 단계 3의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
단계 2: rac-N-트랜스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-시스(3-메톡시-사이클로펜틸)-아세트아마이드
표제 화합물, MS: m/e = 473.2/474.1 (M+H+)을 트랜스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 하이드로클로라이드(실시예 A) 및 rac-시스(3-메톡시-사이클로펜틸)-아세트산 메틸 에스터로부터 실시예 7, 단계 2의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-((1S,3R)-3-메톡시-사이클로펜틸)-아세트아마이드 또는 N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-((1R,3S)-3-메톡시-사이클로펜틸)-아세트아마이드
Figure 112010008301827-pct00039
표제 화합물을 rac-N-트랜스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-시스-(3-메톡시-사이클로펜틸)-아세트아마이드(실시예 9)의 키랄 컬럼(키랄팩 AD(chiralpak AD))을 사용하는 분리로부터 수득하였다. MS (m/e): 473.3/474.3 (M+H+).
N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-((1R,3S)-3-메톡시-사이클로펜틸)-아세트아마이드 또는 N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-((1S,3R)-3-메톡시-사이클로펜틸)-아세트아마이드
Figure 112010008301827-pct00040
표제 화합물을 rac-N-트랜스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-시스-(3-메톡시-사이클로펜틸)-아세트아마이드(실시예 9)의 키랄 컬럼(키랄팩 AD))을 사용하는 분리로부터 수득하였다. MS (m/e): 473.3/474.3 (M+H+).
2-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드
Figure 112010008301827-pct00041
단계 1: (1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일리덴)-아세트산 에틸 에스터
Figure 112010008301827-pct00042
트라이에틸 포스포노아세테이트(1.14mL, 7.04mmol)를 THF 15mL에 용해시키고 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨(310mg, 7.04mmol, 55%)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF 10mL에 용해된 1,4-사이클로헥세인다이온(1.0g, 6.40mmol)을 적가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여(헵테인/에틸 아세테이트 90:10 -> 0:100 구배) 정제하였다. 목적하는 화합물을 무색 액체로서 수득하였다(1.10g, 76%), MS: m/e = 227.2 (M+H+).
단계 2: (1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-아세트산 에틸 에스터
Figure 112010008301827-pct00043
(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일리덴)-아세트산 에틸 에스터(1.10g, 4.86mmol)를 에틸 아세테이트 30mL에 용해시키고 4시간 동안 수소 대기하에 110mg Pd/C 10%와 함께 교반하였다. 촉매를 여과제거하고, 용매를 증발시켰다. 조질 생성물(1.08g, 97%)[MS: m/e = 229.3 (M+H+)]을 무색 액체로서 수득하였으며 어떠한 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 2-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-N-트랜스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드
표제 화합물, MS: m/e = 515.4/516.4 (M+H+)을 트랜스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 하이드로클로라이드(실시예 A) 및 (1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-아세트산 에틸 에스터로부터 실시예 7, 단계 2의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
트랜스-2-(4-에톡시-사이클로헥실)-N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드
Figure 112010008301827-pct00044
단계 1: 트랜스-(4-에톡시-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터
Figure 112010008301827-pct00045
표제 화합물을 아이오도메테인 대신에 아이오도에테인을 사용하여, 실시예 2, 단계 1, 단계 2 및 단계 3의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
단계 2: 트랜스-2-(4-에톡시-사이클로헥실)-N-트랜스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드
표제 화합물, MS: m/e = 501.4/502.4 (M+H+)을 트랜스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 하이드로클로라이드(중간체 F) 및 트랜스-(4-에톡시-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터로부터 실시예 1, 단계 2의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-((1S,3S)-3-메톡시-사이클로펜틸)-아세트아마이드 또는 N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-((1R,3R)-3-메톡시-사이클로펜틸)-아세트아마이드
Figure 112010008301827-pct00046
표제 화합물을 rac-N-트랜스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-트랜스(3-메톡시-사이클로펜틸)-아세트아마이드(실시예 8)의 키랄 컬럼(키랄팩 AD)을 사용한 분리로부터 수득하였다. MS (m/e): 473.2/474.2 (M+H+).
