CN101778820A - 作为5-ht2a和d3受体双重调节剂的苯甲酰基-哌啶衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及作为血清素5-HT2A和多巴胺D3受体双重调节剂的通式(I)的化合物，其中R1和A如说明书中所定义，它们的制备、包含它们的药物组合物和它们作为药物的用途。通式(I)的化合物对多巴胺D3和血清素(5-羟基色胺；5-HT)5-HT2A受体具有高亲和性，可有效治疗精神障碍以及其他疾病如抑郁和焦虑、药物依赖性、痴呆和记忆损伤。
Description
具体而言，本发明涉及通式(I)的化合物以及其可药用盐，
其中
A是芳基或5至6元杂芳基，任选被1至5个选自下组的取代基取代：氰基、卤代、C1-6-烷基。C1-6-卤代烷基和C1-6-烷氧基；
m是1、2或3；
n是1、2、3、4或5；
o是0、1或2；
R2选自氢、羟基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基和C1-6-烷氧基；
R3选自
氢，条件是R2≠氢；
羟基；
C1-6-烷基；
C1-6-卤代烷基；
C1-6-卤代烷氧基；
氧代；
-NH(CO)-C1-6-烷基；
-O-C1-6-烷基；
-O-C3-7-环烷基；和
-O-(3至7元杂环烷基)。
已经令人惊讶的发现，本发明的式(I)化合物是特别有效的血清素5-HT2a和多巴胺D3受体的双重调节剂。
本发明化合物对多巴胺D3和血清素(5-羟基色胺；5-HT)5-HT2A受体具有高亲和性，被认为可有效治疗精神障碍，以及其他疾病如抑郁和焦虑、药物依赖、痴呆和记忆损伤。精神障碍包括多种疾病，其包括精神分裂症、情感性分裂症(schizoaffective disorders)、双相精神障碍(bipolar disease)、躁狂、精神病性抑郁和其他精神病，包括偏执狂和妄想。
具体而言，精神分裂症的特征为复杂症状，包括正性症状(即妄想和幻觉)和负性症状(即兴趣缺失、思想和语言表达的流利度和产量受限)。此外，现已充分认识到，认知损伤是精神分裂症的第三个主要的诊断类型，特征在于工作记忆丧失以及其他缺陷。其他症状包括攻击性、抑郁和焦虑(Stahl，S.M.(2000)“基础精神药理学：神经科学基础和实践应用”，牛津大学出版社，第2板，Cambridge，UK)。该障碍的不同类别和临床特征在诊断方案如DSM-IV(“精神障碍的诊断和统计手册”，第4版)或ICD-10(“国际疾病分类”，第10版)中定义。目前用于治疗精神分裂症、双相型躁狂和其他精神病的药物包括典型(D2/D3优先)或更近期的非典型抗精神病药，其显示在多个受体相互作用的多重药理学(例如D1、D2、D3、D4、5-HT1A、5-HT2A、5-HT2C、H1、M1、M2、M4等；Roth，B.L等人(2004)Magic shotgunsversus magic bullets：selectively non-selective drugs for mood disordersand schizophrenia.Nat.Rev.Drug Discov.3，353-359)。这些抗精神病药尽管在治疗精神分裂症的正性症状中较为成功(一些患者显示治疗抗性)，但是在治疗负性症状、认知缺陷和相关的抑郁和焦虑中效果较差，所有这些均导致患者的生活质量降低和社会经济问题(Lieberman J.A.等人，Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness(CATIE)Investigators.(2005)“抗精神病药物在慢性精神分裂症患者中的有效性”，N.Engl.J.Med.353，1209-1223)。此外，患者顺应性因明显的副作用如体重增加、椎体束外症状(EPS)和心血管作用(Lieberman J.A等人，ClinicalAntipsychotic Trials of Intervention Effectiveness(CATIE)Investigators.(2005)“抗精神病药物在慢性精神分裂症患者中的有效性”，N.Engl.J.Med.353，1209-1223)而大打折扣。在本发明中，描述了对D3和5-HT2A受体具有高亲和性和更高选择性的化合物，且建议用于治疗精神病和其他疾病，具有较少的相关副作用。
多巴胺是一种主要的儿茶酚胺神经递质，其涉及于调节多种功能，包括情感、认知、运动功能和正强化(positive reinforcement)(Purves，D.等人，(2004)Neuroscience.Sinauer，第3版，Sunderland，Massachusetts)。多巴胺的生物学活性通过G蛋白-偶联的受体(GPCRs)介导，在人类中，已经鉴定了五种不同的多巴胺受体D1-D5，其中D2-样受体(D2、D3和D4)偶联至G-蛋白GαI(Missale，C.等人.(1998)“多巴胺受体：从结构到功能”，Physiol.Rev.78，189-225)。D3多巴胺受体最高度表达于伏核(Gurevich，E.V.，Joyce，J.N.(1999)“人前脑中多巴胺D3受体表达神经元的分布：与D2受体表达神经元的比较”，Neuropsychopharmacology 20，60-80)，且建议用于调节边缘叶通路，其由自腹侧被盖区、海马和杏仁核至伏核的神经元凸起组成，其伸向额叶前和扣带皮层以及各种丘脑核。边缘环路被认为对于情绪性行为很重要，因此D3受体拮抗剂建议用于调节精神病症状如幻觉、妄想和思考障碍(Joyce，J.N.和Millan M.J.，(2005)“作为治疗剂的多巴胺D3受体拮抗剂”，Drug Discovery Today，7月1日，Vol.10，No.13，P.917-25)，同时这些拮抗剂不涉及(spare)D2调节的纹状体椎体外系统(与EPS诱导相关)。此外，已经报道：未经药物治疗(drug naive)的精神分裂症患者显示出D3受体表达(Gurevich，E.V.等人(1997)“边缘叶多巴胺D3受体和抗精神病药在精神分裂症患者中的应用：死后研究”，Arch.Gen.Psychiatry 54，225-232)和多巴胺释放(Laruelle，M.(2000)“精神分裂症中的多巴胺失调：对治疗的意义”，Presented at Workshop Schizophr.：Pathol.Bases andMech.Antipsychotic Action，Chicago)的水平改变，表明多巴胺内稳态受扰在精神分裂症症状的病因学中扮演重要角色。
神经递质血清素牵涉于若干精神病病症中，包括精神分裂症(Kandel，E.R.等人(eds.；2000)Principles of Neural Science，第3版，Appleton&Lange，Norwalk，CT)。多项研究提示了血清素涉及于精神障碍，包括用精神治疗药物麦角酸(LSD；血清素激动剂)治疗患者，其可诱导精神分裂症样症状如幻觉(Leikin，J.B.等人(1989)“由致幻觉药所致中毒的临床特征和控制”，Med.Toxicol.Adverse Drug Exp.4，324-350)。此外，血清素受体的脑分布改变以及血清素能性张力效应改变已经在精神分裂症患者中检测到(Harrison，P.J.(1999)“影响非典型抗精神病药推定受体靶点的精神分裂症的神经化学改变：多巴胺(D1，D3，D4)和5-HT2A受体专论”，Br.J.PsychiatrySuppl.38，12-22)。在哺乳动物中，血清素通过14个5-HT GPCRs的家族发挥其生物学活性(Barnes，N.M.，Sharp，T.(1999)“中枢5-HT受体及其功能综述”，Neuropharmacology 38，1083-1152)。5-HT2A受体最突出表达于额前皮质，较低水平表达于人脑中的基底神经节和海马(Pompeiano，M.等人(1994)“血清素5-HT2受体家族mRNAs的分布：5-HT2A和5-HT2C受体的比较”，Brain Res.Mol.Brain Res.23，163-178；Pazos，A.，Probst，A.，Palacios，J.M.(1987)“人脑中的血清素受体-IV：血清素-2受体的放射自显影成像”，Neuroscience 21，123-139)，且绝大部分偶联至G-蛋白Gαq(Roth，B.L.等人(1998)“5-羟基色胺2家族受体(5-羟色胺2A、5-羟色胺2B、5-羟色胺2C)：结构和功能”，Pharmacol.Ther.79，231-257)。5-HT2A多态性与精神分裂症的遗传连锁研究(Spurlock，G.等人(1998)“5HT2A和精神分裂症中T102C多态性的基于家族的相关性研究以及鉴定启动子中的新多态性”，Mol.Psychiatry 3，42-49)以及抗精神病药物响应性(Arranz，M.J.等人(2000)“氯氮平响应的遗传药理学预测”，Lancet 355，1615-1616)，进一步提示5-HT2A受体在精神病的治疗和病理学中均发挥作用。此外，多巴胺能神经传递似乎受到5-HT2A受体的传入性调节(Porras，G.等，“5-HT2A和5-HT2C/2B受体亚型调节大鼠伏核和纹状体中苯丙胺和吗啡于体内诱导的多巴胺释放”，Neuropsychopharmacology 26，311-324-2002)。总体而言，5-HT2A受体拮抗剂被建议适合于治疗与多巴胺能系统功能障碍有关的病症。此外，5-HT2A受体拮抗已经公认有益于精神病的治疗(综述于de Angelis，L.(2002)“精神障碍中的5-HT2A拮抗剂”，Curr.Opin.Investig.Drugs 3，106-112)，且的确是以对5-HT2A-相对于D2受体具有较高亲和性为特征的所谓非典型抗精神病药物的确定性特征之一(Meltzer，H.Y.等人(1989)“基于多巴胺D-1、D-2和血清素2pKi值的典型和非典型抗精神病药分类”，J.Pharmacol.Exp.Ther.251，238-246)。
如前文所述，本发明化合物对多巴胺D3和血清素5-HT2A受体具有高亲和性，有望有效治疗精神障碍，包括精神分裂症、情感性分裂症、双相精神障碍、躁狂、精神病性抑郁和其他精神病，包括偏执狂和妄想(Reavill-C等人(2000)“新的、高亲和性、选择性人多巴胺D3受体拮抗剂SB-277011-A的药理学作用”，JPET 294：1154-1165；Harrison，P.J.(1999)“影响非典型抗精神病药物推定受体靶点的精神分裂症的神经化学改变-多巴胺(D1，D3，D4)和5-HT2A受体专论”，Br.J.Psychiatry Suppl.38，12-22；de Angelis，L.(2002)“精神病障碍中的5-HT2A拮抗剂”，Curr.Opin.Investig.Drugs 3，106-112；Joyce，J.N.和Millan M.J.，(2005)“作为治疗剂的多巴胺D3受体拮抗剂”，Drug Discovery Today，7月1日，Vol.10，No.13，P.917-25)；药物依赖和滥用和戒断(Vorel，S.R.等人，E.L(2002)“多巴胺D3受体拮抗抑制大鼠中可卡因寻求和可卡因增强的大脑奖赏”，J.Neurosci.，22，9595-9603；Campos，A.C.等人(2003)“多巴胺D3受体拮抗剂SB277011A拮抗大鼠中尼古丁增强的大脑刺激奖赏”，Soc.Neurosci.Abstr.，322.8；Ashby，C.R.等人(2003)“急性施用选择性D3受体拮抗剂SB-277011-A阻断雄性大鼠对海洛因的条件性位置偏好响应的习得和表达”，Synapse，48，154-156)；焦虑和抑郁(Reavill-C等人(2000)“新的、高亲和性、选择性人多巴胺D3受体拮抗剂SB-277011-A的药理学作用”，JPET 294：1154-1165；Drescher，K等人(2002)“选择性多巴胺D3受体拮抗剂A-437203的体内作用”，Am.Soc.Neurosci.894.6)。
式(I)化合物可以与酸形成酸加成盐，如常规药学可接受的酸，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、水杨酸盐、硫酸盐、丙酮酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、酒石酸盐和甲磺酸盐。优选盐酸盐。此外，式I化合物及其盐的溶剂合物和水合物形成本发明的一部分。
