MX2013008420A - Compuestos novedosos de benzodioxol piperidina. - Google Patents

Compuestos novedosos de benzodioxol piperidina.

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Abstract

La presente invención está relacionada con nuevos moduladores dobles de los receptores 5-HT2A y D3 de la fórmula (I) en donde n, Y, R1, R2, R3 y R4 son como se describieron aquí, así como a las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Adicionalmente la presente invención está relacionada con la fabricación de los compuestos de la fórmula (I), las composiciones farmacéuticas que los comprenden y su uso como medicamentos.

Description

COMPUESTOS NOVEDOSOS DE BENZODIOXOL PIPERIDINA Descripción de la Invención La presente invención está relacionada con moduladores dobles de los receptores 5-HT2¾ y D3, con su fabricación, con las composiciones farmacéuticas que los comprenden y con su uso como medicamentos.
En particular, la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) en donde R1, R2, R3, R4, n e Y son cpmo se describieron aquí, y a las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen afinidad y selectividad elevadas hacia los receptores tanto de dopamina D3 como de serotonina 5-HT2¾ y son efectivos, solos o en combinación con otros fármacos, en el tratamiento o prevención de los trastornos psicóticos, asi como otras enfermedades tales como la depresión, ansiedad, adicción a las drogas, Ref.242027 trastornos de hiperactividad con déficit de atención, demencia y alteración de la memoria, mientras que exhiben un menor número de efectos secundarios asociados. Los trastornos psicóticos abarcan una variedad de enfermedades, las cuales incluyen la esquizofrenia, síntomas positivos, negativos, y/o cognitivos asociados con la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos , enfermedad bipolar, manías, depresiones psicóticas, y otras psicosis que involucran la paranoia y los delirios.
En particular la esquizofrenia está caracterizada por una sintomatología compleja incluyendo síntomas positivos (es decir desilusiones y alucinaciones), y síntomas negativos (es decir anhedonia, fluidez restringida y productividad de pensamiento y habla) . Además, ahora es bien reconocido que la alteración cognitiva es la tercera categoría de diagnóstico principal de la esquizofrenia, caracterizada por pérdida ¦ en la memoria de trabajo así como otros déficits. Otros síntomas incluyen la agresividad, la depresión y la ansiedad (Stahl, S. M. , Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications (2000) 2/a. edición, Cambridge University Press, Cambridge, RU) .
La dopamina, un neurotransmisor de la catecolamina principal, está involucrada en la regulación de una variedad de funciones que incluyen las emociones, el conocimiento, las funciones motoras, y el reforzamiento positivo. . .Las actividades biológicas de la dopamina son mediadas por medio de los receptores unidos a la proteina G (GPCRs) y en los seres humanos, se han identificado cinco diferentes receptores de dopamina D1-D5, en donde los receptores semejantes a D2 (D2, D3 y D4) , se unen a la proteina G GaI. El receptor de dopamina D3 es expresado aún más altamente en el núcleo accumbens y está propuesto para regular la ruta mesolímbica que consiste de las proyecciones neuronales desde el área tegmental ventral, el hipocampo y la amígdala hasta el núcleo accumbes, que se proyecta hasta las cortezas prefrontal y cingulada así como varios núcleos talámicos. El circuito límbico se piensa que va a ser importante para el comportamiento emocional y por consiguiente los antagonistas del receptor D3 están propuestos para modular los síntomas psicóticos tales como las alucinaciones, desilusiones, y trastornos del pensamiento (Joyce J. N. , Millan M. J. , Drug Discovery Today (2005) 10:917-925). Además, se ha reportado que los pacientes esquizofrénicos sin tratamiento previo; con un fármaco, muestran niveles alterados de la expresión del receptor D3 (Gurevich E. V. et al., Aren. Gen. Psychiatry (1997) 54, 225-232) y la liberación de dopamina (Laruelle M. , Presentation at Instituí de Recherches Internatioña'les Servier Workshop on Schizophrenia : Pathological Bases and Mechanisms of Antipsychotic Action, Chicago, IL, 2000), indicando que una homeostasis alterada de la dopamina desempeña un papel importante en la etiología de los síntomas esquizofrénicos.
El neurotransmisor de serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) está implicado en varias condiciones psiquiátricas incluyendo la esquizofrenia (Kandel E. R. et al. (eds.), Principies of Neural Science (2000) 3/a edición, Appleton & Lange, Norwalk, CT) . El involucramiento de la serotonina en los trastornos psicóticos es sugerida por los estudios múltiples que incluyen el tratamiento en los seres humanos con el ácido lisérgico de un fármaco psicotrópico (LSD; un agonista de la serotonina) que puede inducir síntomas semejantes a la esquizof enia semejantes a las alucinaciones {Leikin J. B. et al., Med. Toxicol. Adverse Drug Exp. (1989) 4:324-350). Además, la distribución alterada en el cerebro de los receptores de serotonina así como un tono serotonérgico alterado, han sido detectados en los pacientes con esquizofrenia (Harrison P. J. , Br. J. Psychiatry Suppl. (1999) 38:12-22).
En los mamíferos, la serotonina ejerce sus actividades biológicas por medio de una familia de GPCRs de 14 5-HT. El receptor de 5-HT2A es expresado aún, .más prominentemente en la corteza prefrontal y a niveles inferiores en los ganglios básales y el hipocampo en. el cerebro humano, y es unido predominantemente a la proteína G Gaq. Los estudios de los enlaces genéticos de un polimorfo de 5-HT2A a la esquizofrenia (Spurlock G. et al., Mol. Psychiatry (1998) 3:42-49), asi como a la capacidad de respuesta a los fármacos anti-psicóticos (Arranz, M. J. et al., Lancet (2000) 355:1615-1616), sugiere además un papel para el receptor de 5-HT2A tanto en el tratamiento como en la patología de la psicosis. Además, la neurotransmisión dopaminérgica parece que va a ser bajo la regulación aferente del receptor de 5-HT2A (Porras G. et al., Neuropsychopharmacology (2002) 26:311-324). Todos los antagonistas del receptor de ,5-HT2A están propuestos para que sean adecuados para el tratamiento de los trastornos asociados con los sistemas dopaminérgicos disfuncionales. Además, el antagonismo del receptor de 5-HT2A ha sido reconocido como benéfico para el tratamiento de la psicosis (de Angelis L., Curr. Opin. Investig. Drugs (2002) 3:106-112).
Los receptores de D3 y de 5-HT2A además de · los trastornos psicóticos mencionados son reportados además que van a ser enlazados a las otras psicosis incluyendo ' la paranoia y los delirios (Reavill C. et al., JPET. (2000) 294:1154-1165; Harrison P. J. , Br. J Psychiatry Suppl . (1999) 38:12-22), con la dependencia, el abuso y el retiro de las drogas (Vorel S. R. et al., J. Neurosci. (2002) 22 : 9595-9603; Campos A. C. et al., Soc. Neurosci. Abstr., (2003) 322:8; Ashby C. R. et al., Synapse (2003) 48: 154-156) , trastornos de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) (Retz W. et al., J. Neural. Transm. (2003) 110: 531-572; Levitan R. D. et al., J. Affective Disorder (2002) 71:229-233), así como con la ansiedad y la depresión (Reavill C. et al., JPET (2000) 294:1154-1165; Drescher K. et al. ñm. Soc. Neurosci. (2002) 894: 6) .
Las medicaciones utilizadas comúnmente para tratar la esquizofrenia, las manías bipolares y otras psicosis, incluyendo tanto típicas (con preferencia D2/D3) o las atípicas más recientes, que exhiben polifarmacología con interacción en receptores múltiples (por ejemplo, Di, D2, D3, D4, 5-HTiA, 5-HT2A, 5-HT20 Hi, Mi, M2, M4, etc.) (Roth B. L. et al., Nat. Rev. Drug Dlscov. (2004) 3:353-359) . Estos antipsicóticos , aunque relativamente exitosos (algunos pacientes exhiben resistencia al tratamiento) en el tratamiento de los síntomas positivos de la esquizofrenia, son menos efectivos en el tratamiento de los síntomas negativos, los déficts cognitivos, y la depresión y ansiedad asociadas, la totalidad de las cuales conduce a una calidad de vida reducida el paciente y a problemas socioeconómicos. Además, el cumplimiento del paciente está comprometido por los efectos secundarios frecuentes tales como ganancia de peso, síntomas extrapiramidales (EPS, por sus siglas, en inglés), y efectos cardiovasculares (Lieberman J. A. et al., N. Engl. J Med. (2005) 353 : 1209-1223) . :, ; En la presente invención, los compuestos con afinidad elevada y selectividad mejorada hacia los receptores de D3 y 5-HT2A son descritos y son propuestos para tratar la psicosis y otras enfermedades, con un número más pequeño de efectos secundarios asociados. Los compuestos de la invención son moduladores dobles de los receptores 5-HT2A y D3 y son selectivos en el receptor D2.
El tratamiento con un fármaco antipsicótico frecuentemente ha sido complicado por serios efectos secundarios del antagonismo de D2 de amplia dispersión, notablemente un síndrome extrapiramidal o parkinsoniano provocado por el antagonismo de la proyección dopaminérgica desde la sustantia nigra hasta el cuerpo estriado. El bloqueo del receptor D2 induce la catalepsia y ha sido asociada con efectos negativos contra el conocimiento. También el bloqueo preferencial de los receptores D3 contra D2, conserva y/o mejora la función del- conocimiento, e incrementa '¦ ;la transmisión colinérgica frontocortical . (Joyce J. N. , Millan M. J., Drug Discovery Today (2005) 10: 917-925, Moore N. A. et al., European Journal of Pharmacology (1993) 237:1-7; Barth V. N. , Typical and atypical antipsychotics : Relationships between rat in vivo dopamine D(2) receptor occupancy assessed using LC/MS and changes in neurochemistry and catalepsy. Dissertation Indiana University (2006); Millan M. J. et al., Fr . Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2008) 324:1212-1226; Wiecki T. V. et al., Psychopharmacóldgy (2009) 204:265-277).
Los agentes antipsicóticos típicos en el mercado de nuestros días exhiben antagonismo de D2/ y la mayoría tienen efectos secundarios extrapiramidales (EPS) , tales como el seudoparkinsonismo y la discinesia tardía (Howard H. R. , Seeger T. F. , Annual Reports in Medicinal Chemistry (1993) 28:39). Se ha mostrado por experimentos de aglutinación selectivos que los receptores D2 están más concentrados en las regiones estriatales del cerebro, las cuales son responsables del control locomotor en las regiones límbicas que son responsables de los procesos del pensamiento. Los receptores D3 están más concentrados en la región límbica que en las regiones estriatales. Por lo tanto se cree que los ligandos D3 selectivos pueden aliviar los síntomas de la esquizofrenia sin provocar la EPS asociada con el bloqueo de los receptores D2 (Gackenheimer S. L. et al . , J. Pharmacol. Exp. Ther. (1995) 274:1558, Belliotti T. R. , Bioorg. Med. Chem. Lett. (1997) 7:2403).
A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados aquí tienen el' mismo significado que el entendido comúnmente por una persona con experiencia ordinaria en el arte al cual pertenece esta invención. Aunque los métodos y materiales semejantes o equivalentes a aquellos descritos aquí pueden ser utilizados en la práctica o prueba de la invención, los métodos y materiales adecuados son descritos posteriormente.
Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes, y otras referencias mencionadas aquí son incorporadas para referencia en su totalidad.
La nomenclatura utilizada en esta solicitud está basada en la nomenclatura sistemática IUPAC a menos que se indique de otra manera.
Cualquier valencia abierta que aparezca sobre un átomo de carbono, oxigeno, azufre o nitrógeno en las estructuras de aquí, indica la presencia de un hidrógeno, a menos que se indique de otra manera.
Las definiciones descritas aqui aplican sin importar si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación. Está contemplado que las definiciones descritas aqui puedan ser anexadas para formar combinaciones relevantes químicamente, tales como por ejemplo "heterocicloalquí 1-arilo", "haloalquil-heteroarilo" , o "aril-alquil-heterocicloalquilo", o "alcoxi-alquilo" . El último elemento de la combinación es un radical que está sustituido por otros elementos de la combinación en el orden inverso.
El término "sustituyente" denota un átomo o un grupo de átomos que reemplazan un átomo de hidrógeno sobre la molécula original.
El término "compuesto (s) de esta invención" y "compuesto ( s ) de la presente invención" se refiere a los compuestos de la fórmula (I) y los estereoisómeros, tautómeros, solvatos, y sales (por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos.
Se apreciará que los compuestos' de la presente invención pueden ser derivados en los grupos funcionales para proporcionar derivados que sean capaces de retroconversión al compuesto original in vivo. Los derivados lábiles metabólicamente y aceptables fisiológicamente, los cuales son capaces de producir los compuestos originales de la presente invención in vivo también están dentro del alcance de esta invención .
El término "ésteres farmacéuticamente aceptables" denota los derivados de los compuestos de la presente invención, en los cuales un grupo carboxi ha sido convertido a un éster, en donde grupo carboxi significa -C(0)0-. Los ésteres de metilo, etilo, metoximetilo, metiltiometilo^ y pivaloiloximetilo son ejemplos de tales ésteres adecuados. El término "ésteres farmacéuticamente aceptables" abarca adémás los derivados de los compuestos de la presente invención en los cuales los grupos hidroxi han sido convertidos a los ésteres correspondientes con ácidos orgánicos o inorgánicos tales como el ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ; ácido metanosulfónico, o ácido p-toluenosulfónico, y los cuáles no son tóxicos para los organismos vivientes.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" denota las sales que no son indeseables biológicamente o de otra manera. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición tanto ácida como básica.
El término "sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable" denota aquellas sales farmacéuticamente aceptables formadas con ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbónico, ácido fosfórico, y los ácidos orgánicos seleccionados de las clases alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, aralifáticas, heterocíclicas, carbocíclicas , y sulfónicas de los ácidos orgánicos tales como el ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido maleico, ácido maloneicb, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido glutámico, ácido antranílico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido embónico, ácido fenilacético, ; ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácidot !" "p-toluenosulfónico, y ácido salicílico.
El término "sal de adición básica farmacéuticamente aceptable" denota aquellas sales farmacéuticamente aceptables con una base orgánica o inorgánica. Los ejemplos de las bases inorgánicas aceptables incluyen las sales de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, y aluminio. Las sales derivadas de las bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de las aminas primarias, secundarias, y terciarias, las aminas sustituidas incluyendo las aminas sustituidas que están presentes de manera natural, las aminas cíclicas y las resinas de intercambio iónico básicas, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina , etanolamina, 2-dietilaminoetanol, trimetamina , diciclohexilamina , lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaina, etilenodiamina , glucosamina, metilglucamina , teobromina, purinas, piperizina, piperidina, N-etilpiperidina , y resinas de poliamina.