N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-((1R,3R)-3-메톡시-사이클로펜틸)-아세트아마이드 또는 N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-((1S,3S)-3-메톡시-사이클로펜틸)-아세트아마이드
Figure 112010008301827-pct00047
표제 화합물을 rac-N-트랜스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-트랜스-(3-메톡시-사이클로펜틸)-아세트아마이드(실시예 8)의 키랄 컬럼(키랄팩 AD)을 사용한 분리로부터 수득하였다. MS (m/e): 473.2/474.2 (M+H+).
N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-((1R,3R)-3-메톡시-사이클로헥실)-아세트아마이드 또는 N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-((1S,3S)-3-메톡시-사이클로헥실)-아세트아마이드
Figure 112010008301827-pct00048
단계 1: (3-옥소- 사이클로헥실 )-아세트산 메틸 에스터
Figure 112010008301827-pct00049
rac-시스-(3-하이드록시-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터(500mg, 2.90mmol)(실시예 5, 단계 1)를 다이클로로메테인 2mL에 용해시키고, 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트[TPAP](102mg, 0.29mmol) 및 4-메틸모르폴린 옥사이드 일수화물(590mg, 4.35mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 다이칼리트 상에서 여과하고 건조물로 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해(헵테인/에틸 아세테이트 100:0 -> 50:50 구배) 정제하였다. 목적하는 화합물을 밝은 황색 액체로서 수득하였다(240mg, 48%).
단계 2: rac (3-하이드록시-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터
Figure 112010008301827-pct00050
(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터(240mg, 1.39mmol)를 THF 5mL 및 에탄올 5mL에 용해시키고 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 나트륨 보로하이드라이드 (79mg, 2.09mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 증발시켰다. 조질 생성물(240mg, 100%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였고 어떠한 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: rac(3-메톡시-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터
Figure 112010008301827-pct00051
표제 화합물을 (3-하이드록시-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터로부터 실시예 2, 단계 3의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
단계 4: rac-N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-(3-메톡시-사이클로헥실)-아세트아마이드
Figure 112010008301827-pct00052
표제 화합물, MS: m/e = 487.2/488.3 (M+H+)을 트랜스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 하이드로클로라이드(중간체 F) 및 (3-메톡시-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터로부터 실시예 1, 단계 2의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
단계 5: N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-((1R,3R)-3-메톡시-사이클로헥실)-아세트아마이드 또는 N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-((1S,3S)-3-메톡시-사이클로헥실)-아세트아마이드
표제 화합물을 트랜스-N-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-(3-메톡시-사이클로헥실)-아세트아마이드의 키랄 컬럼(키랄팩 AD)을 사용한 분리로부터 수득하였다. MS (m/e): 487.2/488.3 (M+H+).
주: 시스 유사체가 실시예 5에 기재된 바와 같은 주요 화합물로서 제조되었다.
rac-N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-[4-(테트라하이드로-퓨란-3-일옥시)-사이클로헥실]-아세트아마이드
Figure 112010008301827-pct00053
단계 1: 3-(4-벤질옥시-페녹시)-테트라하이드로-퓨란
Figure 112010008301827-pct00054
표제 화합물은 4-벤질옥시페놀 및 3-하이드록시테트라하이드로퓨란으로부터 문헌[Tetrahedron Letters, 2003, 44 (18), p. 3609]에 따라 제조할 수 있다.
단계 2: 4-(테트라하이드로-퓨란-3-일옥시)-페놀
Figure 112010008301827-pct00055
3-(4-벤질옥시-페녹시)-테트라하이드로-퓨란(1.80g, 6.66mmol)을 에틸 아세테이트 30mL에 용해시키고, 16시간 동안 수소 대기하에 200mg의 Pd/C 10%와 함께 교반하였다. 촉매를 여과제거하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여(헵테인/에틸 아세테이트 100:0 -> 20:80 구배) 정제하였다. 목적하는 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(900mg, 75%). MS (m/e): 179.1 (M-H+).