式(I)化合物可具有一个或多个不对称碳原子，可以存在光学纯对映体、对映体混合物如外消旋物、光学纯非对映体、非对映体混合物、非对映外消旋物或非对映外消旋物混合物形式。旋光形式可以例如通过拆分外消旋物、通过不对称合成或不对称色谱(手性吸附剂或洗脱剂的色谱)获得。本发明包括所有这些形式。
应该理解，本发明的通式(I)化合物可以在官能团处衍生化，提供在体内能够转化回母体化合物的衍生物。能够在体内生成通式I的母体化合物的生理可接受和代谢不稳定的衍生物也处于本发明范围内。
“芳基”表示由一个单独的环或其中至少一个环是芳族性质的一个或多个稠合环组成的芳族碳环基团。优选的芳基是苯基或萘基，以及本文以下实施例所具体说明的那些基团。
“C1-6-烷基”表示含有1至6个碳原子的直链或支链碳链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基以及本文以下实施例所具体说明的那些基团。
“C1-6-卤代烷基”表示被一个或多个卤素取代的以上所定义的C1-6-烷基。C1-6-卤代烷基的实例包括但不限于被一个或多个Cl，F，Br或I原子取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基，以及本文以下实施例所具体说明的那些基团。优选的C1-C7-卤代烷基为二氟-或三氟-甲基或乙基。
“C1-6-烷氧基”表示其中烷基如上所定义且该烷基经由氧原子连接的基团。
“C1-6-卤代烷氧基”表示被一个或多个卤素取代的以上所定义的C1-6-烷氧基。C1-6-卤代烷氧基的实例包括但不限于被一个或多个Cl、F、Br或I原子取代的甲氧基或乙氧基，以及本文以下实施例具体说明的那些基团。优选的C1-C7卤代烷氧基是二氟-或三氟-甲氧基或乙氧基。
“卤代”或“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
“C3-7-环烷基”表示单价饱和部分，由1、2或3个碳环组成，具有3至7个碳原子作为环成员，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，以及本文以下实施例具体说明的那些基团。
“5至6元杂芳基”意指5至6元单环芳族环基团，进一步含有1、2或3个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C。杂芳基可任选被1、2、3或4个取代基取代，其中每一取代基独立地选自羟基、氰基、烷基、烷氧基、硫烷基、卤代、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基羰基、氨基、乙酰基、-NHCOOC(CH3)3或卤素取代的苄基，或对于环的非芳族部分还可被氧代取代，除非另外特别指示。杂芳基部分的实例包括但不限于任选取代的咪唑基、任选取代的噻吩基、任选取代的噁唑基、任选取代的异噁唑基、任选取代的噻唑基、任选取代的吡嗪基、任选取代的吡咯基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的哒嗪基、任选取代的吲哚基、任选取代的异吲哚基、任选取代的2，3-二氢吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的萘啶基、任选取代的异喹啉基、任选取代的咔唑-9-基、任选取代的呋喃基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的喹啉基、任选取代的苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、任选取代的苯并[1，2，3]噻二唑基、任选取代的苯并[b]噻吩基、任选取代的9H-硫蒽基、任选取代的噻吩并[2，3-c]吡啶基、任选取代的3H-咪唑并[4，5，b]吡啶基、任选取代的酞嗪基、任选取代的2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯基等或本文具体实施的那些。
“3至7元杂环烷基”意指由1、2或3个环组成、包含1、2或3个杂原子(选自氮、氧或硫)的单价饱和部分。杂环烷基可任选被1、2、3或4个取代基取代，其中每一取代基独立地是羟基、烷基、烷氧基、硫烷基、卤代、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基或羰基氨基、除非另外具体指示。优选的3至7元杂环烷基是5或6元杂环烷。
“一个或多个”在本文表示1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个且优选1、2、3、4或5个且更优选1、2或3个。
“氧代”表示基团＝O。
“可药用”意指其可用于制备药物组合物，通常安全、无毒且在生物学或其他方面都不是不可取的，且包括对于兽医以及人药用均可接受的。
化合物的“可药用盐”意指如本文所定义的药学上可接受的盐，其具有本发明化合物的所需药理学活性。这类盐包括与无机酸形成的酸加成盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基乙酸、羟基萘酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸等。
优选的式(I)化合物是式(Ia)化合物及其可药用盐，
其中
X是卤代；
m是1或2；
n是2、3或4；
o是0或1；
R2选自氢、羟基、C1-6-烷基和C1-6-烷氧基；
R3选自
羟基；
C1-6-烷基；
氧代；
-NH(CO)-C1-6-烷基；
-O-C1-6-烷基；
-O-C3-7-环烷基；和
-O-(3至7元杂环烷基)。
尤其优选的式(I)化合物是式(Ia)化合物及其可药用盐，其中
R2是H或甲基；
R3是羟基或C1-6-烷氧基，且R2和-(CH2)o-R3结合至相同环烷基碳原子。甚至更优选的式(I)化合物是式(Ib)化合物及其可药用盐，
其中
o是0或1；且
R3是羟基或C1-6-烷氧基。
特别优选以下式(Ib)化合物及其可药用盐，其中o是0。
优选的式(I)化合物还有式(Ic)化合物及其可药用盐，
其中
o是0或1；且
R3是羟基或C1-6-烷氧基。
优选的式(I)化合物还有式(Id)化合物及其可药用盐，
其中
o是0或1；且
R3是羟基或C1-6-烷氧基。
最优选的式(I)化合物是以下化合物：
N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-顺/反(4-羟基-环己基)-乙酰胺、
N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-顺(4-甲氧基-环己基)-乙酰胺、
N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-反(4-甲氧基-环己基)-乙酰胺、
外消旋-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-顺(3-羟基-环己基)-乙酰胺、
外消旋-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-顺(3-甲氧基-环己基)-乙酰胺、
外消旋-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-顺(3-羟基-环戊基)-乙酰胺、
外消旋-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-反(3-羟基-环戊基)-乙酰胺、
外消旋-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-反(3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺、
外消旋-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-顺(3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺、
N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1S，3R)-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺或N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1R，3S)-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺、
N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1R，3S)-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺或N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1S，3R)-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺、
2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺、
反-2-(4-乙氧基-环己基)-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺、
N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1S，3S)-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺或N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1R，3R)-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺、
N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1R，3R)-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺或N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1S，3S)-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺、
N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1R，3R)-3-甲氧基-环己基)-乙酰胺或N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1S，3S)-3-甲氧基-环己基)-乙酰胺、
外消旋-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-[4-(四氢-呋喃-3-基氧基)-环己基]-乙酰胺、
外消旋-2-(反-3-乙氧基-环戊基)-N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺、
N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-顺/反(3-羟基甲基-环丁基)-乙酰胺、
N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-顺/反(3-甲氧基甲基-环丁基)-乙酰胺、
N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-反(4-甲氧基甲基-环己基)-乙酰胺、
N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(4-顺/反-羟基-4-甲基-环己基)-乙酰胺、
N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(4-反-羟基-4-甲基-环己基)-乙酰胺或N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(4-顺-羟基-4-甲基-环己基)-乙酰胺、
N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(4-顺-羟基-4-甲基-环己基)-乙酰胺或N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(4-反-羟基-4-甲基-环己基)-乙酰胺、
