JP2023501306A - ベンゾチオフェン誘導体レギュレーター、その調製法及び使用 - Google Patents

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Abstract

窒素含有環誘導体レギュレーター、その調製法及びその使用。特に、本発明は、一般式(I)によって表される化合物、その調製法、又は化合物を含む医薬組成物、並びに中枢神経系疾患及び/又は精神疾患の処置又は阻止におけるGタンパク質共役受容体レギュレーターとしてのこれらの使用に関する。TIFF2023501306000193.tif46170

Description

本発明は、医薬合成の分野に属し、特に窒素含有環誘導体レギュレーター、それを調製するための方法、及びその使用に関する。
ドーパミンD3受容体は、Gタンパク質共役受容体ファミリーのメンバーであり、ドーパミン受容体のサブタイプである。これは、ドーパミンD2及びD4受容体とともにD2様抑制性受容体に属する。DAと結合すると、それは、Gタンパク質を阻害することによってcAMPレベルを低下させる。D3受容体は、主に中脳辺縁系、特に運動機能に関係しない側坐核、嗅結節及びカレハ島に分布している。極めて活性なD3受容体の修飾物質は、優れた抗統合失調症活性を有する可能性もある。D3受容体は、気分、認知、気性、依存症などと密接に関係し、統合失調症患者の陰性症状を改善することができる。D3受容体は、アセチルコリンの放出を調節し、グルタミン酸受容体を調節することによって認知において調節的役割を果たすことができる。D3受容体の部分的アゴニズムは、認知を改善することができる。
5-ヒドロキシトリプタミン2A(5-HT2A)受容体は、Gタンパク質共役受容体ファミリーのメンバーであり、5-HT受容体の主要な興奮性受容体サブタイプである。それらは、中心及び末梢に分散しており、気性、情動、学習、記憶などと密接に関係する。極めて活性な5-HT2A受容体の阻害剤は、著しい抗統合失調症効果を有し、錐体外路の副作用を低減することができる。
統合失調症は、最も罹患率が高く、疾患の経過が遅い精神疾患であり、発作、増悪又は悪化が繰り返される傾向があり、結果として患者及びその家族に対して深刻な負担及び不都合な結果をもたらす。精神病質者は、妄想、幻覚並びに思考、言語及び行動の障害などの陽性症状、情動及び表現の欠如、不十分な発話及び喜びの欠如、並びに認知障害などその他の症状などの陰性症状を経験することもある。抗統合失調症薬物の研究、開発及び臨床利用が過去数十年に大幅に発展したが、従来の抗精神病薬(第一世代)(ハロペリドール、ドロペリドール、チオリダジンなど)及び非定型抗精神病薬(第二世代)(クロザピン、リスペリドン、オランザピン、アリピプラゾールなど)はともに、陽性症状を処置するのには効果的であるが、陰性症状及び認知障害を改善するには不十分である。したがって、陽性症状だけでなく、陰性症状及び認知障害も改善することができる抗統合失調症薬物を開発する差し迫った必要性がある。極めて活性なドーパミンD3受容体の修飾物質は、錐体外路症状及び体重増加などの第一及び第二世代抗精神病薬の副作用を伴わずに、統合失調症の患者の陰性症状、陽性症状及び認知障害を改善することができる。
D3受容体のアンタゴニスト又は部分的アゴニストは、統合失調症の陽性症状、陰性症状及び認知障害の改善に対して優れた効力を有する。国際特許出願WO2007093540A号、同第WO2009013212A2号、同第WO2010031735A1号、及び同第WO2012117001A1号は、D3受容体及び5HT2A二重修飾化合物について報告しているが、D3受容体及び5HT2Aに対する化合物の最大の結合活性Kiは10nMを超える。Jiangsu Hengyi Pharmaceutical社が出願した国際特許出願WO2014086098A1号は、D3選択的阻害剤について報告しているが、5HT2Aに対する結合活性の研究については報告されていない。Gedeon Richter Plc.社によって開発されたD3アンタゴニストであるカリプラジンは、2015年に市販品として挙げられ、それに関して国際公開第2005012266A1号が申請されている。カリプラジンは、強力なD3受容体アゴニスト活性を有し、統合失調症の陰性症状に対する処置におけるその使用は、既存の薬物を超える著しい利点を有する。しかしながら、カリプラジンは、5-HT2A受容体に対する阻害活性が弱く、結果として錐体外路症状(ESP)の深刻な副作用を生じる。したがって、錐体外路症状の副作用を低減し、統合失調症における陰性症状に対する効果及び認知の改善を向上させるための、5HT2A結合活性が最適化された極めて活性なD3受容体の修飾物質を開発する差し迫った必要性がある。
国際特許出願WO2007093540A号 国際特許出願WO2009013212A2号 国際特許出願WO2010031735A1号 国際特許出願WO2012117001A1号 国際特許出願WO2014086098A1号 国際特許出願WO2005012266A1号 特許出願第PCT/CN2020/073153号
本発明の目的は、式(I)の化合物の構造が
Figure 2023501306000002
(式中、
Figure 2023501306000003
は、単結合及び二重結合からなる群から選択され;
Mは、N及びCRaaからなる群から選択され;
環Aは、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
R1は、水素、重水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、オキソヘテロシクリル、チオヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(=S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-P(O)RaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb及び-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbbからなる群から選択され;
R2は、水素、重水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、オキソヘテロシクリル、チオヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(=S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-P(O)RaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb及び-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbbからなる群から選択されるか;
又は、同じ又は異なる炭素原子上の2つのR2は結合してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールを形成し、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、水素、重水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ハロアルキル、ハロゲン、置換又は非置換アミノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、エステル基、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換ハロアルコキシ、置換又は非置換ヒドロキシアルキル、置換又は非置換ヘテロシクリル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NHRcc、-(CH2)n1NRccC(O)Rdd及び-(CH2)n1NRccS(O)m1Rddからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって任意に更に置換されており;
R3は、水素、重水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、オキソヘテロシクリル、チオヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(=S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1S(O)(=NRaa)Rbb、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-P(O)RaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb及び-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbbからなる群から選択されるか;
又は、同じ又は異なる炭素原子上の2つのR3は結合してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールを形成し、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、水素、重水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ハロアルキル、ハロゲン、置換又は非置換アミノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、エステル基、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換ハロアルコキシ、置換又は非置換ヒドロキシアルキル、置換又は非置換ヘテロシクリル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NHRcc、-(CH2)n1NRccC(O)Rdd及び-(CH2)n1NRccS(O)m1Rddからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって任意に更に置換されており;
R4及びR5は、水素、重水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、オキソヘテロシクリル、チオヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1C(O)Raa、-C(O)(CH2)n1Raa、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1ORaa、-C(O)NRaa(CH2)n1Rbb、-NRaaC(=S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)(=NRaa)Rbb、-P(O)RaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb及び-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbbからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、オキソヘテロシクリル、チオヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、水素、重水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ハロアルキル、ハロゲン、置換又は非置換アミノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、エステル基、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換ハロアルコキシ、置換又は非置換ヒドロキシアルキル、置換又は非置換ヘテロシクリル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NHRcc、-(CH2)n1NRccC(O)Rdd及び-(CH2)n1NRccS(O)m1Rddからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によってそれぞれ任意に更に置換されているか;
又は、R4及びR5は結合してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールを形成し、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、水素、重水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ハロアルキル、ハロゲン、置換又は非置換アミノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、エステル基、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換ハロアルコキシ、置換又は非置換ヒドロキシアルキル、置換又は非置換ヘテロシクリル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NHRcc、-(CH2)n1NRccC(O)Rdd及び-(CH2)n1NRccS(O)m1Rddからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって任意に更に置換されており;
Raa、Rbb、Rcc及びRddは、水素、重水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、水素、重水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換又は非置換アミノ、オキソ、ニトロ、シアノ、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換ヒドロキシアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクリル、置換又は非置換アリール及び置換又は非置換ヘテロアリールからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によってそれぞれ任意に更に置換されているか;
又は、Raa及びRbbは結合してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールを形成し、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、水素、重水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ハロアルキル、ハロゲン、置換又は非置換アミノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換ハロアルコキシ、置換又は非置換ヒドロキシアルキル、置換又は非置換ヘテロシクリル、置換又は非置換アリール及び置換又は非置換ヘテロアリールからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって任意に更に置換されており;
mは0、1又は2であり;
xは、0、1、2、3又は4であり;
yは、0、1、2、3又は4であり;
zは、0、1、2、3又は4であり;
m1は0、1又は2であり;
n1は0、1、2、3、4又は5である)として示され;
式(I)の化合物が、化合物
Figure 2023501306000004
を含まない、
式(I)の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩を提供することである。
本発明の好ましい実施形態において、化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩において、環Aは、C6～10アリール及び5～10員ヘテロアリール、好ましくはフェニル、5～6員単環式ヘテロアリール、ベンゾ-5～6員ヘテロアリール及びベンゾ-3～6員ヘテロシクリルからなる群から選択される。
本発明の好ましい実施形態において、化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩において、
Figure 2023501306000005
は、
Figure 2023501306000006
からなる群から選択される。
本発明の好ましい実施形態において、化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩において、R4は、水素及びC1～6アルキル、好ましくは水素及びメチルからなる群から選択され;
R5は、水素、C1～6アルキル、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～14アリール、5～14員ヘテロアリール、-(CH2)n1Raa、-C(O)Raa、-C(O)NRaaRbb、-C(O)(CH2)n1Raa、-C(O)NRaa(CH2)n1Rbb、-S(O)2Raa、-(CH2)n1S(O)(=NRaa)Rbb、-S(O)m1NRaaRbb及び-C(O)ORaaからなる群から選択され、ここで、C1～6アルキル、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～14アリール及び5～14員ヘテロアリールは、水素、シアノ、ハロゲン、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によってそれぞれ任意に更に置換されており;
-Raa、-C(O)(CH2)n1Raa、-C(O)NRaa(CH2)n1Rbb及び-S(O)2Raaからなる群から好ましくは選択されるか;
又は、R4及びR5は結合して3～8員ヘテロシクリル又は5～14員ヘテロアリールを形成し、ここで、3～8員ヘテロシクリル又は5～14員ヘテロアリールは、水素、C1～6アルキル、ハロゲン、アミノ、オキソ、チオキソ、シアノ、ヒドロキシ、C3～8アルコキシ、C3～8ハロアルコキシ、C3～8ヒドロキシアルキル、-C(O)Rcc及び-C(O)NRccRddからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって任意に更に置換されており;
ここで、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、1から2個の窒素、酸素又は硫黄原子を含むヘテロシクリル、及び1から2個の窒素、酸素又は硫黄原子を含むヘテロアリールからなる群から選択され;
Raa及びRbbは、水素、アミノ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～14アリール及び5～14員ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、アミノ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～14アリール及び5から14員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～14アリール及び5～14員ヘテロアリールからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によってそれぞれ任意に更に置換されており;
好ましくは、Raa及びRbbは、水素、アミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、C3～6シクロアルキル、3～6員ヘテロシクリル、フェニル及び5から6員ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、アミノ、C1～3アルキル、C1～3ハロアルキル、C1～3アルコキシ、C3～6シクロアルキル、3～6員ヘテロシクリル、フェニル及び5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、C1～3アルキル、C1～3ハロアルキル、C1～3アルコキシ、C3～6シクロアルキル、3～6員ヘテロシクリル、フェニル及び5～6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によってそれぞれ任意に更に置換されており;
Rcc及びRddは、水素、アミノ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～14アリール及び5～14員ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、アミノ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～14アリール及び5～14員ヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル及びC1～6アルコキシからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によってそれぞれ任意に更に置換されており;
n1は、0、1、2又は3である。
本発明の好ましい実施形態において、化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩において、式(IV)の化合物は式(IV-A)の化合物:
Figure 2023501306000007
(R2は、水素、シアノ、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル及びC3～6シクロアルキルからなる群から選択されるか;
又は、同じ又は異なる炭素原子上の2つのR2は結合してC3～8シクロアルキル又は3～8員ヘテロシクリルを形成し、ここで、C3～8シクロアルキル又は3～8員ヘテロシクリルは、重水素原子、C1～6アルキル、ハロゲン、アミノ、オキソ、チオキソ、シアノ、ヒドロキシ、C3～8アルコキシ、C3～8ハロアルコキシ及びC3～8ヒドロキシアルキルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって任意に更に置換されており;
R3は、水素、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、C2～6アルケニル及びC2～6アルキニルからなる群から選択され;
R4は、水素及びC1～6アルキルからなる群から選択され;
R5は、水素、C1～6アルキル、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～14アリール、5～14員ヘテロアリール、-(CH2)n1Raa、-C(O)Raa、-C(O)NRaaRbb、-C(O)(CH2)n1Raa、-C(O)NRaa(CH2)n1Rbb、-S(O)2Raa、-(CH2)n1S(O)(=NRaa)Rbb、-S(O)m1NRaaRbb及び-C(O)ORaaからなる群から選択され、ここで、C1～6アルキル、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～14アリール及び5～14員ヘテロアリールは、シアノ、ハロゲン、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によってそれぞれ任意に更に置換されているか;
又は、R4及びR5は結合して3～8員ヘテロシクリル又は5～14員ヘテロアリールを形成し、これは、C1～6アルキル、ハロゲン、アミノ、オキソ、チオキソ、シアノ、ヒドロキシ、C3～8アルコキシ、C3～8ハロアルコキシ、C3～8ヒドロキシアルキル、-C(O)Rcc及び-C(O)NRccRddからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって任意に更に置換されており;
Raa及びRbbは、水素、アミノ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～14アリール及び5～14員ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、アミノ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～14アリール及び5～14員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～14アリール及び5～14員ヘテロアリールからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によってそれぞれ任意に更に置換されているか;
又は、Raa及びRbbは、隣接する窒素原子と一緒に結合して4～10員ヘテロシクリルを形成し、これは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ及びC1～6ヒドロキシアルキルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって任意に更に置換されており;
Rcc及びRddは、水素、アミノ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～14アリール及び5～14員ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、アミノ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～14アリール及び5～14員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル及びC1～6アルコキシからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によってそれぞれ任意に更に置換されており;
mは、1又は2であり;
n1は、0、1、2又は3である)
である。
本発明の好ましい実施形態において、化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩において、式(IV-A)の化合物は式(IX-B)の化合物:
Figure 2023501306000008
(R2は、水素、シアノ、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル及びC3～6シクロアルキルからなる群から選択され;
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ及びC1～6ハロアルコキシからなる群から選択され;
R4は、水素及びC1～6アルキルからなる群から選択され;
R5は、水素、C1～6アルキル、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～14アリール、5～14員ヘテロアリール、-(CH2)n1Raa、-C(O)Raa、-C(O)NRaaRbb、-C(O)(CH2)n1Raa、-C(O)NRaa(CH2)n1Rbb、-S(O)2Raa、-(CH2)n1S(O)(=NRaa)Rbb、-S(O)m1NRaaRbb及び-C(O)ORaaからなる群から選択され、ここで、C1～6アルキル、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～14アリール及び5～14員ヘテロアリールは、シアノ、ハロゲン、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によってそれぞれ任意に更に置換されているか;