단계 3: 4-(테트라하이드로-퓨란-3-일옥시)-사이클로헥산올
Figure 112010008301827-pct00056
4-(테트라하이드로-퓨란-3-일옥시)-페놀(900mg, 5.00mmol)을 0.4N NaOH 25mL에 용해시키고 60℃ 및 4bar에서 3시간 동안 수소 대기하에 500mg의 Rh/C 5%와 함께 교반하였다. 촉매를 여과제거하고, 투명한 용액을 진한 H2SO4를 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 수성 층을 NaCl로 포화시키고 다이클로로메테인으로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 증발시켰다. 조질 생성물(800mg, 86%)을 밝은 갈색 액체로서 수득하였으며 어떠한 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: 4-(테트라하이드로-퓨란-3-일옥시)-사이클로헥산온
Figure 112010008301827-pct00057
표제 화합물을 4-(테트라하이드로-퓨란-3-일옥시)-사이클로헥산올로부터 실시예 16, 단계 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
단계 5: rac-[4-(테트라하이드로-퓨란-3-일옥시)-사이클로헥실]-아세트산 메틸 에스터
Figure 112010008301827-pct00058
표제 화합물을 4-(테트라하이드로-퓨란-3-일옥시)-사이클로헥산온 및 트라이메틸포스폰 아세테이트로부터 실시예 12, 단계 1 및 단계 2의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
단계 6: rac-N-트랜스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-[4-(테트라하이드로-퓨란-3-일옥시)-사이클로헥실]-아세트아마이드
표제 화합물, MS: m/e = 543.6/544.5 (M+H+)을 트랜스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 하이드로클로라이드(중간체 F) 및 [4-(테트라하이드로-퓨란-3-일옥시)-사이클로헥실]-아세트산 메틸 에스터로부터 실시예 1, 단계 2의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
rac-2-(트랜스-3-에톡시-사이클로펜틸)-N-트랜스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드
Figure 112010008301827-pct00059
단계 1: rac-(트랜스-3-에톡시-사이클로펜틸)-아세트산 메틸 에스터
Figure 112010008301827-pct00060
표제 화합물을 아이오도메테인 대신에 아이오도에테인을 사용하여 실시예 8, 단계 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
단계 2: rac-2-(트랜스-3-에톡시-사이클로펜틸)-N-트랜스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드
표제 화합물, MS: m/e = 487.5/488.4 (M+H+)을 트랜스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 하이드로클로라이드(중간체 F) 및 rac-(트랜스-3-에톡시-사이클로펜틸)-아세트산 메틸 에스터로부터 실시예 1, 단계 2의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-시스/트랜스(3-하이드록시메틸-사이클로뷰틸)-아세트아마이드
Figure 112010008301827-pct00061
단계 1: 3-벤질옥시메틸-사이클로뷰탄온
Figure 112010008301827-pct00062
표제 화합물은 국제 특허 출원 공개 제 WO 2006063281 호에서의 문헌에 따라 제조할 수 있다.
단계 2: 시스/트랜스(3-하이드록시메틸-사이클로뷰틸)-아세트산 메틸 에스터
Figure 112010008301827-pct00063
표제 화합물을 3-벤질옥시메틸-사이클로뷰탄온 및 트라이메틸포스폰 아세테이트로부터 실시예 12, 단계 1 및 단계 2의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
단계 3: N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-시스/트랜스(3-하이드록시메틸-사이클로뷰틸)-아세트아마이드
표제 화합물, MS: m/e = 459.4 (M+H+)을 트랜스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 하이드로클로라이드(중간체 F) 및 시스/트랜스(3-하이드록시메틸-사이클로뷰틸)-아세트산 메틸 에스터로부터 실시예 1, 단계 2의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-시스/트랜스(3-메톡시메틸-사이클로뷰틸)-아세트아마이드
Figure 112010008301827-pct00064
단계 1: 시스/트랜스(3-메톡시메틸-사이클로뷰틸)-아세트산 메틸 에스터
Figure 112010008301827-pct00065
표제 화합물을 시스/트랜스(3-하이드록시메틸-사이클로뷰틸)-아세트산 메틸 에스터(실시예 19, 단계 2)로부터 실시예 8, 단계 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
단계 2: N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-시스/트랜스(3-메톡시메틸-사이클로뷰틸)-아세트아마이드
표제 화합물, MS: m/e = 473.3 (M+H+)을 트랜스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 하이드로클로라이드(중간체 C) 및 시스/트랜스(3-메톡시메틸-사이클로뷰틸)-아세트산 메틸 에스터로부터 실시예 1, 단계 2의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-트랜스(4-메톡시메틸-사이클로헥실)-아세트아마이드
Figure 112010008301827-pct00066
단계 1: 8-메톡시메틸-1,4-다이옥사-스피로[4.5]데케인
Figure 112010008301827-pct00067
1,4-다이옥사스피로[4.5]데케인-8-메탄올(2g, 1mmol)(시판되거나, 또는 문헌[Bioorganic & Medicinal Chemistry, 13(23), 6309-6323; 2005]에 따라 제조됨)을 테트라하이드로퓨란 중 MeI(1.81mL, 29mmol) 및 NaH(0.813g, 20mmol)를 사용하여 메틸화시켜 실온에서 2시간 교반한 후 목적하는 화합물 1.4g(7.8mmol)을 수득하였다. MS (m/e): 187.3 (M+H+).