Las definiciones y convenciones estereoquímicas utilizadas aquí siguen generalmente a S. P. Parker, Ed. , McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-'Hill Book Company, New York; y Eliel, E. y Wilen, S. , "Stereochemistry of Organic Compounds ", John Wiley & Sons, Inc. , New York, 1994. En la descripción de un compuesto activo ópticamente, los prefijos D y L, o R y S,, son utilizados para denotar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su(s) centro (s) quiral (es ). ,' ; Los sustituyentes fijados al centro quiral bajo considerá'ció'n " son clasificados de acuerdo con la regla de la secuencia de Cahn, Ingold y Prelog. (Cahn et al. Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511). Los prefijos D y L o ( + ) o (-) son empleados para designar el signo de rotación de la luz polarizada por el plano por el compuesto, con (-) o L que designa que el compuesto es levorrotatorio . Un compuesto que tiene como prefijo una (+) o D es dextrorrotatorio .
El término "estereoisómero" denota un compuesto que posee conectividad molecular idéntica y multiplicidad de enlaces, pero que difiere en el arreglo de sus átomos en el espacio .
El término "raceraato" o "mezcla racémica" se refiere a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas , desprovistas de actividad óptica.
El término "configuración trans" denota la configuración dentro de una molécula, en donde un par" .de sustituyentes está fijado sobre los lados opuestos de un grupo estereoisomérico .
El término "grupo protector" denota el grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo en un compuesto multifuncional de tal modo que una reacción química pueda ser llevada a cabo selectivamente en otro sitio reactivo no protegido en el significado asociado convencionalmente en la química sintética. Los grupos protectores pueden ';,s,er removidos en el punto apropiado. Los grupos protectores ejemplares son los grupos protectores de amino, los grupos protectores de carboxi o los grupos protectores de hidroxi.
El término "grupo protector de amino" denota los grupos propuestos para proteger un grupo amino e incluyen bencilo, benciloxicarbonilo (carbobenciloxi, CBZ), Fmoc (9-fluorenilmetoxicarbonilo) , p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo (BOC) , y trifluoroacetilo . Los ejemplos adicionales de estos grupos son encontrados en T. ?. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2/a ed, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, capítulo 7; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed. , Plenum Press, New York, NY, 1973, capítulo 5, y T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981.
El término "grupo de amino protegido" se refiere' a un grupo amino sustituido por grupos protectores de amino.
El término "desprotección" o "desproteger" denota un proceso por el cual un grupo protector es removido después que la reacción selectiva es complementada. Los reactivos de desprotección incluyen los ácidos, bases, o hidrógeno, en particular carbonatos de potasio o sodio, hidróxido de litio en soluciones alcohólicas, zinc en metanol, ácido acético, ácido trifluoroacético, catalizadores de ¦ paladio.,„ ; o tribromuro de boro.
El término "halo", "halógeno", y "haluro" son utilizados intercambiablemente aquí y denotan fluoro, cloro, bromo, o yodo. Los halo particulares son fluoro y cloro.
El término "alquilo" denota un grupo de hidrocarburos saturados, lineales o ramificados, monovalentes, de 1 a 12 átomos de carbono, en particular de 1 a 7 átomos de carbono, más particularmente de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, o tere-butilo. Los alquilos particulares son metilo, etilo, isopropilo, iso-butilo o sec-butilo .
El término "alcoxi" denota un grupo de la fórmula -O-R' , en donde R' es un grupo alquilo. Los ejemplos de las porciones de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi, y terc-butoxi. El alcoxi particular es el metoxi y etoxi, aún más particularmente metoxi.
El término "haloalquilo" denota un grupo alquilo en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo ha sido reemplazado por los mismos átomos de halógeno o unos diferentes, particularmente átomos de fluoro. Los ejemplos de haloalquilo incluyen monofluoro, difluoro' o trifluoro-metilo, etilo o propilo, por ejemplo 3,3,3-trifluoropropilo, 2-fluoroetilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, flurometilo, o trifluorometilo . El término "perhaloalquilo" denota un grupo alquilo en donde todos los átomos de hidrógeno del grupo alquilo han sido reemplazados por los mismos átomos de halógeno o unos diferentes. Los haloalquilos particulares son el trifluorometilo y el 2,2,2-trifluoroetilo .
El término "haloalcoxi" denota un grupo alcoxi en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi ha sido reemplazado por los mismos átomos de halógeno o unos diferentes, particularmente átomos de fluoro. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen monofluoro, difluoro o trifluoro-metoxi, etoxi o propoxi, por ejemplo 3,3,3-trifluoropropoxi , 2-fluroetoxi, 2 , 2 , 2-trifluroetoxi , fluorometoxi , o trifluorometoxi . El término "perhaloalcoxi" denota un grupo alcoxi en donde todos los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi han sido reemplazados por los mismos átomos de halógeno o unos diferentes.
El término "cicloalquilo" denota un grupo 'de hidrocarburos monociclicos o biciclicos, saturados, monovalentes, de 3 a 10 átomos de carbono, particularmente un grupo de hidrocarburos monociclicos, saturados, monovalentes, de 3 a 8 átomos de carbono del anillo. Biciclico significa que consiste de dos carbociclos saturados que tienen uno o más átomos de carbono en común. Los grupos de cicloalquilo particulares son monociclicos. Los ejemplos de cicloalquilo monocíclico son ciclopropilo, ciclobutánilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo . Los ejemplos para el cicloalquilo biciclico son biciclo [2.2.1 ] heptanilo, o biciclo [2.2.2 ] octanilo . Los cicloalquilos particulares son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo, más preferentemente el ciclopropilo y ciclohexilo.
El término "cicloalquilalquilo" denota un grupo alquilo en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo está reemplazado por un grupo cicloalquilo . Los ejemplos del cicloalquilalquilo incluyen ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilpropilo y ciclopent ilbut ilo .
El término "heterocicloalquilo" denota un sistema de anillo mono o biciclico, saturado o parcialmente insaturado, monovalente, de 4 a 9 átomos del anillo, que comprende 1, 2, o 3 heteroátomos del anillo seleccionados de N, O y S, los átomos del anillo restantes son carbonos. Biciclico significa que consiste de dos ciclos que tiene dos átomos del anillo en común, es decir el puente que separa' los dos anillos es ya sea un solo enlace o una cadena de uno o dos átomos del anillo. Los ejemplos para , .el heterocicloalquilo saturado, monociclico son azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidro-tienilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, tetrahidrópiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperazinilo, morfolinilo, t iomorfolinilo, 1 , 1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo, azepanilo, diazepanilo, homopiperazinilo, o oxazepanilo. Los ejemplos de heterocicloalquilo saturado, bicíclico son 8-azabiciclo [ 3.2.1 ] octilo, quinuclidinilo, 8-oxa-3-aza-biciclo [ 3.2.1 ] octilo, 9-aza-biciclo [3.3.1] nonilo, 3-oxa-9-aza-biciclo [ 3.3.1 ] nonilo, o 3-tia-9-aza-biciclo [ 3.3.1 ] nonilo . Los ejemplos para el heterocicloalquilo insaturado parcialmente son dihidrofurilo, imidazolinilo, dihidro-oxazolilo, tetrahidropiridinilo, o dihidropiranilo . Los heterocicloalquilos particulares son oxetanilo, tetrahidrofuranilo, . tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, y dioxanilo. El heterocicloalquilo más particularmente preferido son el tetrahidropiranilo y dioxanilo.
El término "aromático" denota la idea convencional de la aromaticidad como se definió en la literatura, en particular en IUPAC - Compendium of Chemical Terminoogy, 2/a, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds) . Blackwell Scientific Publications , Oxford (1997).
El término "arilo" denota un sistema de anillo mono o bicíclico, carbociclico, aromático, monovalente, : que comprende 6 a 10 átomos del anillo de carbono. Los ejemplos de las porciones de arilo incluyen fenilo y naftilo. El arilo preferido particularmente es el fenilo.
El término "heteroarilo" denota un sistema^ ; de anillo mono o bicíclico, heterocíclico, aromático, monovalente, de 5 a 12 átomos del anillo, que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de 0, N, y S, los átomos del anillo restantes son carbonos. Los ejemplos de las porciones de heteroarilo incluyen pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, · azepinilo, diazepinilo, isoxazolilo, benzofuranilo, isotiazolilo, benzotienilo, indolilo, isoindolilo, isobenzofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, o quinoxalinilo . Los heteroarilos particulares son isoxazolilo, imidazolilo, piridinilo, 2,3-dihidro-indolilo, 2-benzo [ 1 , 3 ] dioxolilo, quinolinilo, cromanilo, y 2, 3-dihidrobenzo [1, 4 ] dioxinilo, ' 'más particularmente isoxazolilo.
El término "oxo" denota un átomo de oxigeno divalente =0.
El término "ingrediente farmacéutico activo" p (o "API, por sus siglas en inglés") denota el compuesto en una composición farmacéutica que tiene una actividad biológica particular.
El término "farmacéuticamente aceptable" denota un atributo de un material que es útil en la preparación dé una composición farmacéutica que es qeneralmente seguro, no tóxico, y no es indeseable ni biológicamente ni de otra manera y es aceptable para uso farmacéutico veterinario asi como humano.
El término "excipiente farmacéuticamente aceptable" denota cualquier ingrediente que no tiene actividad terapéutica y que no es tóxico tales como los desintegradores, aglutinantes, rellenadores , solventes, amortiguadores, agentes que proporcionan tonicidad, estabilizadores, antioxidantes, agentes tensioactivos o lubricantes utilizados en la formulación de los productos farmacéuticos .
El término "composición farmacéutica" (o "composición") denota una mezcla o solución que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un ingrediente farmacéutico activo junto con los excipientes farmacéuticamente aceptables que van a ser administrados a un mamífero, por ejemplo un ser humano que tenga la necesidad del mismo.
El término "concentración inhibidora semi-máxima" (IC50) denota la concentración de un compuesto particular requerido para obtener 50 % de inhibición de un proceso biológico in vitro. Los valores de IC50 pueden ser convertidos logarítmicamente a valores pIC50 (-log ICSO), en el cual los valores más elevados indican una potencia exponencialmente más grande. El valor de IC50 no es un valor absoluto sino que depende de las condiciones experimentales, por ejemplo de las concentraciones empleadas. El valor de IC50 puede ser convertido a una constante de inhibición absoluta (Ki) utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff (Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099) .
El término "constante de disociación" (Kd) denota la propensión de un complejo (por ejemplo entre un ligando y un receptor) a disociarse reversiblemente bajo condiciones de equilibrio.
El término "constante de inhibición" (Ki) denota una afinidad de aglutinación absoluta de un inhibidor particular a un receptor. La misma es medida utilizando ensayos de aglutinación de competición y es igual a la concentración en donde el inhibidor particular podría ocupar 50 % de los receptores si ningún ligando de competición (por ejemplo un radioligando) estuviera presente. Los valores' de Ki pueden ser convertidos logarítmicamente a valores de pKi (-log Ki) , en los cuales los valores más elevados indican una potencia exponencialmente más grande.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" denota una cantidad de un compuesto de¦ la presente invención el cual, cuando es administrado a un sujeto, (i) .trata o previene la enfermedad, condición o trastorno particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de' la enfermedad, condición, o trastorno particular, o (iii) previene o retarda el inicio de uno o más síntomas de la enfermedad, condición o trastorno particular descrito aquí. La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo del compuesto, el estado de la enfermedad que es tratada, la severidad o la enfermedad tratada, la edad y la salud relativa del sujeto, la ruta y la forma de administración, el juicio que proporciona la atención o el especialista médico veterinario, y otros factores.
El término "tratar" o "tratamiento" de un estado de* enfermedad incluye (1) prevenir el estado de la enfermedad, es decir provocar que los síntomas clínicos del estado de la enfermedad no se desarrollen en un sujeto que puede estar expuesto a, o predispuesto al estado de la enfermedad, pero que todavía no experimenta o exhibe los síntomas del estado de la enfermedad, (2) inhibir el estado de la enfermedad,1 es decir, detener el desarrollo del estado de la enfermedad o sus síntomas clínicos, o (3) aliviar el estado de la enfermedad, es decir, provocar la regresión temporal: o permanente del estado de la enfermedad o sus síntómas clínicos.
El término "sujeto" denota un vertebrado;. · En ciertas modalidades, el vertebrado es un mamífero. Los mamíferos incluyen los seres humanos, los primates no humanos tales como los chimpancés y otros simios y especies de monos, animales de granja tales como ganado vacuno, caballos, ovejas, cabras, y cerdos, animales domésticos tales como conejos, perros, y gatos, animales de laboratorio incluyendo roedores, ratas, ratones, y conejillos de indias. En ciertas modalidades, un mamífero es un ser humano. El término sujeto no denota una edad o sexo particular.
Con mayor detalle, la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) en donde n es 0, 1, 2 o 3; ¦· ·.. ¦ Y es -C (O) - o -S (O) 2-; R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -NR7R8, -C(0)-NR7R8, o -S(0)2-R9, en donde alquilo, haloalquilo, y alcoxi están sustituidos opcionalmente por uno, dos o tres R5 independientes; y en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo están sustituidos opcionalmente por uno, dos, o tres R6 independientes; R2, R3, R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi o haloalcoxi; R5 es ciano, hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo están sustituidos opcionalmente por uno, dos o tres R6 independientes; R6 es halógeno, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, oxo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo; R7, R8 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, o heteroarilo; en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo,1 y heteroarilo están sustituidos opcionalmente por uno, dos o tres R10 independientes; R9 es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, o -NR7R8; ; · en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo están sustituidos opcionalmente por uno, dos o tres R11 independientes; R10 es halógeno, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, u oxo; R11 es halógeno, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, u oxo; y las sales y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos .
Las modalidades particulares de la presente invención son los compuestos de la fórmula (I) y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables y los ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Además, se va a entender que cada modalidad que se refiere a un residuo especifico, n, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 o R8 como se describió aquí puede ser combinado con cualquier otra modalidad que se refiere a otro residuo n, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 o R8 como se describió s aquí .
En una modalidad, la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) en donde n es 0, 1, 2 o 3; Y es -C (O) - o -S (0)2-; R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -NR7R8, -C(0)-NR7R8, o -S(0)2-R9, en donde alquilo, haloalquilo, y alcoxi están sustituidos opcionalmente por uno, dos o tres1 : R5 independientes; y en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo están sustituidos opcionalmente por uno, dos, o tres R6 independientes; R2, R3, R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi o haloalcoxi ; R5 es ciano, hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo están sustituidos opcionalmente por uno, dos o tres R6 independientes ; R6 es halógeno, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, oxo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo; R7, R8 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, o heteroarilo; ¦¦·· R9 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, o heteroarilo; y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos .
En una modalidad, la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) en donde n es O, 1, 2 o 3; Y es -C (O) - o -S (O) 2-; R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -NR7R8, -C(0)-NR7R8, o -S(0)2-R9, en donde alquilo, haloalquilo, y alcoxi están sustituidos opcionalmente por uno, dos o tres R5 independientes; y en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo están sustituidos opcionalmente por uno, dos, o tres R6 independientes ; R2, R3, R4 son hidrógeno; R5 es hidroxi, o alcoxi; R6 es halógeno, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, oxo, o heterocicloalquilo; - ¦ R7, RB son independientemente hidrógeno, alquilo, o arilo; en donde arilo está sustituido opcionalmente por un halógeno.