N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-反(3-甲氧基甲基-环丁基)-乙酰胺、
N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-顺(3-甲氧基甲基-环丁基)-乙酰胺、
2-反(4-乙酰基氨基-环己基)-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺、
外消旋-N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(3-甲氧基甲基-环戊基)-乙酰胺，和
外消旋-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-(4-甲氧基-环己基)-丙酰胺。
本发明式(I)化合物的制备可以以顺序或汇集式合成路线进行。本发明的合成示于以下方案中。进行反应和所得产物纯化所需的技术为本领域技术人员熟知。以下方法描述中所用的取代基和标识具有上文所给出的含义，除非相反指示。
更详细而言，式(I)化合物可通过以下给出的方法、通过实施例给出的方法或通过类似方法制备。对于各个反应步骤适合的反应条件为本领域技术人员所熟知。原料市售可得，或可通过类似于下文给出的方法制备，或通过说明书或实施例中所引用文献所述的方法制备，或通过本领域已知的方法制备。
以下流程中，A和R1如前文所述。
流程1
式(I)的杂芳基或苯甲酰基-哌啶-1-基反-乙基-环己基-酰胺或反-1，4-环己基乙基衍生物可如流程1所示制备：从4-硝基-苯基乙酸开始，使用阮内镍作为催化剂氢化。镍氢化优先生成所需的反-异构体(根据Journal ofMedicinal Chemistry，1998，41，760-771)。根据本领域技术人员已知的方法和所提及文献中所描述制备乙基酯(例如通过用乙醇在酸如HCl存在下处理)，结晶HCl盐，拆分顺/反异构体，导致纯的反式氨基酯盐酸盐B的分离。与保护基如叔丁基二碳酸酯在碱如三乙胺和催化剂如二甲基氨基吡啶存在下反应，用二异丁基氢化铝(DIBAL-H)在适当的溶剂如甲苯中在-78℃还原，得到醛C，其未经纯化可用于下一步骤。通过本专利所述方法或通过本领域已知的方法，在溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷和还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠存在下，用市售可得或通过文献所述方法获得的取代的苯基或杂芳基哌啶-4-基甲酮D还原性胺化醛C，得到中间体E。在酸性条件下如三氟乙酸或盐酸、在适合的溶剂如THF、EtOAc或二氯甲烷中除去Boc保护基，得到反-氨基环己基乙基中间体F(通常为TFA或盐酸盐)。胺中间体F与羧酸的偶联在文献中广为描述(例如“有机转化概述：功能基制备指南”，第二版，Richard C.Larock.John Wiley&Sons，New York，NY.1999)，可通过使用偶联剂如N，N’-羰基二咪唑(CDI)或O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、在适合的溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或二噁烷中、在碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)存在下进行，得到式(I)化合物。偶联所用的羧酸(或它们的盐)市售可得、易于由本领域已知方法获得或通过本专利所述方法获得。
化合物结合5-HT2A、D3和D2受体的能力使用放射性配体和选择性表达于HEK-293EBNA细胞中的克隆受体的结合来确定。
人D
2
、人D
3
和人5-HT
2A
受体的膜制备
将HEK-293EBNA细胞分别用编码人D2或D3多巴胺-或人5-HT2A血清素受体的表达质粒瞬时转染。转染后48小时收集细胞，用冷PBS洗涤三次，储存在-80℃待用。将沉淀悬浮于含有10mM EDTA的冷50mMTris-HCl缓冲液中(pH 7.4)，用Polytron(Kinematica AG，Basel，瑞士)于12.000rpm均化20-30秒。在48.000X g、4℃离心30分钟后，将沉淀重悬于含有0.1mM EDTA的冷10mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)，均化，如上离心。将该沉淀进一步重悬于较小体积的含有0.1mM EDTA的冰冷的10mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)，用Polytron在12.000rpm均化20-30秒。该均化物的蛋白含量用Bio-Rad(Bradford)Protein Assay(BioradLaboratories GmbH，München，德国)、按照生产商的指示、使用γ球蛋白作为标准测定。将该均化物以等分试样储存在-80℃，临用前融化。
放射性配体结合测定条件
将膜制备物的等分试样在室温融化，重悬于测试缓冲液(D2，D3：50mMTris-HCl，120mM NaCl，5mM MgCl2，1mM EDTA，5mM KCl，1.5mMCaCl2，pH＝7.4；5-HT2A：50mM Tris-HCl，10mM MgCl2，1mM EGTA，pH＝7.4)中，用Polytron在12.000rpm均化20-30秒，分别调节至约7.5μg蛋白/孔(D2，D3)和15μg蛋白/孔(5-HT2A)的终浓度。
使用放射性配体结合测定化合物的结合亲和性(Ki)。将膜在总体积200μl中与固定浓度的放射性配体(对于D2终浓度约0.7nM[3H]-螺哌隆，对于D3终浓度为0.5nM[3H]-螺哌隆，对于5-HT2A终浓度为1.1nM[3H]-螺哌隆)和10μM-0.1nM范围内的十个浓度的供试化合物在室温孵育1小时。在孵育结束时，将反应混合物用Filtermate 196收集器(PackardBioScience)过滤至联合有GF/C滤纸的unifilter 96-孔白色微量板上(Packard BioScience，Zürich，瑞士；用含0.1％聚乙烯亚胺(PEI)的测试缓冲液预温育1小时)，用冷的测试缓冲液洗涤三次。用相同组成的反应混合物在10μM未标记螺哌隆存在下测定非特异性结合。加入每孔45μlMicroscint 40(Perkin Elmer，Schwerzenbach，瑞士)，密封各板，振荡20分钟，在淬灭校正的Topcount Microplate闪烁计数仪(Canberra PackardSA，Zürich，瑞士)上计数3分钟。
数据计算
将竞争化合物每一浓度一式两份的CPM值平均(y1)，然后根据公式(((y1-非特异性)/(总结合-非特异性))x100)计算特异性结合％。使用Xlfit以特异性结合％绘图，Xlfit是一种曲线拟合程序，其使用LevenburgMarquardt算法迭代绘制数据。所用单一位点竞争分析方程是y＝A+((B-A)/(1+((x/C)D)))，其中y是特异性结合％，A是最小y，B是最大y，C是IC50，x是竞争化合物浓度的log10，D是曲线的斜率(Hill系数)。由这些曲线，确定IC50(放射性配体的50％特异性结合被置换的抑制浓度)和Hill系数。使用Cheng-Prusoff方程Ki＝(IC50/1+([L]/Kd)计算亲和常数(Ki)，其中[L]是放射性配体的浓度，Kd是放射性配体在受体处的解离常数，如饱和等温线所测定。
本发明化合物是血清素5-HT2a和多巴胺D3受体的选择性双重调节剂，如下文活性表所示，其给出了本发明化合物某些实例的以nM计的对血清素5-HT2a、多巴胺D3和多巴胺D2受体的Ki值。
活性表
| Ex. | 系统名 | Ki (D 3 ) | Ki (5HT 2a ) | Ki (D 2 ) |
| 1 | N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-顺/反(4-羟基-环己基)-乙酰胺 | 43 | 13 | 1491 |
| 2 | N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-顺(4-甲氧基-环己基)-乙酰胺 | 28 | 6 | 1505 |
| 3 | N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-反(4-甲氧基-环己基)-乙酰胺 | 24 | 6 | 1278 |
| 4 | 外消旋-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-顺(3-羟基-环己基)-乙酰胺 | 43 | 14 | 1014 |
| 5 | 外消旋-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-顺(3-甲氧基-环己基)-乙酰胺 | 45 | 19 | 1186 |
| 6 | 外消旋-反N-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-顺(3-羟基-环戊基)-乙酰胺 | 35 | 11 | 828 |
| 7 | 外消旋-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-反(3-羟基-环戊基)-乙酰胺 | 19 | 16 | 807 |
| Ex. | 系统名 | Ki (D 3 ) | Ki (5HT 2a ) | Ki (D 2 ) |
| 8 | 外消旋-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-反(3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺 | 23 | 16 | 1173 |
| 9 | 外消旋-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-顺(3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺 | 42 | 6 | 890 |
| Ex. | 系统名 | Ki (D 3 ) | Ki (5HT 2a ) | Ki (D 2 ) |
| 10 | N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1S，3R)-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺或N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1R，3S)-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺 | 56 | 5 | 1252 |
| 11 | N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1R，3S)-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺或N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1S，3R)-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺 | 62 | 11 | 1818 |
| 12 | 2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺 | 24 | 6 | 1739 |
| 13 | 反-2-(4-乙氧基-环己基)-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺 | 33 | 13 | 1398 |
| Ex. | 系统名 | Ki (D 3 ) | Ki (5HT 2a ) | Ki (D 2 ) |
| 14 | N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1S，3S)-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺或N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1R，3R)-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺 | 18 | 7 | 546 |
