JP5296073B2 - 5−ht2a及びd3受容体のデュアルモジュレーターとしてのベンゾイル−ピペリジン誘導体 - Google Patents

5−ht2a及びd3受容体のデュアルモジュレーターとしてのベンゾイル−ピペリジン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、特に、一般式(I):
Figure 0005296073

{式中、
は、
Figure 0005296073

であり;
Aは、場合によりシアノ、ハロ、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル及びC1−6−アルコキシからなる群より選択される1〜5個の置換基により置換されている、アリール又は5〜6員ヘテロアリールであり;
mは、1、2又は3であり;
nは、1、2、3、4又は5であり;
oは、0、1又は2であり、
は、水素、ヒドロキシル、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル及びC1−6−アルコキシからなる群より選択され;
は、水素(ただし、Rは水素ではないこととする);
ヒドロキシル;
1−6−アルキル;
1−6−ハロアルキル;
1−6−ハロアルコキシ;
オキソ;
−NH(CO)−C1−6−アルキル;
−O−C1−6−アルキル;
−O−C3−7−シクロアルキル;及び
−O−(3〜7員ヘテロシクロアルキル);
からなる群より選択される}で示される化合物
及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
驚くべきことに、本発明の式(I)で表される化合物がセロトニン5−HT2a及びドーパミンD受容体の非常に効果的なデュアルモジュレーターであることが見出された。
本発明の化合物は、ドーパミンD及びセロトニン(5−ヒドロキシトリプトアミン;5−HT)5−HT2A受容体に対し高い親和性を有し、精神障害、ならびにうつ及び不安症、薬物依存、認知症及び記憶障害のような他の疾患の処置に効果的であると考えられる。精神障害は統合失調症、統合失調感情性障害、双極性障害、躁病、精神病性うつを含む様々な疾患、ならびに妄想性障害及び妄想を含む他の精神病を包含する。
特に統合失調症は、陽性症状(すなわち妄想及び幻覚)、及び陰性症状(すなわち無快感症、思考及び言語の生産性及び流暢さの制限)を含む複雑な総体症状によって特徴づけられる。加えて認知性機能障害は、作業記憶の喪失、そして同様に他の欠損によって特徴づけられる、統合失調症の3つ目の主要な診断領域であると認められている。他の症状は、攻撃性、うつ及び不安症(Stahl, S. M. (2000) Essential Psycopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. Cambridge University Press, second edition, Cambridge, UK)を含む。障害の異なる領域及び臨床の特徴はDSM−IV(Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4th edition)又はICD−10(International classification of disease, 10th edition)のような診断スキームによって定義される。現在用いられている統合失調症、双極性躁病及び他の精神病の処置のための薬剤は典型的なもの(D/D選択性)又はより最近の、複数の受容体(例えば、D、D、D、D、5−HT1A、5−HT2A、5−HT2C、H、M、M、Mなど;Roth, B. L. et al. (2004) Magic shotguns versus magic bullets: selectivity non-selective drugs for mood disorders and schizophrenia. Nat. Rev. Drug Discov. 3, 353-359)と相互作用する多薬理作用を示す非定型的な抗精神病剤の両方を含む。これらの抗精神病剤は、精神病の陽性症状を治療することには比較的成功している(一部の患者は治療の耐性を示す)が、患者の生活の質の低下及び社会経済の問題を生じさせる陰性症状、認知欠損、ならびに関連したうつ病及び不安症の治療には効果的ではない(Lieberman, J. A. et al. Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. (2005) Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N. Engl. J. Med. 353, 1209-1223)。さらに、患者のコンプライアンスは、体重増加、錐体外路症状(EPS)、及び心血管作用のような高頻度の副作用によって損なわれている(Lieberman, J. A. et al. Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. (2005) Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N. Engl. J. Med. 353, 1209-1223)。本発明では、D及び5−HT2A受容体に対して高い親和性と優れた選択性を有する化合物について記載しており、精神病及び他の疾病を、より少ない関連の副作用で治療することを提唱する。
主要なカテコールアミン神経伝達物質であるドーパミンは、感情、認識、運動能力、及び正の強化を含む様々な機能の調節に関係する(Purves, D. et al. (2004) Neuroscience. Sinauer, third edition, Sunderland, Massachusetts)。ドーパミンの生理活性は、G−タンパク質共役型受容体(GPCR)を通して媒介され、ヒトでは5つの異なるドーパミン受容体D−Dが同定されており、D様受容体(D、D及びD)はG−タンパク質GαIと共役している(Missale, C. et al. (1998) Dopamine receptors: from structure to function. Physiol. Rev. 78, 189-225)。ドーパミン受容体Dは側坐核内で最も高く発現され(Gurevich, E. V., Joyce, J. N. (1999) Distribution of dopamine D3 receptor expressing neurons in the human forebrain: comparison with D2 receptor expressing neurons. Neuropsychopharmacology 20, 60-80)、腹側被蓋野、海馬及び扁桃体から、様々な視床核だけでなく前頭前野及び前部帯状皮質を投影する側坐核への神経細胞の投射からなる中脳辺縁系経路を調節することが提案されている。辺縁系回路は感情の挙動に重要であると考えられており、従ってD受容体拮抗剤は幻覚、妄想及び思考障害のような精神病症状を調節することが提唱されているが(Joyce, J. N. and Millan, M. J., (2005) Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, 1 Jul, Vol. 10, No. 13, 917-25)、一方で、それらの拮抗剤はD調節性の線条体の錐体外路系(EPS誘導と関連している)に配される。加えて、薬物未投与の統合失調症患者は、D受容体の発現(Gurevich, E. V. et al. (1997) Mesolimbic dopamine D3 receptors and use of antipsychotics in patients with schizophrenia. A postmortem study. Arch. Gen. Psychiatry 54, 225-232)、及びドーパミンの放出(Laruelle, M. (2000) Imaging dopamine dysregulation in schizophrenia: implication for treatment. Presented at Workshop Schizophr.: Pathol. Bases and Mech. Antipsychotic Action, Chicago)レベルの変化を示すことが報告されており、ドーパミンの乱れた恒常性が統合失調性症状の病因に重要な役割を演じることが示唆されている。
神経伝達物質セロトニンは、統合失調症を含むいくつかの精神病の状態に関わっている(Kandel, E. R. et al. (eds.; 2000) Principles of Neural Science, 3rd edition Appleton & Lange, Norwalk, CT)。セロトニンの精神障害への関与は、幻覚のような統合失調症様の症状を誘導できる向精神薬であるリゼルグ酸(LSD;セロトニンアゴニスト)によるヒトの処置を含む複数の研究により提案されている(Leikin, J. B. et al. (1989) Clinical features and management of intoxication due to hallucinogenic drugs. Med. Toxicol. Adverse Drug Exp. 4, 324-350)。さらに、セロトニン受容体の脳内分布の変化と同様にセロトニン作動性の緊張の変化が、統合失調症患者において検知されている(Harrison, P. J. (1999) Neurochemical alterations in schizophrenia affecting the putative receptor targets of atypical antipsychotics. Focus on dopamine (D1, D3, D4) and 5-HT2A receptors. Br. J. Psychiatry Suppl. 38, 12-22)。哺乳類においては、セロトニンはその生物学的活性を14種の5−HT GPCRを介して発揮する(Barnes, N. M., Sharp, T. (1999) A review of central 5-HT receptors and their function. Neuropharmacology 38, 1083-1152)。5−HT2A受容体は、ヒト脳内の前頭前野皮質において最も顕著に、そして大脳基底核及び海馬においてはより低いレベルで発現しており(Pompeiano, M. et al. (1994) Distribution of the serotonin 5-HT2 receptor family mRNAs: comparison between 5-HT2A and 5-HT2C receptors. Brain Res. Mol.Brain Res. 23, 163-178; Pazos, A., Probst, A., Palacios, J. M. (1987) Serotonin receptors in the human brain--IV. Autoradiographic mapping of serotonin-2 receptors. Neuroscience 21, 123-139)、大部分はG−タンパク質Gαqに共役している(Roth, B. L. et al. (1998) 5-Hydroxytryptamine2-family receptors (5-hydroxytryptamine2A, 5-hydroxytryptamine2B, 5-hydroxytryptamine2C): where structure meets function. Pharmacol. Ther. 79, 231-257)。統合失調症に対する5−HT2Aの多型性の遺伝子連鎖研究(Spurlock, G. et al. (1998) A family based association study of T102C polymorphism in 5HT2A and schizophrenia plus identification of new polymorphisms in the promoter. Mol. Psychiatry 3, 42-49)、そして同様に、統合失調症治療薬に対する応答性(Arranz, M. J. et al. (2000) Pharmacogenetic prediction of clozapine response. Lancet 355, 1615-1616)は、さらに、精神病の処置及び病理学の両方における5−HT2A受容体の役割を提案するものである。加えて、ドーパミン作動性の神経伝達は、5−HT2A受容体の求心性の制御下にあるようである(Porras, G. et al.5-HT2A and 5-HT2C/2B receptor subtypes modulate dopamine release induced in vivo by amphetamine and morphine in both the rat nucleus accumbens and striatum. Neuropsychopharmacology 26, 311-324 - 2002)。5−HT2A受容体アンタゴニストは、全体として機能障害性のドーパミン作動性システムに関連した障害の処置に適していると提案されている。さらに、5−HT2A受容体アンタゴニズムは精神病の処置に有利であると認識されており(de Angelis, L. (2002) 5-HT2A antagonists in psychiatric disorders. Curr. Opin. Investig. Drugs 3, 106-112において概説がなされている)、実に、D受容体と比べて5−HT2Aに対して比較的高い親和性を有する、いわゆる非定型の統合失調症治療薬の決定的な特徴の一つである(Meltzer, H. Y. et al. (1989) Classification of typical and atypical antipsychotic drugs on the basis of dopamine D-1, D-2 and serotonin2 pKi values. J. Pharmacol. Exp. Ther. 251, 238-246)。