R9 es alquilo, heterocicloalquilo, ¦ ar lo,-heteroarilo, o -NR7R8, en donde heterocicloarilo, arilo y heteroarilo están sustituido opcionalmente por un halógeno o alquilo; y las sales y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Una modalidad particular de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) en donde los dos sustituyentes opuestos en la porción ciclohexilo central del soporte molecular, el residuo de amidilo y el residuo de piperidinil-etilo, están orientados en la configuración trans .
Una modalidad particular de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (?') en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definieron' aquí .
Una modalidad particular de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I'') en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definieron aqui .
En una modalidad particular del compuesto de la fórmula (I) , n es 0.
En una modalidad particular del compuesto de la fórmula (I) , n es 1.
En una modalidad particular del compuesto de la fórmula (I) , n es 2.
En una modalidad particular del compuesto de la fórmula (I) , n es 3.
En una modalidad particular del compuesto de la fórmula (I) , Y es -C(O)-.
En una modalidad particular del compuesto de la fórmula (I) , Y es -S(0)2-.
En una modalidad particular del compuesto de la fórmula (I) , R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, haloalquilo , hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -NRR8, -C(0)-NR7R8, o -S(0)2—R9, en donde alquilo, haloalquilo, y alcoxi están sustituidos opcionalmente por uno, dos o tres R5 independientes; y en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo están sustituidos opcionalmente por uno, dos, o tres R6 independientes.
En una modalidad particular del compuesto de la fórmula (I), R1 es alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo; en donde alquilo, y alcoxi están sustituidos opcionalmente por uno, dos o tres R5 independientes; y en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo están sustituidos opcionalmente por uno, dos, o tres R6 independientes.
En una modalidad particular del compuesto de la fórmula (I), R1 es hidrógeno, fluoro, ciano, etilo, hidroxi-etilo, metoxi-et ilo, isopropilo, hidroxi-isopropilo, isobutilo, hidroxi-isobutilo , sec-butilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, hidroxi-trifluoroetilo, hidroxi, metoxi, etoxi, ciclopropilo, difluoro-ciclopropilo, trifluorometil-ciclopropilo, hidroxi-ciclopropilo, ciclobutilo, cloro-ciclobutilo, hidroxi-ciclobutilo, ciclopentilo , metoxi-ciclopentilo, ciclohexilo, hidroxi-ciclohexilo, metoxi-ciclohexilo, oxetanilo, metil-oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, dioxo-tetrahidrotiofenilo , tetrahidropiranilo, hidroxi-tetrahidropiranilo, piperazinilo, piperidinilo, dioxanilo, fenilo, fluoro-fenilo, clorofenilo, ciano-fenilO , morfolinil-fenilo, isoxazolilo, metil-isoxazolilo, piridinilo, metilpiridinilo, 2 , 3-dihidro-indolilo, 2-benzo [ 1 , 3 ] dioxolilo , quinolinilo, cromanilo, 2,3-dihidrobenzo [ 1 , 4 ] dioxinilo, dimet ilamina , clorofenilamina, metil-sulfonilo , morfolinilsulfonilo, fenil-sulfonilo, fluorofenil-sulfonilo, metilimidazolil-sulfonilo,' ' o dimetilaminosulfonilo .
En una modalidad particular del compuesto' dé ;la fórmula (I), R1 es metoxi-etilo, isopropilo, hidroxi- isopropilo, hidroxi-isobutilo, metoxi, ciclopropilo, hidroxi-ciclopropilo, hidroxi-ciclohexilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, fenilo, o metil-isoxazolilo .
En una modalidad particular del compuesto de la fórmula (I), R2 es hidrógeno.
En una modalidad particular del compuesto de la fórmula (I), R3 es hidrógeno.
En una modalidad particular del compuesto de la fórmula (I), R4 es hidrógeno.
En una modalidad particular del compuesto de la fórmula (I), R5 es hidroxi o alcoxi.
En una modalidad particular del compuesto de la fórmula (I), R5 es hidroxi o metoxi.
En una modalidad particular del compuesto de la fórmula (I), R6 es halógeno, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, oxo, o heterocicloalquilo.
En una modalidad particular del compuesto de la fórmula (I), R6 es fluoro, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, oxo, o morfolinilo.
En una modalidad particular del compuesto de la fórmula (I), R6 es alquilo, hidroxi, o alcoxi.
En una modalidad particular del compuesto de' la fórmula (I), R6 es metilo, hidroxi, o metoxi.
En una modalidad particular del compuesto de la fórmula (I), R7 y R8 son independientemente hidrógeno, alquilo, o arilo; en donde el arilo está sustituido opcionalmente por un halógeno.
En una modalidad particular del compuesto de la fórmula (I), R7 y R8 son independientemente hidrógeno, metilo, fenilo, o clorofenilo.
En una modalidad particular del compuesto de la fórmula (I), R9 es alquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, o -NR7R8; en donde heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo están sustituidos opcionalmente por un halógeno o alquilo.
En una modalidad particular del compuesto de la fórmula (I), R9 es metilo, morfolinilo, fenilo, flurofenilo, imidazolilo, metilimidazolilo, o dimetilamina .
En una modalidad particular del compuesto de la fórmula (I), R10 es halógeno.
En una modalidad particular del compuesto' : de ;la fórmula (I), R10 es cloro.
En una modalidad particular del compuesto ^ de la fórmula (I), R11 es halógeno, o alquilo.
En una modalidad particular del compuesto, d$ ,1a fórmula (I), R11 es fluoro o metilo.
Una modalidad particular de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) como se describe en los ejemplos como compuestos individuales asi como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Además, los sustituyentes como son encontrados en los ejemplos específicos descritos posteriormente constituyen individualmente modalidades particulares separadas de la presente invención.
Los compuestos particulares de la fórmula (I) de la presente invención son aquellos seleccionados del grupo que consiste de: trans-N-{ - (2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -acetamida; trans-N-{4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -3-metoxi-propionamida; trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1, 3 ] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexil } -2- [1, ] dioxan-2-il-acetamida; trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1, 3 ] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexil }-2-(S)-[l,4] dioxan-2-il-acetamida ; trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) ^etil'] -ciclohexil } -2-(R)-[l,4] dioxan-2-il-acetamida ; trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil1] -ciclohexil } -2- (tetrahidro-furan-2-il) -acetamida; trans-N- {4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -propionamida; trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -2-ciclopropil-acetamida; . . trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexil } -benzamida; trans-N-{ 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil}-3, 3, 3-trifluoro-propionamida; trans-N-{ - [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -4,4, 4-trifluoro-butiramida; trans-N-{4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -3,3, 3-trifluoro-2-hidroxi-propionamida; trans-N- { - [2- (4-benzo [1, 3 ] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexil } -2-metoxi-acetamida ; trans-N-{ 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -4-ciano-benzamida; trans-N- { - [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -6-metil-nicotinamida; trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil ] -ciclohexil } -2- (R) -tetrahidrofuran-2-il-acetamida ; trans-N-{ 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexil } -2- (S) -tetrahidrofuran-2-il-acetamida ; ' '¦ ·'¦ " éster metílico del ácido trans-{ 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -carbámico; ;. ; trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1, 3 ] dioxol-4 -il-piperidin-l-il ) -etil ] -ciclohexil } -2- (3-metil-isoxazol-5-il) -acetamida; trans-N- { - [2- (4-benzo [1, 3 ] dioxol-4 -il-piperidin- 1-il ) -etil] -ciclohexil } -2-ciano-acetamida; trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4 -il-piperidin- 1-il) -etil] -ciclohexil } -2- ( 1-hidroxiciclohexil ) -acetamida; trans-N- {4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol- -il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil } -2- (tetrahidro-piran-2-il) -acetamida; trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -isobutiramida; trans-N-{ 4- [2 - (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexil } -3-metil-butiramida; trans-N-{ 4 - [2 - (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexil } -butiramida; { 4- [2- (4-benzo [1, 3 ] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) etil ] -ciclohexil } -amida del ácido trans-2 , 2-difluoro-ciclopropanocarboxilico; trans-N- { - [2 - (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexil } -3-metoxibutiramida ; trans- { - [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) etil] -ciclohexil } -amida del ácido 3-cloro-ciclobutanocarboxí lico trans-N-{4-[2- (4-benzo[l, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -2-oxetan-3-il-acetamida; trans-N-{4- [2- (4-benzo[l, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -2- ( (IR, 3R) -3-metoxi-ciclopentil) -acetamida; trans-N- { 4- [2 - (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -2- (4-hidroxi-tetrahidro-piran-4-il) -acetamida; trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -2-hidroxi-2-metil-propionamida ; trans- (S) -N-{ 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil ] -ciclohexil } -2-metoxi-propionamida; ' trans- (R) -N-{4-[2- (4-benzo[l, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) - etil] -ciclohexil } -2-metoxi-propionamida; trans-N-{ 4- [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexil } -3-hidroxi-3-metil-butiramida; trans-N-{ 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -4-cloro-benzamida; trans-N-{ 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexil } -4-fluoro-benzamida; trans- (S) -N-{ 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxi-propionamida; trans- (R) -N-{ 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxi-propionamida; trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexil } -2- (S) -tetrahidropiran-2-il-acetamida ; trans-N-{ 4- [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -2- (R) -tetrahidropiran-2-il-acetamida ; trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etiL] -ciclohexil } -2- (S) -tetrahidropiran-3-il-acetamida ; trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -2- (R) -tetrahidropiran-3-il-acetamida; trans-N-{ 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -3-etoxi-propionamida; trans-N- { - [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil ] -ciclohexil } -2- (1-hidroxi-ciclobutil) -acetamida; trans- { 4- [2- ( 4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil ] -ciclohexil } -amida del ácido tetrahidro-furan-2-carboxilico trans-{ 4- [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexil } -amida del ácido tetrahidro-furan-3-carboxilico; trans-{ 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -amida del ácido tetrahidro-piran-4-carboxilico; trans- { 4- [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) etil] -ciclohexil } -amida del ácido 1-hidroxi-ciclopropanocarboxilico; trans- {4- [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-il ) -etil ] -ciclohexil } -amida del ácido trifluorometil-ciclopropanocarboxilico; trans-N-{ - [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -2-metil-butiramida ; trans- { 4- [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -¦ ciclohexil } -amida del ácido 1, 1-dioxo-tetrahidro-tiofen-3-carboxilico; trans-N-{ 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -2- (tetrahidro-piran-4-il) -acetamida; trans- { 4- [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil ] ciclohexil } -amida del ácido ciclobutanocarboxílico; trans-N-{4-[2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -2-metanosulfonil-acetamida; ; , trans-N-{ 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -4-morfolin-4-il-benzamida; trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -amida del ácido quinolin-4-carboxilico trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil } -amida del ácido 2, 3-dihidro-benzo [1, 4]dioxin-6-carboxilico; 2-benzo[l, 3] dioxol-5-il-trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil ] -ciclohexil } -acetamida ; trans-N-{ 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -amida del ácido croman-3-carboxilico; trans-N-{ 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -amida del ácido l-metil-piperidin-4-carboxílico; trans-N-{ - [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -amida del ácido 3-metil-oxetano-3-carboxilico; trans-N-{ 4- [2- (4-benzo [1, 3 ] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexil] -2- ( 4-metoxi-ciclohexil ) -acetamida; (R) -trans-N-{ - [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil ] -ciclohexil } -2-hidroxi-propionamida ; trans-N-{4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -2-hidroxi-acetamida; trans-N-{ 4- [2- (4-benzo [1, 3 ] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexil } -amida del ácido 1-hidroxi-ciclohexanocarboxilico; trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1, 3 ] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexil } -amida del ácido 1-metoxi-ciclohexanocarboxilico; trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil} -2- ( 4-metil-piperazin-l-il ) -acetamida; trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -metanosulfonamida; trans-N- {4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil } -bencenosulfonamida; N-trans-{ 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -4-fluoro-bencenosulfonamida; trans-N-{ 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) etil] -ciclohexil } -amida del ácido l-metil-lH-imidazol-4-sulfónico; trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil ] -ciclohexil] -2,2, 2-trifluoro-acetamida; N-trans- { 4- [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) etil] -ciclohexil } -amida del ácido 2 , 3-dihidro-indol-l-carboxílico; N-trans-3-{4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexil } -1, 1-dimetil-urea; trans-N- { - [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -2-fluoro-acetamida ; N-trans-l-{ - [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -3- (4-clorofenil) -urea; trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1, 3 ] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexil } -N, N-dimetil-sulfamida; trans-N- { - [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -amida del ácido morfolin-4-sulfónico; y y las sales y ásteres farmacéuticamente aceptables de los mismos .
Los compuestos particulares de la fórmula (I) de la presente invención son aquellos seleccionados del girupó ;que consiste de: trans-N- { - [2- (4-benzo [1, 3 ] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] - ciclohexil } -2- (S) - [1, 4 ] dioxan-2-il-acetamida ; trans-N-{ 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -2- (R) - [1, 4 ] dioxan-2-il-acetamida; trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil ] -ciclohexil } -2-ciclopropil-acetamida; trans-N- { - [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil ] -ciclohexil } -benzamida ; trans-N-{ 4- [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -2-metoxi-acetamida ; trans-N-{ 4- [2 - (4-benzo [1, 3] di-oxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -2- (3-metilisoxazol-5-il ) -acetamida ; trans-N- { 4- [2 - (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil ] -ciclohexil } -2- ( 1-hidroxiciclohexil ) -acetamida; trans-N- { 4- [2 - (4-benzo [1, 3 ] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexil } -2- (tetrahidro-piran-2-il) -acetamida; trans-N-{ 4 - [2 - (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil;] -ciclohexil } -isobutiramida ; trans-N-{4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -2 -hidroxi-2-meti1-propionamida ; trans- (R) -N-{4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil ] -ciclohexil } -2 -metoxi-propionamida ; trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidiri-l-il) -etil] -ciclohexil } -3-hidroxi-3-meti1-butiramida; trans-N- { 4- [2 - ( 4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil ] -ciclohexil } -2- (R) -tetrahidropiran-2-il-acetamida ; · · trans-N- { - [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil ] -ciclohexil } - (R) -tetrahidropiran-3-il-acetaraida ; trans- { 4- [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) etil] -ciclohexil } -amida del ácido 1-hidroxi-ciclopropanocarboxílico; y las sales y ásteres farmacéuticamente aceptables de los mismos .
La invención se refiere además a un proceso para la manufactura de los compuestos de la fórmula (I) como se definió anteriormente, que comprende: a) la reacción del compuesto de la fórmula (V) con un compuesto de la fórmula R1 (CH2) nC (0) OH, R1(CH2)nC(0)OR o R1(CH2)nS(0)2Cl, en donde n, R1, R2, R3 y Rfl- son como se definieron anteriormente y R es alquilo; o b) la reacción de un compuesto de la fórmula (??) con un compuesto de la fórmula (VI) en donde n, Y, R1, R2, R3 y R4 son como se definieron anteriormente.
Particularmente, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser preparados siguiendo los métodos estándares de acuerdo con los Esquemas de reacción 1 o 2.