| 15 | N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1R，3R)-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺或N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1S，3S)-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺 | 34 | 16 | 1751 |
| Ex. | 系统名 | Ki (D 3 ) | Ki (5HT 2a ) | Ki (D 2 ) |
| 16 | N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1R，3R)-3-甲氧基-环己基)-乙酰胺或N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1S，3S)-3-甲氧基-环己基)-乙酰胺 | 35 | 7 | 1249 |
| 17 | 外消旋-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-[4-(四氢-呋喃-3-基氧基)-环己基]-乙酰胺 | 40 | 11 | 2605 |
| 18 | 外消旋-2-(反-3-乙氧基-环戊基)-N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺 | 42 | 28 | 1943 |
| 19 | N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-顺/反(3-羟基甲基-环丁基)-乙酰胺 | 28 | 11 | 1003 |
| Ex. | 系统名 | Ki (D 3 ) | Ki (5HT 2a ) | Ki (D 2 ) |
| 20 | N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-顺/反(3-甲氧基甲基-环丁基)-乙酰胺 | 27 | 12 | 1360 |
| 21 | N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-反(4-甲氧基甲基-环己基)-乙酰胺 | 25 | 5 | 1010 |
| 22 | N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(4-顺/反-羟基-4-甲基-环己基)-乙酰胺 | 56 | 12 | 1364 |
| 23 | N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(4-反-羟基-4-甲基-环己基)-乙酰胺或N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌 | 49 | 7 | 1303 |
| Ex. | 系统名 | Ki (D 3 ) | Ki (5HT 2a ) | Ki (D 2 ) |
| 啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(4-顺-羟基-4-甲基-环己基)-乙酰胺 | ||||
| 24 | N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(4-顺-羟基-4-甲基-环己基)-乙酰胺或N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(4-反-羟基-4-甲基-环己基)-乙酰胺 | 43 | 9 | 1198 |
| 25 | N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-反(3-甲氧基甲基-环丁基)-乙酰胺 | 27 | 9 | 1862 |
| 26 | N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-顺(3-甲氧基甲基-环丁基)-乙酰胺 | 26 | 6 | 2035 |
| Ex. | 系统名 | Ki (D 3 ) | Ki (5HT 2a ) | Ki (D 2 ) |
| 27 | 2-反(4-乙酰基氨基-环己基)-N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺 | 44 | 34 | 2066 |
| 28 | 外消旋-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(3-甲氧基甲基-环戊基)-乙酰胺 | 33 | 7 | 1295 |
| 29 | 外消旋-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-(4-甲氧基-环己基)-丙酰胺 | 41 | 7 | 1415 |
式(I)化合物及其可药用盐可用作药物，例如以药物制剂形式。药物制剂可经口、例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂形式施用。但是，施用也可以经直肠进行，例如以栓剂形式，或经胃肠外进行，例如以注射溶液形式。
式I化合物及其可药用盐可用药学惰性的无机或有机载体加工以制备药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可用作例如片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的这类载体。适合于软明胶胶囊的载体有例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。但是，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。适合于制备溶液和糖浆的载体有例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。辅剂如醇、多元醇、甘油、植物油等可用于式I化合物水溶性盐的水性注射液，但是通常不是必须的。适合的栓剂载体有例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可含有其他有治疗价值的物质。
含有式I化合物或其可药用盐和治疗惰性赋形剂的药物也是本发明的目的，还有这类药物的制备方法，包括将一种或多种式I化合物或其可药用盐和需要时的一种或多种治疗有价值的物质以及一种或多种治疗惰性载体制成盖仑施用形式。
剂量可在宽限度内变化，当然将适合于每一具体情况的个体要求。通常，对于所有所述适应症，口服或胃肠外施用的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，优选0.1-10mg/kg/天的剂量。重70kg的成人日剂量相应地为0.7-1400mg每天，优选7至700mg每天。
提供以下实施例以进一步阐明本发明：
中间体合成
中间体F
反{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮盐酸盐
步骤1：反(4-氨基-环己基)-乙酸乙酯
将(4-硝基-苯基)-乙酸(50g，276mmol)加至22.08g 50％氢氧化钠溶液在450ml去离子水中的搅拌溶液中。将澄清的黄色溶液转移至高压釜中，将其添加30g(511mmol)水润湿的海绵镍催化剂。将高压釜密封，用氮气吹扫，然后用氢气加压至115巴。搅拌反应混合物，加热至125℃达48小时。此时，将高压釜冷却，通风，在氮气下填充另外30g(511mmol)海绵镍催化剂。将高压釜再次用氮气吹扫，然后加压至115巴，将容器加热至130℃，同时搅拌(观察到最大压力130巴)。将氢化持续5天至130℃。然后将高压釜冷却，通风，用氮气吹扫，移出内容物，经过滤助剂过滤以除去催化剂。除去溶剂后，得到74g粗物质。该中间体未经纯化直接用于下一步骤。MS(m/e)：158.3(M+H+)。
步骤2：反(4-氨基-环己基)-乙酸乙酯盐酸盐
将所得反-(4-氨基-环己基)-乙酸溶液(74g，476mmol)用25％HCl调节至pH 5。将混合物蒸发至干，真空干燥过夜。将残余物悬于146mL 6.5N HCl乙醇溶液中，向混合物加入0.6L乙醇。4小时回流后，将混合物冷却，过滤，滤液在真空下浓缩至干。将残余物溶于乙醇，用乙醚处理，在冰箱中冷却过夜，得到反-(4-氨基-环己基)-乙酸乙酯盐酸盐(19.7g，32％两步)，为白色固体，将其过滤，真空下干燥。MS(m/e)：186.1(M+H+)
步骤3：反(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基)-乙酸乙酯
向反-(4-氨基-环己基)-乙酸乙酯(1.28g，7mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液加入二叔丁基二碳酸酯(2.26g，10mmol)、三乙胺(0.699ml，7mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.042mL，0.35mmol)。将混合物搅拌8小时，直至TLC显示反应完全。加入水，将溶液用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗产物经快速色谱法在硅胶上用己烷∶乙酸乙酯(4∶2至3∶2)纯化，得到1.2g(60％)产物，为白色固体。MS(m/e)：284.4(M-H+)。
步骤4：反-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
向反-(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基)-乙酸乙酯(1.04g，4mmol)在甲苯(10mL)中的-78℃溶液加入1.2M DIBAL-H(5.1mL，6mmol)的甲苯溶液。将混合物在-78℃搅拌，直至0.5小时后TLC显示反应完全。加入水，将溶液用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗产物未经纯化用于下一步骤。MS(m/e)：242.3(M+H+)。
步骤5：反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔
丁酯
将4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐(0.850g，3.4mmol)、反-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(0.926g，4mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在室温搅拌2小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.33g，6mmol)，将所得溶液搅拌12小时，直至TLC显示反应完全。将混合物过滤，浓缩至干，经柱色谱法在硅胶上使用CH2Cl2-CH2Cl2/MeOH(1-9∶1)纯化。将产物级分浓缩，得到1.4g(3.25mmol，93.2％产率)淡黄色固体。MS(m/e)：433.4(M+H+)。
步骤6：反-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮盐酸盐
将反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(1.4g，3.24mmol)溶于2mL二氯甲烷，加入4N HCl的二噁烷溶液(9.7mL，38.8mmol)。将白色悬液在室温搅拌4小时，用二异丙基醚稀释，过滤。将晶体用二异丙基醚洗涤，在50℃和＜20毫巴干燥2小时，得到所需盐，为白色固体(1.2g，100％)[MS：m/e＝333.3(M+H+)]。
实施例1
N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-顺/反(4-羟基-环己基)-乙酰胺