上に述べたように、本発明の化合物はドーパミンD及びセロトニン5−HT2A受容体に対して高い親和性を有し、統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害、躁病、精神性うつ病、並びに妄想性障害及び妄想(Reavill-C, et al. (2000) Pharmacological actions of a novel, high-affinity, and selective human dopamine D3 receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294:1154-1165; Harrison, P. J. (1999) Neurochemical alterations in schizophrenia affecting the putative receptor targets of atypical antipsychotics. Focus on dopamine (D1, D3, D4) and 5-HT2A receptors. Br. J. Psychiatry Suppl. 38, 12-22; de Angelis, L. (2002) 5-HT2A antagonists in psychiatric disorders. Curr. Opin. Investig. Drugs 3, 106-112; Joyce, J. N. and Millan M. J., (2005) Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, 1 Jul, Vol. 10, No. 13, P. 917-25); 薬物依存及び乱用ならびに退薬 (Vorel, S. R. et al. (2002) Dopamine D3 receptor antagonism inhibits cocaine-seeking and cocaine-enhanced brain reward in rats. J. Neurosci., 22, 9595-9603; Campos, A. C. et al. (2003) The dopamine D3 receptor antagonist SB277011A antagonizes nicotine-enhanced brain-stimulation reward in rat.Soc. Neurosci. Abstr., 322.8; Ashby, et al. (2003). Acute administration of the selective D3 receptor antagonist SB-277011-A blocks the acquisition and expression of the conditioned place preference response to heroin in male rats. Synapse, 48, 154-156);不安症及びうつ病(Reavill-C et al. (2000) Pharmacological actions of a novel, high-affinity, and selective human dopamine D3 receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294:1154-1165; Drescher, K. et al. (2002) In vivo effects of the selective dopamine D3 receptor antagonist A-437203. Am. Soc. Neurosci. 894.6)を伴う他の精神病を含む精神疾患の処置に効果的であると期待されている。
式(I)の化合物は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、ピルビン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩及びメタンスルホン酸塩のような、従来の薬学的に許容しうるような酸と酸付加塩を形成してもよい。好ましくは塩酸塩である。式(I)の化合物及びその塩の溶媒和物及び水和物もまた、本発明の一部を形成する。
式(I)の化合物は、1つ以上の不斉炭素原子を有していてもよく、光学的に純粋な光学異性体、例えばラセミ体のような光学異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物のような光学異性体の混合物の形態で存在してもよい。光学的に活性な形態は、例えばラセミ体の分割、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー(キラルな吸着剤又は溶出液を用いるクロマトグラフィー)によって得ることができる。本発明はそれら全ての形態を包含する。
当然のことながら、本発明の一般式(I)の化合物は、官能基において誘導体化して、インビボで親化合物に戻るように変換可能な誘導体としてもよい。インビボにおいて一般式(I)で示される親化合物を産生することができる、生理学的に許容しうる、かつ代謝的に不安定な誘導体も、本発明の範囲内にある。
「アリール」とは、1つの単環又は少なくとも1つの環が芳香族性である1つ以上の縮合環からなる芳香属性の炭素環の基をいう。好ましいアリール基はフェニル又はナフチル並びに以下の実施例に示されるものである。
「C1−6−アルキル」とは、1〜6つの炭素原子を含む直鎖状又は分枝状の炭素鎖の基を指し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、n−ヘキシル並びに以下の実施例で特に示されるものである。
「C1−6−ハロアルキル」とは、1つ以上のハロゲンで置換された上記に定義したC1−6−アルキル基を指す。C1−6−ハロアルキルの例は、1つ以上のCl、F、Br又はI原子で置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、又はn−ヘキシル並びに以下の実施例で特に示されるものを含むが、これらに限定されない。好ましいC1−7−ハロアルキルは、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル又はエチルである。
「C1−6−アルコキシ」とは、アルキル基が上記に定義した基であり、アルキル基が酸素原子を介して連結された基を指す。
「C1−6−ハロアルコキシ」とは、1つ以上のハロゲンで置換された上記に定義したC1−6−アルコキシ基を指す。C1−6−ハロアルコキシの例は、1つ以上のCl、F、Br又はI原子で置換されたメトキシ、又はエトキシ並びに以下の実施例に示されるものを含むが、これらに限定されない。好ましいC1−7−ハロアルコキシは、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メトキシ又はエトキシである。
「ハロ」又は「ハロゲン」とは、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を指す。
「C3−7−シクロアルキル」とは、環員として3〜7つの炭素原子を有する1、2又は3つの炭素環からなる1価の飽和部分を指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル並びに以下の実施例で特に示された基を含むが、これらに限定されない。
「5〜6員ヘテロアリール」とは、5〜6員環であり、N、O又はSから選択される環のヘテロ原子を1、2又は3つ含み、残りの環原子がCである単環の芳香環の基を意味する。ヘテロアリールは場合により1、2、3又は4つの置換基によって置換されていることができ、ここで各々の置換基は独立に、特段の断りのない限り、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アセチル、−NHCOOC(CH又はハロゲン置換されたベンジルであるか、又は環の非芳香性部位についてはオキソで置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例は、場合により置換されているイミダゾリル、場合により置換されているチオフェニル、場合により置換されているオキサゾリル、場合により置換されているイソオキサゾリル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているピラジニル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピリダジニル、場合により置換されているインドリル、場合により置換されているイソインドリル、場合により置換されている2,3−ジヒドロインドリル、場合により置換されているインダゾリル、場合により置換されているナフチリジニル、場合により置換されているイソキノリニル、場合により置換されているカルバゾール−9−イル、場合により置換されているフラニル、場合により置換されているベンゾフラニル、場合により置換されているキノリニル、場合により置換されているベンゾ[1,3]ジオキソリル、場合により置換されているベンゾ[1,2,3]チアジアゾリル、場合により置換されているベンゾ[b]チオフェニル、場合により置換されている9H−チオキサンテニル、場合により置換されているチエノ[2,3−c]ピリジニル、場合により置換されている3H−イミダゾ[4,5,b]ピリジニル、場合により置換されているフタラジニル、場合により置換されている2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル等又は本明細書で特に例示されたものを含むが、これらに限定されない。
「3〜7員ヘテロシクロアルキル」とは、1、2又は3つのヘテロ原子(窒素、酸素又は硫黄から選択される)を含む1、2又は3つの環からなる1価の飽和部分を意味する。ヘテロシクロアルキルは1、2、3又は4つの置換基によって置換されていることができる。ここで、各々の置換基は独立に、特段の断りのない限り、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル又はカルボニルアミノである。好ましい3〜7員ヘテロシクロアルキルは、5又は6員のヘテロシクロアルキルである。
ここで「1つ以上」とは、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10を指し、好ましくは1、2、3、4又は5であり、さらに好ましくは1、2又は3である。
「オキソ」は、基=Oを指す。
「薬学的に許容しうる」とは、通常安全であり、非毒性であり、そして生物学的もしくは他の意味においても望ましくないことがない薬学的組成物を調製することにおいて有用であるものを意味し、獣医学及びヒトに対する薬学的用途に許容しうるものを含む。
化合物の「薬学的に許容しうる塩」とは、ここで定義したように薬学的に許容しうる、親化合物の望ましい薬学的な活性を有する塩を意味する。そのような塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸のような無機酸から形成される酸付加塩;又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、2−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸のような有機酸から形成される酸付加塩等を含む。
式(I)の好ましい化合物は、式(Ia):
Figure 0005296073