단계 2: (4-메톡시메틸-사이클로헥실리덴)-아세트산 메틸 에스터
Figure 112010008301827-pct00068
8-메톡시메틸-1,4-다이옥사-스피로[4.5]데케인(1.45g, 8mmol)을 아세톤(35mL) 중 HCl 1N(15.6mL, 16mmol)으로 처리하여 4-메톡시메틸-사이클로헥산온을 수득하였다. 아세톤을 제거하고, 생성물을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 조질 4-메톡시메틸-사이클로헥산온을 다이메톡시에테인 1mL에 용해시키고 0℃에서 10분 동안 교반하여 n-BuLi(3.54mL, 6mmol)를 DME 중 메틸 다이에틸포스포노아세테이트(1.03g, 5mmol)로 첨가하여 미리 제조된 혼합물로 첨가하였다. 2시간 후, TLC는 (4-메톡시메틸-사이클로헥실리덴)-아세트산 메틸 에스터(0.552g, 2.7mmol)의 형성을 보여주었다. MS (m/e): 199.1 (M+H+).
단계 3: 시스/트랜스(4-메톡시메틸-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터
Figure 112010008301827-pct00069
에틸아세테이트(15mL) 중 Pd/C (10%)(0.295g, 0.3mmol)를 사용하여 수소화시켜 (4-메톡시메틸-사이클로헥실리덴)-아세트산 메틸 에스터(0.55Og, 3mmol)로부터 제조하였다. 1/3 시스/트랜스 혼합물.
단계 4: N-트랜스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-트랜스[4-메톡시메틸-사이클로헥실)-아세트아마이드
표제 화합물, MS: m/e = 501.3 (M+H+)을 트랜스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 하이드로클로라이드(중간체 F) 및 (4-메톡시메틸-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터로부터 실시예 1, 단계 2의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 순수한 트랜스 부분입체이성질체를 다이아이소프로필에터를 사용한 결정화에 의해 수득하였다.
N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-(4-시스/트랜스-하이드록시-4-메틸-사이클로헥실)-아세트아마이드
Figure 112010008301827-pct00070
단계 1: (4-옥소-사이클로헥실)-아세트산
Figure 112010008301827-pct00071
(4-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터(시판됨)의 LiOH 가수분해로부터 제조하였다.
단계 2: (4-하이드록시-4-메틸-사이클로헥실)-아세트산
Figure 112010008301827-pct00072
문헌[Journal of American Society 93 (1), 1971, 121-129]에 기재된 바와 같이 (4-옥소-사이클로헥실)-아세트산(13mmol)과 함께 THF(20mL) 중 과량의 MeMgBr(26mmol)을 사용하여 제조하였다.
