JP5296073B2 - 5−ht2a及びd3受容体のデュアルモジュレーターとしてのベンゾイル−ピペリジン誘導体 - Google Patents
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Description
{式中、
R1は、
であり;
Aは、場合によりシアノ、ハロ、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル及びC1−6−アルコキシからなる群より選択される1〜5個の置換基により置換されている、アリール又は5〜6員ヘテロアリールであり;
mは、1、2又は3であり;
nは、1、2、3、4又は5であり;
oは、0、1又は2であり、
R2は、水素、ヒドロキシル、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル及びC1−6−アルコキシからなる群より選択され;
R3は、水素(ただし、R2は水素ではないこととする);
ヒドロキシル;
C1−6−アルキル;
C1−6−ハロアルキル;
C1−6−ハロアルコキシ;
オキソ;
−NH(CO)−C1−6−アルキル;
−O−C1−6−アルキル;
−O−C3−7−シクロアルキル;及び
−O−(3〜7員ヘテロシクロアルキル);
からなる群より選択される}で示される化合物
及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
であり;
Xは、ハロであり;
mは、1又は2であり;
nは、2、3又は4であり;
oは、0又は1であり;
R2は、水素、ヒドロキシル、C1−6−アルキル及びC1−6−アルコキシからなる群より選択され;
R3は、ヒドロキシル;
C1−6−アルキル;
オキソ;
−NH(CO)−C1−6−アルキル;
−O−C1−6−アルキル;
−O−C3−7−シクロアルキル;及び
−O−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)
からなる群より選択される}で示される化合物
及び薬学的に許容しうるその塩である。
R2が、H又はメチルであり;
R3が、ヒドロキシル又はC1−6−アルコキシであり、そしてR2及び−(CH2)o−R3が、同じシクロアルキル炭素原子に結合している、式(Ia)の化合物
ならびに薬学的に許容しうるその塩である。
oが、0である、式(Ib)の化合物
及び薬学的に許容しうるその塩である。
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis/trans(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド、
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド、
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド、
rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis(3−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド、
rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis(3−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド、
rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis(3−ヒドロキシ−シクロペンチル)−アセトアミド、
rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans(3−ヒドロキシ−シクロペンチル)−アセトアミド、
rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans(3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド、
rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis(3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド、
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1S,3R)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド又はN−trans−(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1R,3S)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド、
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1R,3S)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド又はN−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1S,3R)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド、
2−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−N−trans−(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド、
trans−2−(4−エトキシ−シクロヘキシル)−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド、
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1S,3S)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド又はN−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1R,3R)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド、
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1R,3R)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド又はN−trans−(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1S,3S)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド、
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1R,3R)−3−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド又はN−trans−(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1S,3S)−3−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド、
rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−[4−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アセトアミド、
rac−2−(trans−3−エトキシ−シクロペンチル)−N−trans−(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド、
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis/trans(3−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド、
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis/trans(3−メトキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド、
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans(4−メトキシメチル−シクロヘキシル)−アセトアミド、
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−cis/trans−ヒドロキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−アセトアミド、
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−trans−ヒドロキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−アセトアミド又はN−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−cis−ヒドロキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−アセトアミド、
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−cis−ヒドロキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−アセトアミド又はN−trans−(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−trans−ヒドロキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−アセトアミド、