又は、R4及びR5は結合して3から8員ヘテロシクリル又は5～10員ヘテロアリールを形成し、これは、C1～6アルキル、ハロゲン、アミノ、オキソ、チオキソ、シアノ、ヒドロキシ、C3～8アルコキシ、C3～8ハロアルコキシ及びC3～8ヒドロキシアルキルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって任意に更に置換されており;
Raa及びRbbは、水素、アミノ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～14アリール、及びN、O及びSからなる群から選択される1から2個のヘテロ原子を含む5～10員ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、これらは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～14アリール及び5～14員ヘテロアリールからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によってそれぞれ任意に更に置換されているか;
又は、Raa及びRbbは隣接する窒素原子と一緒に結合して4～6員ヘテロシクリルを形成し、これは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ及びC1～6ヒドロキシアルキルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって任意に更に置換されている)
である。
本発明の別の好ましい実施形態において、式(IX-B)の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩において、
R2は、水素、シアノ、ハロゲン、C1～3アルキル、C1～3ハロアルキル及びC3～6シクロアルキルからなる群から選択され;
R3は、水素、ハロゲン及びC1～3アルキルからなる群から選択され;
R4は、水素及びC1～3アルキルからなる群から選択され;
R5は、-(CH2)n1Raa、-C(O)Raa、-C(O)NRaaRbb、-S(O)2Raa及び-S(O)m1NRaaRbbからなる群から選択され;
Raa及びRbbは、水素、アミノ、C1～3アルキル、C1～3ハロアルキル、C1～3アルコキシ、C3～6シクロアルキル、及びN、O及びSからなる群から選択される1から2個のヘテロ原子を含む5～6員ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、これらは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、C1～3アルキル、C1～3ハロアルキル、C1～3アルコキシ及びC3～6シクロアルキルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によってそれぞれ任意に更に置換されているか;
又は、Raa及びRbbは隣接する窒素原子と一緒に結合して4～6員窒素含有ヘテロシクリルを形成し、これは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1～3アルキル、C1～3ハロアルキル及びC1～3アルコキシからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって任意に更に置換されており;
R2、R3及びR4が水素である場合、R5は水素又はブチルオキシカルボニルではなく;
R2、R3及びR4がメチルである場合、R5はメチルではない。
本発明の別の好ましい実施形態において、式(IX-B)の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩において、
R2は、水素、シアノ、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル及びシクロプロピルからなる群から選択され;
R3は、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル及びエチルからなる群から選択され;
R4は、水素及びメチルからなる群から選択され;
R5は、-Raa、-C(O)Raa及び-C(O)NRaaRbbからなる群から選択され;
Raa及びRbbは、水素、C1～3アルキル、C1～3フルオロアルキル、C1～3アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルからなる群からそれぞれ独立して選択され、これらは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1～3アルキル及びC1～3アルコキシからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によってそれぞれ任意に更に置換されているか;
又は、Raa及びRbbは隣接する窒素原子と一緒に結合してアゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニルを形成し、これは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1～3アルキル、C1～3ハロアルキル及びC1～3アルコキシからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって任意に更に置換されている。
本発明の別の好ましい実施形態において、化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩において、その具体的な構造は式(XII):
Figure 2023501306000009
(式中、
環Bは、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル及び5～10員ヘテロアリールからなる群から選択され;シクロプロピル、アゼチジニル、ピロリドニル、フリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から好ましくは選択され;
R2は、水素、シアノ、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル及びC3～6シクロアルキルからなる群から選択され;水素及びC1～6ハロアルキルからなる群から好ましくは選択され;水素及びトリフルオロメチルからなる群からより好ましくは選択され;
R4は、水素及びC1～6アルキルからなる群から選択され;水素及びメチルからなる群から好ましくは選択され;
R6は、水素、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、C2～6アルケニル及びC2～6アルキニルからなる群から選択され;水素及びハロゲンからなる群から好ましくは選択され;水素及びフッ素からなる群からより好ましくは選択され;
R17は、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～14アリール及び5～14員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アミノ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～10アリール及び5～10員ヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル及びC1～6アルコキシからなる群から選択される;水素、アミノ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、C1～3アルキル、C1～3ハロアルキル及びC1～3アルコキシからなる群から好ましくは選択される;水素、フッ素、塩素、ヒドロキシ、シアノ、メチル及びメトキシからなる群からより好ましくは選択される1つ又は複数の置換基によってそれぞれ任意に更に置換されており;
vは、0から5の整数、好ましくは0、1、2又は3である)
において示すものである。
本発明の別の好ましい実施形態において、化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩のいずれか1つにおいて、
Figure 2023501306000010
は、
Figure 2023501306000011
Figure 2023501306000012
からなる群から選択される。
本発明の別の好ましい実施形態において、化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩のいずれか1つにおいて、環Aは
Figure 2023501306000013
である。
本発明の別の好ましい実施形態において、化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩のいずれか1つにおいて、
R1は、水素、シアノ、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ及びC3～6シクロアルキルからなる群から選択され;
R2は、水素、シアノ、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル及びC3～6シクロアルキルからなる群から選択されるか;
又は、同じ又は異なる炭素原子上の2つのR2は結合してC3～8シクロアルキル又は3～8員ヘテロシクリルを形成し、ここで、C3～8シクロアルキル又は3～8員ヘテロシクリルは、水素、重水素原子、C1～6アルキル、ハロゲン、アミノ、オキソ、チオキソ、シアノ、ヒドロキシ、C3～8アルコキシ、C3～8ハロアルコキシ及びC3～8ヒドロキシアルキルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって任意に更に置換されており;
R3は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシからなる群から選択されるか;
又は、同じ又は異なる炭素原子上の2つのR3は結合してC3～8シクロアルキル又は3～8員ヘテロシクリルを形成し、ここで、C3～8シクロアルキル又は3～8員ヘテロシクリルは、水素、重水素、C1～6アルキル、ハロゲン、アミノ、オキソ、チオキソ、シアノ、ヒドロキシ、C3～8アルコキシ、C3～8ハロアルコキシ及びC3～8ヒドロキシアルキルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって任意に更に置換されており;
R4は、水素及びC1～6アルキルからなる群から選択され;
R5は、水素、C1～6アルキル、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～14アリール、5～14員ヘテロアリール、-(CH2)n1Raa、-C(O)Raa、-C(O)NRaaRbb、-C(O)(CH2)n1Raa、-C(O)NRaa(CH2)n1Rbb、-S(O)2Raa、-(CH2)n1S(O)(=NRaa)Rbb、-S(O)m1NRaaRbb及び-C(O)ORaaからなる群から選択され、ここで、C1～6アルキル、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～14アリール及び5～14員ヘテロアリールは、水素、シアノ、ハロゲン、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によってそれぞれ任意に更に置換されているか;
又は、R4及びR5は結合して3～8員ヘテロシクリル又は5～14員ヘテロアリールを形成し、これは、水素、C1～6アルキル、ハロゲン、アミノ、オキソ、チオキソ、シアノ、ヒドロキシ、C3～8アルコキシ、C3～8ハロアルコキシ、C3～8ヒドロキシアルキル、-C(O)Rcc及び-C(O)NRccRddからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって任意に更に置換されており;
Raaは、水素、アミノ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～14アリール及び5～14員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アミノ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～14アリール及び5～14員ヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ及び5～14員ヘテロアリールからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によってそれぞれ任意に更に置換されており;
Rbbは、水素、アミノ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～14アリール及び5～14員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アミノ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～14アリール及び5～14員ヘテロアリールは、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル及びC1～6アルコキシからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によってそれぞれ任意に更に置換されているか;
又は、Raa及びRbbは結合してヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、水素原子、C1～6アルキル、ハロゲン、アミノ、オキソ、チオキソ、シアノ、ヒドロキシ、C3～8アルコキシ、C3～8ハロアルコキシ及びC3～8ヒドロキシアルキルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって任意に更に置換されており;
Rcc及びRddは、水素、アミノ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～14アリール及び5～14員ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、アミノ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～14アリール及び5～14員ヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル及びC1～6アルコキシからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によってそれぞれ任意に更に置換されている。
別の態様において、本発明は、
Figure 2023501306000014
式(IX-B3)の化合物を脱保護して、式(IX-B1)の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩を得るステップと;
式(IX-B1)の化合物と、式(II-2)のアシル塩化物、アミン、カルボン酸又はスルホニル塩化物とを反応させて、式(VIII)の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩を得るステップとを含み;
式(II-2)の化合物が、R5X、R5OH又はR5NH2を表し;
Xがハロゲン、好ましくはフッ素、塩素又は臭素であり;
Pgが、アリルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、2,4-ジメトキシベンジル、ニトロベンゼンスルホニル、トリチル、フルオレニルメチルオキシカルボニル、p-トルエンスルホニル、ホルマート、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、ベンジル及びp-メトキシフェニル、好ましくはt-ブトキシカルボニルからなる群から選択される水素又はアミノ保護基であることによって特徴付けられる、式(IX-B)の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法を提供する。
本発明はまた、治療有効用量の式(I)の化合物のいずれか1つ、一般式の化合物のいずれか1つ、それらの立体異性体又はそれらの薬学的に許容される塩、及び1つ又は複数の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。
本発明はまた、Gタンパク質共役受容体のモジュレーター、特にドーパミンD3受容体のモジュレーター及び5-HT2A受容体のモジュレーターの調製における、式(I)の化合物のいずれか1つ、一般式の化合物のいずれか1つ、それらの立体異性体若しくはそれらの薬学的に許容される塩、又は医薬組成物の使用に関する。
本発明は更に、式(I)の化合物、その立体異性体若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの医薬組成物によって炎症性疾患を処置するための方法に関する。
本発明はまた、中枢神経系疾患及び/又は精神疾患若しくは障害を阻止及び/又は処置するための方法であって、治療有効用量の式(I)の化合物、その立体異性体若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの医薬組成物を患者に投与する工程を含む方法に関する。
本発明はまた、本発明による化合物又は医薬組成物を使用することによって疾患状態を処置するための方法であって、疾患状態としては、これらに限定されるものではないが、Gタンパク質共役受容体のモジュレーターと関連する状態がある、方法を提供する。
本発明はまた、哺乳動物における神経系疾患及び/又は精神疾患を処置するための方法であって、治療有効量の本発明による化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物又は誘導体を哺乳動物に投与する工程を含む方法に関する。
いくつかの実施形態において、方法は、状態、例えば、癌、骨疾患、炎症性疾患、免疫疾患、神経系疾患、代謝疾患、呼吸器疾患及び心疾患の処置を伴う。
いくつかの実施形態において、本方法は、統合失調症、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶障害及び/又は認知障害、運動障害、パーソナリティ障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、血管性疾患、物質乱用障害及び/又は退薬症候、耳鳴症、うつ病、自閉症、認知症、アルツハイマー病、発作、神経痛、薬物脱離症状、大鬱病性障害及び躁病からなる群から選択される中枢神経系疾患及び/又は精神疾患若しくは障害の処置及び/又は予防を含む。
本明細書において提供される処置法は、治療有効量の本発明の化合物を対象に投与する工程を含む。ある実施形態において、本発明は、哺乳動物における中枢神経系疾患及び/又は精神疾患を処置するための方法を提供する。方法は、治療有効量の本発明による化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物若しくは誘導体を哺乳動物に投与する工程を含む。
本発明による化合物又はその医薬組成物は、強力なD3受容体アゴニスト活性を有するだけではなく、カリプラジンよりも5-HT2Aに対して顕著に優れた阻害活性も有し、統合失調症の負の症状の処置において優れた臨床的有効性を有し、EPSの副作用のリスクを顕著に低下させることが予想される。
定義
別に明記されない限り、本明細書及び請求項において使用される用語は、以下に示される意味を有する。
「アルキル」という用語は、1から20個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基である飽和脂肪族炭化水素基を指し、好ましくは、アルキルは、1から8個の炭素原子を有し、より好ましくは、アルキルは、1から6個の炭素原子を有し、最も好ましくは、アルキルは、1から3個の炭素原子を有する。非限定例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、n-ヘプチル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、2,3-ジメチルペンチル、2,4-ジメチルペンチル、2,2-ジメチルペンチル、3,3-ジメチルペンチル、2-エチルペンチル、3-エチルペンチル、n-オクチル、2,3-ジメチルヘキシル、2,4-ジメチルヘキシル、2,5-ジメチルヘキシル、2,2-ジメチルヘキシル、3,3-ジメチルヘキシル、4,4-ジメチルヘキシル、2-エチルヘキシル、3-エチルヘキシル、4-エチルヘキシル、2-メチル-2-エチルペンチル、2-メチル-3-エチルペンチル、n-ノニル、2-メチル-2-エチルヘキシル、2-メチル-3-エチルヘキシル、2,2-ジエチルペンチル、n-デシル、3,3-ジエチルヘキシル、2,2-ジエチルヘキシル、及びそれらのさまざまな分岐異性体が挙げられる。より好ましくは、アルキル基は、1から6個の炭素原子を有する低級アルキルであり、非限定例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチルなどが挙げられる。アルキル基は、置換されてもよく、又は置換されなくてもよい。置換される場合、置換基は、任意の利用可能な結合点で置換されてもよい。置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1つ又は複数の基である。本発明のアルキルは、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ハロアルキル、重水素化アルキル、アルコキシ置換アルキル及びヒドロキシ置換アルキルからなる群から選択される。
「アルキレン」という用語は、水素原子がさらに置換されたアルキルを指し、例えば、「メチレン」は、-CH2-を指し、「エチレン」は、-(CH2)2-を指し、「プロピレン」は、-(CH2)3-を指し、「ブチレン」は、-(CH2)4-を指すなどである。「アルケニル」という用語は、少なくとも2個の炭素原子及び少なくとも1個の炭素・炭素二重結合からなる上で定義されたアルキルを指し、例えば、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-、2-又は3-ブテニルなどである。アルケニル基は、置換されてもよく、又は置換されなくてもよい。置換される場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ及びヘテロシクリルチオからなる群から独立して選択される1つ又は複数の基である。
「シクロアルキル」という用語は、3から20個の炭素原子、好ましくは、3から12個の炭素原子、より好ましくは、3から8個の炭素原子、最も好ましくは、3から6個の炭素原子を有する飽和又は部分不飽和単環式又は多環式炭化水素置換基を指す。単環式シクロアルキルの非限定例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチルなどが挙げられる。多環式シクロアルキルとしては、スピロ環、縮合環又は架橋環を有するシクロアルキルが挙げられる。シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル及びシクロヘプチル、より好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロヘキシルである。
「スピロシクロアルキル」という用語は、1つの共有炭素原子(スピロ原子と呼ばれる)を介して結合した個々の環を有する5～20員多環式基を指し、環は、1つ又は複数の二重結合を含んでもよいが、いずれの環も完全共役π電子系を有さない。スピロシクロアルキルは、好ましくは、6～14員スピロシクロアルキル、より好ましくは、7～10員スピロシクロアルキルである。環の間で共有されるスピロ原子の数に従い、スピロシクロアルキルは、モノ-スピロシクロアルキル、ジ-スピロシクロアルキル、又はポリ-スピロシクロアルキルに分けることができ、スピロシクロアルキルは、好ましくは、モノ-スピロシクロアルキル又はジ-スピロシクロアルキル、より好ましくは、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員、又は5員/6員モノ-スピロシクロアルキルである。スピロシクロアルキルの非限定例としては、
Figure 2023501306000015
が挙げられ、シクロアルキル及びヘテロシクリルが1つのスピロ原子を介して結合しているスピロシクロアルキルも挙げられ、その非限定例としては、以下のものが挙げられる。
Figure 2023501306000016
「縮合シクロアルキル」という用語は、5～20員全炭素多環式基を指し、系の各環は、隣接する1組の炭素原子を別の環と共有し、1つ又は複数の環は、1つ又は複数の二重結合を含んでもよいが、いずれの環も完全共役π電子系を有さない。縮合シクロアルキルは、好ましくは、6～14員縮合シクロアルキル、より好ましくは、7～10員縮合シクロアルキルである。環員数に従い、縮合シクロアルキルは、二環式、三環式、四環式又は多環式縮合シクロアルキルに分けることができ、縮合シクロアルキルは、好ましくは、二環式又は三環式縮合シクロアルキル、より好ましくは、4員/4員、5員/5員又は5員/6員二環式縮合シクロアルキルである。縮合シクロアルキルの非限定例としては、以下のものが挙げられる。
Figure 2023501306000017
「架橋シクロアルキル」という用語は、5～20員全炭素多環式基を指し、系の各2つの環が2つの非結合炭素原子を共有し、環は、1つ又は複数の二重結合を有してもよいが、いずれの環も完全共役π電子系を有さない。架橋シクロアルキルは、好ましくは、6～14員架橋シクロアルキル、より好ましくは、7～10員架橋シクロアルキルである。環員数に従い、架橋シクロアルキルは、二環式、三環式、四環式又は多環式架橋シクロアルキルに分けることができ、架橋シクロアルキルは、好ましくは、二環式、三環式又は四環式架橋シクロアルキル、より好ましくは、二環式又は三環式架橋シクロアルキルである。架橋シクロアルキルの非限定例としては、以下のものが挙げられる。
Figure 2023501306000018
シクロアルキル環は、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの環と縮合することができ、親構造に結合した環はシクロアルキルである。非限定例としては、インダニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプチルなどが挙げられる。シクロアルキルは、任意に置換されてもよく、又は置換されなくてもよい。置換される場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1つ又は複数の基である。