{式中、
は、
Figure 0005296073

であり;
Xは、ハロであり;
mは、1又は2であり;
nは、2、3又は4であり;
oは、0又は1であり;
は、水素、ヒドロキシル、C1−6−アルキル及びC1−6−アルコキシからなる群より選択され;
は、ヒドロキシル;
1−6−アルキル;
オキソ;
−NH(CO)−C1−6−アルキル;
−O−C1−6−アルキル;
−O−C3−7−シクロアルキル;及び
−O−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)
からなる群より選択される}で示される化合物
及び薬学的に許容しうるその塩である。
式(I)の特に好ましい化合物は、
が、H又はメチルであり;
が、ヒドロキシル又はC1−6−アルコキシであり、そしてR及び−(CH−Rが、同じシクロアルキル炭素原子に結合している、式(Ia)の化合物
ならびに薬学的に許容しうるその塩である。
式(I)のよりさらに好ましい化合物は、式(Ib):
Figure 0005296073

(式中、
oは、0又は1であり;そして
は、ヒドロキシル又はC1−6−アルコキシである)で示される化合物
及び薬学的に許容しうるその塩である。
特に好ましいのは、
oが、0である、式(Ib)の化合物
及び薬学的に許容しうるその塩である。
また、式(I)の好ましい化合物は、式(Ic):
Figure 0005296073

(式中、
oは、0又は1であり;そして
は、ヒドロキシル又はC1−6−アルコキシである)
で示される化合物
及び薬学的に許容しうるその塩である。
また式(I)の好ましい化合物は、式(Id):
Figure 0005296073

[式中、
oは、0又は1であり;そして
は、ヒドロキシル又はC1−6−アルコキシである]
で示される化合物
及び薬学的に許容しうるその塩である。
式(I)の最も好ましい化合物は、下記:
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis/trans(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド、
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド、
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド、
rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis(3−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド、
rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis(3−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド、
rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis(3−ヒドロキシ−シクロペンチル)−アセトアミド、
rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans(3−ヒドロキシ−シクロペンチル)−アセトアミド、
rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans(3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド、
rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis(3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド、
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1S,3R)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド又はN−trans−(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1R,3S)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド、
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1R,3S)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド又はN−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1S,3R)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド、
2−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−N−trans−(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド、
trans−2−(4−エトキシ−シクロヘキシル)−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド、
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1S,3S)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド又はN−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1R,3R)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド、
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1R,3R)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド又はN−trans−(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1S,3S)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド、
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1R,3R)−3−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド又はN−trans−(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1S,3S)−3−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド、
rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−[4−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アセトアミド、
rac−2−(trans−3−エトキシ−シクロペンチル)−N−trans−(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド、
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis/trans(3−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド、
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis/trans(3−メトキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド、
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans(4−メトキシメチル−シクロヘキシル)−アセトアミド、
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−cis/trans−ヒドロキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−アセトアミド、
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−trans−ヒドロキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−アセトアミド又はN−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−cis−ヒドロキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−アセトアミド、
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−cis−ヒドロキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−アセトアミド又はN−trans−(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−trans−ヒドロキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−アセトアミド、
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans(3−メトキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド、
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis(3−メトキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド、
2−trans(4−アセチルアミノ−シクロヘキシル)−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド、
rac−N−trans−(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(3−メトキシメチル−シクロペンチル)−アセトアミド、及び
rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−プロピオンアミドである。
本発明の式(I)の化合物の調製は、段階的に又は収束性の合成経路で行ってもよい。本発明の合成を以下のスキームに示す。反応及び、得られる生成物の精製を行うために必要とされる技術は当業者には既知である。以下の工程の記載に用いられる置換基及び指標はそれに反する指示の無い限り、前記において与えられた意味を有する。
更に詳細には、式(I)の化合物は、以下に示された方法、実施例によって示された方法又はその類似の方法によって製造することができる。個々の反応段階における適切な反応条件は、当業者には既知である。出発物質は商業的に入手可能であるか、以下に示された方法の類似の方法、記述中で引用された文献に記載されたか、もしくは実施例中に記載された方法又は当業者に既知の方法によって合成可能である。
以下のスキームにおいて、A及びRは上記のとおりである。
Figure 0005296073
式(I)のヘテロアリールもしくはベンゾイル−ピペリジン−1−イル trans−エチル−シクロヘキシル−アミド又はtrans−1,4−シクロヘキシルエチル誘導体は、スキーム1に示すように4−ニトロ−フェニル酢酸から出発して、それをラネーニッケルを触媒として水素化して合成することができる。ニッケルによる水素化は所望のtrans異性体を選択的に誘導する(Journal of Medicinal Chemistry, 1998, 41, 760-771を参照)。エチルエステルを、当業者に既知で、言及した文献に記載の方法(例えばHClのような酸の存在下でエタノールによって処理する)に従って合成し、塩酸塩の結晶化によりcis/trans異性体を分離し、純粋なtransアミノエステル塩酸塩Bを得る。トリエチルアミンのような塩基及びジメチルアミノピリジンのような触媒の存在下、tert−ブチルジカーボネートのような保護基と反応を行い、ジイソブチルアルミニウムヒドリド(DIBAL−H)と、例えばトルエンのような適切な溶媒中、−78℃で還元反応を行うことで、アルデヒドC(精製を行うことなく次の操作に用いることができる)を得る。アルデヒドCを、置換フェニル又はヘテロアリールピペリジン−4−イル−メタノンD(ともに市販されているか、引用された文献に記載の方法、本特許にて記載の方法又は当業者に既知の方法により入手できる)で、ジクロロメタン又は1,2−ジクロロエタンのような溶媒及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリドのような還元剤の存在下、還元的アミノ化することによって中間体Eを得る。Boc保護基を、トリフルオロ酢酸又は塩酸のような酸性条件下、例えばTHF、EtOAc又はジクロロメタンのような適切な溶媒中で脱保護することにより、中間体F(通常TFA又は塩酸塩)を得る。アミン中間体Fを、カルボン酸とカップリングさせることは文献に広く記載されており(例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999)、例えばN,N’−カルボニルジイミダゾール(CDI)又はO−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)のようなカップリング試薬を、例えばジメチルホルムアミド(DMF)又はジオキサンのような適切な溶媒中、塩基(例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン)の存在下で用いることによって、式(I)の化合物を得ることを達成することができる。カップリングに用いたカルボン酸(又はその塩)は商業的に入手可能であるか、当業者に既知の方法又は本特許に記載の方法によって簡単に合成できる。
化合物の5−HT2A、D及びD受容体に結合する能力は、HEK−293EBNA細胞中の選択的に発現されたクローン受容体への放射性リガンド結合によって決定した。
ヒトD、ヒトD及びヒト5−HT2A受容体の膜調製
HEK−293EBNA細胞を、ヒトD又はDドーパミン−又はヒト5−HT2Aセロトニン受容体のためにエンコードされた発現プラスミドによって過渡的にトランスフェクトした。細胞を48時間のポスト−トランスフェクションののち回収し、冷PBSで3度洗浄した後、使用前に−80℃で保存した。ペレットを10mM EDTA(pH7.4)を含む50mMの冷トリス−塩酸緩衝液中で懸濁させ、ポリトロン(Kinematica AG, Basel, Switzerland)によって12.000rpmで20〜30秒ホモジナイズした。4℃で30分、48.000Xgで遠心分離を行った後、ペレットを再度、0.1mM EDTA(pH7.4)を含む10mMの冷トリス−塩酸緩衝液に懸濁させ、上記のようにホモジナイズされ、遠心分離した。ペレットをさらに、少量の0.1mM EDTA(pH7.4)を含む10mMの氷冷トリス−塩酸緩衝液に懸濁させ、ポリトロンによって12.000rpmで20〜30秒ホモジナイズした。このホモジネートのタンパク質量は、ガンマグロブリンを標準に用いてBio−Rad(Bradford)タンパク質アッセイ(Biorad Laboratories GmbH, Munchen, Germany)を用い、製造業者の取り扱い説明書に従い決定した。該ホモジネートは、一定分量を−80℃で保存し、使用する直前に解凍した。
放射性リガンド結合アッセイの条件
一定量の膜調製物を、室温にて解凍し、アッセイ緩衝液(D,D:50mM トリス−HCl、120mM NaCl、5mM MgCl、1mM EDTA、5mM KCl、1.5mM CaCl、pH=7.4;5−HT2A:50mM トリス−HCl、10mM MgCl、1mM EGTA、pH=7.4)に再懸濁させ、ポリトロンにより20〜30秒間12.000rpmでホモジナイズし、それぞれ約7.5μgタンパク質/ウェル(D,D)及び15μgタンパク質/ウェル(5−HT2A)の最終濃度に調整した。
化合物の結合親和性(Ki)を、放射性リガンド結合を用いて決定した。膜を、固定された濃度の放射性リガンド(最終濃度は、Dについては約0.7nM [H]−スピペロン、Dについては0.5nM [H]−スピペロン、そして5−HT2Aについては1.1nM [H]−ケタンセリン)と、10μM〜0.1nMの範囲にわたる10種類の濃度の試験化合物を、全体積が200μLとなる中で、室温で1時間インキュベートした。インキュベーションの終わりに、反応混合物を、Filtermate 196 ハーベスター(PackardBioScience)を用い、GF/Cフィルターが結合されたユニフィルター96−ウェル白色マイクロプレート(Packard BioScience, Zurich, Switzerland; アッセイ緩衝液中の0.1%ポリエチレンイミン(PEI)中で1時間プレインキュベートした)上に濾過し、冷アッセイ緩衝液で3回洗浄した。非特異的結合を、同様に構成された反応混合物により10μM非標識スピペロンの存在下で決定した。ウェル当たり45μLのMicroscint 40(Perkin Elmer, Schwerzenbach, Switzerland)を加え、プレートを密封し、20分間振とうし、クエンチ補正を含むトップカウントマイクロプレートシンチレーションカウンター(Canberra Packard SA, Zurich, Switzerland)で3分間カウントした。
データ計算
競合する化合物に対する二重の濃度それぞれについてのCPM値を平均し(yl)、そして特異的結合%を式(((yl- 非特異的)/(全結合 - 非特異的))×100)にしたがって計算した。Levenburg Marquardtアルゴリズムを使用し、データを反復してプロットするカーブ調整プログラムであるXLfitを用いて特異的結合%によりグラフをプロットした。使用した単一部位競合分析式は、y=A+((B−A)/(1+((x/C))))であり、ここで、yは、特異的結合%、Aは、yの最小値、Bは、yの最大値、Cは、IC50、xは、競合する化合物の濃度のlog10であり、そしてDは、カーブの勾配(ヒル係数)である。これらのカーブより、IC50(放射性リガンドの特異的結合の50%が置き換えられる阻害濃度)及びヒル係数が決定された。親和性定数(Ki)は、Cheng-Prusoff 式(Ki)=(IC50/1+([L]/Kd)(ここで、[L]は、放射性リガンドの濃度であり、Kdは、飽和等温線により決定された受容体における放射性リガンドの解離定数である)を用いて計算した。
本発明の化合物は、本発明の化合物のいくつかの実施例の、セロトニン5−HT2a、ドーパミンD及びドーパミンDのnM単位でのKi値を示している以下の活性表に示すように、セロトニン5−HT2a及びドーパミンD受容体の選択的なデュアルモジュレーターである。
Figure 0005296073