De acuerdo con el Esquema de Reacción 1, en una primera etapa, un compuesto de la fórmula (II) se hace reaccionar con un aldehido de la fórmula (III) bajo condiciones de aminación reductoras tales como por ejemplo el uso de triacetoxiborohidruro de sodio (Na(AcO)3BH) en 'un solvente tal como 1 , 2-dicloroetano en la presencia de met.anol (MeOH) o un ácido tal como el ácido acético (AcOH) para dar un compuesto de la fórmula (IV) . La porción amano' del aldehido (III) es protegida con un grupo protector de amino tal como una porción de Boc. En una segunda etapa,' los compuestos de la fórmula (IV) son desprotegidos para dar los compuestos de la fórmula (V) . En tales casos en donde el grupo protector es una funcionalidad de Boc, los compuestos de la fórmula (IV) se pueden hacer reaccionar con un ácido tal como por ejemplo HCl en una mezcla de solventes apropiada tal como acetato de etilo (AcOEt) y MeOH para dar las aminas primarias aisladas como las sales de HCl (V) .
Los compuestos de la fórmula (V) se pueden hacer reaccionar en una tercera etapa con un número de diferentes nucleófilos para obtener los compuestos de la fórmula (I) . Por ejemplo, la reacción de los compuestos de la fórmula (V) con un ácido carboxilico de la estructura general R1 (CH2) nC (0) OH en la presencia de un agente de unión tal como el tetrafluoroborato de 0- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (TBTU) y una base tal como una base de Hunig (N, N-diisopropiletilamina, DIPEA) en un solvente tal como dimetilformamida (DMF) conduce a los compuestos de la fórmula (I' ) . En algunos casos los ácidos carboxilicos de la estructura general R1 (CH2) nC (O) OH o sus sales, pueden ser preparados por la saponificación de un éster de la fórmula R1 (CH2) nC (O) OR, en donde R es alquilo, con un reactivó tal como una base semejante a LiOH o reactivos suaves semejantes al trimetilsilanolato de potasio (KOSiMe3) en un solvente tal como diclorometano (DCM) seguido por la evaporación total de todo · el solvente y el uso directo del material sin refinar en la etapa de unión de amida, descrito anteriormente para obtener i los compuestos de la fórmula (I' ) .
Todavía en otro caso, los compuestos de la fórmula (V) se pueden hacer reaccionar con un reactivo apropiado de la estructura general R1 (CH2) nS (0) 2C1 en la presencia de una base tal como trietilamina (Et3N) en un solvente tal como DCM para obtener los compuestos de la fórmula (!'')· Esquema de Reacción 1, en donde n, R1, R2, R3 y R4 son como definieron anteriormente, Z es un grupo protector de amino R es alquilo. derivación en la amina primaria no necesariamente necesita ser llevada a cabo en una última etapa, sino que puede ocurrir ya previamente a la etapa de aminación reductora, evitando asi el uso de un grupo protector de amino. De acuerdo con el Esquema de Reacción 2, la aminación reductora de un compuesto de la fórmula (II) con un aldehido de la fórmula (VI) bajo las condiciones bien conocidas por la persona experta en el arte, conducirán directamente a una amida de la fórmula (I) . Un ejemplo para las condiciones apropiadas para esta etapa es el uso de Na (AcO) 3BH en un solvente tal como el 1, 2-dicloroetano en la presencia o no de MeOH o un ácido tal como AcOH. Los métodos para generar los compuestos de la fórmula (VI) ya han sido descritos (por ejemplo WO 2007/093540) .
Esquema de Reacción 2, en donde n, Y, R1, R2, R3 y R4 son como se definieron anteriormente.
En algunas ocasiones el material de partida (II) podría ser necesario que se sintetice porque no está disponible comercialmente . De acuerdo con el Esquema de Reacción 3, los compuestos de la fórmula (II) pueden ser obtenidos a partir de los compuestos de la fórmula (VII), en donde X es halógeno, particularmente bromo, por la unión con un compuesto de la fórmula (VIII) o un derivado borónico semejante, en donde Z es un grupo protector de amino, particularmente Boc. La unión entre el compuesto de la fórmula (VII) y el compuesto de la fórmula (VIII) es efectuado bajo las condiciones bien conocidas por la persona experta en el arte para obtener un compuesto de la fórmula (IX) . Por ejemplo, bajo las condiciones de Suzuki utilizando un catalizador tal como acetato de paladio (II) en la presencia de un ligando, particularmente trifenilfosfina, en la presencia de una base, particularmente bicarbonato¦ de sodio, en un solvente, particularmente 1 , 2-dimetoxietano . Otras condiciones de la unión son bien conocidas por la persona experta en el arte. En una segunda etapa, los compuestos de la fórmula (IX), en donde Z es un grupo protector de amino, particularmente Boc, se pueden hacer reaccionar con un ácido, particularmente HC1, en una mezcla de solventes apropiada, particularmente dioxano y eOH, par dar las aminas primarias de la fórmula (X), aisladas como' las sales correspondientes, particularmente como las sales de HC1. La reducción del doble enlace de los compuestos de la fórmula (X) puede ser efectuada utilizando Pd/C para obtener las benzodioxol piperidinas deseadas de la fórmula (II) .
(VII) (VIII) (IX) HC1 Dioxano Esquema de Reacción 3, en donde R2, R3 y R4 son como se definieron anteriormente, X es halógeno, Z es un grupo protector de amino.
Las sales correspondientes de los compuestos de la fórmula (I) con los ácidos, pueden ser obtenidas por- los métodos estándares- conocidos por la persona experta en' el arte, por ejemplo disolviendo el compuesto de la fórmula ,'(I) en un solvente adecuado tal como por ejemplo dioxano o tetrahidrofurano (THF) y agregando una cantidad apropiada¦ del ácido correspondiente. Los productos usualmente pueden ser aislados por filtración o por cromatografía.
La conversión de los compuestos de la fórmula (I) en ásteres farmacéuticamente aceptables se puede llevar a cabo por ejemplo por el tratamiento de un grupo hidroxi adecuado presente en la molécula con un ácido carboxilico adecuado utilizando por ejemplo un reactivo de la condensación tal como hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (BOP) , N,N-diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil ) -N' -etilcarbodiimida (EDCI) o el tetrafluoroborato de O- ( 1 , 2-dihidro-2-oxo-l-piridil ) -N, , N, N-tetra-metiluronio (TPTU) .
Debido a que su preparación no se describe en los ejemplos, los compuestos de la fórmula (I), asi como todos los productos intermedios pueden ser preparados de acuerdo con los métodos análogos o de acuerdo con los métodos descritos anteriormente. Los materiales de partida están disponibles comercialmente, ya son conocidos en el arte, o pueden ser preparados por los métodos conocidos en el arte, o en analogía con los mismos.
La presente invención también se refiere a los compuestos de la fórmula (I) como se definieron anteriormente, cuando son preparados por un proceso como se describió anteriormente. ¦ ¦ Otra modalidad proporciona composiciones farmacéuticas o medicamentos que comprenden los compuestos de la invención y un portador terapéuticamente inerte, un diluyente o un excipiente farmacéuticamente aceptable, asi como métodos de uso de los compuestos de la invención para preparar tales composiciones y medicamentos.
Las composiciones son formuladas, dosificadas, y administradas de un modo consistente con la buena práctica médica. Los factores para la consideración en este contexto incluyen el trastorno particular que es tratado, el mamífero particular que es tratado, la condición clínica del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de suministro del agente, el método de administración, la programación de la administración, y otros factores conocidos por los especialistas médicos.
Los compuestos de la invención pueden ser administrados por cualquier medio adecuado, incluyendo la administración oral, tópica (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal, transdérmica, parenteral, subcutánea, intraperitoneal, intrapulmonar, intradérmica, intratecal y epidural e intranasal, y, si se desea, para el trabamiento local, una administración intralesional . Las infusiones parenterales incluyen la administración intramuscular, intravenosa, intraarterial , intraperitoneal, o subcutánea.
Los compuestos de la presente invención pueden :ser administrados en cualquier forma administrativa conveniente, por ejemplo, tabletas, polvos, cápsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, soluciones de rociado, supositorios, geles, emulsiones, parches, etc. Tales composiciones pueden comprender los componentes convencionales en las preparaciones farmacéuticas, por ejemplo, diluyentes, portadores, modificadores del pH, conservadores, solubilizantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionadores , edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para hacer variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes de enmascaramiento, antioxidantes, y agentes activos adicionales. Los mismos también pueden comprender todavía otras substancias terapéuticamente valiosas .
Una formulación típica es preparada mezclando un compuesto de la presente invención y un portador o excipiente. Los portadores y excipientes adecuados ya son bien conocidos por aquellos expertos en el arté ' se describen con detalle, por ejemplo, en Ansel H. C. et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery¦ Systems (2004) Lippincott , Williams & Wilkins, Philadelphia ; Gennaro A. R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2000) Lippincott , Williams & Wilkins, Philadelphia ; y Rowe R. C, Handbook of Pharmaceutical Excipients (2005) Pharmaceutical Press, Chicago. Las formulaciones también pueden incluir uno o más amortiguadores, agentes estabilizantes, agentes tensioactivos , agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservadores, antioxidantes, agentes opacificantes, agentes antifricción, adyuvantes del procesamiento, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes, diluyentes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo) o un adyuvante en la fabricación del producto farmacéutico (es decir, el medicamento) .
La dosificación a la cual los compuestos de la invención pueden ser administrados puede variar dentro de limites amplios y será ajustada, por supuesto, a los requerimientos individuales en cada caso particular. En general, en el caso de la administración oral debe ser apropiada una dosis diaria de aproximadamente 0.1 hasta 1000 mg por persona de un compuesto de la fórmula general (I) aunque el limite superior anterior también puede ser excedido cuando sea necesario.
Un ejemplo de una forma de dosificación oral adecuada es una tableta que comprende aproximadamente 100 mg hasta 500 mg del compuesto de la invención, compuesto' con aproximadamente 30 hasta 90 mg de la lactosa anhidra, aproximadamente 5 a 40 mg de croscarmelosa sódica, aproximadamente 5 a 30 mg de polivinilpirrolidona (PVP) ,K30, y aproximadamente 1 a 10 mg de estearato de magnesio. Los ingredientes pulverizados son mezclados primero conjuntamente y luego mezclados con una solución de la PVP. La composición resultante puede ser secada, granulada, mezclada con el estearato de magnesio y comprimida hasta la forma de la tableta utilizando equipo convencional.
Un ejemplo de una formulación de aerosol puede ser preparado disolviendo el compuesto, por ejemplo 10 a 100 mg, de la invención en una solución amortiguadora adecuada, por ejemplo un amortiguador de fosfato, agregando un agente tonificador, por ejemplo una sal tal como cloruro de sodio, si se desea. La solución puede ser filtrada, por ejemplo, utilizando un filtro de 0.2 µp?, para remover las impurezas y los contaminantes.
Como se describió anteriormente, los nuevos compuestos de la presente invención y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables poseen propiedades farmacológicas valiosas y se ha encontrado que van a- ser moduladores dobles de los receptores 5-HT2A y D3. Por 'lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden, ser utilizados, ya sea solos o en combinación con otros fármacos, para el tratamiento o prevención de enfermedades que son moduladas por los ligandos de los receptores 5-HT2A Ó D3. Estas enfermedades incluyen, pero no están limitadas a los trastornos psicóticos, depresión, ansiedad, adicción a„ ,las drogas, trastornos de hiperactividad con déficit de atención, demencia y alteración de la memoria, en donde los trastornos psicóticos incluyen la esquizofrenia, síntomas positivos, negativos, y/o cognitivos asociados con la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, enfermedad bipolar, manías, depresión psicótica, y otras psicosis que involucran la paranoia y los delirios.
Por lo tanto, la invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se describió anteriormente y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La invención abarca de manera semejante los compuestos como se describieron anteriormente para su uso como substancias terapéuticamente activas, especialmente como substancias terapéuticamente activas para el tratamiento o prevención de las enfermedades que están relacionadas con los receptores 5-HT2A o D3, particularmente para el tratamiento o prevención de los trastornos psicóticos, depresión, ansiedad, adicción a las drogas, trastornos de hiperactividad con déficit de atención, demencia y alteración · de la memoria, en donde los trastornos psicóticos incluyen esquizofrenia, síntomas positivos, negativos, y/o cognitivos asociados con la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, enfermedad bipolar, manías, depresión psicótica, y otras psicosis que involucran la paranoia y los delirios. ¦ .
En otra modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento o prevención de las enfermedades que están relacionadas con los receptores 5-HT2A o D3, particularmente para el tratamiento o prevención de los trastornos psicóticos, depresión, ansiedad, adicción a las drogas, trastornos de hiperactividad con déficit de atención, demencia y alteración de la memoria, en donde los trastornos psicóticos incluyen. esquizofrenia, síntomas positivos, negativos, y/o cognitivos asociados con la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, enfermedad bipolar, manías, depresión psicótica, y otras psicosis que involucran la paranoia y los delirios, tal método comprende administrar un compuesto como se definió anteriormente a un ser humano o animal .
La invención también abarca el uso de los compuestos como se definieron anteriormente para el tratamiento o prevención de las enfermedades que están relacionadas con los receptores 5-HT2A o D3, particularmente para el tratamiento o prevención de los trastornos psicóticos, depresión, ansiedad, adicción a las drogas, trastornos de hiperactividad con déficit de atención, demencia y alteración de la memoria, en donde los trastornos psicóticos incluyen esquizofrenia, síntomas positivos, negativos, y/o cognitivos asociados con la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos , enfermedad bipolar, manías, depresión psicótica, y otras psicosis que involucran la paranoia y los, delirios .
La invención también se refiere al uso de los compuestos como se describieron anteriormente para la preparación de medicamentos para el tratamiento o prevención de las enfermedades que están relacionadas con los receptores 5-HT2A o D3, particularmente para el tratamiento o prevención de los trastornos psicóticos, depresión, ansiedad, adicción a las drogas, trastornos de hiperactividad con déficit de atención, demencia y alteración de la memoria, en donde los trastornos psicóticos incluyen esquizofrenia, síntomas positivos, negativos, y/o cognitivos asociados con la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, enfermedad bipolar, manías, depresión psicótica, y otras psicosis que involucran la paranoia y los delirios. Tales medicamentos comprenden un compuesto como se describió anteriormente.
Particularmente, los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en el tratamiento o prevención de los trastornos psicóticos incluyendo la esquizofrenia así como los síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con la esquizofrenia.
La invención será entendida de manera más completa por la referencia a los siguientes ejemplos. Sin embargo, los mismos no deben ser interpretados como limitativos .del alcance de la invención.
Compuestos Intermedios Compuesto Intermedio A: Clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4 piperidin-l-il) -etil] -ciclohexilamina Etapa A: Ester terc-butílico del ácido 4-benzo [1,3] dioxol-4-il-3, 6-dihidro-2H-piridin-l-carboxílico Se agrega el 4- (4, , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de tere-butilo (1.62 g, 5.22 mraol) a una solución del 4-bromobenzo [d] [ 1, 3] dioxol (1 g, 4.97 mmol) en 1 , 2-dimetoxietano (45.0 mi) y Na2C03 2 M (8.28 mol, 16.6 mmol) . La suápenisión resultante se desgasifica utilizando una corriente de argón en un baño ultrasónico durante 5 minutos. Luego se agrega la trifenilfosfina (261 mg, 995 µp???) y acetato de paladio (II) (112 mg, 497 µ????) y la mezcla de la reacción se agita 'toda ,'la noche a 85 °C. La reacción se enfria a ta, se diluye con 40 mi de agua y la mezcla se extrae con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Las capas orgánicas se secan sobre MgS04 y se concentran bajo vacio. El material sin retinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, 50 g, 0 % a 50 % de EtOAC en heptano) para dar el éster terc-butílico del ácido 4-benzo [1,3] dioxol-4-il-3, 6-dihidro-2H-piridin-l-carboxílico como un liquido amarillento (1.22 g, 80.8 %) . S (ISP) m/z = 304.4 [ ( +H)+] .