「ヘテロシクリル」という用語は、3～20員飽和又は部分不飽和単環式又は多環式炭化水素基を指し、1つ又は複数の環原子は、窒素、酸素、ホウ素、リン、S(O)m(mが0から2の整数である)及びP(O)n(nが0から2の整数である)からなる群から選択されるヘテロ原子であるが、環中の-O-O-、-O-S-又は-S-S-は除外し、残りの環原子は炭素原子である。好ましくは、ヘテロシクリルは、3から12個の環原子、より好ましくは、3から8個の環原子、最も好ましくは、3から8個の環原子を有し、1から4個の原子がヘテロ原子である。単環式ヘテロシクリルの非限定例としては、オキサタニル、オキサタニル、ピロリジニル、オキサゾリジン-2-オン基、アゼピニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、ピラニルなど、好ましくは、オキサタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジン-2-オン基、モルホリニル、ピペラジニル及びアゼピニル、より好ましくは、オキサタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル及びオキサゾリジン-2-オン基が挙げられる。多環式ヘテロシクリルとしては、スピロ環、縮合環又は架橋環を有するヘテロシクリルが挙げられる。スピロ環、縮合環又は架橋環を有するヘテロシクリルは、任意に単結合を介して他の基と結合しているか、又は環上の任意の2つ以上の原子を介して他のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールとさらに結合している。
「スピロヘテロシクリル」という用語は、1つの共有原子(スピロ原子と呼ばれる)を介して結合した個々の環を有する3から20員多環式ヘテロシクリル基を指し、1つ又は複数の環原子は、窒素、酸素、ホウ素、リン、S(O)m(mが0から2の整数である)及びP(O)n(nが0から2の整数である)からなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、炭素原子であり、1つ又は複数の二重結合を含んでもよいが、いずれの環も完全共役π電子系を有さない。スピロヘテロシクリルは、好ましくは、6～14員スピロヘテロシクリル、より好ましくは、7～10員スピロヘテロシクリルである。環の間で共有されるスピロ原子の数により、スピロヘテロシクリルは、モノ-スピロヘテロシクリル、ジ-スピロヘテロシクリル、又はポリ-スピロヘテロシクリルに分けることができ、スピロヘテロシクリルは、好ましくは、モノ-スピロヘテロシクリル又はジ-スピロヘテロシクリル、より好ましくは、3員/5員、4員/5員、4員/6員、5員/5員、又は5員/6員モノ-スピロヘテロシクリルである。スピロヘテロシクリルの非限定例としては、以下のものなどが挙げられる。
Figure 2023501306000019
「縮合ヘテロシクリル」という用語は、5～20員多環式ヘテロシクリル基を指し、系の各環は、隣接する1組の原子を別の環と共有し、1つ又は複数の環は、1つ又は複数の二重結合を含んでもよいが、いずれの環も完全共役π電子系を有さず、1つ又は複数の環原子は、窒素、酸素及びS(O)m(mが0から2の整数である)からなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、炭素原子である。縮合ヘテロシクリルは、好ましくは、6～14員縮合ヘテロシクリル、より好ましくは、7～10員縮合ヘテロシクリルである。環員数に従い、縮合ヘテロシクリルは、二環式、三環式、四環式又は多環式縮合ヘテロシクリルに分けることができ、好ましくは、二環式又は三環式縮合ヘテロシクリル、より好ましくは、3員/5員、4員/5員又は5員/6員二環式縮合ヘテロシクリルである。縮合ヘテロシクリルの非限定例としては、以下のものなどが挙げられる。
Figure 2023501306000020
「架橋ヘテロシクリル」という用語は、5～14員多環式ヘテロシクリル基を指し、系の各2つの環が2つの非結合原子を共有し、環は、1つ又は複数の二重結合を有してもよいが、いずれの環も完全共役π電子系を有さず、1つ又は複数の環原子は、窒素、酸素及びS(O)m(mが0から2の整数である)からなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、炭素原子である。架橋ヘテロシクリルは、好ましくは、6～14員架橋ヘテロシクリル、より好ましくは、7～10員架橋ヘテロシクリルである。環員数に従い、架橋ヘテロシクリルは、二環式、三環式、四環式又は多環式架橋ヘテロシクリルに分けることができ、架橋ヘテロシクリルは、好ましくは、二環式、三環式又は四環式架橋ヘテロシクリル、より好ましくは、二環式又は三環式架橋ヘテロシクリルである。架橋ヘテロシクリルの非限定例としては、以下のものが挙げられる。
Figure 2023501306000021
ヘテロシクリル環は、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルの環と縮合することができ、親構造に結合した環は、ヘテロシクリルである。非限定例としては、以下のものなどが挙げられる。
Figure 2023501306000022
ヘテロシクリルは、任意に置換されてもよく、又は置換されなくてもよい。置換される場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1つ又は複数の基である。
「アリール」という用語は、共役π電子系を有する6～14員全炭素単環式環又は多環式縮合環を指し(すなわち、系の各環は、隣接する1組の炭素原子を系の別の環と共有する)、好ましくは、6～10員アリール、例えば、フェニル及びナフチルである。アリールは、より好ましくは、フェニルである。アリール環は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキルの環と縮合することができ、親構造に結合した環は、アリール環である。その非限定例としては、以下のものなどが挙げられる。
Figure 2023501306000023
アリールは、置換されてもよく、又は置換されなくてもよい。置換される場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1つ又は複数の基である。
「ヘテロアリール」という用語は、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される1から4個のヘテロ原子を有する5～14員複素環式芳香族系を指す。ヘテロアリールは、好ましくは、5～10員ヘテロアリール、より好ましくは5又は6員ヘテロアリールであり、例えば、イミダゾリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニルなど、好ましくは、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル及びチアゾリル、より好ましくは、ピラゾリル、フラニル、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾール、フラニル及びピリミジニルである。ヘテロアリール環は、アリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキルの環と縮合することができ、親構造に結合した環は、ヘテロアリール環である。その非限定例としては、以下のものが挙げられる。
Figure 2023501306000024
ヘテロアリールは、任意に置換されてもよく、又は置換されなくてもよい。置換される場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1つ又は複数の基である。
「アルコキシ」という用語は、-O-(アルキル)又は-O-(非置換シクロアルキル)基を指し、アルキルは、上で定義されたとおりである。アルコキシの非限定例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシが挙げられる。アルコキシは、任意に置換されてもよく、又は置換されなくてもよい。置換される場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1つ又は複数の基である。
「ハロアルキル」は、1つ又は複数のハロゲンによって置換されたアルキル基を指し、アルキルは、上で定義されたとおりである。
「ハロアルコキシ」は、1つ又は複数のハロゲンによって置換されたアルコキシ基を指し、アルコキシは、上で定義されたとおりである。
「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシによって置換されたアルキル基を指し、アルキルは、上で定義されたとおりである。
「アルケニル」は、アルケン基としても知られている鎖オレフィンを指す。アルケニルは、その他の関連基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルによってさらに置換されてもよい。
「アルキニル」は、(CH≡C-)を指す。アルキニルは、その他の関連基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルによってさらに置換されてもよい。
「ヒドロキシ」は、-OH基を指す。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
「アミノ」は、-NH2基を指す。
「シアノ」は、-CN基を指す。
「ニトロ」は、-NO2基を指す。
「カルボキシ」は、-C(O)OH基を指す。
「THF」は、テトラヒドロフランを指す。
「EtOAc」は、酢酸エチルを指す。
「MeOH」は、メタノールを指す。
「DMF」は、N,N-ジメチルホルムアミドを指す。
「DIPEA」は、ジイソプロピルエチルアミンを指す。
「TFA」は、トリフルオロ酢酸を指す。
「MeCN」は、アセトニトリルを指す。
「DMA」は、N,N-ジメチルアセトアミドを指す。
「Et2O」は、ジエチルエーテルを指す。
「DCE」は、1,2-ジクロロエタンを指す。
「DIPEA」は、N,N-ジイソプロピルエチルアミンを指す。
「NBS」は、N-ブロモスクシンイミドを指す。
「NIS」は、N-ヨードスクシンイミドを指す。
「Cbz-Cl」は、ベンジルクロロホルマートを指す。
「Pd2(dba)3」は、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムを指す。
「Dppf」は、1,1'-ビスジフェニルホスフィノフェロセンを指す。
「HATU」は、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを指す。
「KHMDS」は、カリウムヘキサメチルジシラジドを指す。
「LiHMDS」は、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドを指す。
「MeLi」は、メチルリチウムを指す。
「n-BuLi」は、n-ブチルリチウムを指す。
「NaBH(OAc)3」は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを指す。
「Xは、A、B又はCからなる群から選択される」、「Xは、A、B及びCからなる群から選択される」、「Xは、A、B又はCである」、「Xは、A、B及びCである」などの異なる表現は、同じ意味、すなわち、Xは、任意の1つ又は複数のA、B及びCであってもよい。
本発明の水素原子は、その同位元素である重水素によって置換されてもよい。本発明の例の化合物中にあるいかなる水素原子も重水素原子によって置換されてもよい。
「任意の」又は「任意に」は、記載されている事象又は環境が、その後、生じてもよいが、生じなくてもよいことを意味し、そのような説明は、事象又は環境が生じる、又は生じない状況を含む。例えば、「任意にアルキルによって置換されるヘテロシクリル」とは、アルキル基が存在してもよいが、存在しなくてもよいことを意味し、そのような説明は、ヘテロシクリルがアルキルによって置換されている状況及びヘテロシクリルがアルキルによって置換されていない状況を含む。
「置換される」とは、基中の1つ又は複数の水素原子、好ましくは、最大5個、より好ましくは、1から3個の水素原子が、独立して対応する数の置換基によって置換されることを指す。置換基は、可能な化学的位置にのみ存在することは言うまでもない。当業者は、置換が可能か、又は不可能かを過大な労力なしに実験又は理論によって判断することができる。例えば、自由水素を有するアミノ又はヒドロキシと不飽和結合(オレフィンなどの)を有する炭素原子の組み合わせは不安定な場合もある。
「医薬組成物」とは、1つ又は複数の本発明による化合物又はその生理学的/薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、生理学的/薬学的に許容される担体及び賦形剤などのその他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物の目的は、生物への化合物の投与を容易にすることであり、これが、生物学的活性を発揮するよう活性成分の吸収の助けになる。
「薬学的に許容される塩」とは、哺乳動物において安全で、有効であり、所望の生物学的活性を有する本発明の化合物の塩を指す。
本発明を以下の実施例を参照してさらに記載するが、実施例は、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではない。
本発明の化合物の構造を、核磁気共鳴(NMR)及び/又は液体クロマトグラフィー・質量分析(LC-MS)によって特定した。NMRシフト(δ)をパーツ・パー・ミリオン(ppm)単位で示す。NMRは、Bruker社AVANCE-400機器によって測定する。測定のための溶媒を重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)、重水素化メタノール(CD3OD)及び重水素化クロロホルム(CDCl3)とし、内部標準をテトラメチルシラン(TMS)とする。
液体クロマトグラフィー・質量分析(LC-MS)は、Agilent社1200 Infinityシリーズ質量分析計において測定する。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)は、Agilent社1200DAD高圧液体クロマトグラフ(Sunfire C18、150×4.6mmカラム)、及びWaters社2695-2996高圧液体クロマトグラフ(Gimini C18、150×4.6mmカラム)において測定する。
薄層シリカゲルクロマトグラフィー(TLC)プレートとしてYantai Huanghai社HSGF254又はQingdao社GF254シリカゲルプレートを使用する。TLCに使用するシリカゲルプレートの寸法は、0.15mmから0.2mmであり、生成物精製に使用するシリカゲルプレートの寸法は、0.4mmから0.5mmである。カラムクロマトグラフィー用の担体としてYantai Huanghai社200から300メッシュシリカゲルを一般に使用する。
本発明の実施例に使用した原料は、知られているものであり、商業的に入手可能であるか、或いは当該技術分野に既知の方法により、又はそれに従うことによって合成することができる。
別に明記されない限り、本発明のすべての反応は、連続的に磁気撹拌しながら、乾燥窒素又はアルゴン雰囲気下で行い、溶媒は、脱水であり、反応温度は、摂氏温度とする。
(実施例1)
N-(トランス-4-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボキサミド
Figure 2023501306000025
工程1:tert-ブチル(トランス-4-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバマート
Figure 2023501306000026
1-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン(460mg、2mmol)を、100mL丸底フラスコ中の10mLのアセトニトリルに溶解させた。2-(トランス-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)エチル4-メチルベンゼンスルホナート(794mg、2mmol)及び炭酸カリウム(834mg、6mmol)を反応系に添加した。反応溶液を80℃で12時間撹拌した。反応の完了後、反応系を、室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機相を、水及び飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を、回転蒸発によって濃縮し、乾燥状態にした。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1で溶出した)によって精製して、tert-ブチル(トランス-4-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバマート(550mg、白色の固体、収率:60.5%)を得た。
MS m/z(ESI):456.2 [M+H]+。
工程2:トランス-4-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキサン-1-アミン
Figure 2023501306000027
tert-ブチル(トランス-4-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバマート(550mg、1.2mmol)を、100mL丸底フラスコ中の5mLのジクロロメタンに溶解させ、続いて、酢酸エチル中の塩酸の溶液(4M、1mL、4mmol)を添加した。反応溶液を室温で12時間撹拌した。反応の完了後、反応系を、濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を、回転蒸発によって濃縮し、乾燥状態にして、トランス-4-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキサン-1-アミン(400mg、白色の固体、収率:91.3%)を得た。
MS m/z(ESI):356.1 [M+H]+。
工程3:N-(トランス-4-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボキサミド
Figure 2023501306000028
トランス-4-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキサン-1-アミン(80mg、0.22mmol)を3mLのジクロロメタンに溶解させた。トリエチルアミン(67mg、0.66mmol)、N,N'-カルボニルジイミダゾール(43mg、0.27mmol)を添加し、反応溶液を室温で3時間撹拌した。3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(42mg、0.34mmol)を添加し、反応溶液を室温で12時間反応させた。反応溶液を水で3回(2mL×3)洗浄した。有機相を、濃縮し、分取HPLCによって精製して、生成物N-(トランス-4-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボキサミド(69mg、白色の固体、収率:64.6%)を得た。
MS m/z (ESI):475.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.19 - 7.11 (m, 2H), 7.00 - 6.94 (m, 1H), 4.24 (t, J = 12.1 Hz, 4H), 3.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 1H), 3.24 - 3.03 (m, 4H), 2.85 - 2.61 (m, 4H), 2.56 -2.43 (m, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.56 - 1.43 (m, 2H), 1.28 - 1.22 (m, 1H), 1.16 - 1.01 (m, 4H).
(実施例2)
N-(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボキサミド
Figure 2023501306000029
工程1:tert-ブチル(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバマート
Figure 2023501306000030
1-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン(440mg、2mmol)を、100mL丸底フラスコ中の10mLのアセトニトリルに溶解させた。2-(トランス-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)エチル4-メチルベンゼンスルホナート(794mg、2mmol)及び炭酸カリウム(834mg、6mmol)を反応系に添加した。反応溶液を80℃で12時間撹拌した。反応の完了後、反応系を、室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機相を、水及び飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を、回転蒸発によって濃縮し、乾燥状態にした。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1で溶出した)によって精製して、tert-ブチル(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバマート(500mg、白色の固体、収率:55.9%)を得た。
MS m/z (ESI):444.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.44 - 4.24 (m, 1H), 3.46 - 3.31 (m, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 4H), 2.95 - 2.63 (m, 4H), 2.61 - 2.42 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 2H), 1.58 - 1.49 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.30 - 1.20 (m, 1H), 1.16 - 0.98 (m, 4H).
工程2:トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキサン-1-アミン
Figure 2023501306000031
tert-ブチル(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバマート(500mg、1.13mmol)を、100mL丸底フラスコ中の5mLのジクロロメタンに溶解させ、続いて、酢酸エチル中の塩酸の溶液(4M、1mL、4mmol)を添加した。反応溶液を室温で12時間撹拌した。反応の完了後、反応系を、濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を、回転蒸発によって濃縮し、乾燥状態にして、トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキサン-1-アミン(350mg、白色の固体、収率:90.4%)を得た。
MS m/z(ESI):344.2 [M+H]+。
工程3:N-(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボキサミド
Figure 2023501306000032
トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキサン-1-アミン(50mg、0.15mmol)を3mLのジクロロメタンに溶解させた。トリエチルアミン(45mg、0.45mmol)、N,N'-カルボニルジイミダゾール(28mg、0.17mmol)を添加し、反応溶液を室温で3時間撹拌した。3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(28mg、0.22mmol)を添加し、反応溶液を室温で12時間反応させた。反応溶液を水で3回(2mL×3)洗浄した。有機相を、濃縮し、分取HPLCによって精製して、生成物N-(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボキサミド(22mg、白色の固体、収率:32.1%)を得た。
MS m/z (ESI):463.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 12.1 Hz, 4H), 3.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.64 - 3.51 (m, 1H), 3.37 - 3.14 (m, 4H), 2.94 - 2.67 (m, 4H), 2.64 - 2.51 (m, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 2H), 1.29 - 1.23 (m, 1H), 1.19 - 1.04 (m, 4H).
(実施例3)
N-(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド
Figure 2023501306000033
トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキサン-1-アミン(50mg、0.15mmol)を3mLのジクロロメタンに溶解させた。トリエチルアミン(45mg、0.45mmol)、N,N'-カルボニルジイミダゾール(28mg、0.17mmol)を添加し、反応溶液を室温で3時間撹拌した。3-メチルアゼチジン-3-オール塩酸塩(27mg、0.22mmol)を添加し、反応溶液を室温で12時間反応させた。反応溶液を水で3回(2mL×3)洗浄した。有機相を、濃縮し、分取HPLCによって精製して、生成物N-(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド(23.5mg、白色の固体、収率:35.3%)を得た。
MS m/z (ESI):457.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.93 - 3.76 (m, 5H), 3.63 - 3.49 (m, 1H), 3.32 - 3.13 (m, 4H), 3.00 - 2.87 (m, 1H), 2.83 - 2.64 (m, 4H), 2.57 - 2.44 (m, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 3H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.52 - 1.43 (m, 2H), 1.16 - 1.00 (m, 4H).