Figure 0005296073

Figure 0005296073

Figure 0005296073
式(I)の化合物及び薬学的に許容しうるその塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
式(I)の化合物及び薬学的に許容しうるその塩は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤用の適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常、担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、ショ糖、転化糖、グルコース等である。アルコール類、ポリオール類、グリセロール、植物油等などの補助剤は、式(I)の化合物の水溶性塩の水性注射液用に使用することができるが、概して必要でない。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
さらに、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、風味剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらは、その他の治療上価値のある物質もさらに含有することができる。
先に述べたように、式(I)の化合物又は薬学的に許容しうるその塩及び治療上不活性な賦形剤を含有する医薬もまた、式(I)の化合物又は薬学的に許容しうる塩の1種以上と、所望であれば、他の治療上価値のある物質の1種以上とを、治療上不活性な担体の1種以上と共に、ガレヌス製剤の投与形態にすることを含むそのような医薬の調製方法と同様に、本発明の目的である。
用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然それぞれの具体的な症例における個々の要求に合わせられる。一般に、経口又は非経口投与のための有効用量は、0.01〜20mg/kg/日の間であり、前述の全ての適応症に対して0.1〜10mg/kg/日の用量が好ましい。したがって体重70kgの成人のための1日用量は、1日当たり0.7〜1400mgの間、好ましくは1日当たり7〜700mgの間である。
下記実施例は、本発明をさらに明瞭にするために提供される。
中間体の合成
中間体F
trans{1−[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン塩酸塩
Figure 0005296073
工程1: trans(4−アミノ−シクロヘキシル)−酢酸エチルエステル
(4−ニトロ−フェニル)−酢酸(50g、276mmol)を、脱イオン水450ml中の50%水酸化ナトリウム溶液22.08gの撹拌した溶液に加えた。清澄な黄色の溶液を高圧オートクレーブに移し、そこに水湿潤スポンジニッケル触媒30g(511mmol)を入れた。オートクレーブを密閉し、窒素でフラッシュし、次に水素で115barに加圧した。反応混合物を撹拌し、125℃に48時間加熱した。その時点で、オートクレーブを冷却し、排気し、窒素下でさらなるスポンジニッケル触媒30g(511mmol)を入れた。オートクレーブを窒素で再びフラッシュし、次に115barに加圧し、撹拌しながら、容器を130℃に加熱した(最大圧力130barを観察した)。水素化を130℃にて5日間続けた。次にオートクレーブを冷却し、排気し、窒素でフラッシュし、内容物を除去し、濾過助剤を通して濾過して触媒を除去した。溶媒を除去した後、粗物質74gを得た。中間体を、精製せずに、次の工程で直接使用した。MS(m/e):158.3(M+H
工程2: trans(4−アミノ−シクロヘキシル)−酢酸エチルエステル塩酸塩
得られたtrans−(4−アミノ−シクロヘキシル)−酢酸(74g、476mmol)の溶液を、25%HClでpH5に調製した。混合物を蒸発乾固し、減圧下で一晩乾燥させた。残留物を、6.5N エタノール性HCl溶液146mlに懸濁し、エタノール0.6Lを混合物に加えた。4時間の還流の後、混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をエタノールに溶解し、エーテルで処理し、冷蔵庫中で一晩冷却して、trans−(4−アミノ−シクロヘキシル)−酢酸エチルエステル塩酸塩(19.7g、2工程で32%)を白色の固体として得て、それを濾過し、減圧下で乾燥させた。MS(m/e):186.1(M+H
工程3: trans(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル)−酢酸エチルエステル
ジクロロメタン(15ml)中のtrans−(4−アミノ−シクロヘキシル)−酢酸エチルエステル(1.28g、7mmol)の溶液に、ジ−tert−ブチル−ジカルボナート(2,26g、10mmol)、トリエチルアミン(0.699ml、7mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(0.042ml、0.35mmol)を加えた。TLCが反応の完了を示すまで、混合物を8時間撹拌した。水を加え、溶液をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン:酢酸エチル(4:2〜3:2)のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物1.2g(60%)を白色の固体として得た。MS(m/e):284.4(M−H)。
工程4: trans−[4−(2−オキソ−エチル)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
トルエン(10ml)中のtrans−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル)−酢酸エチルエステル(1.04g、4mmol)の溶液に、トルエン中の1.2M DIBAL−H溶液(5.1ml、6mmol)を、−78℃で加えた。TLCが0.5時間後に反応の完了を示すまで、混合物を−78℃で撹拌した。水を加え、溶液をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を次の工程で精製せずに使用した。MS(m/e):242.3(M+H)。
工程5: trans−(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン(10ml)中の4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジン塩酸塩(0.850g、3.4mmol)、trans−[4−(2−オキソ−エチル)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.926g、4mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.33g、6mmol)を加え、TLCが反応の完了を示すまで得られた溶液を12時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮乾固し、CHCl〜CHCl/MeOH(1〜9:1)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を濃縮して、明黄色の固体1.4g(3.25mmol、収率93.2%)を得た。MS(m/e):433.4(M+H)。
工程6: trans−{1−[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン塩酸塩
trans−(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.4g、3.24mmol)を、ジクロロメタン2mlに溶解し、ジオキサン中の4N HCl(9.7ml、38.8mmol)を加えた。白色の懸濁液を室温で4時間撹拌し、ジイソプロピルエーテルで希釈し、濾過した。結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、50℃及び20mbar未満で2時間乾燥させて、所望の塩を白色の固体(1.2g、100%)として得た。[MS:m/e=333.3(M+H)]。
実施例1
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis/trans(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド
Figure 0005296073
工程1: (4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステル
Figure 0005296073
標記化合物は、文献 Journal of the American Chemical Society (1948), 70 1898-9に従い、そして得られた酸をエステル化して調製することができる。
工程2: N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis/trans(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド
(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステル(91mg、0.53mmol)を、ジクロロメタン2mlに溶解した。カリウムトリメチルシラノラート[KOSiMe3](90mg、0.70mmol)を加え、懸濁液を室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、DMF 1ml中のtrans−{1−[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン塩酸塩(130mg、0.35mmol)(中間体F)を加えた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(180μL、1.06mmol)及び2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート[TBTU](136mg、0.42mmol)を加え、反応物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 100:0→90:10の勾配)により精製した。所望の化合物を白色の固体(88mg、53%)として得た。MS:m/e=473.3/474.3(M+H)。
実施例2
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド
Figure 0005296073
工程1: cis(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−酢酸
Figure 0005296073
標記化合物は、文献 Journal of the American Chemical Society (1948), 70 1898-9に従って調製することができる。
工程2: cis(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステル
Figure 0005296073
エステルは、対応する酸をメタノール及び触媒の硫酸中で4時間還流することによって調製することができる。
工程3: cis(4−メトキシ−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステル
Figure 0005296073
cis(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステル(500mg、2.90mmol)を、DMF 1.5mlに溶解し、0〜5℃に冷却した。水素化ナトリウム(190mg、4.35mmol、55%)及びヨードメタン(3.62ml、23.2mmol)を加え、反応混合物を0〜5℃で4時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物(561mg,定量)を無色の油状物として得て、次の工程でさらなる精製をせずに使用した。
工程4: N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=487.4/488.3(M+H)を、実施例1、工程2の一般的方法に従って、trans−{1−[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン塩酸塩(中間体 F)及びcis(4−メトキシ−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステルから調製した。
実施例3
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド
Figure 0005296073
工程1: trans(4−メトキシ−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステル
Figure 0005296073
標記化合物を、実施例2(工程1、工程2及び工程3)に従って調製した。
工程2: N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=487.4/488.3(M+H)を、実施例1、工程2に記載された酸塩形成及びアミドカップリングにより、trans−{1−[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン塩酸塩(中間体F)及びtrans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステルから調製した。
実施例4
rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis(3−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド
Figure 0005296073
工程1: rac−cis(3−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−酢酸
Figure 0005296073
標記化合物、MS:m/e=157.0(M−H)は、文献 Tetrahedron, 38(24), 3641-7; 1982に従って、3−ヒドロキシフェニル酢酸から調製することができる。
工程2: rac−N−trans−(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis(3−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド
trans−{1−[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン塩酸塩(中間体F)(150mg、0.41mmol)、rac−cis−(3−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−酢酸(103mg、0.65mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(210μl、1.22mmol)及び2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート[TBTU](157mg、0.0.49mmol)を、DMF 1mlに溶解し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 100:0→90:10の勾配)により精製した。所望の化合物を白色の固体(123mg、64%)として得た。MS:m/e=473.2/474.1(M+H)。
実施例5
rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis(3−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド
Figure 0005296073
工程1: rac−cis(3−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステル
Figure 0005296073
標記化合物を、実施例2、工程2の一般的方法に従って、rac−cis−(3−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−酢酸(実施例4、工程1)から調製した。
工程2: rac−cis(3−メトキシ−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステル
Figure 0005296073
標記化合物を実施例2、工程3の一般的方法に従って調製した。
工程3: rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis(3−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=487.4/488.2(M+H)を、実施例1、工程2の一般的方法に従って、trans−{1−[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン塩酸塩(実施例A)及びrac−cis(3−メトキシ−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステルから調製した。
実施例6
rac−trans−N(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis(3−ヒドロキシ−シクロペンチル)−アセトアミド
Figure 0005296073
工程1: rac−cis(3−ヒドロキシ−シクロペンチル)−酢酸
Figure 0005296073
標記化合物は、文献 Helvetica Chimica Acta - Vol. 75(1992) Page 1945 及び 1950に従って調製することができる。
工程2: rac−trans−N−(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis(3−ヒドロキシ−シクロペンチル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=459.5/460.4(M+H)を、実施例4、工程2の一般的方法に従って、trans−{1−[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン塩酸塩(実施例A)及びrac−cis−(3−ヒドロキシ−シクロペンチル)−酢酸から調製した。
実施例7
rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans(3−ヒドロキシ−シクロペンチル)−アセトアミド
Figure 0005296073
工程1: rac−trans(3−ヒドロキシ−シクロペンチル)−酢酸メチルエステル
Figure 0005296073
標記化合物は、文献 Helvetica Chimica Acta - Vol. 75(1992) Page 1945 及び 1950に従って調製することができる。
工程2: rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans(3−ヒドロキシ−シクロペンチル)−アセトアミド
rac−trans−(3−ヒドロキシ−シクロペンチル)−酢酸メチルエステル(77mg、0.49mmol)を、THF 2ml、メタノール1ml及び水1mlに溶解した。水酸化リチウム一水和物(51mg、1.22mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、水性混合物を、2N HClを用いてpH1に酸性化した。混合物を蒸発乾固し、DMF 1ml中のtrans−{1−[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン塩酸塩(150mg、0.41mmol)(実施例A)を加えた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(350μl、2.03mmol)及び2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート [TBTU](157mg、0.49mmol)を加え、反応物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 100:0→90:10の勾配)により精製した。所望の化合物を白色の固体(114mg、61%)として得た。MS:m/e=459.3/460.2(M+H)。
実施例8
rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans(3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド
Figure 0005296073
工程1: rac−trans(3−メトキシ−シクロペンチル)−酢酸メチルエステル
Figure 0005296073
標記化合物を、実施例2、工程3の一般的方法に従って、rac−trans−(3−ヒドロキシ−シクロペンチル)−酢酸メチルエステル(実施例7、工程1)から調製した。
工程2: rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans(3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド
標記化合物、MS: m/e=473.2/474.1(M+H)を、実施例7、工程2の一般的方法に従って、trans−{1−[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン塩酸塩(中間体F)及びrac−trans(3−メトキシ−シクロペンチル)−酢酸メチルエステルから調製した。
実施例9
rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis(3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド
Figure 0005296073
工程1: rac−cis(3−メトキシ−シクロペンチル)−酢酸メチルエステル
Figure 0005296073
標記化合物を、実施例2、工程3の一般的方法に従って、rac−cis(3−ヒドロキシ−シクロペンチル)−酢酸メチルエステル(実施例6、工程1)から調製した。
工程2: rac−N−trans−(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis(3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=473.2/474.1(M+H)を、実施例7、工程2の一般的方法に従って、trans−{1−[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン塩酸塩(実施例A)及びrac−cis(3−メトキシ−シクロペンチル)−酢酸メチルエステルから調製した。
実施例10
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1S,3R)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド又はN−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1R,3S)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド
Figure 0005296073
標記化合物を、キラルカラム(Chiralpak AD)を使用して、rac−N−trans−(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis−(3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド(実施例9)の分離により得た。MS(m/e):473.3/474.3(M+H)。
実施例11
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1R,3S)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド又はN−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1S,3R)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド
Figure 0005296073
標記化合物を、キラルカラム(Chiralpak AD)を使用して、rac−N−trans−(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis−(3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド(実施例9)の分離により得た。MS(m/e):473.3/474.3(M+H)。
実施例12
2−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
Figure 0005296073
工程1: 1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イリデン)−酢酸エチルエステル
Figure 0005296073
トリエチルホスホノアセタート(1.14ml、7.04mmol)を、THF 15mlに溶解し、0〜5℃に冷却した。水素化ナトリウム(310mg、7.04mmol、55%)を加え、反応混合物を0〜5℃で1時間撹拌した。THF 10mlに溶解した1,4−シクロヘキサンジオン(1.0g、6.40mmol)を、滴下し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO溶液でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル 90:10→0:100の勾配)により精製した。所望の化合物を無色の液体(1.10g、76%)として得た。MS:m/e=227.2(M+H)。
工程2: (1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−酢酸エチルエステル
Figure 0005296073
(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イリデン)−酢酸エチルエステル(1.10g、4.86mmol)を、酢酸エチル30mlに溶解し、10% Pd/C 110mgと共に水素雰囲気下で4時間撹拌した。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させた。粗生成物(1.08g、97%)[MS: m/e = 229.3(M+H)]を、無色の液体として得て、次の工程でさらなる精製をせずに使用した。
工程3: 2−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−N−trans−(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、MS: m/e = 515.4/516.4(M+H)を、実施例7、工程2の一般的方法に従って、trans−{1−[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン塩酸塩(実施例A)及び(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−酢酸エチルエステルから調製した。
実施例13
trans−2−(4−エトキシ−シクロヘキシル)−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
Figure 0005296073
工程1: trans−(4−エトキシ−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステル
Figure 0005296073
標記化合物を、実施例2、工程1、工程2及び工程3の一般的方法に従って、ヨードメタンの代わりにヨードエタンを使用して調製した。
工程2: trans−2−(4−エトキシ−シクロヘキシル)−N−trans−(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、MS: m/e=501.4/502.4(M+H)を、実施例1、工程2の一般的方法に従って、trans−{1−[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン塩酸塩(中間体F)及びtrans−(4−エトキシ−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステルから調製した。
実施例14
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1S,3S)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド又はN−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1R,3R)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド
Figure 0005296073
標記化合物を、キラルカラム(Chiralpak AD)を使用して、rac−N−trans−(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans(3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド(実施例8)の分離により得た。MS(m/e):473.2/474.2(M+H)。
実施例15
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1R,3R)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド又はN−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1S,3S)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド
Figure 0005296073
標記化合物を、キラルカラム(Chiralpak AD)を使用して、rac−N−trans−(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド(実施例8)の分離により得た。MS(m/e):473.2/474.2(M+H)。
実施例16
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1R,3R)−3−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド又はN−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1S,3S)−3−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド
Figure 0005296073
工程1: (3−オキソ−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステル
Figure 0005296073
rac−cis−(3−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステル(500mg、2.90mmol)(実施例5、工程1)を、ジクロロメタン2mlに溶解し、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム [TPAP](102mg、0.29mmol)及び4−メチルモルホリンオキシド一水和物(590mg、4.35mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、ジカライト(dicalite)上で濾過し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル 100:0→50:50の勾配)により精製した。所望の化合物を明黄色の液体(240mg、48%)として得た。
工程2: rac(3−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステル
Figure 0005296073
(3−オキソ−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステル(240mg、1.39mmol)を、THF 5ml及びエタノール5mlに溶解し、0〜5℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(79mg、2.09mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO溶液でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物(240mg、100%)を、明黄色の油状物として得て、次の工程でさらなる精製をせずに使用した。
工程3: rac(3−メトキシ−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステル
Figure 0005296073
標記化合物を、実施例2、工程3の一般的方法に従って、(3−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステルから調製した。
工程4: rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(3−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド
Figure 0005296073
標記化合物、MS:m/e=487.2/488.3(M+H)を、実施例1、工程2の一般的方法に従って、trans−{1−[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン塩酸塩(中間体F)及び(3−メトキシ−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステルから調製した。
工程5: N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1R,3R)−3−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド又はN−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1S,3S)−3−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物を、キラルカラム(Chiralpak AD)を使用して、trans−N−(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(3−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミドの分離により得た。MS(m/e):487.2/488.3(M+H)。
注:cis類似体を、実施例5に記載のように主要な化合物として調製した。
実施例17
rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−[4−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アセトアミド
Figure 0005296073
工程1: 3−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−テトラヒドロ−フラン
Figure 0005296073
標記化合物は、文献 Tetrahedron Letters, 2003, 44(18), p. 3609に従って、4−ベンジルオキシフェノール及び3−ヒドロキシテトラヒドロフランから調製することができる。
工程2: 4−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−フェノール
Figure 0005296073
3−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−テトラヒドロ−フラン(1.80g、6.66mmol)を、酢酸エチル30mlに溶解し、10% Pd/C 200mgと共に水素雰囲気下で16時間撹拌した。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル 100:0→20:80の勾配)により精製した。所望の化合物を明褐色の固体(900mg、75%)として得た。MS(m/e):179.1(M−H)。
工程3: 4−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−シクロヘキサノール
Figure 0005296073
4−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−フェノール(900mg、5.00mmol)を、0.4N NaOH 25mlに溶解し、5% Rh/C 500mgと共に、水素雰囲気下、60℃、圧力4barで3時間撹拌した。触媒を濾別し、清澄な溶液を濃HSOでpH1に酸性化した。水層をNaClで飽和し、ジクロロメタンで2回抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物(800mg、86%)を明褐色の液体として得て、次の工程でさらなる精製をせずに使用した。
工程4: 4−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−シクロヘキサノン
Figure 0005296073
標記化合物を、実施例16、工程1の一般的方法に従って、4−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−シクロヘキサノールから調製した。
工程5: rac−[4−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−シクロヘキシル]−酢酸メチルエステル
Figure 0005296073
標記化合物を、実施例12、工程1及び工程2の一般的方法に従って、4−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−シクロヘキサノン及びトリメチルホスホンアセタートから調製した。
工程6: rac−N−trans−(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−[4−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=543.6/544.5(M+H)を、実施例1、工程2の一般的方法に従って、trans−{1−[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン塩酸塩(中間体F)及び[4−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−シクロヘキシル]−酢酸メチルエステルから調製した。
実施例18
rac−2−(trans−3−エトキシ−シクロペンチル)−N−trans−(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
Figure 0005296073
工程1: rac−(trans−3−エトキシ−シクロペンチル)−酢酸メチルエステル
Figure 0005296073
標記化合物を、実施例8、工程1の一般的方法に従って、ヨードメタンの代わりにヨードエタンを使用して調製した。
工程2: rac−2−(trans−3−エトキシ−シクロペンチル)−N−trans−(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=487.5/488.4(M+H)を、実施例1、工程2の一般的方法に従って、trans−{1−[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン塩酸塩(中間体F)及びrac−(trans−3−エトキシ−シクロペンチル)−酢酸メチルエステルから調製した。
実施例19
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis/trans(3−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド
Figure 0005296073
工程1: 3−ベンジルオキシメチル−シクロブタノン
Figure 0005296073
標記化合物は、特許WO2006063281中の文献に従って調製することができる。
工程2: cis/trans(3−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−酢酸メチルエステル
Figure 0005296073
標記化合物を、実施例12、工程1及び工程2の一般的方法に従って、3−ベンジルオキシメチル−シクロブタノン及びトリメチルホスホンアセタートから調製した。
工程3: N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis/trans(3−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=459.4(M+H)を、実施例1、工程2の一般的方法に従って、trans−{1−[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン塩酸塩(中間体F)及びcis/trans(3−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−酢酸メチルエステルから調製した。
実施例20
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis/trans(3−メトキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド
Figure 0005296073
工程1: cis/trans(3−メトキシメチル−シクロブチル)−酢酸メチルエステル
Figure 0005296073
標記化合物を、実施例8、工程1の一般的方法に従って、cis/trans(3−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−酢酸メチルエステル(実施例19、工程2)から調製した。
工程2: N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis/trans(3−メトキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=473.3(M+H)を、実施例1、工程2の一般的方法に従って、trans−{1−[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン塩酸塩(中間体C)及びcis/trans(3−メトキシメチル−シクロブチル)−酢酸メチルエステルから調製した。
実施例21
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans(4−メトキシメチル−シクロヘキシル)−アセトアミド
Figure 0005296073
工程1: 8−メトキシメチル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン
Figure 0005296073