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans(3−メトキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド、
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis(3−メトキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド、
2−trans(4−アセチルアミノ−シクロヘキシル)−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド、
rac−N−trans−(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(3−メトキシメチル−シクロペンチル)−アセトアミド、及び
rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−プロピオンアミドである。
HEK−293EBNA細胞を、ヒトD2又はD3ドーパミン−又はヒト5−HT2Aセロトニン受容体のためにエンコードされた発現プラスミドによって過渡的にトランスフェクトした。細胞を48時間のポスト−トランスフェクションののち回収し、冷PBSで3度洗浄した後、使用前に−80℃で保存した。ペレットを10mM EDTA(pH7.4)を含む50mMの冷トリス−塩酸緩衝液中で懸濁させ、ポリトロン(Kinematica AG, Basel, Switzerland)によって12.000rpmで20〜30秒ホモジナイズした。4℃で30分、48.000Xgで遠心分離を行った後、ペレットを再度、0.1mM EDTA(pH7.4)を含む10mMの冷トリス−塩酸緩衝液に懸濁させ、上記のようにホモジナイズされ、遠心分離した。ペレットをさらに、少量の0.1mM EDTA(pH7.4)を含む10mMの氷冷トリス−塩酸緩衝液に懸濁させ、ポリトロンによって12.000rpmで20〜30秒ホモジナイズした。このホモジネートのタンパク質量は、ガンマグロブリンを標準に用いてBio−Rad(Bradford)タンパク質アッセイ(Biorad Laboratories GmbH, Munchen, Germany)を用い、製造業者の取り扱い説明書に従い決定した。該ホモジネートは、一定分量を−80℃で保存し、使用する直前に解凍した。
一定量の膜調製物を、室温にて解凍し、アッセイ緩衝液(D2,D3:50mM トリス−HCl、120mM NaCl、5mM MgCl2、1mM EDTA、5mM KCl、1.5mM CaCl2、pH=7.4;5−HT2A:50mM トリス−HCl、10mM MgCl2、1mM EGTA、pH=7.4)に再懸濁させ、ポリトロンにより20〜30秒間12.000rpmでホモジナイズし、それぞれ約7.5μgタンパク質/ウェル(D2,D3)及び15μgタンパク質/ウェル(5−HT2A)の最終濃度に調整した。
競合する化合物に対する二重の濃度それぞれについてのCPM値を平均し(yl)、そして特異的結合%を式(((yl- 非特異的)/(全結合 - 非特異的))×100)にしたがって計算した。Levenburg Marquardtアルゴリズムを使用し、データを反復してプロットするカーブ調整プログラムであるXLfitを用いて特異的結合%によりグラフをプロットした。使用した単一部位競合分析式は、y=A+((B−A)/(1+((x/C)D)))であり、ここで、yは、特異的結合%、Aは、yの最小値、Bは、yの最大値、Cは、IC50、xは、競合する化合物の濃度のlog10であり、そしてDは、カーブの勾配(ヒル係数)である。これらのカーブより、IC50(放射性リガンドの特異的結合の50%が置き換えられる阻害濃度)及びヒル係数が決定された。親和性定数(Ki)は、Cheng-Prusoff 式(Ki)=(IC50/1+([L]/Kd)(ここで、[L]は、放射性リガンドの濃度であり、Kdは、飽和等温線により決定された受容体における放射性リガンドの解離定数である)を用いて計算した。
中間体F
trans{1−[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン塩酸塩
(4−ニトロ−フェニル)−酢酸(50g、276mmol)を、脱イオン水450ml中の50%水酸化ナトリウム溶液22.08gの撹拌した溶液に加えた。清澄な黄色の溶液を高圧オートクレーブに移し、そこに水湿潤スポンジニッケル触媒30g(511mmol)を入れた。オートクレーブを密閉し、窒素でフラッシュし、次に水素で115barに加圧した。反応混合物を撹拌し、125℃に48時間加熱した。その時点で、オートクレーブを冷却し、排気し、窒素下でさらなるスポンジニッケル触媒30g(511mmol)を入れた。オートクレーブを窒素で再びフラッシュし、次に115barに加圧し、撹拌しながら、容器を130℃に加熱した(最大圧力130barを観察した)。水素化を130℃にて5日間続けた。次にオートクレーブを冷却し、排気し、窒素でフラッシュし、内容物を除去し、濾過助剤を通して濾過して触媒を除去した。溶媒を除去した後、粗物質74gを得た。中間体を、精製せずに、次の工程で直接使用した。MS(m/e):158.3(M+H+)
得られたtrans−(4−アミノ−シクロヘキシル)−酢酸(74g、476mmol)の溶液を、25%HClでpH5に調製した。混合物を蒸発乾固し、減圧下で一晩乾燥させた。残留物を、6.5N エタノール性HCl溶液146mlに懸濁し、エタノール0.6Lを混合物に加えた。4時間の還流の後、混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をエタノールに溶解し、エーテルで処理し、冷蔵庫中で一晩冷却して、trans−(4−アミノ−シクロヘキシル)−酢酸エチルエステル塩酸塩(19.7g、2工程で32%)を白色の固体として得て、それを濾過し、減圧下で乾燥させた。MS(m/e):186.1(M+H+)
ジクロロメタン(15ml)中のtrans−(4−アミノ−シクロヘキシル)−酢酸エチルエステル(1.28g、7mmol)の溶液に、ジ−tert−ブチル−ジカルボナート(2,26g、10mmol)、トリエチルアミン(0.699ml、7mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(0.042ml、0.35mmol)を加えた。TLCが反応の完了を示すまで、混合物を8時間撹拌した。水を加え、溶液をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン:酢酸エチル(4:2〜3:2)のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物1.2g(60%)を白色の固体として得た。MS(m/e):284.4(M−H+)。
トルエン(10ml)中のtrans−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル)−酢酸エチルエステル(1.04g、4mmol)の溶液に、トルエン中の1.2M DIBAL−H溶液(5.1ml、6mmol)を、−78℃で加えた。TLCが0.5時間後に反応の完了を示すまで、混合物を−78℃で撹拌した。水を加え、溶液をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を次の工程で精製せずに使用した。MS(m/e):242.3(M+H+)。
ジクロロメタン(10ml)中の4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジン塩酸塩(0.850g、3.4mmol)、trans−[4−(2−オキソ−エチル)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.926g、4mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.33g、6mmol)を加え、TLCが反応の完了を示すまで得られた溶液を12時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮乾固し、CH2Cl2〜CH2Cl2/MeOH(1〜9:1)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を濃縮して、明黄色の固体1.4g(3.25mmol、収率93.2%)を得た。MS(m/e):433.4(M+H+)。
trans−(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.4g、3.24mmol)を、ジクロロメタン2mlに溶解し、ジオキサン中の4N HCl(9.7ml、38.8mmol)を加えた。白色の懸濁液を室温で4時間撹拌し、ジイソプロピルエーテルで希釈し、濾過した。結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、50℃及び20mbar未満で2時間乾燥させて、所望の塩を白色の固体(1.2g、100%)として得た。[MS:m/e=333.3(M+H+)]。
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis/trans(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド
(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステル(91mg、0.53mmol)を、ジクロロメタン2mlに溶解した。カリウムトリメチルシラノラート[KOtSiMe3](90mg、0.70mmol)を加え、懸濁液を室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、DMF 1ml中のtrans−{1−[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン塩酸塩(130mg、0.35mmol)(中間体F)を加えた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(180μL、1.06mmol)及び2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート[TBTU](136mg、0.42mmol)を加え、反応物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 100:0→90:10の勾配)により精製した。所望の化合物を白色の固体(88mg、53%)として得た。MS:m/e=473.3/474.3(M+H+)。
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=487.4/488.3(M+H+)を、実施例1、工程2の一般的方法に従って、trans−{1−[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン塩酸塩(中間体 F)及びcis(4−メトキシ−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステルから調製した。
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=487.4/488.3(M+H+)を、実施例1、工程2に記載された酸塩形成及びアミドカップリングにより、trans−{1−[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン塩酸塩(中間体F)及びtrans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステルから調製した。
rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis(3−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド
trans−{1−[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン塩酸塩(中間体F)(150mg、0.41mmol)、rac−cis−(3−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−酢酸(103mg、0.65mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(210μl、1.22mmol)及び2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート[TBTU](157mg、0.0.49mmol)を、DMF 1mlに溶解し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 100:0→90:10の勾配)により精製した。所望の化合物を白色の固体(123mg、64%)として得た。MS:m/e=473.2/474.1(M+H+)。
rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis(3−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=487.4/488.2(M+H+)を、実施例1、工程2の一般的方法に従って、trans−{1−[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン塩酸塩(実施例A)及びrac−cis(3−メトキシ−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステルから調製した。
rac−trans−N(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis(3−ヒドロキシ−シクロペンチル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=459.5/460.4(M+H+)を、実施例4、工程2の一般的方法に従って、trans−{1−[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン塩酸塩(実施例A)及びrac−cis−(3−ヒドロキシ−シクロペンチル)−酢酸から調製した。
rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans(3−ヒドロキシ−シクロペンチル)−アセトアミド
rac−trans−(3−ヒドロキシ−シクロペンチル)−酢酸メチルエステル(77mg、0.49mmol)を、THF 2ml、メタノール1ml及び水1mlに溶解した。水酸化リチウム一水和物(51mg、1.22mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、水性混合物を、2N HClを用いてpH1に酸性化した。混合物を蒸発乾固し、DMF 1ml中のtrans−{1−[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン塩酸塩(150mg、0.41mmol)(実施例A)を加えた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(350μl、2.03mmol)及び2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート [TBTU](157mg、0.49mmol)を加え、反応物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 100:0→90:10の勾配)により精製した。所望の化合物を白色の固体(114mg、61%)として得た。MS:m/e=459.3/460.2(M+H+)。
rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans(3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド
標記化合物、MS: m/e=473.2/474.1(M+H+)を、実施例7、工程2の一般的方法に従って、trans−{1−[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン塩酸塩(中間体F)及びrac−trans(3−メトキシ−シクロペンチル)−酢酸メチルエステルから調製した。
rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis(3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=473.2/474.1(M+H+)を、実施例7、工程2の一般的方法に従って、trans−{1−[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン塩酸塩(実施例A)及びrac−cis(3−メトキシ−シクロペンチル)−酢酸メチルエステルから調製した。
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1S,3R)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド又はN−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1R,3S)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1R,3S)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド又はN−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1S,3R)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド
2−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、MS: m/e = 515.4/516.4(M+H+)を、実施例7、工程2の一般的方法に従って、trans−{1−[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン塩酸塩(実施例A)及び(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−酢酸エチルエステルから調製した。
trans−2−(4−エトキシ−シクロヘキシル)−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、MS: m/e=501.4/502.4(M+H+)を、実施例1、工程2の一般的方法に従って、trans−{1−[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン塩酸塩(中間体F)及びtrans−(4−エトキシ−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステルから調製した。
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1S,3S)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド又はN−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1R,3R)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1R,3R)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド又はN−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1S,3S)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1R,3R)−3−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド又はN−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1S,3S)−3−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド
注:cis類似体を、実施例5に記載のように主要な化合物として調製した。
rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−[4−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=543.6/544.5(M+H+)を、実施例1、工程2の一般的方法に従って、trans−{1−[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン塩酸塩(中間体F)及び[4−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−シクロヘキシル]−酢酸メチルエステルから調製した。
rac−2−(trans−3−エトキシ−シクロペンチル)−N−trans−(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=487.5/488.4(M+H+)を、実施例1、工程2の一般的方法に従って、trans−{1−[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン塩酸塩(中間体F)及びrac−(trans−3−エトキシ−シクロペンチル)−酢酸メチルエステルから調製した。
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis/trans(3−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=459.4(M+H+)を、実施例1、工程2の一般的方法に従って、trans−{1−[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン塩酸塩(中間体F)及びcis/trans(3−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−酢酸メチルエステルから調製した。
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis/trans(3−メトキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=473.3(M+H+)を、実施例1、工程2の一般的方法に従って、trans−{1−[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン塩酸塩(中間体C)及びcis/trans(3−メトキシメチル−シクロブチル)−酢酸メチルエステルから調製した。
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans(4−メトキシメチル−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=501.3(M+H+)を、実施例1、工程2の一般的方法に従って、trans−{1−[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン塩酸塩(中間体F)及び(4−メトキシメチル−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステルから調製した。純粋なtransジアステレオ異性体を、ジイソプロピルエーテルを使用して結晶化により得た。
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−cis/trans−ヒドロキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=487.5(M+H+)を、実施例4、工程2の一般的方法に従って、trans{1−[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン塩酸塩(中間体F)及び(4−ヒドロキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−酢酸から調製した。
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−trans−ヒドロキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−アセトアミド又はN−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−cis−ヒドロキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−アセトアミド
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−cis−ヒドロキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−アセトアミド又はN−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−trans−ヒドロキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−アセトアミド
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans(3−メトキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis(3−メトキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド
2−trans(4−アセチルアミノ−シクロヘキシル)−N−trans−(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=514.3(M+H+)を、実施例7、工程2の一般的方法に従って、trans−{1−[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン塩酸塩(中間体F)及びtrans−(4−アセチルアミノ−シクロヘキシル)−酢酸エチルエステルから調製した。
rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(3−メトキシメチル−シクロペンチル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=487.4(M+H+)を、実施例1、工程2の一般的方法に従って、trans−{1−[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン塩酸塩(中間体F)及びrac−(3−メトキシメチル−シクロペンチル)−酢酸メチルエステルから調製した。
rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−プロピオンアミド
標記化合物、MS:m/e=501.0/502.2(M+H+)を、実施例1、工程2の一般的方法に従って、trans−{1−[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン塩酸塩(実施例A)及びrac−3−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−プロピオン酸メチルエステルから調製した。
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を、常法により製造することができる:
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる:
注射液は下記の組成を有することができる:
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を、常法により製造することができる:
下記の成分を含有するサッシェを、常法により製造することができる:
Claims (12)
- 式(I):
{式中、
R1は、
であり、
Aは、場合によりシアノ、ハロ、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル及びC1−6−アルコキシからなる群より選択される1〜5個の置換基によって置換されている、アリール又は5〜6員のヘテロアリールであり、
mは、1、2又は3であり、
nは、1、2、3、4又は5であり、
oは、0、1又は2であり、
R2は、水素、ヒドロキシル、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル及びC1−6−アルコキシからなる群より選択され、
R3は、水素(ただし、R2は水素でないこととする);
ヒドロキシル;
C1−6−アルキル;
C1−6−ハロアルキル;
C1−6−ハロアルコキシ;
オキソ;
−NH(CO)−C1−6−アルキル;
−O−C1−6−アルキル;
−O−C3−7−シクロアルキル;及び
−O−(3〜7員のヘテロシクロアルキル)
からなる群より選択される}で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。 - R2が、H又はメチルであり、
R3が、ヒドロキシル又はC1−6−アルコキシであり、R2及び−(CH2)o−R3が同じシクロアルキルの炭素原子に結合している、請求項2記載の式(Ia)の化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。 - oが0である、請求項4記載の式(Ib)の化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。