(実施例4)
N-(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-メトキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド
Figure 2023501306000034
トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキサン-1-アミン(50mg、0.15mmol)を3mLのジクロロメタンに溶解させた。トリエチルアミン(45mg、0.45mmol)、N,N'-カルボニルジイミダゾール(28mg、0.17mmol)を添加し、反応溶液を室温で3時間撹拌した。3-メトキシ-3-メチルアゼチジン塩酸塩(30mg、0.22mmol)を添加し、反応溶液を室温で12時間反応させた。反応溶液を水で3回(2mL×3)洗浄した。有機相を、濃縮し、分取HPLCによって精製して、生成物N-(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-メトキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド(22mg、白色の固体、収率:32.1%)を得た。
MS m/z (ESI):471.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 6.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.6, 8.0 Hz, 3H), 3.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.61 - 3.51 (m, 1H), 3.33 - 3.13 (m, 7H), 2.86 - 2.63 (m, 4H), 2.55 - 2.42 (m, 2H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.56 - 1.42 (m, 5H), 1.30 - 1.19 (m, 1H), 1.19 - 0.99 (m, 4H).
(実施例5)
3-(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1,1-ビス(フルオロメチル)尿素
Figure 2023501306000035
工程1:tert-ブチルビス(フルオロメチル)カルバマート
Figure 2023501306000036
カルバミン酸tert-ブチル(500mg、4.3mmol)を10mLのDMFに溶解させた。NaH(427mg、10.7mmol)を0℃で添加し、反応溶液を0℃で0.5時間撹拌した。フルオロヨードメタン(1.7g、3.8mmol)を添加し、反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を、水でクエンチし、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を、水及び飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を、回転蒸発によって濃縮し、乾燥状態にした。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1で溶出した)によって精製して、tert-ブチルビス(フルオロメチル)カルバマート(150mg、無色の液体、収率:19%)を得た。
工程2:ビス(フルオロメチル)アミン塩酸塩
Figure 2023501306000037
tert-ブチルビス(フルオロメチル)カルバマート(150mg)を、酢酸エチル中の塩酸の溶液(4M、2mL)に溶解させ、室温で一晩撹拌した。反応溶液を、回転蒸発によって濃縮し、乾燥状態にして、粗生成物ビス(フルオロメチル)アミン塩酸塩(97mg、99%)を得た。
工程3:3-(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1,1-ビス(フルオロメチル)尿素
Figure 2023501306000038
実施例1に従って、生成物3-(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1,1-ビス(フルオロメチル)尿素を得た。
MS m/z(ESI):452.2 [M+H]+。
(実施例6)
3-(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1-(フルオロメチル)-1-メチル尿素
Figure 2023501306000039
工程1:tert-ブチル(フルオロメチル)(メチル)カルバマート
Figure 2023501306000040
メチルカルバミン酸tert-ブチル(500mg、3.8mmol)を10mLのDMFに溶解させた。NaH(228mg、5.7mmol)を0℃で添加し、反応溶液を0℃で0.5時間撹拌した。フルオロヨードメタン(610mg、3.8mmol)を添加し、反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を、水でクエンチし、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を、水及び飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を、回転蒸発によって濃縮し、乾燥状態にした。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1で溶出した)によって精製して、tert-ブチル(フルオロメチル)(メチル)カルバマート(50mg、無色の液体、収率:8.1%)を得た。
工程2:1-フルオロ-N-メチルメタンアミン塩酸塩
Figure 2023501306000041
tert-ブチル(フルオロメチル)(メチル)カルバマート(50mg)を、酢酸エチル中の塩酸の溶液(4M、2mL)に溶解させ、室温で一晩撹拌した。反応溶液を、回転蒸発によって濃縮し、乾燥状態にして、粗生成物1-フルオロ-N-メチルメタンアミン塩酸塩(30mg、99%)を得た。
工程3:3-(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1-(フルオロメチル)-1-メチル尿素
Figure 2023501306000042
トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキサン-1-アミン(50mg、0.15mmol)を3mLのジクロロメタンに溶解させた。トリエチルアミン(45mg、0.45mmol)、N,N'-カルボニルジイミダゾール(28mg、0.17mmol)を添加し、反応溶液を室温で3時間撹拌した。1-フルオロ-N-メチルメタンアミン塩酸塩(30mg、0.3mmol)を添加し、反応溶液を室温で12時間反応させた。反応溶液を水で3回(2mL×3)洗浄した。有機相を、濃縮し、分取HPLCによって精製して、生成物3-(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1-(フルオロメチル)-1-メチル尿素(12mg、白色の固体、収率:18.5%)を得た。
MS m/z(ESI):433.2 [M+H]+。
(実施例7)
3-(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1,1-ビス(フルオロメチル)尿素
Figure 2023501306000043
工程1:tert-ブチルビス(フルオロメチル)カルバマート
Figure 2023501306000044
カルバミン酸tert-ブチル(500mg、4.3mmol)を10mLのDMFに溶解させた。NaH(427mg、10.7mmol)を0℃で添加し、反応溶液を0℃で0.5時間撹拌した。フルオロヨードメタン(1.7g、3.8mmol)を添加し、反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を、水でクエンチし、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を、水及び飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過し、ろ液を、回転蒸発によって濃縮し、乾燥状態にした。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1で溶出した)によって精製して、tert-ブチルビス(フルオロメチル)カルバマート(150mg、無色の液体、収率:19%)を得た。
工程2:ビス(フルオロメチル)アミン塩酸塩
Figure 2023501306000045
tert-ブチルビス(フルオロメチル)カルバマート(150mg)を、酢酸エチル中の塩酸の溶液(4M、2mL)に溶解させ、室温で一晩撹拌した。反応溶液を、回転蒸発によって濃縮し、乾燥状態にして、粗生成物ビス(フルオロメチル)アミン塩酸塩(97mg、99%)を得た。
工程3:3-(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1,1-ビス(フルオロメチル)尿素
Figure 2023501306000046
実施例5に従って、3-(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1,1-ビス(フルオロメチル)尿素を得た。
MS m/z(ESI):451.2 [M+H]+。
(実施例8)
3-(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1-メチル-1-(トリフルオロメチル)尿素
Figure 2023501306000047
工程1:tert-ブチルメチル(トリフルオロメチル)カルバマート
Figure 2023501306000048
メチルカルバミン酸tert-ブチル(500mg、3.8mmol)を10mLのDMFに溶解させた。NaH(228mg、5.7mmol)を0℃で添加し、反応溶液を0℃で0.5時間撹拌した。トリフルオロヨードメタン(2.98g、3.8mmol、DMF中25%)を添加し、反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を、水でクエンチし、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機相を、水及び飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を、回転蒸発によって濃縮し、乾燥状態にした。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1で溶出した)によって精製して、tert-ブチルメチル(トリフルオロメチル)カルバマート(40mg、無色の液体、収率:5.3%)を得た。
工程2:1,1,1-トリフルオロ-N-メチルメタンアミン塩酸塩
Figure 2023501306000049
tert-ブチルメチル(トリフルオロメチル)カルバマート(40mg)を、酢酸エチル中の塩酸の溶液(4M、2mL)に溶解させ、室温で一晩撹拌した。反応溶液を、回転蒸発によって濃縮し、乾燥状態にして、粗生成物1,1,1-トリフルオロ-N-メチルメタンアミン塩酸塩(25mg、99%)を得た。
工程3:3-(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1-メチル-1-(トリフルオロメチル)尿素
Figure 2023501306000050
トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキサン-1-アミン(50mg、0.15mmol)を3mLのジクロロメタンに溶解させた。トリエチルアミン(45mg、0.45mmol)、N,N'-カルボニルジイミダゾール(28mg、0.17mmol)を添加し、反応溶液を室温で3時間撹拌した。1,1,1-トリフルオロ-N-メチルメタンアミン塩酸塩(25mg、0.18mmol)を添加し、反応溶液を室温で12時間反応させた。反応溶液を水で3回(2mL×3)洗浄した。有機相を、濃縮し、分取HPLCによって精製して、生成物3-(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1-メチル-1-(トリフルオロメチル)尿素(8mg、白色の固体、収率:11.3%)を得た。
MS m/z(ESI):469.2 [M+H]+。
(実施例8)
N-(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)ジメチルスルホンアミド
Figure 2023501306000051
トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキサン-1-アミン及びトリエチルアミンをジクロロメタンに溶解させた。ジメチルスルファモイルクロリドを滴下添加し、反応溶液を室温で16時間撹拌した。水を反応溶液に添加し、その後、それを酢酸エチルで抽出した。有機相を、混合し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を、減圧下で濃縮し、分取クロマトグラフィーによって精製して、N-(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)ジメチルスルホンアミドを白色の固体として得た。
実施例10と同じ、MS m/z(ESI): 451.2 [M+H]+。
(実施例10)
N-(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)ジメチルスルホンアミド
Figure 2023501306000052
工程1:N-(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)ジメチルスルホンアミド
Figure 2023501306000053
トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキサン-1-アミン(60mg、0.17mmol)及びトリエチルアミン(52mg、0.51mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶解させた。ジメチルスルファモイルクロリド(49mg、0.34mmol)を滴下添加し、反応溶液を室温で16時間撹拌した。水(20mL)を反応溶液に添加し、その後、それを酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を、混合し、飽和塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を、減圧下で濃縮し、分取クロマトグラフィーによって精製して、N-(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)ジメチルスルホンアミドを白色の固体(33mg、収率:43%)として得た。
MS m/z (ESI): 452.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.59 (s, 4H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.79 (s, 6H), 2.69 (s, 4H), 2.52 - 2.39 (m, 2H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.82 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.50-1.44 (m, 2H), 1.34 - 0.97 (m, 4H).
(実施例11)
N-(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)ピリジン-3-スルホンアミド
Figure 2023501306000054
実施例10に従って、N-(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)ピリジン-3-スルホンアミドを得た。
MS m/z(ESI): 485.2 [M+H]+。
(実施例12)
3-(シス-4-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキシル)-1,1-ジメチル尿素
Figure 2023501306000055
工程1:tert-ブチル(トランス-4-アリル-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバマートの調製
Figure 2023501306000056
tert-ブチル(4-オキソシクロヘキシル)カルバマート(18.0g、84.40mmol)を無水THF(400mL)に溶解させた。アリルマグネシウムブロミド(254mL、254mmol、THF中1M)を、-70℃でゆっくりと滴下添加した。添加の完了後、反応溶液を1時間撹拌した。水(100mL)を反応溶液にゆっくりと滴下添加して、反応をクエンチし、その後、それを酢酸エチル(500mL×2)で抽出した。有機相を、乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=55/45)によって精製して、tert-ブチル(トランス-4-アリル-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバマート(5.4g、収率:25%)を得た。MS m/z(ESI): 256.2[M+H]+。
工程2:tert-ブチル(トランス-4-ヒドロキシ-4-(2-オキソエチル)シクロヘキシル)カルバマートの調製
Figure 2023501306000057
tert-ブチル(トランス-4-アリル-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバマート(5.4g、21.15mmol)をTHF(100mL)に溶解させ、続いて、水(100mL)を添加した。K2OsO4・2H2O(779mg、2.11mmol)及びNaIO4(18.09g、84.59mmol)を、それぞれ反応溶液に添加した。反応溶液を室温で一晩撹拌した。飽和Na2S2O4水溶液(50mL)を反応溶液に添加し、続いて、酢酸エチル(400mL)を添加し、5分間撹拌した。有機相を、収集し、乾燥し、濃縮して、tert-ブチル(トランス-4-ヒドロキシ-4-(2-オキソエチル)シクロヘキシル)カルバマート(4.8g、収率:88%)を得た。MS m/z(ESI): 258.1[M+H]+。
工程3:tert-ブチル(トランス-4-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシエチル)シクロヘキシル)カルバマートの調製
Figure 2023501306000058
tert-ブチル(トランス-4-ヒドロキシ-4-(2-オキソエチル)シクロヘキシル)カルバマート(4.8g、18.65mmol)を無水THF(100mL)に溶解させ、NaBH4(1.41g、37.31mmol)をバッチで添加した。添加の完了後、反応溶液を室温で2時間撹拌した。水(50mL)を反応溶液にゆっくりと添加して、反応をクエンチし、続いて、酢酸エチル(200mL×2)で抽出した。有機相を、乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/MeOH=95/5)によって精製して、tert-ブチル(トランス-4-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシエチル)シクロヘキシル)カルバマート(3.2g、収率:66%)を得た。
MS m/z(ESI): 260.2[M+H]+。
工程4:2-(トランス-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-ヒドロキシシクロヘキシル)エチル4-メチルベンゼンスルホナートの調製
Figure 2023501306000059
tert-ブチル(トランス-4-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシエチル)シクロヘキシル)カルバマート(3.2g、12.34mmol)を無水ジクロロメタン(50mL)に溶解させ、続いて、DMAP(151mg、1.23mmol)及びDIPEA(3.19g、24.68mmol)を添加した。反応溶液を0℃に冷却し、それに、TsCl(2.82g、14.81mmol)を添加した。反応溶液を、30℃まで加温し、一晩撹拌した。反応溶液を水(50mL)とジクロロメタン(100mL)との間で分配した。有機相を、乾燥し、回転蒸発によって濃縮し、乾燥状態にした。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/2)によって精製して、2-(トランス-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-ヒドロキシシクロヘキシル)エチル4-メチルベンゼンスルホナート(2.0g、収率:39%)を得た。
MS m/z(ESI): 414.1[M+H]+。
工程5:2-(シス-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-フルオロシクロヘキシル)エチル4-メチルベンゼンスルホナート及び2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)エチル4-メチルベンゼンスルホナートの調製
Figure 2023501306000060
2-(トランス-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-ヒドロキシシクロヘキシル)エチル4-メチルベンゼンスルホナート(2g、4.84mmol)を無水ジクロロメタン(50mL)に溶解させ、DAST(4.68g、29.02mmol)を、-70℃でゆっくりと滴下添加した。添加の完了後、反応溶液を-70℃で2時間撹拌した。水(10mL)をゆっくりと滴下添加して、反応をクエンチし、飽和NaHCO3溶液(10mL)を添加して、pHを弱アルカリに調整した。混合した溶液をジクロロメタン(100mL)で抽出した。有機相を、乾燥し、回転蒸発によって濃縮し、乾燥状態にした。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=3/2)によって精製して、2-(シス-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-フルオロシクロヘキシル)エチル4-メチルベンゼンスルホナート(630mg、収率:31%)及び2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)エチル4-メチルベンゼンスルホナート(600mg、収率:31%)を得た。
2-(シス-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-フルオロシクロヘキシル)エチル4-メチルベンゼンスルホナート:
MS m/z (ESI): 416.1[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.39 (s, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 2H), 3.45 - 3.30 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.06 - 1.75 (m, 7H), 1.52 - 1.46 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.41 - 1.31 (m, 2H).
2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)エチル4-メチルベンゼンスルホナート:
MS m/z (ESI): 396.1[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.13 - 4.00 (m, 2H), 3.75 - 3.61 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.30 - 2.27 (m, 2H), 1.99 - 1.94 (m, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.70 - 1.64 (m, 1H), 1.56 - 1.50 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
工程6:tert-ブチル(シス-4-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキシル)カルバマートの調製
Figure 2023501306000061
2-(シス-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-フルオロシクロヘキシル)エチル4-メチルベンゼンスルホナート(390mg、0.94mmol)をアセトニトリル(20mL)に溶解させ、続いて、1-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン(260mg、1.13mmol)及び炭酸カリウム(389mg、2.82mmol)を添加した。反応溶液を90℃で一晩撹拌した。水(20mL)を反応溶液に添加し、その後、それを酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機相を、乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/9)によって精製して、tert-ブチル(シス-4-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキシル)カルバマート(210mg、収率:47%)を得た。
MS m/z(ESI): 474.2[M+H]+。
工程7:シス-4-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキサン-1-アミンの調製
Figure 2023501306000062
tert-ブチル(シス-4-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキシル)カルバマート(210mg、0.442mmol)を25%TFA/ジクロロメタン(10mL)に溶解させた。反応溶液を、室温で2時間撹拌し、濃縮し、乾燥状態にして、シス-4-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキサン-1-アミン(210mg、TFA塩として)を得た。MS m/z(ESI): 374.2[M+H]+。
工程8:3-(シス-4-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキシル)-1,1-ジメチル尿素の調製
Figure 2023501306000063
シス-4-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキサン-1-アミン(210mg、TFA塩として、約0.147mmol)を無水ジクロロメタン(5mL)に溶解させ、続いて、DIPEA(0.1mL)及びジメチルカルバミン酸クロリド(1滴)を添加した。反応溶液を室温で一晩撹拌した。水(5mL)を反応溶液に添加し、その後、それをジクロロメタン(10mL)で抽出した。有機相を、乾燥し、回転蒸発によって濃縮し、乾燥状態にした。得られた粗生成物を、分取HPLCによって精製して、3-(シス-4-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキシル)-1,1-ジメチル尿素(21.1mg、収率:32%)を得た。
MS m/z (ESI): 445.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 - 7.12 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 7.1, 2.3 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.75 - 3.60 (m, 1H), 3.27 - 3.03 (m, 4H), 2.89 (s, 6H), 2.86 - 2.51 (m, 6H), 2.04 - 1.81 (m, 6H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.52 - 1.40 (m, 3H).