1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−メタノール(2g、1mmol)(市販により入手可能であるか又はBioorganic & Medicinal Chemistry, 13(23), 6309-6323; 2005に記載のように調製した)を、テトラヒドロフラン中のMeI(1.81ml、29mmol)及びNaH(0.813g、20mmol)を使用してメチル化し、室温で2時間撹拌した後で、所望の化合物1.4g(7.8mmol)を得た。MS(m/e):187.3(M+H)。
工程2: (4−メトキシメチル−シクロヘキシリデン)−酢酸メチルエステル
Figure 0005296073
8−メトキシメチル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン(1.45g、8mmol)を、アセトン(35ml)中の1N HCl(15.6ml、16mmol)で処理して、4−メトキシメチル−シクロヘキサノンを得た。アセトンを除去し、生成物をジクロロメタンで抽出した。粗4−メトキシメチル−シクロヘキサノンを、ジメトキシエタン1mlに溶解し、混合物[n−BuLi(3,54ml、6mmol)を、DME中のメチルジエチルホスホノアセタート(1.03g、5mmol)に加え、0℃で10分間撹拌することにより予め調製した]中に加えた。2時間後、TLCは(4−メトキシメチル−シクロヘキシリデン)−酢酸メチルエステル(0.552g、2.7mmol)の形成を示した。MS(m/e):199.1(M+H)。
工程3: cis/trans(4−メトキシメチル−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステル
Figure 0005296073
(4−メトキシメチル−シクロヘキシリデン)−酢酸メチルエステル(0.550g、3mmol)から、酢酸エチル(15ml)中のPd/C(10%)(0.295g、0.3mmol)を使用して水素化により調製した。1/3 cis/transの混合物。
工程4: N−trans−(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans(4−メトキシメチル−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=501.3(M+H)を、実施例1、工程2の一般的方法に従って、trans−{1−[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン塩酸塩(中間体F)及び(4−メトキシメチル−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステルから調製した。純粋なtransジアステレオ異性体を、ジイソプロピルエーテルを使用して結晶化により得た。
実施例22
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−cis/trans−ヒドロキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−アセトアミド
Figure 0005296073
工程1: (4−オキソ−シクロヘキシル)−酢酸
Figure 0005296073
(4−オキソ−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステル(市販により入手可能)を、LiOHで加水分解して調製した。
工程2: (4−ヒドロキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−酢酸
Figure 0005296073
Journal of American Society 93(1), 1971, 121-129に記載されているように、THF(20ml)中の過剰量のMeMgBr(26mmol)を(4−オキソ−シクロヘキシル)−酢酸(13mmol)と共に使用して調製した。
工程3: N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−cis/trans−ヒドロキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=487.5(M+H)を、実施例4、工程2の一般的方法に従って、trans{1−[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン塩酸塩(中間体F)及び(4−ヒドロキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−酢酸から調製した。
実施例23
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−trans−ヒドロキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−アセトアミド又はN−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−cis−ヒドロキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−アセトアミド
Figure 0005296073
標記化合物を、キラルカラム(Chiralpak AD)を使用して、N−trans−(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−cis/trans−ヒドロキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−アセトアミド(実施例22)の分離により得た。MS(m/e):487.5(M+H)。
実施例24
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−cis−ヒドロキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−アセトアミド又はN−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−trans−ヒドロキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−アセトアミド
Figure 0005296073
標記化合物を、キラルカラム(Chiralpak AD)を使用して、N−trans−(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−cis/trans−ヒドロキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−アセトアミド(実施例22)の分離により得た。MS(m/e):487.5(M+H)。
実施例25
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans(3−メトキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド
Figure 0005296073
標記化合物を、キラルカラム(Chiralpak AD)を使用して、N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis/trans(3−メトキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド(実施例20)の分離により得た。MS(m/e):473.2(M+H)。
実施例26
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis(3−メトキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド
Figure 0005296073
標記化合物を、キラルカラム(Chiralpak AD)を使用して、N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis/trans(3−メトキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド(実施例20)の分離により得た。MS(m/e):473.2(M+H)。
実施例27
2−trans(4−アセチルアミノ−シクロヘキシル)−N−trans−(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
Figure 0005296073
工程1: trans−(4−アセチルアミノ−シクロヘキシル)−酢酸エチルエステル
Figure 0005296073
trans−(4−アミノ−シクロヘキシル)−酢酸エチルエステル塩酸塩(1.0g、4.51mmol)(実施例A、工程2)を、ジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン(1.89ml、13.5mmol)を加えた。アセチルクロリド(0.35ml、4.96mmol)を滴下し、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物(804mg、78%)[MS:m/e=228.3/229.3(M+H)]を、白色の固体として得た。次の工程でさらなる精製をせずに使用した。
工程2: 2−trans(4−アセチルアミノ−シクロヘキシル)−N−trans−(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=514.3(M+H)を、実施例7、工程2の一般的方法に従って、trans−{1−[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン塩酸塩(中間体F)及びtrans−(4−アセチルアミノ−シクロヘキシル)−酢酸エチルエステルから調製した。
実施例28
rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(3−メトキシメチル−シクロペンチル)−アセトアミド
Figure 0005296073
工程1: (1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]ノナ−7−イル)−メタノール
Figure 0005296073
標記化合物は、プロピレングリコールを含有するベンゼン中の3−オキソ−1−シクロペンタンカルボン酸エチルエステルから2工程で調製して、6,10−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−2−カルボン酸エチルエステルを得ることができる。Synthetic Communications, 18(15), 1988, 1883-1890の記載と同様にして、LiAlHを使用して、酸へのエステルの還元を行った。
工程2: rac−(3−メトキシメチル−シクロペンチル)−酢酸メチルエステル
Figure 0005296073
標記化合物を、実施例21、工程1、工程2及び工程3の一般的方法に従って、(1,4−ジオキサ−スピロ[4.4]ノナ−7−イル)−メタノールから調製した。MS:m/e=187.4(M+H)。
工程3: rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(3−メトキシメチル−シクロペンチル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=487.4(M+H)を、実施例1、工程2の一般的方法に従って、trans−{1−[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン塩酸塩(中間体F)及びrac−(3−メトキシメチル−シクロペンチル)−酢酸メチルエステルから調製した。
実施例29
rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−プロピオンアミド
Figure 0005296073
工程1: 4−メトキシ−シクロヘキサンカルバルデヒド
Figure 0005296073
標記化合物は、特許DE3718870中の文献に従って調製することができる。
工程2: rac−3−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−プロピオン酸メチルエステル
Figure 0005296073
標記化合物を、実施例12、工程1及び工程2の一般的方法に従って、3−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−プロピオン酸メチルエステル及びトリメチルホスホンアセタートから調製した。
工程3: rac−N−trans−(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−プロピオンアミド
標記化合物、MS:m/e=501.0/502.2(M+H)を、実施例1、工程2の一般的方法に従って、trans−{1−[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン塩酸塩(実施例A)及びrac−3−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−プロピオン酸メチルエステルから調製した。
実施例A
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を、常法により製造することができる:
Figure 0005296073
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、そして混合物をポリビニルピロリドンの水溶液と共に造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ120又は350mgの核を得る。上記のフィルムコートの水性溶液/懸濁液を核に塗布する。
実施例B
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる:
Figure 0005296073
成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ2のカプセルに充填する。
実施例C
注射液は下記の組成を有することができる:
Figure 0005296073
実施例D
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を、常法により製造することができる:
Figure 0005296073
活性成分を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
実施例E
下記の成分を含有するサッシェを、常法により製造することができる:
Figure 0005296073
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そして水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。