단계 3: N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-(4-시스/트랜스-하이드록시-4-메틸-사이클로헥실)-아세트아마이드
표제 화합물, MS: m/e = 487.5 (M+H+)을 트랜스{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 하이드로클로라이드(중간체 F) 및 (4-하이드록시-4-메틸-사이클로헥실)-아세트산으로부터 실시예 4, 단계 2의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-(4-트랜스-하이드록시-4-메틸-사이클로헥실)-아세트아마이드 또는 N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-(4-시스-하이드록시-4-메틸-사이클로헥실)-아세트아마이드
Figure 112010008301827-pct00073
표제 화합물을 N-트랜스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-(4-시스/트랜스-하이드록시-4-메틸-사이클로헥실)-아세트아마이드(실시예 22)의 키랄 컬럼(키랄팩 AD)을 사용한 분리로부터 수득하였다. MS (m/e): 487.5 (M+H+).
N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-(4-시스-하이드록시-4-메틸-사이클로헥실)-아세트아마이드 또는 N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-(4-트랜스-하이드록시-4-메틸-사이클로헥실)-아세트아마이드
Figure 112010008301827-pct00074
표제 화합물을 N-트랜스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-(4-시스/트랜스-하이드록시-4-메틸-사이클로헥실)-아세트아마이드(실시예 22)의 키랄 컬럼(키랄팩 AD)을 사용한 분리로부터 수득하였다. MS (m/e): 487.5 (M+H+).
N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-트랜스(3-메톡시메틸-사이클로뷰틸)-아세트아마이드
Figure 112010008301827-pct00075
표제 화합물을 N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-시스/트랜스(3-메톡시메틸-사이클로뷰틸)-아세트아마이드(실시예 20)의 키랄 컬럼(키랄팩 AD)을 사용한 분리로부터 수득하였다. MS (m/e): 473.2 (M+H+).
N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-시스(3-메톡시메틸-사이클로뷰틸)-아세트아마이드
Figure 112010008301827-pct00076
표제 화합물을 N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-시스/트랜스(3-메톡시메틸-사이클로뷰틸)-아세트아마이드(실시예 20)의 키랄 컬럼(키랄팩 AD)을 사용한 분리로부터 수득하였다. MS (m/e): 473.2 (M+H+).
2-트랜스(4-아세틸아미노-사이클로헥실)-N-트랜스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드
Figure 112010008301827-pct00077
단계 1: 트랜스-(4-아세틸아미노-사이클로헥실)-아세트산 에틸 에스터
Figure 112010008301827-pct00078
트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-아세트산 에틸 에스터 하이드로클로라이드(1.0g, 4.51mmol)(실시예 A, 단계 2)를 다이클로로메테인에 용해시키고, 트라이에틸아민(1.89mL, 13.5mmol)을 첨가하였다. 아세틸 클로라이드(0.35mL, 4.96mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭시키고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 증발시켰다. 조질 생성물(804mg, 78%)[MS: m/e = 228.3/229.3 (M+H+)]을 백색 고체로서 수득하였으며 어떠한 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 2-트랜스(4-아세틸아미노-사이클로헥실)-N-트랜스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드
표제 화합물, MS: m/e = 514.3 (M+H+)을 트랜스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 하이드로클로라이드(중간체 F) 및 트랜스-(4-아세틸아미노-사이클로헥실)-아세트산 에틸 에스터로부터 실시예 7, 단계 2의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
rac-N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-(3-메톡시메틸-사이클로펜틸)-아세트아마이드
Figure 112010008301827-pct00079
단계 1: (1,4-다이옥사-스피로[4.5]논-7-일)-메탄올
Figure 112010008301827-pct00080
표제 화합물을 프로필렌 글리콜을 함유한 벤젠 중 3-옥소-1-사이클로펜테인카복실릭 에틸 에스터로부터 두 단계로 제조하여 6,10-다이옥사-스피로[4.5]데케인-2-카복실산 에틸 에스터를 수득하였다. 에스터의 산으로의 환원을 문헌[Synthetic Communications, 18(15), 1988, 1883-1890]에 기재된 바와 유사하게 LiAlH4를 사용하여 수행하였다.