(実施例13)
N-(シス-4-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキシル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
Figure 2023501306000064
工程1:N-(シス-4-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキシル)-1H-インドール-2-カルボキサミドの調製
Figure 2023501306000065
シス-4-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキサン-1-アミン(100mg、TFA塩として、約0.21mmol)を無水DMF(3mL)に溶解させ、1H-インドール-2-カルボン酸(52mg、0.32mmol)、HATU(160mg、0.42mmol)及びDIEA(0.2mL)をそれぞれ添加した。反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を、ろ過し、分取HPLCによって精製して、N-(シス-4-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキシル)-1H-インドール-2-カルボキサミド(25mg、収率:23%)を得た。
MS m/z (ESI): 517.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 7.22 - 7.10 (m, 3H), 7.02 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.95 - 3.79 (m, 1H), 3.08 - 2.92 (m, 4H), 2.67 - 2.51 (m, 6H), 1.99 - 1.87 (m, 2H), 1.86 - 1.51 (m, 8H).
(実施例14)
N-(シス-4-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキシル)フラン-2-カルボキサミド
Figure 2023501306000066
工程1:N-(シス-4-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキシル)フラン-2-カルボキサミドの調製
Figure 2023501306000067
シス-4-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキサン-1-アミン及びフラン-2-カルボン酸を出発材料として用い、実施例13の工程1に従って、N-(シス-4-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキシル)フラン-2-カルボキサミド(オフホワイトの固体、収率:36%)を得た。
MS m/z (ESI): 468.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 3.5, 1.7 Hz, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 1H), 3.55 - 3.38 (m, 4H), 2.98 - 2.55 (m, 6H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.92 - 1.72 (m, 4H), 1.72 - 1.62 (m, 4H), 1.58 - 1.48 (m, 1H).
(実施例15)
3-(シス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキシル)-1,1-ジメチル尿素
Figure 2023501306000068
工程1:tert-ブチル(トランス-4-アリル-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバマートの調製
Figure 2023501306000069
tert-ブチル(4-オキソシクロヘキシル)カルバマート(18.0g、84.40mmol)を無水THF(400mL)に溶解させた。アリルマグネシウムブロミド(254mL、254mmol、THF中1M)を、-70℃でゆっくりと滴下添加した。添加の完了後、反応溶液を1時間撹拌した。水(100mL)を反応溶液にゆっくりと滴下添加して、反応をクエンチし、その後、それを酢酸エチル(500mL×2)で抽出した。有機相を、乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=55/45)によって精製して、tert-ブチル(トランス-4-アリル-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバマート(5.4g、収率:25%)を得た。MS m/z(ESI): 256.2[M+H]+。
工程2:tert-ブチル(トランス-4-ヒドロキシ-4-(2-オキソエチル)シクロヘキシル)カルバマートの調製
Figure 2023501306000070
tert-ブチル(トランス-4-アリル-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバマート(5.4g、21.15mmol)をTHF(100mL)に溶解させ、続いて、水(100mL)を添加した。K2OsO4・2H2O(779mg、2.11mmol)及びNaIO4(18.09g、84.59mmol)を、それぞれ反応溶液に添加した。反応溶液を室温で一晩撹拌した。飽和Na2S2O4水溶液(50mL)を反応溶液に添加し、続いて、酢酸エチル(400mL)を添加し、5分間撹拌した。有機相を、収集し、乾燥し、濃縮して、tert-ブチル(トランス-4-ヒドロキシ-4-(2-オキソエチル)シクロヘキシル)カルバマート(4.8g、収率:88%)を得た。MS m/z(ESI): 258.1[M+H]+。
工程3:tert-ブチル(トランス-4-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシエチル)シクロヘキシル)カルバマートの調製
Figure 2023501306000071
tert-ブチル(トランス-4-ヒドロキシ-4-(2-オキソエチル)シクロヘキシル)カルバマート(4.8g、18.65mmol)を無水THF(100mL)に溶解させ、NaBH4(1.41g、37.31mmol)をバッチで添加した。添加の完了後、反応溶液を室温で2時間撹拌した。水(50mL)を反応溶液にゆっくりと添加して、反応をクエンチし、その後、それを酢酸エチル(200mL×2)で抽出した。有機相を、乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/MeOH=95/5)によって精製して、tert-ブチル(トランス-4-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシエチル)シクロヘキシル)カルバマート(3.2g、収率:66%)を得た。
MS m/z(ESI): 260.2[M+H]+。
工程4:2-(トランス-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-ヒドロキシシクロヘキシル)エチル4-メチルベンゼンスルホナートの調製
Figure 2023501306000072
tert-ブチル(トランス-4-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシエチル)シクロヘキシル)カルバマート(3.2g、12.34mmol)を無水ジクロロメタン(50mL)に溶解させ、続いて、DMAP(151mg、1.23mmol)及びDIPEA(3.19g、24.68mmol)を添加した。反応溶液を0℃に冷却し、それに、TsCl(2.82g、14.81mmol)を添加した。反応溶液を、30℃まで加温し、一晩撹拌した。反応溶液を水(50mL)とジクロロメタン(100mL)との間で分配した。有機相を、乾燥し、回転蒸発によって濃縮し、乾燥状態にした。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/2)によって精製して、2-(トランス-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-ヒドロキシシクロヘキシル)エチル4-メチルベンゼンスルホナート(2.0g、収率:39%)を得た。
MS m/z(ESI): 414.1[M+H]+。
工程5:2-(シス-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-フルオロシクロヘキシル)エチル4-メチルベンゼンスルホナート及び2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)エチル4-メチルベンゼンスルホナートの調製
Figure 2023501306000073
2-(トランス-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-ヒドロキシシクロヘキシル)エチル4-メチルベンゼンスルホナート(2g、4.84mmol)を無水ジクロロメタン(50mL)に溶解させ、DAST(4.68g、29.02mmol)を、-70℃でゆっくりと滴下添加した。添加の完了後、反応溶液を-70℃で2時間撹拌した。水(10mL)をゆっくりと滴下添加して、反応をクエンチし、飽和NaHCO3溶液(10mL)を添加して、pHを弱アルカリに調整した。混合した溶液をジクロロメタン(100mL)で抽出した。有機相を、乾燥し、回転蒸発によって濃縮し、乾燥状態にした。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=3/2)によって精製して、2-(シス-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-フルオロシクロヘキシル)エチル4-メチルベンゼンスルホナート(630mg、収率:31%)及び2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)エチル4-メチルベンゼンスルホナート(600mg、収率:31%)を得た。
2-(シス-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-フルオロシクロヘキシル)エチル4-メチルベンゼンスルホナート:
MS m/z (ESI): 416.1[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.39 (s, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 2H), 3.45 - 3.30 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.06 - 1.75 (m, 7H), 1.52 - 1.46 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.41 - 1.31 (m, 2H).
2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)エチル4-メチルベンゼンスルホナート:
MS m/z (ESI): 396.1[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.13 - 4.00 (m, 2H), 3.75 - 3.61 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.30 - 2.27 (m, 2H), 1.99 - 1.94 (m, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.70 - 1.64 (m, 1H), 1.56 - 1.50 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
工程6:tert-ブチル(シス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキシル)カルバマートの調製
Figure 2023501306000074
2-(シス-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-フルオロシクロヘキシル)エチル4-メチルベンゼンスルホナートをアセトニトリル(20mL)に溶解させ、続いて、1-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン及び炭酸カリウム(389mg、2.82mmol)を添加した。反応溶液を90℃で一晩撹拌した。水(20mL)を反応溶液に添加し、その後、それを酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機相を、乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/9)によって精製して、tert-ブチル(シス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキシル)カルバマート(180mg、収率:70%)を得た。
MS m/z(ESI): 462.2[M+H]+。
工程7:シス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキサン-1-アミンの調製
Figure 2023501306000075
tert-ブチル(シス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキシル)カルバマートを25%TFA/ジクロロメタン(10mL)に溶解させた。反応溶液を、室温で2時間撹拌し、濃縮し、乾燥状態にして、シス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキサン-1-アミン(180mg、TFA塩として)を得た。
MS m/z(ESI): 362.1[M+H]+。
工程8:3-(シス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキシル)-1,1-ジメチル尿素の調製
Figure 2023501306000076
シス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキサン-1-アミンを無水ジクロロメタンに溶解させ、続いて、DIPEA及びジメチルカルバミン酸クロリドを添加した。反応溶液を室温で一晩撹拌した。水を反応溶液に添加し、その後、それをジクロロメタンで抽出した。有機相を、乾燥し、回転蒸発によって濃縮し、乾燥状態にした。得られた粗生成物を、分取HPLCによって精製して、3-(シス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキシル)-1,1-ジメチル尿素(18.0mg、収率:32%)を得た。
MS m/z (ESI): 433.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 1H), 3.16 - 2.98 (m, 4H), 2.76 (s, 6H), 2.70 - 2.56 (m, 4H), 2.49 - 2.44 (m, 2H), 1.94 - 1.72 (m, 4H), 1.67 - 1.60 (m, 2H), 1.60 - 1.43 (m, 4H).
(実施例16)
1-(シス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキシル)-3-エチル尿素
Figure 2023501306000077
工程1:1-(シス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキシル)-3-エチル尿素の調製
Figure 2023501306000078
シス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキサン-1-アミン及びトリエチルアミンを無水ジクロロメタンに溶解させた。イソシアナトエタンを滴下添加し、反応溶液を室温で1時間撹拌した。水を反応溶液に添加し、その後、それを酢酸エチルで抽出した。有機相を、混合し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を、減圧下で濃縮し、分取クロマトグラフィーによって精製して、1-(シス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキシル)-3-エチル尿素(37.2mg、収率:66%)を得た。
MS m/z (ESI): 433.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 1H), 5.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.62 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 3.14 - 3.03 (m, 4H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 2.71 - 2.55 (m, 4H), 2.46 (s, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 4H), 1.71 - 1.61 (m, 2H), 1.61 - 1.43 (m, 2H), 1.40 - 1.26 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(実施例17)
N-(シス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキシル)ピロリジン-1-カルボキサミド
Figure 2023501306000079
シス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキサン-1-アミン及びピロール塩酸塩を出発材料として用い、実施例8の工程3に従って、N-(シス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキシル)ピロリジン-1-カルボキサミドを得た。
MS m/z(ESI): 459.2[M+H]+。
(実施例18)
1-(シス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキシル)-3-シクロプロピル尿素
Figure 2023501306000080
シス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキサン-1-アミン及びシクロプロパンアミン塩酸塩を出発材料として用い、実施例8の工程3に従って、1-(シス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキシル)-3-シクロプロピル尿素を得た。
MS m/z(ESI): 445.2[M+H]+。
(実施例19)
3-(4-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-メチルシクロヘキシル)-1,1-ジメチル尿素
Figure 2023501306000081
工程1:エチル(1r,4r)-4-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)シクロヘキサン-1-カルボキシラートの調製
Figure 2023501306000082
エチル(1r,4r)-4-アミノシクロヘキサン-1-カルボキシラート(5g、29mmol)をトルエン(200mL)に溶解させた。トリエチルアミン(8.8g、88mmol)及びイソベンゾフラン-1,3-ジオン(5.2g、35mmol)を添加し、反応溶液を140℃で8時間撹拌した。反応溶液を、室温に冷却し、回転蒸発によって濃縮し、乾燥状態にした。水(50mL)を添加し、溶液を30分間撹拌した。固体を沈殿させ、ろ過した。固体を、収集し、回転蒸発によって濃縮し、乾燥状態にして、エチル(1r,4r)-4-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)シクロヘキサン-1-カルボキシラート(3g)を得た。
MS m/z(ESI): 302.2 [M+H]+。
工程2:エチル4-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラートの調製
Figure 2023501306000083
エチル(1r,4r)-4-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)シクロヘキサン-1-カルボキシラート(3g、10mmol)を、テトラヒドロフラン(50mL)に溶解させ、-78℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド(11mL、11mmol)を添加し、反応溶液を-78℃で30分間撹拌した。ヨードメタン(1.7g、12mmol)を添加し、反応溶液を、室温までゆっくりと加温し、一晩撹拌した。塩化アンモニウムの水溶液(50mL)を添加し、溶液を30分間撹拌した。水性相を酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機相を、混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、エチル4-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート(3.0g、収率:100%、粗製)を得た。
工程3:2-(4-(ヒドロキシメチル)-4-メチルシクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオンの調製
Figure 2023501306000084
エチル4-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート(3g、9.5mmol)を、テトラヒドロフラン(30mL)に溶解させ、0℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム(0.43g、11mmol)を添加し、反応溶液を0℃で2時間撹拌した。水酸化ナトリウムの水溶液(3M、5mL)を添加して、反応をクエンチし、続いて、水(50mL)を添加した。水性相を酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機相を、混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、2-(4-(ヒドロキシメチル)-4-メチルシクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオン(2.6g、収率:100%、粗製)を得た。
工程4:4-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルバルデヒドの調製
Figure 2023501306000085
2-(4-(ヒドロキシメチル)-4-メチルシクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオン(2.6g、9.5mmol)をジクロロメタン(30mL)に溶解させた。PCC(4.1g、19mmol)を添加し、反応溶液を室温で2時間撹拌した。反応溶液を、回転蒸発によって濃縮し、乾燥状態にし、得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル:50/1～1/1)によって精製して、4-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルバルデヒド(1.5g)を得た。
MS m/z(ESI): 272.2 [M+H]+。
工程5:2-(4-メチル-4-ビニルシクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオンの調製
Figure 2023501306000086
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(2.9g、8.3mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解させた。溶液を、N2でパージし、0℃に冷却した。カリウムtert-ブトキシド(1.1g、10mmol)を添加し、反応溶液を室温で2時間撹拌した。反応溶液を0℃に冷却し、続いて、テトラヒドロフラン(10mL)中の4-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルバルデヒド(1.5g、5.5mmol)の溶液を添加した。反応溶液を、室温で2時間、その後、50℃で一晩撹拌した。水(100mL)を添加して、反応をクエンチし、水性相を酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機相を、混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル:50/1～1/1)によって精製して、2-(4-メチル-4-ビニルシクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオン(1.2g)を得た。
MS m/z(ESI): 270.2 [M+H]+。
工程6:2-(4-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルシクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオンの調製
Figure 2023501306000087
2-(4-メチル-4-ビニルシクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオン(1.2g、4.5mmol)を無水テトラヒドロフラン(20mL)に溶解させた。溶液を0℃に冷却し、BH3/THF(13.5mL、13.5mmol)を滴下添加した。反応溶液を室温で3時間撹拌し、TLCは、反応が完了したことを示した。反応溶液を0℃に冷却し、3M NaOH水溶液(4mL)をゆっくりと添加し、続いて、水(3mL)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、TLCは、反応が完了したことを示した。酢酸エチル(50mL)を添加し、溶液をNa2S2O3の飽和水溶液(30mL)及び水(30mL)で洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物(1.2g、収率:100%、粗製)を得、これを直接次の工程に使用した。
MS m/z(ESI): 288.2 [M+H]+。
工程7:2-(4-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-1-メチルシクロヘキシル)エチル4-メチルベンゼンスルホナートの調製
Figure 2023501306000088
2-(4-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルシクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオン(1.2g、4.5mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解させた。トリエチルアミン(1.4g、13.4mmol)及びp-トルエンスルホニルクロリド(1.0g、5.4mmol)を添加し、反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を、回転蒸発によって濃縮し、乾燥状態にし、得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル:50/1～1/1)によって精製して、2-(4-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-1-メチルシクロヘキシル)エチル4-メチルベンゼンスルホナート(1.5g)を得た。
MS m/z(ESI): 442.2 [M+H]+。
工程8:2-(4-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-メチルシクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオンの調製
Figure 2023501306000089
2-(4-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-1-メチルシクロヘキシル)エチル4-メチルベンゼンスルホナート(1.5g、3.4mmol)、1-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン(0.79g、3.4mmol)及び炭酸カリウム(1.4g、10.2mmol)をアセトニトリル(30mL)に溶解させ、反応溶液を80℃で一晩撹拌した。反応溶液を、ろ過し、回転蒸発によって濃縮し、乾燥状態にした。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル:50/1～1/1)によって精製して、2-(4-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-メチルシクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオン(1.4g)を得た。
MS m/z(ESI): 500.2 [M+H]+。
工程9:4-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-メチルシクロヘキサン-1-アミンの調製
Figure 2023501306000090
2-(4-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-メチルシクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオン(1.4g、2.8mmol)をエタノール(50mL)に溶解させた。ヒドラジン水和物(0.35mL、7.0mmol)を添加し、反応溶液を80℃で一晩撹拌した。反応溶液を、回転蒸発によって濃縮し、乾燥状態にし、続いて、水(50mL)を添加した。水性相を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機相を、混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、4-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-メチルシクロヘキサン-1-アミン(0.6g)を得た。
MS m/z(ESI): 370.2 [M+H]+。
工程10:3-(4-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-メチルシクロヘキシル)-1,1-ジメチル尿素の調製
Figure 2023501306000091
4-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-メチルシクロヘキサン-1-アミン(50mg、0.14mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解させた。トリエチルアミン(71mg、0.7mmol)及びジメチルカルバミン酸クロリド(299mg、2.3mmol)を添加し、反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を、回転蒸発によって濃縮し、乾燥状態にし、得られた粗生成物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製して、3-(4-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-メチルシクロヘキシル)-1,1-ジメチル尿素(10.0mg)を得た。