Etapa B: Clorhidrato de 4-benzo [ 1 , 3] dioxol-4-il- 1,2,3, 6-tetrahidro-piridina En un recipiente de 50 ml, el éster terc-butilico del ácido 4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-3, 6-dihidro-2H-piridin-l-carboxilico (1.22 g, 4.02 mmol) se combina con diclorometano (20 ml) para dar una solución incolora. La solución de ácido clorhídrico, 4 M en dioxano (10.1 ml, 40.2 mmol) fue agregada y la mezcla de la reacción se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. Se agregan 15 ml de éter diisopropílico y la mezcla se agita durante 5 minutos a 0 °C. El precipitado se recolecta por filtración, se lava con 2 ml de éter diisopropílico y se seca para dar el compuesto del título como un sólido; blanco (0.820 g, 85 %) . MS (ISP) m/z = 204.2 [(M+H)+].
Etapa C: 4-Benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidina El Pd/C 10 % (169 mg, 159 µ?t???) se agrega a una solución del clorhidrato de 4- (benzo [1, 3] dioxol-4-il) -1, 2; 3, 6-tetrahidropiridina (760 mg, 3.17 mmol) y formiato de amonio (1.00 g, 15.9 mmol) en metanol (28.8 ml) bajo argón. Después de someterse a reflujo durante 60 minutos, la mezcla de . la reacción se enfría a temperatura ambiente, se filtra y se concentra bajo presión reducida. Se agrega una solución' de bicarbonato de sodio saturada al residuo y la mezcla se extrae con diclorometano (3 x 25 mi) . Las capas orgánicas se secan sobre MgS04 y se concentran in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.654 g, 100 %) MS (ISP) m/z = 206.0 [(M+H)+].
Etapa D: Ester terc-butílico del ácido trans- { - [2-(4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -carbámico A una solución agitada de la 4-benzo [1, 3] dioxol~4-il-piperidina (0.680 g, 3.31 mmol) en diclorometano (35 mi) y metanol (1 mi) se agrega a temperatura ambiente el carbamato de trans-terc-butil-4- (2-oxoetil) -ciclohexilo (1.04 g, 4.31 mmol) y la solución se deja agitar durante 120 minutos. Se agrega en porciones el triacetoxiboro hidruro de sodio (1.26 g, 5.96 mmol) y la mezcla se deja agitar durante 16 h a temperatura ambiente. La solución se vierte en una solución de bicarbonato de sodio saturada (15 mi) y se extrae con diclorometano (2 x 20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secan (MgS04) y se evaporan. El material sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice. El material :sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (metanol en diclorometano 0-10 %) para dar el éster terc-butílico del ácido trans- { - [2- ( 4-benzo [ 1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -carbámico como un sólido blanco (1.43 g, 74 %), MS (ISP) m/z = 431.5 [(M+H)+]. ' Etapa E: Clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexilamina A una mezcla del éster terc-butilico del ácido trans-{ 4- [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexil } -carbámico (1.06 g, 2.46 mmol) , en diclorometano (15 mi) se agrega a temperatura ambiente la solución de ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 6.15 mi, 24.6 mmol), y la mezcla se deja agitar durante 4 h, el solvente se evapora, se agrega éter diisopropílico (15 mi) y la mezcla se deja agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente. El precipitado se recolecta por filtración, se lava con éter diisopropílico y se seca para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.954, 100 %) , MS m/z = 330.23 [ (M) +] .
Ejemplos Ejemplo 1 : Trans-N- {4- (2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil } -acetamida A una mezcla agitada del clorhidrato de la trans~4-[2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (50 mg, 0.136 mmol) . en DMF (0.8 mi) se agrega la N, N-diisopropiletilamina (62 mg, 0.0833 mi, 0.477 mmol) , ácido acético (9.82 mg, 9.35 µ?, 0.164 mmol) y TBTU (52.4 mg, 0.164 mmol). La mezcla se deja agitar a temperatura ambiente durante 4 h y se vierte en hielo/agua (0.5 mi) . La mezcla de la reacción sin refinar se concentra in vacuo. La mezcla de la reacción se disuelve con NaHC03 saturado (1 x 10 mi), y se extrae con diclorometano (3x 20 mi) . Las capas orgánicas se secan sobre MgS04 y se concentran in vacuo. El material sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, 10 g, 0 % a 20 % de MeOH en diclorometano) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (31 mg, 61 %), MS (ISP) m/z = 373.5 [(M+H)+].
Ejemplo 2 : Trans-N- { - [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -e il] - ciclohexil } -3-metoxi-propionamida El compuesto del título, un sólido blanco (34.2 mg, 60.3 %), MS (ISP) m/z = 417.5 [( +H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil ] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (50 mg, 0.136 mmol) y el ácido 3-metoxipropiónico . ' ' '" ' Ejemplo 3: Trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -e il] - ciclohexil} -2- [1 , 4] dioxan-2-il-acetamida El compuesto del título, un sólido blanco (28.4 rng, 45.4 %), MS (ISP) m/z = 459.5 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil ] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (50 mg, 0.136 mmol) y el ácido rae- ( 1 , 4-dioxan-2-il) -acético obtenido a partir de la saponificación del éster etílico del ácido [ 1 , 4 ] dioxan-2-il-acético racémico preparado como se reporta en Tetrahedron Vol. 45, 1989, pp. 69-76.
Ejemplo 4: Trans-N- {4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil } -2- (S) o (R) - [1 , 4] dioxan-2-il-acetamida El compuesto del título, un sólido blanco (21· mg, 57.3 %), MS (ISP) m/z = 459.6 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (29.4 mg, 0.080 mmol) y el ácido (S) o (R) -2- (1, 4-dioxan-2-il) acético obtenido a partir de la separación quiral del éster bencílico del ácido rac-[1, 4] dioxan-2-il-acético (utilizando una columna Chiralpak AD con 25 % de EtOH en heptano) e hidrogenación para remover el éster bencílico.
Ejemplo 5 : Trans-N-{4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil} -2- (R) o (S) - [1 , 4] dioxan-2-il-acetamida El compuesto del título, un sólido blanco (21.3 mg, 58 %), MS (ISP) m/z 459.3 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (29.4 mg, Ó.080 mmol) y el ácido (S) o (R) -2- ( 1 , 4-dioxan-2-il ) acético obtenido a partir de la separación quiral del éster bencílico del ácido rae- [ 1, 4 ] dioxan-2-il-acético (utilizando . una columna Chiralpak AD con 25 % de EtOH en heptano) e hidrogenación para remover el éster bencílico.
Ejemplo 6: Trans-N- {4-[2-(4-benzo[l,3] dioxol-4 -il-piperidin- 1 - il) -etil] -ciclohexil } -2- ( tetrahidro-furan-2 -il ) - acetamida El compuesto del titulo, un sólido blanco (9 mgr 25' %), MS (ISP) m/z = 443.5 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4-[2- (4-benzo [1,3] dioxol- -il-piperidin-l-il ) -etil ] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (29.4 mg, 0.080 mmol) y el ácido 2- (tetrahidrofuran-2-il ) acético .
Ejemplo 7: Trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil } -propionamida El compuesto del titulo, un sólido blanco (17.9 mg, 57.9 %), MS (ISP) m/z = 387.4 [(M+H)+], se prepara dé; acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) - etil] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (29.4 rng, 0.080 mmol) y el ácido propiónico.
Ejemplo 8 : Trans-N-{4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil } -2-ciclopropil-acetamida El compuesto del titulo, un sólido blanco (22.4 mg, 67.9 %), MS (ISP) m/z = 413.5 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil ] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (29.4 mg, 0.080 mmol) y el ácido 2-ciclopropilacético .
Ejemplo 9: Trans-N- { - [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil} -benzamida El compuesto del titulo, un sólido blanco (24.1 mg, 69.4 %), MS (ISP) m/z = 435.4 [(M+H)+], se prepara de' acjuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil ] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (29.4 mg, 0.080 mmol) y el ácido benzoico.
Ejemplo 10 Trans-N-{4- [2- (4-benzo [i , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil } -3 , 3 , 3-trifluoro-propionamida El compuesto del titulo, un sólido blanco (17.4 mg, 49.4 %) , MS (ISP) m/z = 441.0 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (29.4 mg, 0.080 mmol) y el ácido 3, 3, 3-trifluoropropanoico.
Ejemplo 11: Trans-N-{4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil } -4 , 4 , 4-trifluoro-butiramida El compuesto del titulo, un sólido blanco (12.8 mg, 35.;2 %), MS (ISP) m/z = 455.4 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2r (4- benzo [1, 3]dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (29.4 mg, 0.080 mmol) y el ácido 4, , 4-trifluorobutanoico.
Ejemplo 12: Trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil } -3 , 3 , 3-trifluoro-2-hidroxi-propionamida El compuesto del titulo, un sólido blanco (6.2 mg, 17 %), MS (ISP) m/z = 457.4 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- ( 4-benzo [ 1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil ] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (29.4 mg, 0.080 mmol) y el ácido 3 , 3 , 3-trifluoro-2-hidroxipropanoico .
Ejemplo 13: Trans-N- {4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil } -2-metoxi-acetamida El compuesto del titulo, un sólido blanco (13.9 mg, 43.2 %), MS (ISP) m/z = 403.3 [(M+H)+], se prepara de acuerdo .' con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (29.4 mg, 0.080 mmol) el ácido 2-metoxiacético.
Ejemplo 14: Trans-N-{ 4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil ciclohexil } -4-ciano-benzamida El compuesto del titulo, un sólido blanco (24.9 mg, 67.7 %), MS (ISP) m/z = 460.4 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del' ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil ] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (29.4 mg, 0.080 mmol) y el ácido 4-cianobenzoico .
Ejemplo 15: Trans-N-{4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil } -6-metil-nicotinamida El compuesto del titulo, un sólido blanco (22.6.mg, 62.8 %), MS (ISP) m/z = 450.0 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrat de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) etil ] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (29.4 mg 0.080 mmol) y el ácido 6-metilnicotínico .
Ejemplo 16: Trans-N-{4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] ciclohexil } -2- (R) -tetrahidro-furan-2-il-acetamida El compuesto del titulo, un sólido color blanco mate (34 mg, 62 %), MS (ISP) m/z = 443.5 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-1-il) -etil] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (50 mg, 0. 124 mmol) y el ácido (R) -2- (tetrahidrofuran-2-il) acético.
Ejemplo 17: Trans-N- {4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil} -2- (S) -tetrahidro-furan-2-il-acetamida compuesto del titulo, un sólido color blanco' mate (40 mg, 72.9 %) , MS (ISP) m/z - 443.5 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-1-il) -etil] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (50 mg, 0.124 mmol) y el ácido (S) -2- (tetrahidrofuran-2-il) acético Ejemplo 18: Ester metílico del ácido trans- { 4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4- il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil} -carbámico El compuesto del titulo se prepara a partir del clorhidrato de la trans- - [ 2- ( 4 -benzo [ 1 , 3 ] dioxol- -il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (25 mg, 0.068 mmol) y trietilamina (20.6 mg, 28.4 µ?, 204 µp???) en diclorometano (1 mi) . Se agrega carbonoclorhidrato de metilo (7.06 mg, 5.78 µ?, 0.075 µ?t???) a la mezcla,' con agitación a 0 °C. Se remueve el baño de hielo y la mezcla' de la reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se diluye con diclorometano y se apaga con NaHC03 saturado (4 mi) . La capa acuosa se extrae con DCM (1 x 5:· mi) . Las capas orgánicas se secan sobre gS04 y se concentran in vacuo. ?G material sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, 10 g, 0 % a 15 % de MeOH en diclorometan'o) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (11 mg, 41.6 %), S (ISP) m/z 389.1 [(M+H)+].
Ejemplo 19: Trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil} -2- (3-metil-isoxazol-5-il) -acetamida El compuesto del titulo, un sólido amarillo claro (23 mg, 72.4 %) , MS (ISP) m/z = 454.4 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (25.7 mg, 0.07 mmól) y el ácido 2- (3-metilisoxazol-5-il) acético.
Ejemplo 20: Trans-N- {4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil } -2-ciano-acetamida El compuesto del titulo, un sólido amarillo claro (14.9 mg, 53.5 %), MS (ISP) m/z - 398.1 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir ' del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-1-il) -etil] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (25.7 mg, 0.07 mmol) y el ácido 2-cianoacético .
Ejemplo 21 : Trans-N- {4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil} -2- (1-hidroxi-ciclohexil) -acetamida El compuesto del titulo, un sólido amarillo claro (21.3 mg, 64.7 %) , S (ISP) m/z = 471.5 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-1-il) -etil] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (25.7 mg, 0.07 mmol) y el ácido 2- (1-hidroxiciclohexil) acético.
Ejemplo 22 : Trans-N:- {4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil} -2- (tetrahidro-piran-2-il) -acetamida El compuesto del titulo, un sólido amarillo claro (17.1 mg, 53.5 %), MS (ISP)m/z = 457.5 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-1-il) -etil] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (25.7 mg, 0.07 mmol) y el ácido 2- (tetrahidro-2H-piran-2-il) acético.
Ejemplo 23: Trans-N- { - [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil } -isobutiramida El compuesto del titulo, un sólido amarillo claro (13.9 mg, 49.6 %), MS (ISP) m/z = 401.5 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexilamina (compuesto interriedio A) (25.7 mg, 0.07 mmol) y el ácido isobutirico.
Ejemplo 24: Trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil } -3-metil-butiramida compuesto del titulo, un sólido amarillo claro (9.1 mg, 31.4 %), MS (ISP) m/z = 415.5 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (25.7 mg, 0.07 mmol) y el ácido 3-metilbutanoico.
Ejemplo 25: Trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil } -bu iramida El compuesto del titulo, un sólido amarillo Claro (12.9 mg, 46 %) , MS (ISP) m/z = 401.4 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (25.7 mg, 0.07 mmol) y el ácido butírico.
Ejemplo 26: {4- [2- (4-benzo [1, 3]dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil} - amida del ácido trans-2,2-difluoro-ciclopropanocarboxilico El compuesto del título, un sólido blanco (9.7 mg, 31.9 %), MS (ISP) m/z = 435.4 [(M+H)+], se prepara de' acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (25.7 mg, 0.070 mmol) y el ácido 2 , 2-difluorociclopropanocarboxilico .
Ejemplo 27: Trans-N- { - [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil } -3-metoxi-butiramida El compuesto del titulo, un sólido blanco (13.9 mg, 46.1 %), MS (ISP) m/z = 431.5 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil ] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (25.7 mg, 0.070 mmol) y el ácido 3-metoxibutanoico .