단계 2: rac-(3-메톡시메틸-사이클로펜틸)-아세트산 메틸 에스터
Figure 112010008301827-pct00081
표제 화합물을 (1,4-다이옥사-스피로[4.4]논-7-일)-메탄올로부터 실시예 21, 단계 1, 단계 2 및 단계 3의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. MS: m/e = 187.4 (M+H+)
단계 3: rac-N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-(3-메톡시메틸-사이클로펜틸)-아세트아마이드
표제 화합물, MS: m/e = 487.4 (M+H+)을 트랜스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 하이드로클로라이드(중간체 F) 및 rac-(3-메톡시메틸-사이클로펜틸)-아세트산 메틸 에스터로부터 실시예 1, 단계 2의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
rac-N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-(4-메톡시-사이클로헥실)-프로피온아마이드
Figure 112010008301827-pct00082
단계 1: 4-메톡시-사이클로헥세인카브알데하이드
Figure 112010008301827-pct00083
표제 화합물은 독일 특허 제 3718870 호에서의 문헌에 따라 제조될 수 있다.
단계 2: rac-3-(4-메톡시-사이클로헥실)-프로피온산 메틸 에스터
Figure 112010008301827-pct00084
표제 화합물을 3-(4-메톡시-사이클로헥실)-프로피온산 메틸 에스터 및 트라이메틸포스폰 아세테이트로부터 실시예 12, 단계 1 및 단계 2의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
단계 3: rac-N-트랜스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-(4-메톡시-사이클로헥실)-프로피온아마이드
표제 화합물, MS: m/e = 501.0/502.2 (M+H+)을 트랜스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 하이드로클로라이드(실시예 A) 및 rac-3-(4-메톡시-사이클로헥실)-프로피온산 메틸 에스터로부터 실시예 1, 단계 2의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
[실시예 A]
하기 성분을 함유한 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112010008301827-pct00085
활성 성분을 체질하여 미세결정질 셀룰로오스와 혼합하고, 혼합물을 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 과립화시켰다. 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 스테아르산 마그네슘과 혼합하고 압축하여 각각 120mg 또는 350mg의 핵을 수득하였다. 상기 핵을 상기 필름 코팅의 수용액/현탁액으로 칠하였다.
[실시예 B]
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상의 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112010008301827-pct00086
상기 성분들을 체질하고 혼합하여 사이즈 2의 캡슐로 충전시켰다.
[실시예 C]
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure 112010008301827-pct00087
[실시예 D]
하기 성분을 함유한 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112010008301827-pct00088
활성 성분을 다른 성분들의 따뜻한 용융물에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상의 절차에 따라 처리하였다.
[실시예 E]
하기 성분을 함유하는 사셋을 통상의 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112010008301827-pct00089
활성 성분을 락토즈, 미세결정질 셀룰로오스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스와 혼합하고, 물에서 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화시켰다. 과립을 스테아르산 마그네슘 및 향 첨가제와 혼합하고 사셋에 충전시켰다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1a
    Figure 112011096281945-pct00098

    상기 식에서,
    R1은
    Figure 112011096281945-pct00099
    이고;
    X는 할로이고;
    m은 1 또는 2이고;
    n은 2, 3 또는 4이고;
    o는 0 또는 1이고;
    R2는 수소, 하이드록실, C1-6-알킬 및 C1-6-알콕시로 이루어진 군 중에서 선택되고,
    R3은 하이드록실, C1-6-알킬, 옥소, -NH(CO)-C1-6-알킬, -O-C1-6-알킬, -O-C3-7-사이클로알킬 및 -O-(3 내지 7원 헤테로사이클로알킬)로 이루어진 군 중에서 선택되거나; 또는
    R2와 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 2개의 산소 원자를 함유하는 5원 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    R2가 H 또는 메틸이고;
    R3이 하이드록실 또는 C1-6-알콕시이고, R2 및 -(CH2)o-R3이 동일한 사이클로알킬 탄소 원자에 결합되는, 화학식 1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 1b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1b
    Figure 112010008301827-pct00094

    상기 식에서,
    o는 0 또는 1이고;
    R3은 하이드록실 또는 C1-6-알콕시이다.
  5. 제 4 항에 있어서,
    o가 0인, 화학식 1b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 1c의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1c
    Figure 112010008301827-pct00095

    상기 식에서,
    o는 0 또는 1이고;
    R3은 하이드록실 또는 C1-6-알콕시이다.