MS m/z(ESI): 441.2 [M+H]+。
(実施例20)
3-(4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-メチルシクロヘキシル)-1,1-ジメチル尿素
Figure 2023501306000092
工程1:エチル(1r,4r)-4-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)シクロヘキサン-1-カルボキシラートの調製
Figure 2023501306000093
エチル(1r,4r)-4-アミノシクロヘキサン-1-カルボキシラート(5g、29mmol)をトルエン(200mL)に溶解させた。トリエチルアミン(8.8g、88mmol)及びイソベンゾフラン-1,3-ジオン(5.2g、35mmol)を添加し、反応溶液を140℃で8時間撹拌した。反応溶液を、室温に冷却し、回転蒸発によって濃縮し、乾燥状態にした。水(50mL)を添加し、溶液を30分間撹拌した。固体を沈殿させ、溶液をろ過した。固体を、収集し、回転蒸発によって濃縮し、乾燥状態にして、エチル(1r,4r)-4-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)シクロヘキサン-1-カルボキシラート(3g)を得た。
MS m/z(ESI): 302.2 [M+H]+。
工程2:エチル4-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラートの調製
Figure 2023501306000094
エチル(1r,4r)-4-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)シクロヘキサン-1-カルボキシラート(3g、10mmol)を、テトラヒドロフラン(50mL)に溶解させ、-78℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド(11mL、11mmol)を添加し、反応溶液を-78℃で30分間撹拌した。ヨードメタン(1.7g、12mmol)を添加し、反応溶液を、室温までゆっくりと加温し、一晩撹拌した。塩化アンモニウムの水溶液(50mL)を添加し、溶液を30分間撹拌した。水性相を酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機相を、混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、エチル4-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート(3.0g、収率:100%、粗製)を得た。
工程3:2-(4-(ヒドロキシメチル)-4-メチルシクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオンの調製
Figure 2023501306000095
エチル4-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート(3g、9.5mmol)を、テトラヒドロフラン(30mL)に溶解させ、0℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム(0.43g、11mmol)を添加し、反応溶液を0℃で2時間撹拌した。水酸化ナトリウムの水溶液(3M、5mL)を添加して、反応をクエンチし、続いて、水(50mL)を添加した。水性相を酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機相を、混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、2-(4-(ヒドロキシメチル)-4-メチルシクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオン(2.6g、収率:100%、粗製)を得た。
工程4:4-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルバルデヒドの調製
Figure 2023501306000096
2-(4-(ヒドロキシメチル)-4-メチルシクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオン(2.6g、9.5mmol)をジクロロメタン(30mL)に溶解させた。PCC(4.1g、19mmol)を添加し、反応溶液を室温で2時間撹拌した。反応溶液を、回転蒸発によって濃縮し、乾燥状態にし、得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル:50/1～1/1)によって精製して、4-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルバルデヒド(1.5g)を得た。
MS m/z(ESI): 272.2 [M+H]+。
工程5:2-(4-メチル-4-ビニルシクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオンの調製
Figure 2023501306000097
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(2.9g、8.3mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解させた。溶液を、N2でパージし、0℃に冷却した。カリウムtert-ブトキシド(1.1g、10mmol)を添加し、反応溶液を室温で2時間撹拌した。反応溶液を0℃に冷却し、続いて、テトラヒドロフラン(10mL)中の4-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルバルデヒド(1.5g、5.5mmol)の溶液を添加した。反応溶液を、室温で2時間、その後、50℃で一晩撹拌した。水(100mL)を添加して、反応をクエンチし、水性相を酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機相を、混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル:50/1～1/1)によって精製して、2-(4-メチル-4-ビニルシクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオン(1.2g)を得た。
MS m/z(ESI): 270.2 [M+H]+。
工程6:2-(4-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルシクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオンの調製
Figure 2023501306000098
2-(4-メチル-4-ビニルシクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオン(1.2g、4.5mmol)を無水テトラヒドロフラン(20mL)に溶解させた。溶液を0℃に冷却し、BH3/THF(13.5mL、13.5mmol)を滴下添加した。反応溶液を室温で3時間撹拌し、TLCは、反応が完了したことを示した。反応溶液を0℃に冷却し、NaOHの水溶液(3M、4mL)をゆっくりと添加し、続いて、水(3mL)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、TLCは、反応が完了したことを示した。酢酸エチル(50mL)を添加し、溶液をNa2S2O3の飽和水溶液(30mL)及び水(30mL)で洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物(1.2g、収率:100%、粗製)を得、これを直接次の工程に使用した。
MS m/z(ESI): 288.2 [M+H]+。
工程7:2-(4-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-1-メチルシクロヘキシル)エチル4-メチルベンゼンスルホナートの調製
Figure 2023501306000099
2-(4-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルシクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオン(1.2g、4.5mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解させた。トリエチルアミン(1.4g、13.4mmol)及びp-トルエンスルホニルクロリド(1.0g、5.4mmol)を添加し、反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を、回転蒸発によって濃縮し、乾燥状態にし、得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル:50/1～1/1)によって精製して、2-(4-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-1-メチルシクロヘキシル)エチル4-メチルベンゼンスルホナート(1.5g)を得た。
MS m/z(ESI): 442.2 [M+H]+。
工程8:3-(4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-メチルシクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオンの調製
Figure 2023501306000100
2-(4-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-1-メチルシクロヘキシル)エチル4-メチルベンゼンスルホナート(1.5g、3.4mmol)、1-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン(0.79g、3.4mmol)及び炭酸カリウム(1.4g、10.2mmol)をアセトニトリル(30mL)に溶解させ、反応溶液を80℃で一晩撹拌した。反応溶液を、ろ過し、回転蒸発によって濃縮し、乾燥状態にした。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル:50/1～1/1)によって精製して、3-(4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-メチルシクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオン(1.4g)を得た。
MS m/z(ESI): 500.2 [M+H]+。
工程9:3-(4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-メチルシクロヘキサン-1-アミン
Figure 2023501306000101
3-(4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-メチルシクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオン(1.4g、2.8mmol)をエタノール(50mL)に溶解させた。ヒドラジン水和物(0.35mL、7.0mmol)を添加し、反応溶液を80℃で一晩撹拌した。反応溶液を、回転蒸発によって濃縮し、乾燥状態にし、続いて、水(50mL)を添加した。水性相を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機相を、混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、3-(4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-メチルシクロヘキサン-1-アミン(0.6g)を得た。
MS m/z(ESI): 370.2 [M+H]+。
工程10:3-(4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-メチルシクロヘキシル)-1,1-ジメチル尿素
Figure 2023501306000102
3-(4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-メチルシクロヘキサン-1-アミン(50mg、0.14mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解させた。トリエチルアミン(71mg、0.7mmol)及びジメチルカルバミン酸クロリド(299mg、2.3mmol)を添加し、反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を、回転蒸発によって濃縮し、乾燥状態にし、得られた粗生成物を、実施例19を参照することによって、高速液体クロマトグラフィーによって精製して、3-(4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-メチルシクロヘキシル)-1,1-ジメチル尿素(20.0mg)を得た。
MS m/z(ESI): 429.2 [M+H]+。
(実施例21)
3-(4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)-1,1-ジメチル尿素
Figure 2023501306000103
工程1:tert-ブチル(4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)カルバマートの調製
Figure 2023501306000104
2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)エチル4-メチルベンゼンスルホナート及び1-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジンを出発材料として用い、実施例12の工程6に従って、tert-ブチル(4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)カルバマート(400mg、収率:72%)を得た。
MS m/z(ESI): 442.2[M+H]+。
工程2:4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキサ-3-エン-1-アミンの調製
Figure 2023501306000105
tert-ブチル(4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)カルバマートを出発材料として用い、実施例12の工程7を参照することによって、4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキサ-3-エン-1-アミン(280mg、収率:91%)を得た。
MS m/z(ESI): 342.1[M+H]+。
工程3:3-(4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)-1,1-ジメチル尿素の調製
Figure 2023501306000106
4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキサ-3-エン-1-アミンを出発材料として用い、実施例12の工程8に従って、3-(4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)-1,1-ジメチル尿素を得た。
MS m/z(ESI): 413.2[M+H]+。
(実施例22)
1-(4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)-3-プロピル尿素
Figure 2023501306000107
工程1:1-(4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)-3-プロピル尿素の調製
Figure 2023501306000108
4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキサ-3-エン-1-アミン及びイソシアナトプロパンを出発材料として用い、実施例12の工程8又は実施例16に従って、1-(4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)-3-プロピル尿素を得た。
MS m/z(ESI): 427.2[M+H]+。
(実施例23)
3-(4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-フルオロシクロヘキシル)-1,1-ジメチル尿素
Figure 2023501306000109
4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-フルオロシクロヘキサン-1-アミン及びジメチルカルバミン酸クロリドを出発材料として用い、実施例12の工程8に従って、3-(4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-フルオロシクロヘキシル)-1,1-ジメチル尿素を得た。
MS m/z(ESI): [M+H]+.433.2
(実施例24)
1-(4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-フルオロシクロヘキシル)-3-エチル尿素
Figure 2023501306000110
4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-フルオロシクロヘキサン-1-アミン及びイソシアナトエタンを出発材料として用い、実施例12の工程8又は実施例16に従って、1-(4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-フルオロシクロヘキシル)-3-エチル尿素を得た。
MS m/z(ESI): [M+H]+.433.2
(実施例25)
1-(4-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-メチルシクロヘキシル)-3-エチル尿素
Figure 2023501306000111
工程1:1-(4-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-メチルシクロヘキシル)-3-エチル尿素の調製
Figure 2023501306000112
4-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-メチルシクロヘキサン-1-アミン(60mg、0.16mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶解させた。トリエチルアミン(48.5mg、0.48mmol)を添加し、反応溶液を室温で5分間撹拌した。イソシアナトエタン(17.3mg、0.24mmol)を添加し、反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を、回転蒸発によって濃縮し、乾燥状態にし、得られた粗生成物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製して、1-(4-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-メチルシクロヘキシル)-3-エチル尿素(11.9mg、収率:17%)を得た。
MS m/z (ESI): 441.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 - 7.11 (m, 2H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 4.25 - 4.00 (m, 2H), 3.26 - 3.13 (m, 5H), 2.91 - 2.52 (m, 6H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.69 - 1.55 (m, 5H), 1.37 - 1.10 (m, 11H).
(実施例26)
N-(4-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-メチルシクロヘキシル)-5-フルオロピリミジン-2-アミン
Figure 2023501306000113
工程1:N-(4-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-メチルシクロヘキシル)-5-フルオロピリミジン-2-アミンの調製
Figure 2023501306000114
4-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-メチルシクロヘキサン-1-アミン(50mg、0.14mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させた。炭酸カリウム(41mg、0.4mmol)及び2-クロロ-5-フルオロピリミジン(40mg、0.3mmol)を添加し、反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を、回転蒸発によって濃縮し、乾燥状態にし、得られた粗生成物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製して、N-(4-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-メチルシクロヘキシル)-5-フルオロピリミジン-2-アミンを得た。
MS m/z(ESI): 466.1 [M+H]+。
(実施例27)
N-(4-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-メチルシクロヘキシル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
Figure 2023501306000115
工程1:N-(4-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-メチルシクロヘキシル)-1H-インドール-2-カルボキサミドの調製
Figure 2023501306000116
4-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-メチルシクロヘキサン-1-アミン(50mg、0.14mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させた。1H-インドール-2-カルボン酸(27mg、0.17mmol)、HATU(74mg、0.2mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(39mg、0.3mmol)を添加し、反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を、回転蒸発によって濃縮し、乾燥状態にし、得られた粗生成物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製して、N-(4-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-メチルシクロヘキシル)-1H-インドール-2-カルボキサミドを得た。
MS m/z(ESI): 513.2 [M+H]+。
(実施例28)
3-(4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-メチルシクロヘキシル)-1,1-ジメチル尿素
Figure 2023501306000117
工程1:3-(4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-メチルシクロヘキシル)-1,1-ジメチル尿素の調製
Figure 2023501306000118
3-(4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-メチルシクロヘキサン)-1-アミンをN,N-ジメチルホルムアミドに溶解させた。ジメチルカルバミン酸、HATU及びジイソプロピルエチルアミンを添加し、反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を、回転蒸発によって濃縮し、乾燥状態にし、得られた粗生成物を、実施例27を参照することによって、高速液体クロマトグラフィーによって精製して、3-(4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-メチルシクロヘキシル)-1,1-ジメチル尿素を得た。
MS m/z(ESI): 429.2 [M+H]+。
(実施例29)
1-(4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-メチルシクロヘキシル)-3-エチル尿素
Figure 2023501306000119
実施例25に従って、1-(4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-メチルシクロヘキシル)-3-エチル尿素を得た。
MS m/z(ESI): 429.2 [M+H]+。
(実施例30)
3-(トランス-4-(2-((R)-4-(2,3-ジクロロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1,1-ジメチル尿素
Figure 2023501306000120
工程1:tert-ブチル(R)-4-(2,3-ジクロロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート
Figure 2023501306000121
1-ブロモ-2,3-ジクロロベンゼン(1.35g、6mmol)、tert-ブチル(R)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(836mg、5mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(228mg、0.25mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィン)-9,9-ジメチルキサンテン(289mg、0.5mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(1.44g、15mmol)を、50mL丸底フラスコ中の20mLのトルエンに溶解させ、反応溶液を窒素でパージした。反応溶液を、80℃、窒素雰囲気下で12時間撹拌した。反応の完了後、反応系を、室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機相を、水及び飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過し、ろ液を、回転蒸発によって濃縮し、乾燥状態にした。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=4/1で溶出した)によって精製して、tert-ブチル(R)-4-(2,3-ジクロロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(1.0g、黄色の固体、収率:48.3%)を得た。
MS m/z(ESI):345.1 [M+H]+。
工程2:(R)-1-(2,3-ジクロロフェニル)-3-メチルピペラジン
Figure 2023501306000122
tert-ブチル(R)-4-(2,3-ジクロロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(1g、2.89mmol)を、50mL丸底フラスコ中の10mLのジクロロメタンに溶解させ、続いて、トリフルオロ酢酸(4mL)を添加した。反応溶液を室温で12時間撹拌した。反応の完了後、反応系を、濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過し、ろ液を、回転蒸発によって濃縮し、乾燥状態にして、(R)-1-(2,3-ジクロロフェニル)-3-メチルピペラジン(600mg、白色の固体、収率:84.7%)を得た。
MS m/z(ESI):245.1 [M+H]+。
工程3:tert-ブチル(トランス-4-(2-((R)-4-(2,3-ジクロロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバマート
Figure 2023501306000123
(R)-1-(2,3-ジクロロフェニル)-3-メチルピペラジン及び2-(トランス-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)エチル4-メチルベンゼンスルホナートを出発材料として用い、実施例2の工程1に従って、tert-ブチル(トランス-4-(2-((R)-4-(2,3-ジクロロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバマート(100mg、黄色の固体、収率:26.0%)を得た。
MS m/z(ESI):470.1 [M+H]+。
工程4:トランス-4-(2-((R)-4-(2,3-ジクロロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキサン-1-アミン
Figure 2023501306000124
tert-ブチル(トランス-4-(2-((R)-4-(2,3-ジクロロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバマートを出発材料として用い、実施例2の工程2に従って、トランス-4-(2-((R)-4-(2,3-ジクロロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキサン-1-アミン(75mg、黄色の固体、収率:95.2%)を得た。
MS m/z(ESI):370.1 [M+H]+。
工程5:3-(トランス-4-(2-((R)-4-(2,3-ジクロロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1,1-ジメチル尿素
Figure 2023501306000125
トランス-4-(2-((R)-4-(2,3-ジクロロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキサン-1-アミン(60mg、0.16mmol)を3mLのジクロロメタンに溶解させた。トリエチルアミン(50mg、0.5mmol)及びジメチルカルバミン酸クロリド(35mg、0.32mmol)を添加し、反応溶液を室温で12時間反応させた。反応溶液を水で3回(2mL×3)洗浄した。有機相を、濃縮し、分取HPLCによって精製して、生成物3-(トランス-4-(2-((R)-4-(2,3-ジクロロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1,1-ジメチル尿素(8.3mg、白色の固体、収率:13.9%)を得た。
MS m/z (ESI):441.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.39 - 7.17 (m, 2H), 7.13 - 7.01 (m, 1H), 3.59 - 3.45 (m, 2H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 3.08 - 2.93 (m, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.78 - 2.57 (m, 3H), 2.52 - 2.41 (m, 1H), 1.97 - 1.77 (m, 4H), 1.55 - 1.39 (m, 2H), 1.37 - 1.21 (m, 3H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.13 - 1.03 (m, 2H).