- 以下:
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis/trans(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド、
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド、
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド、
rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis(3−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド、
rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis(3−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド、
rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis(3−ヒドロキシ−シクロペンチル)−アセトアミド、
rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans(3−ヒドロキシ−シクロペンチル)−アセトアミド、
rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans(3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド、
rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis(3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド、
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1S,3R)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド又はN−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1R,3S)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド、
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1R,3S)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド又はN−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1S,3R)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド、
trans−2−(4−エトキシ−シクロヘキシル)−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド、
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1S,3S)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド又はN−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1R,3R)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド、
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1R,3R)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド又はN−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1S,3S)−3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド、
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1R,3R)−3−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド又はN−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((1S,3S)−3−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド、
rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−[4−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アセトアミド、
rac−2−(trans−3−エトキシ−シクロペンチル)−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド、
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis/trans(3−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド、
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis/trans(3−メトキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド、
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans(4−メトキシメチル−シクロヘキシル)−アセトアミド、
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−cis/trans−ヒドロキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−アセトアミド、
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−trans−ヒドロキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−アセトアミド又はN−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−cis−ヒドロキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−アセトアミド、
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−cis−ヒドロキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−アセトアミド又はN−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−trans−ヒドロキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−アセトアミド、
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans(3−メトキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド、
N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−cis(3−メトキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド、
2−trans(4−アセチルアミノ−シクロヘキシル)−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド、
rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(3−メトキシメチル−シクロペンチル)−アセトアミド、及び
rac−N−trans(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−プロピオンアミド
からなる群より選択される、請求項1記載の式(I)の化合物。 - 2−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−N−trans−(4−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミドである、化合物。
- 認識障害、薬物中毒、うつ、不安症、薬物依存、認知症、記憶障害;統合失調症、統合失調感情性障害、双極性障害、躁病、精神病性うつを含む精神障害;ならびに妄想性障害及び妄想を含む精神病の治療及び/又は予防のための、請求項1〜4のいずれか一項記載の1つ以上の化合物、及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬。
- 認識障害、薬物中毒、うつ、不安症、薬物依存、認知症、記憶障害;統合失調症、統合失調感情性障害、双極性障害、躁病、精神病性うつを含む精神障害;ならびに妄想性障害及び妄想を含む精神病の治療又は予防に使用するための、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物、及び薬学的に許容しうる塩。
- 認識障害、薬物中毒、うつ、不安症、薬物依存、認知症、記憶障害;統合失調症、統合失調感情性障害、双極性障害、躁病、精神病性うつを含む精神障害;ならびに妄想性障害及び妄想を含む精神病の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物、及び薬学的に許容しうる塩の使用。
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