Claims (12)

  1. 式(I):
    Figure 0005296073

    {式中、
    は、
    Figure 0005296073

    であり、
    Aは、場合によりシアノ、ハロ、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル及びC1−6−アルコキシからなる群より選択される1〜5個の置換基によって置換されている、アリール又は5〜6員のヘテロアリールであり、
    mは、1、2又は3であり、
    nは、1、2、3、4又は5であり、
    oは、0、1又は2であり、
    は、水素、ヒドロキシル、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル及びC1−6−アルコキシからなる群より選択され、
    は、水素(ただし、Rは水素でないこととする);
    ヒドロキシル;
    1−6−アルキル;
    1−6−ハロアルキル;
    1−6−ハロアルコキシ;
    オキソ;
    −NH(CO)−C1−6−アルキル;
    −O−C1−6−アルキル;
    −O−C3−7−シクロアルキル;及び
    −O−(3〜7員のヘテロシクロアルキル)
    からなる群より選択される}で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。
  2. 式(Ia):
    Figure 0005296073

    (式中、
    は、
    Figure 0005296073

    であり、
    Xは、ハロであり、
    mは、1又は2であり、
    nは、2、3又は4であり、
    oは、0又は1であり、
    は、水素、ヒドロキシル、C1−6−アルキル及びC1−6−アルコキシからなる群より選択され、
    は、ヒドロキシル;
    1−6−アルキル;
    オキソ;
    −NH(CO)−C1−6−アルキル;
    −O−C1−6−アルキル;
    −O−C3−7−シクロアルキル;及び
    −O−(3〜7員のヘテロシクロアルキル)
    からなる群より選択される)で示される、請求項1記載の化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。
  3. が、H又はメチルであり、
    が、ヒドロキシル又はC1−6−アルコキシであり、R及び−(CH−Rが同じシクロアルキルの炭素原子に結合している、請求項2記載の式(Ia)の化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。
  4. 式(Ib):
    Figure 0005296073

    (式中、
    oは、0又は1であり;そして
    は、ヒドロキシル又はC1−6−アルコキシである)
    で示される、請求項1記載の化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。
  5. oが0である、請求項4記載の式(Ib)の化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。
  6. 式(Ic):
    Figure 0005296073

    (式中、
    oは、0又は1であり;そして
    は、ヒドロキシル又はC1−6−アルコキシである)
    で示される、請求項1記載の化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。
  7. 式(Id):
    Figure 0005296073

    (式中、
    oは、0又は1であり;そして
    は、ヒドロキシル又はC1−6−アルコキシである)
    で示される、請求項1記載の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩。
  8. 以下:
    N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis/trans(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド、
    N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド、
    N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド、
    rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis(3−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド、
    rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis(3−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド、
    rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis(3−ヒドロキシ−シクロペンチル)−アセトアミド、
    rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans(3−ヒドロキシ−シクロペンチル)−アセトアミド、
    rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans(3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド、
    rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis(3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド、
    N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1S,3R)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド又はN−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1R,3S)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド、
    N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1R,3S)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド又はN−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1S,3R)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド
    trans−2−(4−エトキシ−シクロヘキシル)−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド、
    N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1S,3S)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド又はN−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1R,3R)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド、
    N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1R,3R)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド又はN−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1S,3S)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド、
    N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1R,3R)−3−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド又はN−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1S,3S)−3−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド、
    rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−[4−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アセトアミド、
    rac−2−(trans−3−エトキシ−シクロペンチル)−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド、
    N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis/trans(3−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド、
    N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis/trans(3−メトキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド、
    N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans(4−メトキシメチル−シクロヘキシル)−アセトアミド、
    N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−cis/trans−ヒドロキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−アセトアミド、
    N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−trans−ヒドロキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−アセトアミド又はN−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−cis−ヒドロキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−アセトアミド、
    N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−cis−ヒドロキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−アセトアミド又はN−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−trans−ヒドロキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−アセトアミド、
    N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans(3−メトキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド、
    N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis(3−メトキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド、
    2−trans(4−アセチルアミノ−シクロヘキシル)−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド、
    rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(3−メトキシメチル−シクロペンチル)−アセトアミド、及び
    rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−プロピオンアミド
    からなる群より選択される、請求項1記載の式(I)の化合物。
  9. 2−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−N−trans−(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミドである、化合物。
  10. 認識障害、薬物中毒、うつ、不安症、薬物依存、認知症、記憶障害;統合失調症、統合失調感情性障害、双極性障害、躁病、精神病性うつを含む精神障害;ならびに妄想性障害及び妄想を含む精神病の治療及び/又は予防のための、請求項1〜4のいずれか一項記載の1つ以上の化合物、及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬。
  11. 認識障害、薬物中毒、うつ、不安症、薬物依存、認知症、記憶障害;統合失調症、統合失調感情性障害、双極性障害、躁病、精神病性うつを含む精神障害;ならびに妄想性障害及び妄想を含む精神病の治療又は予防に使用するための、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物、及び薬学的に許容しうる塩。
  12. 認識障害、薬物中毒、うつ、不安症、薬物依存、認知症、記憶障害;統合失調症、統合失調感情性障害、双極性障害、躁病、精神病性うつを含む精神障害;ならびに妄想性障害及び妄想を含む精神病の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物、及び薬学的に許容しうる塩の使用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2399447T3 (es) 2006-02-17 2013-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados benzoil-piperidina como moduladores de 5HT2/D3
EP2183245B1 (en) * 2007-07-26 2014-07-09 F. Hoffmann-La Roche AG Dual modulators of 5-ht2a and d3 receptors
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WO2013086266A2 (en) * 2011-12-08 2013-06-13 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Allosteric modulators of 5-hydroxytryptamine 2c receptor (5-ht2cr)
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2717479B1 (fr) * 1994-03-18 1996-06-07 Pf Medicament Nouvelles 3-(omega-benzoylpipéridino) alcoyl)-4H-Benzopyran-4-ones, leur préparation et leur application en thérapeutique.
HU227543B1 (en) * 2001-09-28 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
HUP0103986A2 (hu) * 2001-09-28 2003-06-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Új karbonsavamid szerkezetet tartalmazó piperidinil vegyületek, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
WO2003053928A1 (fr) * 2001-12-13 2003-07-03 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Inhibiteur du recaptage de la serotonine
ES2399447T3 (es) * 2006-02-17 2013-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados benzoil-piperidina como moduladores de 5HT2/D3

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