(実施例31)
3-(トランス-4-(2-((R)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-3-シクロプロピルピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1,1-ジメチル尿素
Figure 2023501306000126
4-ブロモベンゾ[b]チオフェン及びtert-ブチル(R)-3-シクロプロピルピペラジン-1-カルボキシラートを出発材料として用い、実施例30に従って、3-(トランス-4-(2-((R)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-3-シクロプロピルピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1,1-ジメチル尿素を得た。
MS m/z(ESI):455.2 [M+H]+。
(実施例32)
3-(トランス-4-(2-((S)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-3-シアノピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1,1-ジメチル尿素の調製
Figure 2023501306000127
実施例30に従って、3-(トランス-4-(2-((S)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-3-シアノピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1,1-ジメチル尿素を得た。
MS m/z(ESI):440.2[M+H]+。
(実施例33)
3-(トランス-4-(2-((R)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1,1-ジメチル尿素
Figure 2023501306000128
4-ブロモベンゾ[b]チオフェン及びtert-ブチル(R)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシラートを出発材料として用い、実施例30に従って、生成物3-(トランス-4-(2-((R)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1,1-ジメチル尿素を得た。
MS m/z(ESI):429.2 [M+H]+。
(実施例34)
3-(トランス-4-(2-(5-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-2,5-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-2-イル)エチル)シクロヘキシル)-1,1-ジメチル尿素
Figure 2023501306000129
工程1:2-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-2,5-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン
Figure 2023501306000130
4-ブロモベンゾ[b]チオフェン及び2,5-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタンを出発材料として用い、実施例30の工程1に従って、2-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-2,5-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン(290mg、白色の固体、収率:48%)を得た。
MS m/z(ESI): 245.1 [M+H]+。
工程2:tert-ブチル(トランス-4-(2-(5-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-2,5-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-2-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバマート
Figure 2023501306000131
2-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-2,5-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタンを出発材料として用い、実施例30の工程3に従って、tert-ブチル(トランス-4-(2-(5-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-2,5-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-2-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバマート(301mg、白色の固体、収率:54%)を得た。
MS m/z(ESI): 470.3 [M+H]+。
工程3:トランス-4-(2-(5-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-2,5-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-2-イル)エチル)シクロヘキサン-1-アミン
Figure 2023501306000132
tert-ブチル(トランス-4-(2-(5-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-2,5-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-2-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバマートを出発材料として用い、実施例12の工程7に従って、トランス-4-(2-(5-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-2,5-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-2-イル)エチル)シクロヘキサン-1-アミントリフラート(299mg、収率:99%)を得た。
MS m/z(ESI): 370.2 [M+H]+。
工程4:3-(トランス-4-(2-(5-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-2,5-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-2-イル)エチル)シクロヘキシル)-1,1-ジメチル尿素
Figure 2023501306000133
トランス-4-(2-(5-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-2,5-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-2-イル)エチル)シクロヘキサン-1-アミンを出発材料として用い、実施例12の工程8に従って、3-(トランス-4-(2-(5-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-2,5-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-2-イル)エチル)シクロヘキシル)-1,1-ジメチル尿素(23mg、白色の固体、収率:35%)を得た。
MS m/z(ESI):441.3 [M+H]+。
(実施例35)
3-(トランス-4-(2-((R)-4-(2,3-ジクロロフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1,1-ジメチル尿素
Figure 2023501306000134
工程1:tert-ブチル(R)-4-(2,3-ジクロロフェニル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシラート
Figure 2023501306000135
1-ブロモ-2,3-ジクロロベンゼン及びtert-ブチル(R)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシラートを出発材料として用い、実施例30の工程1に従って、tert-ブチル(R)-4-(2,3-ジクロロフェニル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(600mg、黄色の固体、収率:32.6%)を得た。
MS m/z (ESI):345.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 7.11 - 6.94 (m, 1H), 3.99 - 3.00 (m, 7H), 1.49 (s, 9H), 0.91 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
工程2:(R)-1-(2,3-ジクロロフェニル)-2-メチルピペラジン
Figure 2023501306000136
tert-ブチル(R)-4-(2,3-ジクロロフェニル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシラートを出発材料として用い、実施例30の工程2に従って、(R)-1-(2,3-ジクロロフェニル)-2-メチルピペラジン(420mg、黄色の固体、収率:98.8%)を得た。
MS m/z (ESI):245.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 3.60 - 3.44 (m, 1H), 3.42 - 3.27 (m, 2H), 3.21 - 3.13 (m, 2H), 3.02 - 2.81 (m, 2H), 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
工程3:tert-ブチル(トランス-4-(2-((R)-4-(2,3-ジクロロフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバマート
Figure 2023501306000137
(R)-1-(2,3-ジクロロフェニル)-2-メチルピペラジン及び2-(トランス-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)エチル4-メチルベンゼンスルホナートを出発材料として用い、実施例2の工程1に従って、tert-ブチル(トランス-4-(2-((R)-4-(2,3-ジクロロフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバマート(100mg、黄色の固体、収率:26.0%)を得た。
MS m/z(ESI):470.1 [M+H]+。
工程4:トランス-4-(2-((R)-4-(2,3-ジクロロフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキサン-1-アミン
Figure 2023501306000138
tert-ブチル(トランス-4-(2-((R)-4-(2,3-ジクロロフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバマートを出発材料として用い、実施例2の工程2に従って、トランス-4-(2-((R)-4-(2,3-ジクロロフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキサン-1-アミン(75mg、黄色の固体、収率:95.2%)を得た。
MS m/z(ESI):370.1 [M+H]+。
工程5:3-(トランス-4-(2-((R)-4-(2,3-ジクロロフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1,1-ジメチル尿素
Figure 2023501306000139
トランス-4-(2-((R)-4-(2,3-ジクロロフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキサン-1-アミンを出発材料として用い、実施例30の工程5に従って、3-(トランス-4-(2-((R)-4-(2,3-ジクロロフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1,1-ジメチル尿素(25mg、白色の固体、収率:35.0%)を得た。
MS m/z (ESI):441.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.38 - 7.15 (m, 3H), 3.56 - 3.44 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.12 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.87 (s, 6H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.52 - 2.34 (m, 3H), 2.17 - 2.02 (m, 1H), 1.96 - 1.75 (m, 4H), 1.57 - 1.42 (m, 2H), 1.37 - 1.21 (m, 3H), 1.15 - 0.99 (m, 2H), 0.87 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
(実施例36)
3-(トランス-4-(2-((S)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1,1-ジメチル尿素
Figure 2023501306000140
トランス-4-(2-((S)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキサン-1-アミンを出発材料として用い、実施例30の工程5に従って、3-(トランス-4-(2-((S)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1,1-ジメチル尿素を得た。
MS m/z(ESI):483.2 [M+H]+。
(実施例37)
N-(トランス-4-(2-((S)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)オキサゾール-2-カルボキサミド
Figure 2023501306000141
トランス-4-(2-((S)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキサン-1-アミンを出発材料として用い、実施例30の工程5に従って、N-(トランス-4-(2-((S)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)オキサゾール-2-カルボキサミドを得た。
MS m/z(ESI):507.2 [M+H]+。
(実施例38)
N-(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボキサミド
Figure 2023501306000142
1-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-1,4-ジアゼパンを出発材料として用い、実施例2の工程1から3に従って、N-(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボキサミドを得た。
MS m/z(ESI):477.2 [M+H]+。
(実施例39)
3-(シス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキシル)-1,1-ジメチル尿素
Figure 2023501306000143
工程1:tert-ブチル(シス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキシル)カルバマートの調製
Figure 2023501306000144
2-(シス-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-フルオロシクロヘキシル)エチル4-メチルベンゼンスルホナート及び1-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-1,4-ジアゼパンを出発材料として用い、実施例12の工程6に従って、tert-ブチル(シス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキシル)カルバマートを得た。
MS m/z(ESI): 476.2[M+H]+。
工程2:シス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキサン-1-アミンの調製
Figure 2023501306000145
tert-ブチル(シス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキシル)カルバマートを出発材料として用い、実施例12の工程7に従って、シス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキサン-1-アミンを得た。
MS m/z(ESI): 376.2[M+H]+。
工程3:3-(シス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキシル)-1,1-ジメチル尿素の調製
Figure 2023501306000146
シス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキサン-1-アミンを出発材料として用い、実施例12の工程8に従って、3-(シス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキシル)-1,1-ジメチル尿素を得た。
MS m/z (ESI): 447.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.55 - 3.37 (m, 5H), 2.90 - 2.78 (m, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.71 - 2.51 (m, 4H), 2.58 (s, 4H), 2.05 - 1.90 (m, 2H), 1.89 - 1.71 (m, 4H), 1.66 - 1.58 (m, 2H), 1.58 - 1.40 (m, 4H).
(実施例40)
N-(シス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキシル)フラン-2-カルボキサミド
Figure 2023501306000147
工程1:tert-ブチル(シス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキシル)カルバマートの調製
Figure 2023501306000148
2-(シス-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-フルオロシクロヘキシル)エチル4-メチルベンゼンスルホナート及び1-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジンを出発材料として用い、実施例12の工程6に従って、tert-ブチル(シス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキシル)カルバマート(180mg、収率:70%)を得た。
MS m/z(ESI): 462.2[M+H]+。
工程2:シス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキサン-1-アミンの調製
Figure 2023501306000149
tert-ブチル(シス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキシル)カルバマートを出発材料として用い、実施例12の工程7に従って、シス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキサン-1-アミン(180mg、TFA塩として)を得た。
MS m/z(ESI): 362.2[M+H]+。
工程3:N-(シス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキシル)フラン-2-カルボキサミドの調製
Figure 2023501306000150
シス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキサン-1-アミン及びフラン-2-カルボニルクロリドを出発材料として用い、実施例12の工程8に従って、N-(シス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-フルオロシクロヘキシル)フラン-2-カルボキサミド(33.3mg、収率:56%)を得た。
MS m/z (ESI): 456.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 - 6.57 (m, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 1H), 3.15 - 2.97 (m, 4H), 2.74 - 2.57 (m, 4H), 2.50 - 2.43 (m, 2H), 1.98 - 1.75 (m, 4H), 1.72 - 1.48 (m, 6H).
(実施例41)
N-(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド
Figure 2023501306000151
トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキサン-1-アミン及び2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸を出発材料として用い、実施例27に従って、N-(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミドを得た。
MS m/z(ESI):430.2 [M+H]+。
(実施例42)
N-(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1-ヒドロキシシクロプロパン-1-カルボキサミド
Figure 2023501306000152
工程1:N-(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1-ヒドロキシシクロプロパン-1-カルボキサミド
Figure 2023501306000153
トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキサン-1-アミン(100mg、0.291mmol)を無水DMF(5mL)に溶解させ、1-ヒドロキシシクロプロパン-1-カルボン酸(59mg、0.582mmol)、DIEA(301mg、2.328mmol)及びHATU(221mg、0.582mmol)をそれぞれ添加した。反応溶液を室温で一晩撹拌した。水を反応溶液に添加し、その後、それを酢酸エチルで抽出した。有機相を、乾燥し、回転蒸発によって濃縮し、乾燥状態にした。得られた粗生成物を、分取HPLCによって精製して、N-(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1-ヒドロキシシクロプロパン-1-カルボキサミド(38.4mg、収率31%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.61 - 3.47 (m, 1H), 3.16 - 2.96 (m, 4H), 2.73 - 2.53 (m, 4H), 2.39 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.85 - 1.67 (m, 4H), 1.45 - 1.35 (m, 2H), 1.35 - 1.19 (m, 3H), 1.07 - 0.90 (m, 4H), 0.84 - 0.74 (m, 2H).
MS m/z (ESI):428.2 [M+H]+.
(実施例43)
N-(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)オキサゾール-2-カルボキサミド
Figure 2023501306000154
トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキサン-1-アミン及びオキサゾール-2-カルボン酸を出発材料として用い、実施例27に従って、N-(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)オキサゾール-2-カルボキサミドを得た。
MS m/z (ESI):439.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.05 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.90 - 3.75 (m, 1H), 3.25 - 3.05 (m, 4H), 2.89 - 2.65 (m, 4H), 2.59 - 2.45 (m, 2H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.55 - 1.29 (m, 6H), 1.23 - 1.08 (m, 1H).
(実施例44)
2-((トランス-4-(2-((R)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル
Figure 2023501306000155
工程1:トランス-4-(2-((R)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキサン-1-アミン
Figure 2023501306000156
4-ブロモベンゾ[b]チオフェンを出発材料として用い、実施例35の工程1から3に従って、トランス-4-(2-((R)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキサン-1-アミンを得た。
MS m/z(ESI): 358.2[M+H]+。
工程2:(R)-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキサン-1-アミン
Figure 2023501306000157
トランス-4-(2-((R)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキサン-1-アミンをN,N-ジメチルホルムアミドに溶解させた。炭酸カリウム及び2-クロロピリミジン-5-カルボニトリルを添加し、反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を、回転蒸発によって濃縮し、乾燥状態にし、得られた粗生成物を、実施例26に従って、高速液体クロマトグラフィーによって精製して、2-((トランス-4-(2-((R)-4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリルを得た。
MS m/z (ESI):461.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.2, 5.5 Hz, 2H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.86 - 3.83 (m, 1H), 3.37-3.30 (m, 2H), 3.06-3.04 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.48 (s, 1H), 2.11 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.88 (s, 2H), 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.30-1.13(m, 8H).
(実施例45)
N-(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)フラン-2-カルボキサミド
Figure 2023501306000158
トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキサン-1-アミンを出発材料として用い、実施例27に従って、生成物N-(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)フラン-2-カルボキサミドを得た。
MS m/z (ESI): 438.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.64 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 5.6, 0.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 3.5, 0.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 3.89 - 3.74 (m, 1H), 3.26 - 3.08 (m, 4H), 2.90 - 2.67 (m, 4H), 2.61 - 2.49 (m, 2H), 2.02 - 1.81 (m, 4H), 1.58 - 1.48 (m, 2H), 1.47 - 1.26 (m, 4H), 1.23 - 1.06 (m, 2H).
(実施例46)
N-(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-5-メチルフラン-2-カルボキサミド
Figure 2023501306000159
トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキサン-1-アミンを出発材料として用い、実施例27に従って、生成物N-(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-5-メチルフラン-2-カルボキサミドを得た。
MS m/z (ESI): 452.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.62 - 7.47 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 5.6, 0.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 - 6.88 (m, 2H), 6.17 (dd, J = 3.3, 1.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.70 (m, 1H), 3.26 - 3.07 (m, 4H), 2.90 - 2.65 (m, 4H), 2.62 - 2.47 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.00 - 1.79 (m, 4H), 1.67 - 1.49 (m, 2H), 1.47 - 1.25 (m, 4H), 1.23 - 1.05 (m, 2H).
(実施例47)
N-(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-2-メトキシアセトアミド
Figure 2023501306000160
実施例12の工程8に従って、N-(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-2-メトキシアセトアミド(21mg)を得た。
MS m/z (ESI): 416.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.83 - 3.72 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.35 - 3.18 (m, 4H), 2.91 - 2.67 (m, 4H), 2.66 - 2.51 (m, 2H), 2.00 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.35 - 1.23 (m, 2H), 1.20 - 1.12 (m, 3H).
(実施例48)
N-(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド
Figure 2023501306000161
トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキサン-1-アミンを出発材料として用い、実施例27に従って、生成物N-(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミドを得た。
MS m/z (ESI): 444.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.71 - 3.54 (m, 1H), 3.24 - 3.06 (m, 4H), 2.86 - 2.64 (m, 4H), 2.57 - 2.46 (m, 2H), 2.30 (s, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 4H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.39 - 1.18 (m, 10H), 1.17 - 1.03 (m, 2H).
(実施例49)
N-(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-5-フルオロピリミジン-2-アミン
Figure 2023501306000162
トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキサン-1-アミンを出発材料として用い、実施例26に従って、生成物N-(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-5-フルオロピリミジン-2-アミンを得た。
MS m/z (ESI): 440.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.19 (s, 2H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 7.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 4H), 2.84 - 2.70 (m, 4H), 2.59 - 2.50 (m, 2H), 2.22 - 2.16 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 3H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.65 - 1.49 (m, 3H), 1.21 - 1.10 (m, 2H).
(実施例50)
3-(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1-メトキシ-1-メチル尿素
Figure 2023501306000163
トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキサン-1-アミンを出発材料として用い、実施例1の工程3に従って、生成物3-(トランス-4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1-メトキシ-1-メチル尿素を得た。
MS m/z (ESI): 431.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.62 - 7.48 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 5.6, 0.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 7.7, 0.8 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.57 - 3.41 (m, 1H), 3.26 - 3.10 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.86 - 2.65 (m, 4H), 2.60 - 2.46 (m, 2H), 1.97 - 1.80 (m, 4H), 1.56 - 1.42 (m, 2H), 1.40 - 1.25 (m, 4H), 1.20 - 1.02 (m, 2H).