步骤1：(4-羟基-环己基)-乙酸甲酯
标题化合物可按照文献Journal of the American Chemical Society(1948)，70 1898-9制备，并酯化所得酸。
步骤2：N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-顺/反(4-
羟基-环己基)-乙酰胺
将(4-羟基-环己基)-乙酸甲酯(91mg，0.53mmol)溶于2mL二氯甲烷。加入三甲基硅烷醇化钾KOtSiMe3(90mg，0.70mmol)，将悬液在室温搅拌16小时。蒸发溶剂，加入含反-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮盐酸盐(130mg，0.35mmol(中间体F)的1mL DMF。加入N，N-二异丙基乙胺(180μl，1.06mmol)和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐TBTU(136mg，0.42mmol)，将反应在室温搅拌2小时。将反应混合物用饱和NaHCO3-溶液淬灭，用二氯己烷萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。粗产物经快速色谱法在硅胶上纯化(二氯甲烷/甲醇100∶0-＞90∶10梯度)。得到所需化合物，为白色固体(88mg，53％)，MS：m/e＝473.3/474.3(M+H+)。
实施例2
N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-顺(4-甲氧基-环己基)-乙酰胺
步骤1：顺(4-羟基-环己基)-乙酸
标题化合物可按照文献Journal of the American ChemicalSociety(1948)，70 1898-9制备。
步骤2：顺(4-羟基-环己基)-乙酸甲酯
该酯可通过回流相应的酸和甲醇以及催化剂硫酸达4小时而制备。
步骤3：顺(4-甲氧基-环己基)-乙酸甲酯
将顺(4-羟基-环己基)-乙酸甲酯(500mg，2.90mmol)溶于1.5mL DMF，冷却至0-5℃。加入氢化钠(190mg，4.35mmol，55％)和碘甲烷(3.62mL，23.2mmol)，将反应混合物在0-5℃搅拌4小时。将反应混合物用饱和NaHCO3-溶液淬灭，用二氯甲烷萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。得到粗产物(561mg，定量)，为无色油，未经进一步纯化用于下一步骤。
步骤4：N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-顺(4-甲
氧基-环己基)-乙酰胺
按照实施例1步骤2的一般方法，由反-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮盐酸盐(中间体F)和顺(4-甲氧基-环己基)-乙酸甲酯制备标题化合物MS：m/e＝487.4/488.3(M+H+)。
实施例3
N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-反(4-甲氧基-环己基)-乙酰胺
步骤1：反(4-甲氧基-环己基)-乙酸甲酯
按照实施例2(步骤1、步骤2和步骤3)制备标题化合物。
步骤2：N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-反(4-甲
氧基-环己基)-乙酰胺
如实施例1步骤2所述，通过酸盐形成和酰胺偶联，由反-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮盐酸盐(中间体F)和反-(4-甲氧基-环己基)-乙酸甲酯制备标题化合物，MS：m/e＝487.4/488.3(M+H+)。
实施例4
外消旋-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-顺(3-羟基-环己基)-乙酰胺
步骤1：外消旋-顺(3-羟基-环己基)-乙酸
按照文献Tetrahedron，38(24)，3641-7；1982，由3-羟基苯基乙酸可制备标题化合物，MS：m/e＝157.0(M-H+)。
步骤2：外消旋-N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-
顺(3-羟基-环己基)-乙酰胺
将反-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮盐酸盐(中间体F)(150mg，0.41mmol)、外消旋-顺-(3-羟基-环己基)-乙酸(103mg，0.65mmol)、N，N-二异丙基乙胺(210μl，1.22mmol)和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐[TBTU](157mg，0.0.49mmol)溶于1mLDMF，在室温搅拌2小时。将反应混合物用饱和NaHCO3-溶液淬灭，用二氯甲烷萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。粗产物经快速色谱法在硅胶上纯化(二氯甲烷/甲醇100∶0-＞90∶10梯度)。得到所需产物，为白色固体(123mg，64％)，MS：m/e＝473.2/474.1(M+H+)。
实施例5
外消旋-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-顺(3-甲氧基-环己基)-乙酰胺
步骤1：外消旋-顺(3-羟基-环己基)-乙酸甲酯
按照实施例2步骤2的一般方法，由外消旋-顺-(3-羟基-环己基)-乙酸(实施例4步骤1)制备标题化合物。
步骤2：外消旋-顺(3-甲氧基-环己基)-乙酸甲酯
按照实施例2步骤3的一般方法，制备标题化合物。
步骤3：外消旋-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-
顺(3-甲氧基-环己基)-乙酰胺
按照实施例1步骤2的一般方法，由反-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮盐酸盐(实施例A)和外消旋-顺(3-甲氧基-环己基)-乙酸甲酯制备标题化合物。MS：m/e＝487.4/488.2(M+H+)。
实施例6
外消旋-反-N(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-顺(3-羟基-环戊基)-乙酰胺
步骤1：外消旋-顺(3-羟基-环戊基)-乙酸
按照文献Helvetica Chimica Acta-Vol.75(1992)1945和1950页，制备标题化合物。
步骤2：外消旋-反-N-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-
顺(3-羟基-环戊基)-乙酰胺
按照实施例4步骤2的一般方法，由反-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮盐酸盐(实施例A)和外消旋-顺-(3-羟基-环戊基)-乙酸制备标题化合物MS：m/e＝459.5/460.4(M+H+)。
实施例7
外消旋-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-反(3-羟基-环戊基)-乙酰胺
步骤1：外消旋-反(3-羟基-环戊基)-乙酸甲酯
按照文献Helvetica Chimica Acta-Vol.75(1992)1945和1950页可制备标题化合物。
步骤2：外消旋-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-
反(3-羟基-环戊基)-乙酰胺
将外消旋-反-(3-羟基-环戊基)-乙酸甲酯(77mg，0.49mmol)溶于2mLTHF、1mL甲醇和1mL水。加入氢氧化锂单水合物(51mg，1.22mmol)，将反应混合物在室温搅拌16小时。蒸发有机溶剂，将水性混合物用2N HCl酸化至pH 1。将混合物蒸发至干，加入含反-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮盐酸盐(150mg，0.41mmol)(实施例A)的1mLDMF，加入N，N-二异丙基乙胺(350μl，2.03mmol)和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐[TBTU](157mg，0.49mmol)，将反应在室温搅拌2小时。将反应混合物用饱和NaHCO3-溶液淬灭，用二氯甲烷萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。粗产物经快速色谱法在硅胶上纯化(二氯甲烷/甲醇100∶0-＞90∶10梯度)。得到所需化合物，为白色固体(114mg，61％)，MS：m/e＝459.3/460.2(M+H+)。
实施例8
外消旋-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-反(3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺
步骤1：外消旋-反(3-甲氧基-环戊基)-乙酸甲酯
按照实施例2步骤3的一般方法，由外消旋-反-(3-羟基-环戊基)-乙酸甲酯(实施例7步骤1)制备标题化合物。
步骤2：外消旋-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-
反(3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺
按照实施例7步骤2的一般方法，由反-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮盐酸盐(中间体F)和外消旋-反(3-甲氧基-环戊基)-乙酸甲酯制备标题化合物。MS：m/e＝473.2/474.1(M+H+)。
实施例9
外消旋-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-顺(3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺
步骤1：外消旋-顺(3-甲氧基-环戊基)-乙酸甲酯
按照实施例2步骤3的一般方法，由外消旋-顺(3-羟基-环戊基)-乙酸甲酯(实施例6步骤1)制备标题化合物。
步骤2：外消旋-N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-
顺(3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺
按照实施例7步骤2的一般方法，由反-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮盐酸盐(实施例A)和外消旋-顺(3-甲氧基-环戊基)-乙酸甲酯制备标题化合物MS：m/e＝473.2/474.1(M+H+)。
实施例10
N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1S，3R)-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺或N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1R，3S)-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺
使用手性柱(chiralpak AD)分离外消旋-N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-顺-(3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺(实施例9)，获得标题化合物，MS(m/e)：473.3/474.3(M+H+)。
实施例11
N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1R，3S)-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺或N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1S，3R)-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺
使用手性柱(chiralpak AD)分离外消旋-N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-顺-(3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺(实施例9)，获得标题化合物，MS(m/e)：473.3/474.3(M+H+)。
实施例12
2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺
步骤1：(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-亚基)-乙酸乙酯
将膦酰基乙酸三乙酯(triethyl phosphonoacetate)(1.14mL，7.04mmol)溶于15mL THF，冷却至0-5℃。加入氢化钠(310mg，7.04mmol，55％)，将反应混合物在0-5℃搅拌1小时。滴加溶于10mL THF的1，4-环己二酮(1.0g，6.40mmol)，在室温搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3-溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取两次。将有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。将粗产物经快速色谱法在硅胶上纯化(庚烷/乙酸乙酯90∶10-＞0∶100梯度)。得到所需化合物，为无色液体(1.10g，76％)，MS：m/e＝227.2(M+H+)。
步骤2：(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-乙酸乙酯
将(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-亚基)-乙酸乙酯(1.10g，4.86mmol)溶于30mL乙酸乙酯，与110mg Pd/C 10％在氢气氛下搅拌4小时。滤出催化剂，蒸发溶剂。得到粗产物(1.08g，97％)[MS：m/e＝229.3(M+H+)]，为无色液体，未经进一步纯化用于下一步骤。
步骤3：2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶
-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺
按照实施例7步骤2的一般方法，由反-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮盐酸盐(实施例A)和(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-乙酸乙酯制备标题化合物。MS：m/e＝515.4/516.4(M+H+)。
实施例13
反-2-(4-乙氧基-环己基)-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺
步骤1：反-(4-乙氧基-环己基)-乙酸甲酯
按照实施例2步骤1、步骤2和步骤3的一般方法，使用碘乙烷代替碘甲烷，制备标题化合物。
步骤2：反-2-(4-乙氧基-环己基)-N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-基]-
乙基}-环己基)-乙酰胺
按照实施例1步骤2的一般方法，由反-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮盐酸盐(中间体F)和反-(4-乙氧基-环己基)-乙酸甲酯制备标题化合物。MS：m/e＝501.4/502.4(M+H+)。
实施例14
N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1S，3S)-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺或N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1R，3R)-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺
使用手性柱(chiralpak AD)分离外消旋-N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-反(3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺(实施例8)，获得标题化合物，MS(m/e)：473.2/474.2(M+H+)。
实施例15
N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1R，3R)-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺或N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1S，3S)-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺
使用手性柱(chiralpak AD)分离外消旋-N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-反-(3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺(实施例8)，获得标题化合物，MS(m/e)：473.2/474.2(M+H+)。
实施例16
N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1R，3R)-3-甲氧基-环己基)-乙酰胺或N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1S，3S)-3-甲氧基-环己基)-乙酰胺
步骤1：(3-氧代-环己基)-乙酸甲酯
将外消旋-顺-(3-羟基-环己基)-乙酸甲酯(500mg，2.90mmol)(实施例5步骤1)溶于2mL二氯甲烷，加入过钌酸四丙基铵[TPAP](102mg，0.29mmol)和4-甲基吗啉氧化物单水合物(590mg，4.35mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，经dicalite过滤，蒸发至干。将残余物经快速色谱法在硅胶上纯化(庚烷/乙酸乙酯100∶0-＞50∶50梯度)。得到所需化合物，为淡黄色液体(240mg，48％)。
步骤2：外消旋(3-羟基-环己基)-乙酸甲酯
将(3-氧代-环己基)-乙酸甲酯(240mg，1.39mmol)溶于5mL THF和5mL乙醇，冷却至0-5℃。加入硼氢化钠(79mg，2.09mmol)，将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用饱和NaHCO3-溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。将有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。得到粗产物(240mg，100％)，为淡黄色油，未经进一步纯化用于下一步骤。
步骤3：外消旋(3-甲氧基-环己基)-乙酸甲酯
按照实施例2步骤3的一般方法，由(3-羟基-环己基)-乙酸甲酯制备标题化合物。
步骤4：外消旋-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己
基)-2-(3-甲氧基-环己基)-乙酰胺
按照实施例1步骤2的一般方法，由反-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮盐酸盐(中间体F)和(3-甲氧基-环己基)-乙酸甲酯制备标题化合物，MS：m/e＝487.2/488.3(M+H+)。
步骤5：N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己
基)-2-((1R，3R)-3-甲氧基-环己基)-乙酰胺或N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-
哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1S，3S)-3-甲氧基-环己基)-乙酰胺
使用手性柱(chiralpak AD)分离反-N-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(3-甲氧基-环己基)-乙酰胺，获得标题化合物，MS(m/e)：487.2/488.3(M+H+)。
注意：顺式类似物如实施例5所述作为主要化合物制备。
实施例17
外消旋-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-[4-(四氢-呋喃-3-基氧基)-环己基]-乙酰胺
步骤1：3-(4-苄氧基-苯氧基)-四氢-呋喃
按照文献Tetrahedron Letters，2003，44(18)，p.3609，由4-苄氧基苯酚和3-羟基四氢呋喃可制备标题化合物。
步骤2：4-(四氢-呋喃-3-基氧基)-苯酚
将3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-四氢-呋喃(1.80g，6.66mmol)溶于30mL乙酸乙酯，与200mg Pd/C 10％在氢气氛下搅拌16小时。滤出催化剂，蒸发溶剂。残余物经快速色谱法在硅胶上纯化(庚烷/乙酸乙酯100∶0-＞20∶80梯度)。得到所需化合物，为淡棕色固体(900mg，75％)MS(m/e)：179.1(M-H+)。
步骤3：4-(四氢-呋喃-3-基氧基)-环己醇
将4-(四氢-呋喃-3-基氧基)-苯酚(900mg，5.00mmol)溶于25mL 0.4NNaOH，与500mg Rh/C 5％在氢气氛下于60℃和4巴压力搅拌3小时。滤出催化剂，用浓H2SO4酸化澄清的溶液至pH 1。水层用NaCl饱和，用二氯甲烷萃取两次。将有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。得到粗产物(800mg，86％)，为淡棕色液体，未经进一步纯化用于下一步骤。
步骤4：4-(四氢-呋喃-3-基氧基)-环己酮
按照实施例16步骤1的一般方法，由4-(四氢-呋喃-3-基氧基)-环己醇制备标题化合物。
步骤5：外消旋-[4-(四氢-呋喃-3-基氧基)-环己基]-乙酸甲酯
按照实施例12步骤1和步骤2的一般方法，由4-(四氢-呋喃-3-基氧基)-环己酮和膦酰基乙酸三甲酯制备标题化合物。
步骤6：外消旋-N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环
己
基)-2-[4-(四氢-呋喃-3-基氧基)-环己基]-乙酰胺
按照实施例1步骤2的一般方法，由反-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮盐酸盐(中间体F)和[4-(四氢-呋喃-3-基氧基)-环己基]-乙酸甲酯制备标题化合物，MS：m/e＝543.6/544.5(M+H+)。
实施例18
外消旋-2-(反-3-乙氧基-环戊基)-N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺
步骤1：外消旋-(反-3-乙氧基-环戊基)-乙酸甲酯
按照实施例8步骤1的一般方法，使用碘乙烷代替碘甲烷，制备标题化合物。
步骤2：外消旋-2-(反-3-乙氧基-环戊基)-N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶
-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺
按照实施例1步骤2的一般方法，由反-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮盐酸盐(中间体F)和外消旋-(反-3-乙氧基-环戊基)-乙酸甲酯制备标题化合物，MS：m/e＝487.5/488.4(M+H+)。