Ejemplo 28: Tráns-{4-[2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil) -amida del ácido 3-cloro-ciclobutanocarboxilico El compuesto del titulo, un sólido blanco. (15 mg, 51.4 %), MS (ISP) m/z = 447.4 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -et il ] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) ((25 mg, 0.062 mmol) y el ácido 3-clorociclobutanocarboxilico .
Ejemplo 29: Trans-N-{4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil} -2-oxetan-3-ilacetamida El compuesto del titulo, un sólido blanco (22.9 mg, 76.3 %), MS (ISP) m/z = 429.5 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil ] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (25.7 mg, 0.070 mmol) y el 2- (oxetan-3-il) acetato de metilo. "·¦ ' Ejemplo 30: Trans-N-{4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il);-etil] - ciclohexil} -2- ( (1R,3R) -3-metoxi-ciclopentil) -acetamida El compuesto del titulo, un sólido blanco (22.2 mg, 77.4 ¾), MS (ISP) m/z = 471.5 [( +H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de 1 trans-4- [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (25.7 mg, 0.070 mmol) el 2- ( (IR, 3R) -3-metoxiciclopentil) acetato de metilo.
Ejemplo 31: Trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1 ,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] ciclohexil} -2- (4-hidroxi-tetrahidro-piran-4-il) -acetamida El compuesto del titulo, un sólido blanco (15.7 mg, 48.8 %), MS (ISP) m/z = 473.5 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (25.0 mg, 0.0681 mmol) y el ácido (4-hidroxi-tetrahidro-piran-4-il) -acético.
Ejemplo 32 : Trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil} -2-hidroxi-2-metil-propionamida El compuesto del titulo, un sólido blanco (12.3 mg, 42.2 %), MS (ISP) m/z = 417.5 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil ] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (25.7 mg, 0.070 mmol) y el ácido 2-hidroxi-2-metilpropanoico .
Ejemplo 33: Trans- (S) -N-{4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) - etil] -ciclohexil } -2-metoxipropionamida El compuesto del título, un sólido blanco (14.2 mg, 48.7 %), MS (ISP) m/z = 417.5 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (25.7 mg, 0.070 mmol) y el ácido (S) -2-metoxipropanoico.
Ejemplo 34: Trans- (R) -N-{4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) - etil] -ciclohexil} -2-metoxi-propionamida El compuesto del título, un sólido blanco (19 mg, 65.2 %), MS (ISP) m/z = 417.5 [( +H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (25.7 mg, 0.070 mmol) y el ácido (R) -2-metoxipropanoico .
Ejemplo 35: Trans-N- {4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil } -3-hidroxi-3-metil-butiramida El compuesto del titulo, un sólido blanco (18.7 mg, 62 %), MS (ISP) m/z = 431.4 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (25.7 mg, 0.070 mmol) y el ácido 3-hidroxi-3-metilbutanoico .
Ejemplo 36: Trans-N- {4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil } -4-cloro-benzamida El compuesto del titulo, un sólido blanco (22 mg, 74.9 %), MS (ISP) m/z = 469.3 [(M+H)+], se prepara de';acúéxdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil ] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (24 mg, 0.0595 mmol) y el ácido 4-clorobenzoico .
Ejemplo 37: Trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1 ,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil } -4-fluoro-benzamida El compuesto del titulo, un sólido blanco (17 mg, 60 %), MS (ISP) m/z = 453.2 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [ 2- ( 4-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil ] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (24 mg, 0.0595 mmol) y el ácido 4-fluorobenzoico .
Ejemplo 38: Trans- (S) -N-{4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) - etil] -ciclohexil } -3 , 3 , 3-trifluoro-2-hidroxi-propionamida El compuesto del titulo, un sólido blanco (14.7 mg, 47.3 %), MS (ISP) m/z = 457.2 [(M+H)+], se prepara de- acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil ] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (25 mg, 0.0681 mmol) y el ácido (S) -3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxipropanoico .
Ejemplo 39: Trans- (R) -N-{4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) - etil] -ciclohexil} -3 , 3 , 3-trifluoro-2-hidroxi-propionamida El compuesto del titulo, un sólido blanco (17 mg, 54.7 %), MS (ISP) m/z = 457.2 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil ] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (25 mg, 0.0681 mmol) y el ácido (R) -3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxipropanoico . , Ejemplo 40 : Trans-N-{4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil} -2- (S) -tetrahidro-piran-2-il-acetamida El compuesto del titulo, un sólido color blanco mate (21.5 mg, 67.3 %), MS (ISP) m/z = 457.3 [ (M+H)'*]' se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol- 4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexilamina (compuest intermedio A) (25.7 mg, 0.070 mmol) y el ácido (S)-2 ( tetrahidro-2H-piran-2-il ) acético .
Ejemplo 41: Trans-N-{4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] ciclohexil}-2- (R) -tetrahidro-piran-2-il-acetamida El compuesto del título, un sólido blanco (20.9 mg, 65.4 %), MS (ISP) m/z = 457.3 [ (M+H) +] , se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (25.7 mg, 0.070 mmol) y el ácido (R) -2- (tetrahidro-2H-piran-2-il) acético.
Ejemplo 42: Trans-N-{4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil } -2- (S) -tetrahidro-piran-3-il-acetamida El compuesto del título, un sólido blanco (22.5 mg, 70.4 %), MS (ISP) m/z = 457.3 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil]- ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (25.7 mg, 0.070 mmol) el ácido (S) -2- (tetrahidro-2H-piran-3-il) acético.
Ejemplo 43: Trans-N-{ 4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] ciclohexil}-2- (R) -tetrahidro-piran-3-il-acetamida El compuesto del titulo, un sólido blanco (20.9 mg, 65.4 %), MS (ISP) m/z = 457.3 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (25.7 mg, 0.070 mmol) y el ácido (R) -2- (tetrahidro-2H-piran-3-il) acético.
Ejemplo 44: Trans-N-{4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil } -3-etoxi-propionamida El compuesto del titulo, un sólido blanco (23 mg, 68.2 %), MS (ISP) m/z = 431.3 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzofl, 3]dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (30 mg, 0.0744 mmol) y el ácido 3-etoxipropanoico.
Ejemplo 45: Trans-N- {4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil } -2- (1-hidroxi-ciclobutil) -acetamida El compuesto del título, un sólido blanco (20.5 mg, 68.2 %), MS (ISP) m/z = 443.3 [(M+H)+], se prepara dé acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (30 mg, 0.0744 mmol) y el ácido de 2- (1-hidroxiciclobutil) acetato, preparado previamente por la saponificación del 2-(l- hidroxiciclobutil) acetato de etilo correspondiente, utilizando hidróxido de litio u otra base en la presencia de una mezcla de solventes tales como tetrahidrofurano, agua y metanol. ¦ ¦ Ejemplo 46: Trans- { 4- [2- (4-bénzo [1 ,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil } -amida del ácido tetrahidro-furan-2-carboxilico El compuesto del título, un sólido blanco (17.6 mg, 60.3 %), MS (ISP) m/z = 429.2 [( +H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil ] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (25 mg, 0.0681 mmol) y el ácido tetrahidrofuran-2-carboxí lico .
Ejemplo 47: Trans-{4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil} -amida del ácido tetrahidro-furan-3-carboxilico El compuesto del titulo, un sólido blanco (17.6 mg, 60.3 %), MS (ISP) m/z = 429.2 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil ] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (25 mg, 0.0681 mmol) y el ácido tetrahidrofuran-3-carboxí lico .
Ejemplo 48: Trans-{ 4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil) -amida del ácido tetrahidro-piran-4-carboxilico El compuesto del titulo, un sólido blanco (22.3 mg, 74 %), MS (ISP) m/z = 443.3 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) - etil] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (25 mg, 0.0681 mmol) y el ácido tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico .
Ejemplo 49: Trans-{4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -amida del ácido 1-hidroxi-ciclopropanocarboxilico El compuesto del titulo,- un sólido blanco (18.3 mg, 64.8 %), MS (ISP) m/z = 415.2 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- ( -benzo [ 1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil ] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (25 mg, 0.0681 mmol) y el ácido 1-hidroxiciclopropanocarboxílico .
Ejemplo 50: Trans-N-{ 4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil} -amida del ácido trifluorometil- ciclopropanocarboxilico El compuesto del titulo, un sólido blanco . (10 mg, 31.5 %), MS (ISP) m/z = 467.2 [(M+H)+], se prepara dé: acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (25 mg, 0.0681 mmol) y el ácido 1- (trifluorometil) ciclopropanocarboxilico .
Ejemplo 51 : Trans-N-{4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil}-2-metil-butiramida El compuesto del titulo, un sólido blanco (17.7 mg, 62.7 %), MS (ISP) m/z = 415.3 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (25 mg, 0.0681 mmol) y el ácido 2-metilbutanoico .
Ejemplo 52: Trans-{4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil } -amida del ácido 1 , 1-dioxo-tetrahidro-tiofeno- carboxilico El compuesto del titulo, un sólido blanco (21.1 mg, 54.1 %), MS (ISP) m/z = 477.2 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) - et il ] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (30 mg, 0.0818 mmol) y el ácido 1 , 1-dioxo-tetrahidro-tiofeno-3-carboxilico .
Ejemplo 53: Trans-N-{4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil} -2- (tetrahidro-piran-4-il) -acetamida El compuesto del titulo, un sólido blanco (29.3 mg, 78.5 %), MS (ISP) m/z = 457.3 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil ] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (30 mg, 0.0818 mmol) y el ácido 2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) acético .
Ejemplo 54: Trans-{ 4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil} -amida del ácido ciclobutanocarboxilico El compuesto del titulo, un sólido blanco (26.6 mg, 78.9 %), MS (ISP) m/z .= 413.3 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil ] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (30 mg, 0.0818 mmol) y ácido ciclobutanocarboxilico .
Ejemplo 55: Trans-N- {4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil } -2-metanosulfonil-acetamida El compuesto del titulo, un sólido blanco (25.3 mg, 68.7 %), MS (ISP) m/z 451.1 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] diqxol-4 -il-piperidin-l-il ) -etil ] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (30 mg, 0.0818 mmol) y el ácido 2- (metilsulfonil ) acético .
Ejemplo 56: Trans-N- {4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il)-etil] - ciclohexil} -4-morfolin-4-il-benzamida El compuesto del titulo, un sólido blanco (31.1 mg, 73.2 %), MS (ISP) m/z = 520.3 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4 -il-piperidin-l-il ) - etil ] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (30 mg, 0.0818 mmol) y el ácido 4-morfolinobenzoico .
Ejemplo 5 : Trans-N-{4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil} -amida del ácido quinolin-4-carboxilico El compuesto del titulo, un sólido blanco (29.6 mg, 74.6 %), MS (ISP) m/z = 486.3 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil ] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (30 mg, 0.0818 mmol) y el ácido quinolin-4-carboxilico .
Ejemplo 58: Trans-N-{4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil} -amida del ácido 2 , 3-dihidro-benzo [1 , 4] dioxin-6- carboxilico El compuesto del titulo, un sólido blanco (28 mg, 69.5 %), MS (ISP) m/z = 493.3 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) - 0 etil ] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (30 mg, 0.0818 mmol) y el ácido 2, 3-dihidrobenzo [1, 4 ] dioxin-6-carboxilico .
Ejemplo 59: 2-benzo [1 , 3] dioxol-5-il-trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4- il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil) -acetamida El compuesto del titulo, un sólido blanco (21.8 mg, 54.1 %), MS (ISP) m/z = 493.3 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4 -il-piperidin-l-il ) -etil ] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (30 mg, 0.0818 mmol) y el ácido 2- (benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) acético.
Ejemplo 60: Trans-N-{4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil } -amida del ácido croman-3-carboxilico El compuesto del titulo, un sólido blanco (28.5 mg, 71 %), MS (ISP) m/z = 491.4 [(M+H)+]f se prepara de .acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (30 mg, 0.0818 mmol) y el ácido croman-3-carboxilico.
Ejemplo 61 : Trans-N-{4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil} -amida del ácido l-metil-piperidin-4-carboxilico El compuesto del titulo, un sólido blanco (26.9 mg, 69.5 %), MS (ISP) m/z = 456.3 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil ] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (31.2 mg, 0.085 mmol) y el ácido l-metilpiperidin-4-carboxilico .
Ejemplo 62: Trans-N-{4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil } -amida del ácido 3-metil-oxetan-3-carboxílieo El compuesto del titulo, un sólido blanco (13.6 mg, 37.3 %), MS (ISP) m/z = 429.2 [(M+H)+], se prepara de; acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) - etil ] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (31.2 mg, 0.085 mmol) y el ácido 3-metil-oxetano-3-carboxílico .
Ejemplo 63: Trans-N- {4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil}-2- (4-metoxi-ciclohexil) -acetamida El compuesto del titulo, un sólido blanco (30.8 mg, 77.7 %), MS (ISP) m/z = 485.4 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil ] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (31.2 mg, 0.085 mmol) y el ácido trans- ( 4-metoxiciclohexil ) acético sintetizado como se describe en W2009/013212 p. 73.
Ejemplo 64: (R) -trans-N-{4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) - etil] -ciclohexil } -2-hidroxi-propionamida El compuesto del titulo, un sólido blanco (17.'7»mg, 53.8 %), MS (ISP) m/z = 403.3 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del cló'rhidirato de la trans-4- [2- ( -benzo [ 1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (30 mg, 0.0818 mmol) y el ácido (R) -2-hidroxipropanoico .
Ejemplo 65: Trans-N- {4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxól-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil} -2-hidroxi-acetamida El compuesto del titulo, un sólido blanco (14.9 mg, 46.9 %), MS (ISP) m/z = 389.1 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil ] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A)' (30 mg, 0.0818 mmol) y el ácido 2-hidroxiacético .
Ejemplo 66: Trans-N- {4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil} -amida del ácido 1-hidroxi-eiclohexanocarboxilico El compuesto del titulo, un sólido blanco (:l4.:9:mg, 39.9 %), MS (ISP) m/z = 457.3 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (30 mg, 0.0818 mmol) y el ácido 1-hidroxiciclohexanocarboxílico .
Ejemplo 67: Trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1 ,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil} -amida del ácido 1-metoxi-ciclohexanocarboxilico El compuesto del titulo, un sólido blanco (22.2 mg, 57.7 %), MS (ISP) m/z = 471.3 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil ] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (30 mg, 0'.0818 mmol) y el ácido 1-metoxiciclohexano-l-carboxílico .
Ejemplo 68: Trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1 ,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil } -2- (4-metil-piperazin-l-il) -acetamida El compuesto del titulo, un sólido blanco (13.5 mg, 35.1 %), MS (ISP) m/z = 471.3 [( +H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil ] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (30 mg, 0.0818 mmol) y el ácido 2- (4-metilpiperazin-l-il) acético.