  7. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 1d의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1d
    Figure 112010008301827-pct00096

    상기 식에서,
    o는 0 또는 1이고;
    R3은 하이드록실 또는 C1-6-알콕시이다.
  8. 제 1 항에 있어서,
    N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-시스/트랜스(4-하이드록시-사이클로헥실)-아세트아마이드,
    N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-시스(4-메톡시-사이클로헥실)-아세트아마이드,
    N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-트랜스(4-메톡시-사이클로헥실)-아세트아마이드,
    rac-N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-시스(3-하이드록시-사이클로헥실)-아세트아마이드,
    rac-N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-시스(3-메톡시-사이클로헥실)-아세트아마이드,
    rac-N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-시스(3-하이드록시-사이클로펜틸)-아세트아마이드,
    rac-N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-트랜스(3-하이드록시-사이클로펜틸)-아세트아마이드,
    rac-N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-트랜스(3-메톡시-사이클로펜틸)-아세트아마이드,
    rac-N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-시스(3-메톡시-사이클로펜틸)-아세트아마이드,
    N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-((1S,3R)-3-메톡시-사이클로펜틸)-아세트아마이드 또는 N-트랜스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-((1R,3S)-3-메톡시-사이클로펜틸)-아세트아마이드,
    N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-((1R,3S)-3-메톡시-사이클로펜틸)-아세트아마이드 또는 N-트랜스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-((1S,3R)-3-메톡시-사이클로펜틸)-아세트아마이드,
    2-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-N-트랜스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드,
    트랜스-2-(4-에톡시-사이클로헥실)-N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드,
    N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-((1S,3S)-3-메톡시-사이클로펜틸)-아세트아마이드 또는 N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-((1R,3R)-3-메톡시-사이클로펜틸)-아세트아마이드,
    N-트랜스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-((1R,3R)-3-메톡시-사이클로펜틸)-아세트아마이드 또는 N-트랜스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-((1S,3S)-3-메톡시-사이클로펜틸)-아세트아마이드,
    N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-((1R,3R)-3-메톡시-사이클로헥실)-아세트아마이드 또는 N-트랜스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-((1S,3S)-3-메톡시-사이클로헥실)-아세트아마이드,
    rac-N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-[4-(테트라하이드로-퓨란-3-일옥시)-사이클로헥실]-아세트아마이드,
    rac-2-(트랜스-3-에톡시-사이클로펜틸)-N-트랜스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드,
    N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-시스/트랜스(3-하이드록시메틸-사이클로뷰틸)-아세트아마이드,
    N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-시스/트랜스(3-메톡시메틸-사이클로뷰틸)-아세트아마이드,
    N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-트랜스(4-메톡시메틸-사이클로헥실)-아세트아마이드,
    N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-(4-시스/트랜스-하이드록시-4-메틸-사이클로헥실)-아세트아마이드,
    N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-(4-트랜스-하이드록시-4-메틸-사이클로헥실)-아세트아마이드 또는 N-트랜스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-(4-시스-하이드록시-4-메틸-사이클로헥실)-아세트아마이드,
    N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-(4-시스-하이드록시-4-메틸-사이클로헥실)-아세트아마이드 또는 N-트랜스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-(4-트랜스-하이드록시-4-메틸-사이클로헥실)-아세트아마이드,
    N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-트랜스(3-메톡시메틸-사이클로뷰틸)-아세트아마이드,
    N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-시스(3-메톡시메틸-사이클로뷰틸)-아세트아마이드,
    2-트랜스(4-아세틸아미노-사이클로헥실)-N-트랜스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드,
    rac-N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-(3-메톡시메틸-사이클로펜틸)-아세트아마이드, 및
    rac-N-트랜스(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-(4-메톡시-사이클로헥실)-프로피온아마이드
    로 이루어진 군 중에서 선택된 화학식 1a의 화합물.
  9. 제 1 항, 제 3 항 및 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는, 인지 장애, 약물 중독, 우울증, 불안증, 약물 의존, 치매, 기억 손상, 정신분열증, 정신분열정동 장애, 양극성 질환, 조증, 정신병적 우울증, 및 편집증 및 망상을 포함한 정신병을 포함한 정신병적 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제.
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