实施例19
N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-顺/反(3-羟基甲基-环丁基)-乙酰胺
步骤1：3-苄氧基甲基-环丁酮
标题化合物可按照专利WO2006063281中的文献制备。
步骤2：顺/反(3-羟基甲基-环丁基)-乙酸甲酯
按照实施例12步骤1和步骤2的一般方法，由3-苄氧基甲基-环丁酮和膦酰基乙酸三甲酯制备标题化合物。
步骤3：N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-顺/反(3-
羟基甲基-环丁基)-乙酰胺
按照实施例1步骤2的一般方法，由反-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮盐酸盐(中间体F)和顺/反(3-羟基甲基-环丁基)-乙酸甲酯制备标题化合物，MS：m/e＝459.4(M+H+)。
实施例20
N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-顺/反(3-甲氧基甲基-环丁基)-乙酰胺
步骤1：顺/反(3-甲氧基甲基-环丁基)-乙酸甲酯
按照实施例8步骤1的一般方法，由顺/反(3-羟基甲基-环丁基)-乙酸甲酯(实施例19步骤2)制备标题化合物。
步骤2：N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-顺/反(3-
甲氧基甲基-环丁基)-乙酰胺
按照实施例1步骤2的一般方法，由反-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮盐酸盐(中间体C)和顺/反(3-甲氧基甲基-环丁基)-乙酸甲酯制备标题化合物，MS：m/e＝473.3(M+H+)。
实施例21
N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-反(4-甲氧基甲基-环己基)-乙酰胺
步骤1：8-甲氧基甲基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷
将1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲醇(2g，1mmol)(市售可得或如Bioorganic&Medicinal Chemistry，13(23)，6309-6323；2005制备)用MeI(1.81mL，29mmol)和NaH(0.813g，20mmol)在四氢呋喃中甲基化，在室温搅拌2小时后得到1.4g(7.8mmol)所需化合物。MS(m/e)：187.3(M+H+)。
步骤2：(4-甲氧基甲基-环己亚基)-乙酸甲酯
4-甲氧基甲基-环己酮如下获得，用HCl 1N(15.6mL，16mmol)在丙酮(35ml)中处理8-甲氧基甲基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷(1.45g，8mmol)。除去丙酮，产物用二氯甲烷萃取。将粗4-甲氧基甲基-环己酮溶于1mL二甲氧基乙烷，加至先前制备的混合物中，该混合物通过将n-BuLi(3.54mL，6mmol)加至膦酰基乙酸二乙酯甲酯(1.03g，5mmol)和DME中，在0℃搅拌10分钟而制备。2小时后，TLC显示形成(4-甲氧基甲基-环己亚基)-乙酸甲酯(0.552g，2.7mmol)。MS(m/e)：199.1(M+H+)。
步骤3：顺/反(4-甲氧基甲基-环己基)-乙酸甲酯
由(4-甲氧基甲基-环己亚基)-乙酸甲酯(0.550g，3mmol)、通过用Pd/C(10％)(0.295g，0.3mmol)在乙酸乙酯(15mL)中氢化制备。1/3顺/反混合物。
步骤4：N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-反(4-甲
氧基甲基-环己基)-乙酰胺
按照实施例1步骤2的一般方法，由反-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮盐酸盐(中间体F)和(4-甲氧基甲基-环己基)-乙酸甲酯制备标题化合物，MS：m/e＝501.3(M+H+)。使用二异丙醚结晶，获得反式非对映体。
实施例22
N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(4-顺/反-羟基-4-甲基-环己基)-乙酰胺
步骤1：(4-氧代-环己基)-乙酸
由(4-氧代-环己基)-乙酸甲酯(市售可得)的LiOH水解制备。
步骤2：(4-羟基-4-甲基-环己基)-乙酸
使用过量的含MeMgBr(26mmol)的THF(20mL)和(4-氧代-环己基)-乙酸(13mmol)，如Journal of American Society 93(1)，1971，121-129所述制备。
步骤3：N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(4-顺/反-
羟基-4-甲基-环己基)-乙酰胺
按照实施例4步骤2的一般方法，由反{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮盐酸盐(中间体F)和(4-羟基-4-甲基-环己基)-乙酸制备标题化合物，MS：m/e＝487.5(M+H+)。
实施例23
N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(4-反-羟基-4-甲基-环己基)-乙酰胺或N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(4-顺-羟基-4-甲基-环己基)-乙酰胺
使用手性柱(chiralpak AD)分离N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(4-顺/反-羟基-4-甲基-环己基)-乙酰胺(实施例22)，获得标题化合物，MS(m/e)：487.5(M+H+)。
实施例24
N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(4-顺-羟基-4-甲基-环己基)-乙酰胺或N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(4-反-羟基-4-甲基-环己基)-乙酰胺
使用手性柱(chiralpak AD)分离N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(4-顺/反-羟基-4-甲基-环己基)-乙酰胺(实施例22)，获得标题化合物，MS(m/e)：487.5(M+H+)。
实施例25
N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-反(3-甲氧基甲基-环丁基)-乙酰胺
使用手性柱(chiralpak AD)分离N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-顺/反(3-甲氧基甲基-环丁基)-乙酰胺(实施例20)，获得标题化合物，MS(m/e)：473.2(M+H+)。
实施例26
N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-顺(3-甲氧基甲基-环丁基)-乙酰胺
使用手性柱(chiralpak AD)分离N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-顺/反(3-甲氧基甲基-环丁基)-乙酰胺(实施例20)，获得标题化合物，MS(m/e)：473.2(M+H+)。
实施例27
2-反(4-乙酰基氨基-环己基)-N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺
步骤1：反-(4-乙酰基氨基-环己基)-乙酸乙酯
将反-(4-氨基-环己基)-乙酸乙酯盐酸盐(1.0g，4.51mmol)(实施例A步骤2)溶于二氯甲烷，加入三乙胺(1.89mL，13.5mmol)。滴加乙酰氯(0.35mL，4.96mmol)，将反应混合物在室温搅拌5小时。将反应混合物用饱和NaHCO3-溶液淬灭，用二氯甲烷萃取。有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。得到粗产物(804mg，78％)[MS：m/e＝228.3/229.3(M+H+)]，为白色固体，未经进一步纯化用于下一步骤。
步骤2：2-反(4-乙酰基氨基-环己基)-N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-
基]-乙基}-环己基)-乙酰胺
按照实施例7步骤2的一般方法，由反-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮盐酸盐(中间体F)和反-(4-乙酰基氨基-环己基)-乙酸乙酯制备标题化合物。MS：m/e＝514.3(M+H+)。
实施例28
外消旋-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(3-甲氧基甲基-环戊基)-乙酰胺
步骤1：(1，4-二氧杂-螺[4.5]壬-7-基)-甲醇
标题化合物可分两步制备：由3-氧代-1-环戊烷甲酸乙酯在含有丙二醇的苯中，得到6，10-二氧杂-螺[4.5]癸烷-2-甲酸乙酯。类似于SyntheticCommunications，18(15)，1988，1883-1890所述，使用LiAlH4将该酯还原为酸。
步骤2：外消旋-(3-甲氧基甲基-环戊基)-乙酸甲酯
按照实施例21步骤1、步骤2和步骤3的一般方法，由(1，4-二氧杂-螺[4.4]壬-7-基)-甲醇制备标题化合物，MS：m/e＝187.4(M+H+)。
步骤3：外消旋-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己
基)-2-(3-甲氧基甲基-环戊基)-乙酰胺
按照实施例1步骤2的一般方法，由反-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮盐酸盐(中间体F)和外消旋-(3-甲氧基甲基-环戊基)-乙酸甲酯制备标题化合物，MS：m/e＝487.4(M+H+)。
实施例29
外消旋-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-(4-甲氧基-环己基)-丙酰胺
步骤1：4-甲氧基-环己烷甲醛
标题化合物可按照专利DE3718870的文献制备。
步骤2：外消旋-3-(4-甲氧基-环己基)-丙酸甲酯
按照实施例12步骤1和步骤2的一般方法，由3-(4-甲氧基-环己基)-丙酸甲酯和膦酰基乙酸三甲酯制备标题化合物。
步骤3：外消旋-N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己
基)-3-(4-甲氧基-环己基)-丙酰胺
按照实施例1步骤2的一般方法，由反-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮盐酸盐(实施例A)和外消旋-3-(4-甲氧基-环己基)-丙酸甲酯制备标题化合物，MS：m/e＝501.0/502.2(M+H+)。
实施例A
含有以下成分的薄膜包衣片可按照常规方式制备：
| 成分 | 每片 | |
| 核： | ||
| 式(I)化合物 | 10.0mg | 200mg |
| 微晶纤维素 | 23.5mg | 43.5mg |
| 含水乳糖 | 60.0mg | 70.0mg |
| 聚维酮30 | 12.5mg | 15.0mg |
| 羟基乙酸淀粉钠 | 12.5mg | 17.0mg |
| 硬脂酸镁 | 1.5mg | 4.5mg |
| 成分 | 每片 | |
| (核重) | 120.0mg | 350.0mg |
| 薄膜包衣 | ||
| 羟丙基甲基纤维素 | 3.5mg | 7.0mg |
| 聚乙二醇6000 | 0.8mg | 1.6mg |
| 滑石 | 1.3mg | 2.6mg |
| 氧化铁(黄) | 0.8mg | 1.6mg |
| 二氧化肽 | 0.8mg | 1.6mg |
将活性成分过筛，与微晶纤维素混和，将混合物用聚乙烯吡咯烷酮在水中的溶液制粒。将颗粒与羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混和，分别压制得到120或350mg的核。将核用以上所述薄膜包衣的水溶液/悬液涂敷。