Ejemplo 69: Trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1 ,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil }metanosulfonamida A una mezcla agitada del clorhidrato de la trans-4-[2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (30 mg, 0.0818 mmol, Eq: 1.00) en diclorometano (500 µ?) se agrega a temperatura ambiente la N, -diisopropiletilamina (31.6 mg, 42.7 µ?, ,245 µp???, Eq: 3) y cloruro de metanosulfonilo (14.1 .mg, 123 µp???). La mezcla se deja agitar a temperatura ambiente'" toda la noche. La reacción sin purificar se diluye con 5 mi de NaHC03 saturado y se extrae con DCM (2 x 10 mi) . Las capas orgánicas se secan sobre gS0 y se concentran in vacuo.; El material sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, 10 g, 0 % a 10 % de MeÓH en DCM) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (16.2 mg, 48.5 %), MS (ISP) m/z = 409.3 [(M+H)+].
Ejemplo 70: Trans-N-{4- [2- (4-benzo[l,3]dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] ciclohexil } -benceno-sulfonamida El compuesto del titulo, un sólido blanco (25.7 mg, 66.8 %), MS (ISP) m/z = 471.3 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 69 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil ] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (30 mg, 0.0818 mmol) y cloruro de bencenosulfonilo.
Ejemplo 71: N-trans- { - [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil } -4-fluoro-bencenosulfonamida El compuesto del titulo, un sólido blanco (-24..2 mg, 60.5 %), MS (ISP) m/z = 489.3 [(M+H)+], se prepara de atíüérdo con el método general del ejemplo 69 a partir del clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4 -il-piperidin-1-i.l ) -etil ] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (30 mg, 0.0818 mmol) y el 4-fluorobenceno-l-sulfonilo .
Ejemplo 72: Trans-N-{4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil} -amida del ácido l-metil-lH-imidazol-4-sulfonico El compuesto del titulo, un sólido blanco (19.5 mg, 45.3 %), MS (ISP) m/z = 475.1 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 69 a partir de Trans-4- [2-(4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (30 mg, 90.8 mmol) y cloruro de l-metil-lH-imidazol-4-sulfonilo . :¦¦ · Ejemplo 73: Trans-N-{4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil} -2 , 2 , 2-trifluoro-acetamida A una mezcla agitada del clorhidrato^ de¦ la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil ] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (30 mg, 0.0818 mmol, Eq: 1.00) en diclorometano (1000 µ? ) a 0 °C se agrega la trietilamina (16.5 mg, 22.8 µ? , 164 µ?t???, Eq: 2) y el anhídrido , 2 , 2-trifluoroacético (85.9 mg, 56.8 µ?, 409 µp???, Eq: 5). La mezcla se deja agitar durante 1 hora a 0 °C. La mezcla de la reacción se apaga con 10 mi de NaHC03 saturado y se extrae con DCM (3 x 15 mi) . Las capas orgánicas se secan sobre MgS04 y se concentran in vacuo. El material sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, 10 g, 0 % a 10 % .de MeOH en DCM) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (21.6 mg, 61.9 %), MS (ISP) m/z = 427.3 [ (M+H) +] .
Ejemplo 74: N-trans- { 4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) - etil] -ciclohexil } -amida del ácido 2 , 3-dihidro-indol-l- carboxilico A una mezcla agitada del clorhidrato trans-4- [2- (4-benzo [1, 3]dioxol-4-il-piperidin-l-il) etil ] -ciclohexilamina (Compuesto intermedio A) (31.2 mg, 85 µ????, Eq: 1) en DCM (1 mi) a temperatura ambiente se agrega la N, N-diisopropileti lamina (110 mg, 148 µ?, 850 µ????, Eq: 10) y se agrega cuidadosamente el trifosgeno (27.7 mg, 93.5 µp???, Eq: 1.1) y la solución se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agrega la indolina (12.2 mg, 102 µp???, Eq: 1.2) y se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se apaga con 10 mi de NaHC03 saturado y extrae con DCM (3 x 15 mi) . Las capas orgánicas se secan sobre MgS04 y se concentran in vacuo. El material sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, 10 g, 0 % a 10 % de MeOH en DCM) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (28.3 mg, 70 %), ?? (ISP) m/z = 476.2 [(M+H)+].
Ejemplo 75 : N-Trans-3-{4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin^;l-il)i - etil] -ciclohexil} -1 , 1-dimetilurea compuesto del título, un sólido blanco mg, 58 %), MS (ISP) m/z = 402.3 [(M+H)+], se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 74 a partir del clorhidrato de la trans-4- [ 2- ( 4-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (31.2 mg, 85 µp???) y el clorhidrato de dimetilamina .
Ejemplo 76: Trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - clclohexil } -2-fluoro-acetamida Una mezcla del 2-fluoroacetato de metilo (11.3 mg, 123 µ????, Eq: 1.5) y KOSiMe3 (21 mg, 164 µp???, Eq: 2) en dioxano (1 mi) se agita a temperatura ambiente toda la noche. Se agregan el clorhidrato de la trans-4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4 -il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexilamina (Compuesto intermedio A) (30 mg, 81.8 µt???), la N,N-diisopropiletilamina (42.3 mg, 57.0 µ?, 327 µp???, Eq: 4) y TBTU (39.4 mg, 123 µp???, Eq: 1.5) . La mezcla de la ! rea,.ccion se agita 4 h a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se solubiliza con NaHC03 saturado (1 x 10 mi); y se extrae con diclorometano (2 x 20 mi) . Las capas orgánicas se secan sobre MgS04 y se concentran in vacuo. El material sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, 10 g, 0 % a 20 % de MeOH en diclorometano) para dar el compuesto del título como un sólido color blanco mate (21.3 mg, 66.7 %), S (ISP) m/z = 391.2 [(M+H)+].
Ejemplo 77: N-trans-l-{4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) - etil] -ciclohexil}-3- (4-cloro-fenil) -urea A una mezcla agitada del clorhidrato de la trans-4-[2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexilamina (Compuesto intermedio A) (25 mg, 75.7 jirriol) en acetonitrilo (800 µ?) se agrega el l-cloro-4-isocianatobenceno (12.8 mg, 83.2 µt???, Eq: 1.1. La mezcla' de la reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de la reacción se solubiliza con NaHCC saturado; (;1 "x 10 mi) y se extrae con diclorometano (2 x 20 mi) . Las capas orgánicas se secan sobre MgS04 y se concentran in vacuo. El material sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, 10 g, 0 % a 20 % de Me'OH en diclorometano) para dar el compuesto del título como un sólido color blanco mate (9.2 mg, 25.1 %), MS (ISP) m/z = 484.1 [( +H)+] .
Ejemplo 78: Trans-N-{4- [2- (4-benzo [1 , 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil } -?,?-dimetil-sulfamida A una mezcla agitada del clorhidrato de la trans-4-[2 - (4-benzo [1/3] dioxol-4-il-pipe.ridin-l-il ) -etil] -ciclohexilamina (Compuesto intermedio A) (31.2 mg, 85 µt???) en acetonitrilo (1 mi) se agrega el cloruro de dimetilsulfamoilo (18.4 mg, 128 µt???, Eq: 1.5) y DABCO (33.4 mg, 298 µp???, Eq: 3.5) . La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de la reacción se solubiliza con NaHCC>3 saturado (1 x 10 mi), y se extraen con diclorometano (2 x 20 mi) . Las capas orgánicas se secan sobre MgS04 y se concentran in vacuo. El material sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, 10 g, 0 % a 20 % MeOH en diclorometano) para dar el compuesto del título como un sólido color blanco mate (9.2 mg, 24.7 %), MS (ISP) m/z = 438.2 [(M+H)+] .
Ejemplo 79: Trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1 ,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil } -amida del ácido morfolin-4-sulfónico El compuesto del título, un sólido blanco (5.4 mg, 13.2 %), MS (ISP) m/z = 480.2 [(M+H)+], se prepara de acuerdo ¦con el método general del ejemplo 78 a partir del clorhidrato de la trans-4- [ 2- ( -benzo [ 1 , 3 ] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexilamina (compuesto intermedio A) (31.2 mg, 85 mmol) y el cloruro de morfolin-4-sulfonilo .
Ensayo bioquímico La capacidad de los compuestos para aglutinarse a los receptores de 5-HT2A, D3 y D2 se determinó utilizando la aglutinación del radioligando a los receptores clonados expresados selectivamente en las células HEK-293 EBNA.
Preparación de la membrana Las células HEK-293 EBNA fueron t ransfectadas transitoriamente con los plásmidos de la expresión; ^que codifican para el receptor D2 o D3 o para el receptor 5-??2¾ humano, respectivamente. Las células fueron recolectadas 48 h post-transfección, se lavan tres veces con PBS frío y se almacenan a -80 °C previo a su uso. Las pelotillas se suspenden en un amortiguador tris-HCl 50 mM frío que comprende 10 mM EDTA (pH 7.4) y se homogeinizan con un aparato Polytron (Kinematica AG, Basel, Suiza) durante 20-30 segundos a 12,000 rpm. Después de la centrifugación a 48,000 X g durante 30 minutos a 4 °C, las pelotillas se resuspenden en un amortiguador tris-HCl 10 mM frió que comprende EDTA 0.1 mM (pH 7.4), se homogeinizan, y se centrifugan como anteriormente. Estas pelotillas fueron resuspendidas adicionalmente en un volumen más pequeño del amortiguador de Tris-HCl 10 mM enfriado con hielo que comprende EDTA 0.1 mM (pH 7.4) y se homogeiniza con un aparato Polytron durante 20-30 segundos a 12,000 rpm. El contenido de proteína de este material homogéneo se determina con el ensayo de proteína de Bio Rad (Bradford) (Biorad Laboratories GmbH, München, Alemania) de acuerdo con las instrucciones "" del fabricante utilizando la gamma globulina como el estándar. Este material homogéneo se almacena a -80 °C en alícuotas y se descongelan inmediatamente previo a su uso.
Ensayo de aglutinación del radioligando .' .' Las alícuotas de las preparaciones de la membrana se descongelan a TA, se resuspenden en el amortiguador del ensayo (D2, D3: 50 mM Tris-HCl, 120 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 5 mM KC1, 1.5 mM CaCl2, pH = 7.4; 5-HT2¾: 50 mM T-ris-HC1, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, pH = 7.4), se homogeinizan con un aparato Polytron durante 20-30 segundos a 12,000 rpm y se ajusta a una concentración final de aproximadamente 7.5 µ? proteína/ca-vidad (D2, D3) y 15 µq de la proteína/cavidad (5-HT2¾) , respectivamente.
La afinidad de la aglutinación (Kj.) de los compuestos, se determina utilizando la aglutinación del radioligando . Las membranas fueron incubadas en un volumen total de 200 µ? con una concentración fija del radioligando (concentración final de aproximadamente 0.7 nM [3H]-espiperona para D2, 0.5 nM [3H] -espiperona para D3, y [3H]-quetanserina 1.1 nM para 5-HT2A) y diez concentraciones del compuesto de prueba en el intervalo entre 10 µ? - 0.1 nM durante 1 h a TA. Al final de la incubación, las mezclas de la reacción fueron filtradas sobre microplacas blancas de 96 cavidades Unifilter con filtros de GF/C unidos (Packard BioScience, Zürich, Suiza; preincubados durante 1 h en 0.1 % de polietilenimina (PEI) en el amortiguador de ensayo) con- un recolector Filtermate 196 (Packard BioScience) y se lava 3 veces con el amortiguador de ensayo frío. La aglutinación no específica se determina con las mezclas de reacción igualmente compuestas en la presencia de espiperona no etiquetada 10 µ?. Se agregan 45 µ? de Microscint 40 por cavidad (Perkin Elmer, Schwerzenbach, Suiza), las placas1 se sellan, se agitan durante 20 minutos y se cuentan durante 3 minutos sobre un contador de centelleos de microplacas Topcount (Canberra Packard, Zürich, Suiza) con corrección por apagado .
Cálculo de los datos El valor de CPM para cada duplicado de una concentración del compuesto competente fue promediada (yl), luego se calcula el % de la aglutinación específica de acuerdo con la ecuación ( ( (yl - no específica) / (aglutinación total - no específica) ) x 100) . Las gráficas fueron trazadas con el % de la aglutinación específica utilizando Xlfit, una programa de ajuste de la curva que gráfica iterativamente los datos utilizando el algoritmo de Levenberg-Marquardt. La ecuación del análisis de competición de un solo sitio utilizada fue y = A + ( (B-A) / (1- ( (x/C) D) ) ) , en donde y es el porcentaje de aglutinación específica, A es la y mínima, B es la y máxima, C es la IC50, x es el loglO de la concentració 'del compuesto competente y D es la pendiente de la curva (el coeficiente de Hill) . A partir de estas curvas/ se determinan la IC50 (concentración de inhibición a la cual 50 % de la aglutinación específica del radioligando fue desplazada) y el coeficiente de Hill. La constante de afinidad (Ki) se calcula utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff Ki = (IC50/I+ ( [L] /Kd) , en donde [L] es la concentración del radioligando y Kd es la constante^ de disociación del radioligando en el receptor como se determinó por la isoterma de saturación.
Los compuestos de la presente invención son moduladores dobles selectivos de los receptores 5-HT2A y D3 como se muestra en la tabla 1 que se da posteriormente. Los ejemplos fueron probados en el ensayo anterior y se encontró que tienen valores de Ki de 5-HT2A de aproximadamente 0.1 nM hasta aproximadamente 1 µ? y valores de D3 Ki de aproximadamente 0.1 nM hasta aproximadamente 1 µ?. Los compuestos particulares de la fórmula (I) se encontró que tienen valores de Ki de 5-HT2A de aproximadamente 1 nM hasta aproximadamente 100 nM y valores de Ki de D3 de aproximadamente 1 nM hasta aproximadamente 200 nM. Los compuestos más particulares de la fórmula (I) se encontró que tienen valores de Ki de 5-HT2A de aproximadamente 1 nM hasta aproximadamente 20 nM y valores de Ki de D3 de aproximadamente 1 ' nM hasta aproximadamente 20 nM.
Los compuestos particulares de la fórmula (I) se encontró que se aglutinan más selectivamente al receptor 5-HT2A que al receptor D2 en un factor de 5 o mayor, más particularmente 10 o mayor, aún más particularmente 25 o mayor. Los compuestos particulares de la fórmula ': (G) : se encontró que se aglutinan más selectivamente al receptor D3 que al receptor D2 en un factor de 5 o más, más particularmente 10 o mayor, aún más particularmente :50 o mayor.
Tabla 1. Afinidades de aglutinación para las células HEK293 EBNA que expresan los receptores humanos (h) de los ejemplos representativos .
Tabla 1. (cont.) Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (24)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Los compuestos de la fórmula (I) caracterizados porque n es O, 1, 2 o 3 ; Y es -C(O)- o -S(0)2-; R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, . heteroarilo, -NR7R8 , -C(0)-NR7R8, o -S(0)2-R9, en donde alquilo, haloalquilo, y alcoxi éstán sustituidos opcionalmente por uno, dos o tres R5 independientes; y en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo están sustituidos opcionalmente por uno, dos, o tres R6 independientes; ,t ... , R2, R3, R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi o haloalcoxi; R5 es ciano, hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo están sustituidos opcionalmente por uno, dos o- tres R6 independientes; R6 es halógeno, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, oxo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo; R7, R8 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, o heteroarilo; en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo están sustituidos opcionalmente por uno, dos o tres R10 independientes; ; R9 es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, o -NR7R8; en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo están sustituidos opcionalmente por uno, dos o tres R11 independientes; :' | i R10 es halógeno, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, u oxo; R11 es halógeno, ciano, alquilo, haloalcjluxlo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, u oxo; y las sales y ásteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque n es O, 1, 2 o 3; Y es -C(O)- o -S (0)2-; R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -NR7R8 , -C (0) -NR R8, o -S(0)2-R9, en donde alquilo, haloalquilo, y alcoxi están sustituidos opcionalmente por uno, . dos o tres R5 independientes; y en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo están sustituidos opcionalmente por uno, dos, o tres R6 independientes; R2, R3, R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi o haloalcoxi; . . R5 es ciano, hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo están sustituidos opcionalmente por uno, dos o tres R6 independientes; . . R6 es halógeno, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, oxo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo; R7, R8 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, o heteroarilo; R9 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, o heteroarilo; y las sales y ásteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 2, caracterizados porque n es 0 o 1.
4. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, caracterizados porque Y es -C(O)-.
5. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, caracterizados porqúe 1, es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, .· arilo, heteroarilo, -NR7R8, o -S(0)2—R9, en donde alquilo, haloalquilo, y alcoxi están sustituidos opciona lmente por uno, dos o tres R5 independientes; y en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo están sustituidos opcionalmente por uno, dos, o tres R6 independientes; y en donde R5, R6, R7, R8, y R9 son de conformidad con la reivindicación 1.
6. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5, caracterizados porque R1 es alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo; en donde alquilo, y alcoxi están sustituidos opcionalmente por uno, dos o tres R5 independientes; y en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo están sustituidos opcionalmente por uno, dos, o tres R6 independientes; y en donde R5, y R6 son de conformidad con la reivindicación 1.
7. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6, caracterizados porque R1 es metoxi-etilo, isopropilo, hidroxi-isopropilo, hidroxi-isobutilo, metoxi, ciclopropilo, hidroxi-ciclopropilo, hidroxi-ciclohexilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, fenilo, o metil-isoxazolilo .
8. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7, caracterizados porque R2, R3, y R4 son hidrógeno. ,'. ,'' ;
9. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 8, caracterizados porque ,R5 es hidroxi o alcoxi.
10. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9, caracterizados porque R6 es halógeno, ciano, alquilo, haloalquilo,- hidroxi, alcoxi, oxo, o heterocicloalquilo .
11. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 10, caracterizados porque R5 es alquilo, hidroxi, o alcoxi.
12. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 11, caracterizados porque R6 es metilo, hidroxi, o metoxi.
13. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 12, caracterizados porque R7 y R8 son independientemente hidrógeno, alquilo, o arilo; en donde el arilo está sustituido opcionalmente por un halógeno.
14. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 13, caracterizados porque R9 es alquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, o -NR7R8; en donde heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo'' éstán sustituidos opcionalmente por un halógeno o alquilo.
15. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 14, caracterizados porque son seleccionados del grupo que consiste de: trans-N-{ 4- (2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexil} -acetamida ; trans-N-{ 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexil } -3-metoxi-propionamida ; trans-N- { - [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil } -2- [ 1 , 4 ] dioxan-2 -i1-acetemida; trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1, 3 ] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexil }-2-(S)-[l,4] dioxan-2-il-acetamida ; trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1, 3 ] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexil } -2- (R) -[1,4] dioxan-2-il-acetamida ; trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexil} -2- ( tetrahidro-furan-2-il ) -acetamida ; trans-N- { 4- [2 - (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -propionamida ; trans-N- { 4- [2- ( 4-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexil } -2 -ciclopropi 1-acetamida; trans-N-{4-[2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil ] -ciclohexil } -benzamida; trans-N- { - [2- (4-benzo [1, 3 ] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexil } -3 , 3, 3-trifluoro-propionamida; trans-N- { - [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexil } -4 , 4 , 4-trifluoro-butiramida; trans-N- { 4 - [2 - (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etü] -ciclohexil } -3 , 3 , 3-trifluoro-2-hidroxi-propionamida ; " ' trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -2-metoxi-acetamida; trans-N- { - [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -et il ] -ciclohexil } -4-ciano-benzamida; trans-N- { 4- [2 - (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexil } -6-metil-nicotinamida ; • trans-N-{ 4 - [2 - (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-pi'peridin-l-il ) -etil] - ciclohexil } -2- (R) -tetrahidrofuran-2-il-acetamida ; trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] - ciclohexil } -2- (S) -tetrahidrofuran-2-i1-acetamida; éster metílico del ácido trans- { 4- [2- (4-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-4- il-piperidin-l-il ) -etil ] -ciclohexil } -carbámico; trans-N- { - [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil } -2- (3-metil-isoxazol-5-il) -acetamida; trans-N-{4-[2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] - ciclohexil } -2-ciano-acetamida ; trans- -{4- [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] - ciclohexil } -2- ( 1-hidroxiciclohexil ) -acetamida; trans-N-{4- [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil ] - ciclohexil } -2- ( tetrahidro-piran-2-il ) -acetamida ; trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1, 3 ] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] - ciclohexil } -i sobutiramida; trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1, 3 ] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] - ciclohexil } -3-metil-butiramida; ¦ · trans-N- { - [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] - ciclohexil } -butiramida ; {4-[2-(4-benzo[l,3]dioxol-4-il-piperidin-l-il)etil]- ciclohexil } -amida del ácido trans-2 , 2-difluo.ro- ciclopropanocarboxí lico; trans-N-{ 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -et'ii] - ciclohexil } -3-metoxibutiramida; trans- { 4- [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) etil] -ciclohexil } -amida del ácido 3-cloro-ciclobutanocarboxilico; trans-N-{ 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] ciclohexil } -2-oxetan-3-il-acetamida; trans-N-{ - [2- (4-benzo [1, 3 ] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] ciclohexil } -2- ( ( IR, 3R) -3-metoxi-ciclopentil ) -acetamida; trans-N-{ 4- [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] ciclohexil } -2- (4-hidroxi-tetrahidro-piran-4-il) -acetamida; trans-N-{ - [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] ciclohexil } -2-hidroxi-2-met i1-propionamida ; trans- (S) -N-{ 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil ] -ciclohexil } -2-metoxi-propionamida ; trans- (R) -N- { 4- [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -' etil ] -ciclohexil } -2-metoxi-propionamida ; trans-N-{ 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] ciclohexil } -3-hidroxi-3-metil-butiramida; trans-N-{ - [2- (4-benzo [1, 3 ] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] ciclohexil } -4-cloro-benzamida ; trans-N-{ - [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] ciclohexil } -4-fluoro-benzamida; trans- (S) -N-{ 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil ] -ciclohexil } -3 , 3 , 3-trifluoro-2-hidroxi-propionamida ; ' trans- (R) -N-( 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil} -3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxi-propionamida; trans-N-{ - [2- (4-benzo [1, 3 ] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] ciclohexil } -2- (S) -tetrahidropiran-2-il-acetamida; trans-N-{ - [2- (4-benzo [1, 3 ] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexil } -2- (R) -tetrahidropiran-2-il-acetamida ; trans-N-{ 4- [2- (4-benzo [1, 3 ] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexil } -2- (S) -tetrahidropiran-3-il-acetamida ; trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexil } -2- (R) -tetrahidropiran-3-il-acetamida ; trans-N-{ - [2- (4-benzo [1, 3 ] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexil } -3-etoxi-propionamida; trans-N-{ - [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -2- ( 1-hidroxi-ciclobutil) -acetamida; trans-{4- [2- (4-benzo[l, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -amida del ácido tetrahidro-furan-2-carboxilico trans- { 4- [2- ( -benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -et il ] -ciclohexil } -amida del ácido tetrahidro-furan-3-carboxílico trans- {4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etilj-ciclohexil } -amida del ácido tetrahidro-piran-4-carboxilico trans- {4- [2- (4-benzo [1, 3 ] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) etil] -ciclohexil } -amida del ácido 1-hidroxi-ciclopropanocarboxilico; trans- { 4- [2 - (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-il ) -etil] - . ciclohexil } -amida del ácido trifluorometil-ciclopropanocarboxilico; trans-N-{4- [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -et 1 ] -ciclohexil } -2-metil-butiramida; trans- { 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -amida del ácido 1, 1-dioxo-tetrahidro-tiofen-3-carboxilico; trans-N-{ - [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -2- (tetrahidro-piran-4-il ) -acetamida; trans- { 4- [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] ciclohexil } -amida del ácido ciclobutanocarboxílico; trans-N-{ 4- [2- ( 4-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexil } -2-metanosulfonil-acetamida ; trans-N-{ 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -4-morfolin-4-il-benzamida ; trans-N-{ - [2- (4-benzo [1, 3 ] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexil } -amida del ácido quinolin-4-carboxilico; trans-N-{ 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -amida del ácido 2 , 3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ] dioxin-6-carboxilico; 2-benzo[l, 3] dioxol-5-il-trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil ] -ciclohexil } -acetamida; trans-N-{ 4- [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexil } -amida del ácido croman-3-carboxílico; trans-N-{ 4- [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -amida del ácido l-metil-piperidin-4-carboxílico; trans-N- { 4 - [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -étil];-ciclohexil } -amida del ácido 3-metil-oxetano-3-carboxílico; trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil] -2- (4-metoxi-ciclohexil) -acetamida; (R) -trans-N-{ - [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -2-hidroxi-propionamida; trans-N-{ 4 - [2- (4-benzo [1/3] diox'ol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -2-hidroxi-acetamida ,¦ trans-N- { 4- [ 2- ( 4-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil ] -ciclohexil } -amida del ácido 1-hidroxi-ciclohexanocarboxílico; trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1, 3 ] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexil } -amida del ácido 1-metoxi-ciclohexanocarboxilico; trans-N- {4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -2- (4-metil-piperazin-l-il) -acetamida; trans-N- { 4- [2 - (4-benzo [ 1, 3 ] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexil } -metanosulfonamida ; trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexil } -bencenosulfonamida; N-trans-{ 4 - [2 - ( 4-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etii;] -ciclohexil } - -fluoro-bencenosulfonamida ; trans-N- { 4- [2- ( 4 -benzo [ 1 , 3 ] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) et ii ] -ciclohexil } -amida del ácido l-metil-lH-imidazol-4-sulfónico'; trans-N-{ 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil] -2,2, 2-trifluoro-acetamida; N-trans-{ 4- [2- (4-benzo [ 1 , 3 ] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) etil ] -ciclohexil } -amida del ácido 2 , 3-dihidro-indol-l-carboxilico'; N-trans-3-{ - [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) - : etil] -ciclohexil } -1 , 1-dimetil-urea; trans-N-{ 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil} -2-fluoro-acetamida ; N-trans-l-{ - [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) - etil ] -ciclohexil } -3- ( -clorofenil) -urea; trans-N-{ 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] - ciclohexil } -N, N-dimetil-sulfamida; , trans-N-{ - [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] - ciclohexil } -amida del ácido morfolin-4-sulfónico; y y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
16. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 15, caracterizados porque son seleccionados del grupo que consiste de: trans-N- { 4- [2 - (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] - ciclohexil }-2-(S)-[l,4] dioxan-2-il-acetamida ; trans-N-{4-[2-(4-benzo[l,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] - ciclohexil }-2-(R)-[l,4] dioxan-2-il-acetamida ; trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] - ciclohexil} -2-ciclopropil-acetamida; trans-N- { 4- [2 - (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil } -benzamida ; trans-N- { 4- [2- ( 4 -benzo [ 1 , 3 ] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil) - ciclohexil } -2-metoxi-acetamida; trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] - ciclohexil } -2- (3-metilisoxazol-5-il) -acetamida; trans-N- { - [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil ] - ciclohexil } -2- ( 1-hidroxiciclohexil ) -acetamida; trans-N-{ 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil } -2- (tetrahidro-piran-2-il ) -acetamida; trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] - ciclohexil } -isobutiramida; trans-N-{4-[2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] - ciclohexil } -2-hidroxi-2-metil-propionamida ; trans- (R) -N- { - [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) - etil ] -ciclohexil } -2-metoxi-propionamida ; trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] - ciclohexil } -3-hidroxi-3-metil-butiramida; trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) -etil] - ciclohexil } -2- (R) -tetrahidropiran-2-il-acetamida ; · trans-N- { 4- [2- (4-benzo [1, 3] dioxol-4-il-piperidin-l-il) -etil] - ciclohexil}- (R) -tetrahidropiran-3-il-acetamida ; trans- ( 4- [2- (4-benzo [1,3] dioxol-4-il-piperidin-l-il ) etil] r ' ciclohexil } -amida del ácido 1-hidroxi- ciclopropanocarboxilico; y las sales y ásteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
17. Un proceso para la preparación de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaiones 1 - 16, caracterizado porque comprende: a) la reacción del compuesto de la fórmula (V) , con un compuesto de la fórmula R1 (CH2) n (O) OH, R1(CH2)nC(0)OR o R1 (CH2)nS (0)2C1, o b) la reacción de un compuesto de la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula (VI) en donde n, Y, R1, R2, R3 y R4 son de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, y R es alquilo .
18. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 16, caracterizados porqué se pueden obtener por el proceso de conformidad con la reivindicación 17.
19. Composiciones farmacéuticas, caracterizadas porque comprenden un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 16, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
20. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 16, para usarse como substancias terapéuticamente activas.
21. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 16, para usarse en el tratamiento o prevención de los trastornos psicóticos, depresión, ansiedad, adicción a las drogas, trastornos de hiperactividad con déficit de atención, demencia y alteración de la memoria, en donde los trastornos psicóticos incluyen la esquizofrenia, síntomas positivos, negativos, y/o cognitivos asociados con la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos , enfermedad bipolar, manías, depresión psicótica, y otras psicosis que involucran la paranoia y los delirios.
22. Un método para el tratamiento o prevención los trastornos psicóticos, depresión, ansiedad, adicción a' las drogas, trastornos de hiperactividad con déficit de atenqión, demencia y alteración de la memoria, en donde los trastornos psicóticos incluyen la esquizofrenia, síntomas positivos, negativos, y/o cognitivos asociados con la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos , enfermedad bipolar, manías, depresión psicótica, y otras psicosis que involucran la paranoia y los delirios, caracterizado porque comprende administrar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16 a un ser humano o animal.
23. El uso de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 16, para la preparación de medicamentos útiles para el tratamiento o prevención de los trastornos psicóticos, depresión, ansiedad, adicción a las drogas, trastornos de hiperactividad con déficit de atención, demencia y alteración de la memoria, en donde los trastornos psicóticos incluyen ¦ esquizofrenia, síntomas positivos, negativos, y/o cognitivos asociados con la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, enfermedad bipolar, manías, depresión psicótica, y otras psicosis que involucran la paranoia y los delirios.
24. El uso de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 16, para el tratamiento o prevención de los trastornos psicóticos, depresión, ansiedad, adicción a las drogas, trastornos de hiperactividad con déficit de atención, demencia y alteración de la memoria, en donde los trastornos psicóticos incluyen esquizofrenia, síntomas positivos, negativos, y/o cognitivos asociados con la esquizofrenia, trastornos esqui zoafectivos , enfermedad bipolar, manías, depresión psicótica, y otras psicosis que involucran la paranoia y los delirios. \
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