实施例B
含有以下成分的胶囊可按照常规方式制备：
| 成分 | 每胶囊 |
| 式(I)化合物 | 25.0mg |
| 乳糖 | 150.0mg |
| 玉米淀粉 | 20.0mg |
| 滑石 | 5.0mg |
将各组分过筛，混和，填充至2号胶囊中。
实施例C
注射溶液可具有以下组成：
| 式(I)化合物 | 3.0mg |
| 明胶 | 150.0mg |
| 苯酚 | 4.7mg |
| 碳酸钠 | 获得最终pH 7 |
| 式(I)化合物 | 3.0mg |
| 注射溶液用水 | 加至1.0ml |
实施例D
含有以下成分的软明胶胶囊可按照常规方式制备：
| 胶囊内容物 | |
| 式(I)化合物 | 5.0mg |
| 黄蜡 | 8.0mg |
| 氢化大豆油 | 8.0mg |
| 部分氢化的植物油 | 34.0mg |
| 大豆油 | 110.0mg |
| 胶囊内容物重量 | 165.0mg |
| 明胶胶囊 | |
| 明胶 | 75.0mg |
| 甘油85％ | 32.0mg |
| Karion 83 | 8.0mg(干物质) |
| 二氧化肽 | 0.4mg |
| 氧化铁黄 | 1.1mg |
将活性成分溶于其他成分的温热熔融物中，将混合物填充至适合尺寸的软明胶胶囊中。将所填充的软明胶胶囊按照常规方法处理。
实施例E
含有以下成分的囊剂可按照常规方式制备：
| 式(I)化合物 | 50.0mg |
| 乳糖，微粉 | 1015.0mg |
| 微晶纤维素(AVICEL PH 102) | 1400.0mg |
| 式(I)化合物 | 50.0mg |
| 羧甲基纤维素钠 | 14.0mg |
| 聚乙烯吡咯烷酮K 30 | 10.0mg |
| 硬脂酸镁 | 10.0mg |
| 矫味添加剂 | 1.0mg |
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混和，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和矫味添加剂混合，填充至囊剂中。
Claims (12)
1.通式(I)的化合物以及其可药用盐，
其中
A是芳基或5至6元杂芳基，任选被1至5个选自下组的取代基取代：氰基、卤代、C1-6-烷基。C1-6-卤代烷基和C1-6-烷氧基；
m是1、2或3；
n是1、2、3、4或5；
o是0、1或2；
R2选自氢、羟基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基和C1-6-烷氧基；
R3选自
氢，条件是R2≠氢；
羟基；
C1-6-烷基；
C1-6-卤代烷基；
C1-6-卤代烷氧基；
氧代；
-NH(CO)-C1-6-烷基；
-O-C1-6-烷基；
-O-C3-7-环烷基；和
-O-(3至7元杂环烷基)。
2.根据权利要求1的式(Ia)化合物及其可药用盐，
其中
X是卤代；
m是1或2；
n是2、3或4；
o是0或1；
R2选自氢、羟基、C1-6-烷基和C1-6-烷氧基；
R3选自
羟基；
C1-6-烷基；
氧代；
-NH(CO)-C1-6-烷基；
-O-C1-6-烷基；
-O-C3-7-环烷基；和
-O-(3至7元杂环烷基)。
3.根据权利要求2的式(Ia)化合物及其可药用盐，其中
R2是H或甲基；
R3是羟基或C1-6-烷氧基，且R2和-(CH2)o-R3结合至相同的环烷基碳原子。
4.根据权利要求1的式(Ib)化合物及其可药用盐，
其中
o是0或1；且
R3是羟基或C1-6-烷氧基。
5.根据权利要求4的式(Ib)化合物及其可药用盐，其中o是0。
6.根据权利要求1的式(Ic)化合物及其可药用盐，
其中
o是0或1；且
R3是羟基或C1-6-烷氧基。
7.根据权利要求1的式(Id)化合物及其可药用盐，
其中
o是0或1；且
R3是羟基或C1-6-烷氧基。
8.根据权利要求1的式(I)化合物，其选自：
N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-顺/反(4-羟基-环己基)-乙酰胺、
N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-顺(4-甲氧基-环己基)-乙酰胺、
N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-反(4-甲氧基-环己基)-乙酰胺、
外消旋-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-顺(3-羟基-环己基)-乙酰胺、
外消旋-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-顺(3-甲氧基-环己基)-乙酰胺、
外消旋-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-顺(3-羟基-环戊基)-乙酰胺、
外消旋-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-反(3-羟基-环戊基)-乙酰胺、
外消旋-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-反(3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺、
外消旋-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-顺(3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺、
N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1S，3R)-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺或N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1R，3S)-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺、
N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1R，3S)-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺或N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1S，3R)-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺、
2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺、
反-2-(4-乙氧基-环己基)-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺、
N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1S，3S)-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺或N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1R，3R)-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺、
N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1R，3R)-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺或N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1S，3S)-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺、
N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1R，3R)-3-甲氧基-环己基)-乙酰胺或N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1S，3S)-3-甲氧基-环己基)-乙酰胺、
外消旋-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-[4-(四氢-呋喃-3-基氧基)-环己基]-乙酰胺、
外消旋-2-(反-3-乙氧基-环戊基)-N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺、
N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-顺/反(3-羟基甲基-环丁基)-乙酰胺、
N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-顺/反(3-甲氧基甲基-环丁基)-乙酰胺、
N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-反(4-甲氧基甲基-环己基)-乙酰胺、
N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(4-顺/反-羟基-4-甲基-环己基)-乙酰胺、
N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(4-反-羟基-4-甲基-环己基)-乙酰胺或N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(4-顺-羟基-4-甲基-环己基)-乙酰胺、
N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(4-顺-羟基-4-甲基-环己基)-乙酰胺或N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(4-反-羟基-4-甲基-环己基)-乙酰胺、
N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-反(3-甲氧基甲基-环丁基)-乙酰胺、
N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-顺(3-甲氧基甲基-环丁基)-乙酰胺、
2-反(4-乙酰基氨基-环己基)-N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺、
外消旋-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(3-甲氧基甲基-环戊基)-乙酰胺，和
外消旋-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-(4-甲氧基-环己基)-丙酰胺。
9.药物，包含一种或多种权利要求1至4任一项所述的化合物和可药用赋形剂，用于治疗和/或预防认知障碍、药物成瘾、抑郁、焦虑、药物依赖、痴呆、记忆损伤、精神障碍，包含精神分裂症、情感性分裂症、双相精神障碍、躁狂、精神病性抑郁，和精神病，包括偏执狂和妄想。
10.根据权利要求1至4任一项所述的化合物以及起可药用盐，用于治疗或预防认知障碍、药物成瘾、抑郁、焦虑、药物依赖、痴呆、记忆损伤、精神障碍，包含精神分裂症、情感性分裂症、双相精神障碍、躁狂、精神病性抑郁，和精神病，包括偏执狂和妄想。
11.根据权利要求1至4任一项所述的化合物以及起可药用盐在制备用于治疗和/或预防以下疾病的药物中的用途：认知障碍、药物成瘾、抑郁、焦虑、药物依赖、痴呆、记忆损伤、精神障碍，包含精神分裂症、情感性分裂症、双相精神障碍、躁狂、精神病性抑郁，和精神病，包括偏执狂和妄想。
12.以上所述的本发明。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP07114119.6 | 2007-08-09 | ||
| EP07114119 | 2007-08-09 | ||
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