(実施例51)
N-(4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-フルオロシクロヘキシル)フラン-2-カルボキサミド
Figure 2023501306000164
4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-フルオロシクロヘキサン-1-アミン及びフラン-2-カルボン酸を出発材料として用い、実施例14の工程1に従って、N-(4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-フルオロシクロヘキシル)フラン-2-カルボキサミドを得た。
MS m/z (ESI): 456.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.42(m, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.65 - 6.54 (m, 1H), 6.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.33-6.16 (m, 1H), 4.93-4.73 (m, 1H), 4.38 - 3.96 (m, 1H), 3.24 (s, 4H), 2.78 (s, 4H), 2.13 - 1.95 (m, 2H), 1.88-1.83 (m, 2H), 1.75 - 1.54 (m, 4H), 1.34 - 1.12 (m, 3H).
生物学的アッセイ及び評価
本発明を、本発明の範囲を限定することを意図しない以下の試験実施例とともにさらに下に示す。
I.放射性リガンド・受容体結合アッセイ
試験実施例1.ドーパミンD3受容体に対する本発明の化合物の結合能力の判定
1.実験目的:
この試験実施例の目的は、ドーパミンD3受容体に対する化合物の親和性を判定することである。
2.実験機器及び試薬:
2.1実験機器:
ボルテックスミキサー(IKA社;MS3ベーシック)
電気加熱恒温インキュベーター(Shanghai Yiheng Scientific Instruments社;DHP-9032)
マイクロプレート振盪機(VWR社;12620-928)
TopCount(PerkinElmer社;NTX)
Universal Harvester(PerkinElmer社;UNIFILTER-96)。
2.2実験試薬及び材料:
[3H]-メチルスピペロン(PerkinElmer社;NET856250UC)
ヒトドーパミンD3受容体膜(PerkinElmer社;ES-173-M400UA)
GR 103691(Sigma社;162408-66-4)
ULTIMA GOLD(Perkin Elmer社;77-16061)
96丸型ディープウェルプレート1.1mL(Perkin Elmer社;P-DW-11-C)
UNIFILTER-96GF/Bフィルタープレート(PerkinElmer社;6005174)
ポリエチレンイミン、分岐(Sigma社;408727)
遠心管(BD社、352096;352070)
ローディングスロット(Loading slot)(JET BIOFIL社;LTT001050)
ピペットチップ(Axygen;T-300-R-S、T-200-Y-R-S、T-1000-B-R-S)
塩化マグネシウム(Sigma社、7786-30-3)
トリス塩基(Sigma社、77-86-1)
HCl(Beijing XingJing Precision Chemical Technology CO.,LTD社)。
3.実験方法:
アッセイバッファー:50mMトリス-HCl pH7.4、10mM MgCl2;洗浄液:50mMトリス-HCl pH7.4、4℃で貯蔵;0.5%PEI溶液:ddH2O 100mL中に溶解したPEI 0.5g、予備液は4℃で貯蔵。
5μLの被検化合物(0.005nMから100nM、全部で10の濃度)及び100μLのバッファーを96ウェルアッセイプレートに添加した。1μLの細胞膜及び300μLのバッファーを各ウェルに添加し、プレートを600rpmで5分間振とうした。バッファー及び[3H]-メチルスピペロン(最終濃度は0.5nMであった)の100μLの混合液を各ウェルに添加した。プレートを600rpmで5分間振とうし、27℃で30分間インキュベートした。0.5% PEIとともに1時間プレインキュベートしたUNIFILTER-96GF/Bフィルタープレートを、バッファー(1mL/ウェル)で2回洗浄した。細胞膜懸濁液を、UNIFILTER-96GF/Bフィルタープレートに添加し、4回洗浄し、55℃で10分間インキュベートした。40μLのULTIMA GOLDを各ウェルに添加し、液体シンチレーション計数を行った。
4.実験データの処理方法:
CPM(カウント毎分)値をTopCountによって測定した。[3H]-メチルスピペロン結合の阻害率パーセントを、高対照(DMSO対照)実験群及び低対照(100nM陽性化合物)実験群の値から算出した{阻害率%=(CPMサンプル-CPM低対照)/(CPM高対照-CPM低対照)×100}。10の濃度の化合物は、反応系の3倍希釈後、100nMから0.005nMであった。阻害率パーセント及び10点濃度データを、GraphPad prismを使用することによってパラメータ非線形ロジスティック方程式に適合して、化合物のIC50値を算出した。
5.実験結果:
D3に対する本発明の化合物の結合活性を上記アッセイによって求め、得られたIC50値をTabel 1 (表1)に示す。
Figure 2023501306000165
6.実験の結論:
本発明の化合物は、ドーパミン受容体D3に対して良好な親和性を有する。
試験実施例2. 5-HT2A受容体に対する本発明の化合物の結合能力の判定
1.実験目的:
この試験実施例の目的は、5-HT2A受容体に対する化合物の親和性を判定することである。
2.実験機器及び試薬:
2.1実験機器:
ボルテックスミキサー(IKA社;MS3ベーシック)
電気加熱恒温インキュベーター(Shanghai Yiheng Scientific Instruments社;DHP-9032)
マイクロプレート振盪機(VWR社;12620-928)
TopCount(PerkinElmer社;NTX)
Universal Harvester(PerkinElmer社;UNIFILTER-96)。
2.2実験試薬及び材料:
[3H]-ケタンセリン(PerkinElmer社NET791)
ヒトドーパミン5-HT2A受容体膜(PerkinElmer社)
ULTIMA GOLD(Perkin Elmer社;77-16061)
96丸型ディープウェルプレート1.1mL(Perkin Elmer社;P-DW-11-C)
UNIFILTER-96GF/Bフィルタープレート(PerkinElmer社;6005174)
ポリエチレンイミン、分岐(Sigma社;408727)
遠心管(BD社、352096;352070)
ローディングスロット(JET BIOFIL社;LTT001050)
ピペットチップ(Axygen;T-300-R-S、T-200-Y-R-S、T-1000-B-R-S)
塩化カルシウム(Sigma社);
トリス塩基(Sigma社、77-86-1);
HCl(Beijing XingJing Precision Chemical Technology CO.,LTD社);
L-アスコルビン酸(Tianjin Guangfu社)。
3.実験方法:
アッセイバッファー:50mMトリス-HCl pH7.4、4mM CaCl2;洗浄液:50mMトリス-HCl pH7.4、4℃で貯蔵;0.5%PEI溶液:ddH2O 100mL中に溶解したPEI0.5g、予備液は4℃で貯蔵。
5μLの試験化合物(0.005nMから100nM、全部で10の濃度)及び100μLのバッファーを96ウェルアッセイプレートに添加した。1.5μLの細胞膜及び300μLのバッファーを各ウェルに添加した。プレートを600rpmで5分間振とうした。バッファー及び[3H]-ケタンセリン(最終濃度は2nMであった)の100μLの混合液を各ウェルに添加した。プレートを600rpmで5分間振とうし、27℃で30分間インキュベートした。0.5% PEIとともに1時間プレインキュベートしたUNIFILTER-96GF/Bフィルタープレートを、バッファー(1mL/ウェル)で2回洗浄した。細胞膜懸濁液を、UNIFILTER-96GF/Bフィルタープレートに添加し、4回洗浄し、55℃で10分間インキュベートした。40μLのULTIMA GOLDを各ウェルに添加し、液体シンチレーション計数を行った。
4.実験データ処理方法:
CPM(カウント毎分)値をTopCountによって測定した。[3H]-ケタンセリン結合の阻害率パーセントを、高対照(DMSO対照)実験群及び低対照(100nM陽性化合物)実験群の値から算出した{阻害率%=(CPMサンプル-CPM低対照)/(CPM高対照-CPM低対照)×100}。10の濃度の化合物は、反応系の3倍希釈後、100nMから0.005nMであった。阻害率パーセント及び10点濃度データを、GraphPad prismを使用することによってパラメータ非線形ロジスティック方程式に適合して、化合物のIC50値を算出した。
5.実験結果:
5-HT2Aに対する本発明の化合物の結合活性を、上記アッセイによって求め、得られたIC50値をTabel 2(表2)に示す。
Figure 2023501306000166
6.実験の結論:
本発明の化合物は、5-HT2Aに対して良好な親和性を有する。
II.細胞機能アッセイ
試験実施例1. D3受容体を安定して発現する細胞中のcAMP含有量に対する本発明の化合物の効果の判定
1.実験目的:
D3受容体に対する化合物の活性化効果を判定すること。
2.実験機器及び試薬:
2.1実験機器:
384ウェルアッセイプレート(Perkin Elmer社;6007680)
96ウェルV底PPプレートナチュラル、RNASE/Dnase-freeプレート(ThermoFisher社;249944)
EnVision(Perkin Elmer社)。
2.2実験試薬:
ウシ胎仔血清(Gibco社、10999141)
Ham's F-12K(Kaighn's)培地(Hyclone社;SH30526.01)
ペニシリン・ストレプトマイシン、液体(Gibco社;15140122)
G418(invitrogen社;0131-027)
ホルスコリン(Selleck社、S2449)
BSA安定剤(Perkin Elmer社;CR84-100)
cAMPキット(Cisbio社;62AM4PEC)
IBMX(Sigma社;I5879)
HEPES(Gibco社;15630080)
HBSS(Gibco社;14025076);
TrypLE(ThermoFisher社;12604021)。
3.実験方法:
1.バッファーの調製:1×HBSS+20mM HEPES+0.1% BSA+500μM IBMX。
完全培地:Ham's F12K+10%ウシ胎仔血清+1×ペニシリン・ストレプトマイシン+400μg/mL G418。
2.CHO-D3細胞を、37℃、5%CO2で完全培地において培養した。TrypLE消化後、細胞を、実験バッファーに再懸濁させ、1ウェル当たり8000細胞の接種密度で384ウェル細胞培養プレートに播いた。
3.実験バッファー(1×HBSS、0.1% BSA、20mM HEPES及び500μM IBMX)を調製した。化合物をバッファーで希釈した。2.5μLの化合物溶液を各ウェルに添加し、そのプレートを37℃で10分間インキュベートした。ホルスコリンを、実験バッファーで8μM(8×)に希釈した。2.5μLの8倍希釈ホルスコリンを添加し、そのプレートを37℃で30分間インキュベートした。cAMP-d2及び抗cAMP-Eu3+を解凍し、溶解緩衝液で20倍希釈した。10μLのcAMP-d2を、実験ウェルに添加し、続いて、10μLの抗cAMP-Eu3+を添加した。反応プレートを、200g、室温で30秒間遠心分離し、25℃で1時間静置した。Envisionを使用してデータを収集した。
4.実験データの処理方法:
1)Z'値=1-3×(SDMax+SDMin)/(平均Max-平均Min);
2)CVMax=(SDMax/平均Max)×100%;
3)CVMin=(SDMin/平均Min)×100%;
4)S/B=信号/背景;
5)化合物のEC50を、GraphPad非線形適合方程式(nonlinear fitting equation)を使用して算出した:
Y=最下部+(最上部-最下部)/(1+10^((LogEC50-X)×ヒル勾配))
X:化合物濃度のlog値、Y:活性化%
5.実験結果:
Figure 2023501306000167
6.実験の結論:
表のデータから、本発明の実施例の化合物が、D3受容体を安定して発現する細胞中のcAMP効果アッセイにおいて良好なアゴニスト活性を示すことがわかる。
試験実施例2. 5-HT2A受容体を安定して発現する細胞中のカルシウムイオン移動度に対する本発明の化合物の効果の判定
1.実験目的:
5-HT2A受容体に対する化合物の阻害効果を判定すること。
2.実験機器及び試薬:
2.1実験機器:
384ウェルアッセイプレート(Corning社;3712)
ピペット(Axygen)
FLIPR(Molecular Devices社)
2.2実験試薬:
DMEM(Invitrogen社;11965)
ウシ胎仔血清(Biowest社;S1810-500)
透析血清(S-FBS-AU-065;Serana社)
ペニシリン・ストレプトマイシン(Biowest社;L0022-100)
ハイグロマイシンB(CABIOCHEM社、400052)
マトリゲル(BD社;354230)
DMSO(Sigma社;D2650)
HBSS(Invitrogen社;14065)
HEPES(Invitrogen社;15630080)
プロベネシド(Sigma社;P8761)
BSA(Genview社;FA016)
TrypLE(ThermoFisher社;12604021)。
3.実験方法:
1)バッファーの調製:1×HBSS、20mM HEPES、2.5mMプロベネシド(1M NaOH中の400mMストック)、0.1% BSA。プロベネシド及びBSAを、実験の日に新たに添加した。実験バッファーは、色素バッファー及び化合物希釈バッファーを含む。
2)細胞培養培地:Ham's F-12K+10%ウシ胎仔血清+600μg/mlハイグロマイシンB+1×ペニシリン・ストレプトマイシン。接種培地:Ham's F-12K+10%透析血清。アッセイバッファー:1×HBSS+20mM HEPES。細胞株:Flp-In-CHO-5HT2A安定プール。
3)細胞を、70%～90%の培養密度まで37℃、5% CO2で完全培地において培養した。細胞を、TrypLEトリプシンで消化し、384ウェルアッセイプレートに1×104細胞/ウェルの密度で播き、16から24時間(少なくとも一晩)インキュベートした。
4)20X Component Aを室温に解凍し、アッセイバッファーで2×使用濃度(5mMプロベネシドを含む)に希釈し、後で使用するために室温に置いた。
5)細胞培養プレートを取り出し、室温で10分間静置した。FBSをApricot及びアッセイバッファーで0.03%の濃度に希釈し、20μLの溶液が3764培養プレートに最後に残った。20μLの2X Component A(5mMプロベネシドを含む)を、各アッセイウェルに添加し、200g及び室温で3から5秒間遠心分離し、37℃で2時間インキュベートした。
6)培地を捨て、20μLの色素を添加した。プレートを37℃、暗所で60分間インキュベートし、カルシウム信号を測定した。
7)実験前にアンタゴニストを得た:試験化合物(6×)の使用溶液をDMSOとともに調合した。細胞培養プレートを取り出し、室温で10分間静置した。6×試験化合物を、384ウェルアッセイプレートに添加し(10μL/ウェル)、その後、それを室温、暗所で35分間インキュベートした。
8)5HTを、アッセイバッファーを用いて6nM(6倍)に希釈した。50μLの溶液を384ウェルプレート(Corning社、3657)に移し、室温に置いて、後で使用した。アッセイプレートをFLIPRに移し、続いてアゴニスト化合物を6倍の濃度(5μL/ウェル)で添加した。10μLの希釈5HTを、FLIPRを使用して各実験ウェルに添加し、値を判定し、保存した。合計アッセイ体積は、30μLであり、20μL/ウェルの色素バッファー、5μL/ウェルの5×濃度の試験化合物及び5μL/ウェルの6×濃度のアゴニスト化合物を含んでいた。
4.実験データの処理方法:
カルシウム信号値をFLIPRによって判定した。340/510nm波長信号の380/510nm波長信号に対する比を、実験における各サンプリング時点に関する計算結果として使用した。最大マイナス最小の計算は、比の信号曲線から導き出した。阻害率パーセント及び10点濃度データを、GraphPad prismを使用することによってパラメータ非線形ロジスティック方程式に適合して、化合物のIC50値を算出した。
5.実験結果:
Figure 2023501306000168
6.実験の結論:
表のデータから、本発明の実施例の化合物が、5-HT2A受容体を安定して発現する細胞中のカルシウムイオン移動度アッセイにおいて良好な阻害活性を示すことがわかる。
III.Balb/cマウスにおける薬物動態アッセイ
1.研究目的:
Balb/cマウスを試験動物として使用した。本発明の実施例の化合物の薬物動態挙動を、5mg/kgの用量で経口投与されたマウス体内(血漿及び脳組織)において研究した。
2.実験プロトコル:
2.1試験化合物:
本出願人によって調製された本発明の実施例の化合物。
2.2試験動物:
証明番号:SCXK(Shanghai)2013-0006 N0.311620400001794のShanghai Jiesijie Laboratory Animal社から購入した雄のBalb/cマウス(1群当たり12匹のマウス)。
2.3調製物の調合:
試験化合物を、超音波処理によって0.5% CMC-Na(1% Tween80)に溶解させて、透明な溶液又は均質な懸濁液を調合した。
2.4投与:
一晩の絶食後、雄のBalb/cマウス(1群当たり12匹のマウス)に5mg/kgの用量及び10mL/kgの体積で試験化合物をp.o.投与した。
2.5サンプル採取:
投与前及び投与の1、2、4、8及び24時間後に、マウスの心臓から0.2mLの血液を採取し、マウスをCO2で屠殺した。サンプルを、EDTA-K2チューブ中で保存し、4℃、6000rpmで6分間遠心分離して、血漿を分離させた。血漿サンプルを、-80℃で保存した。全脳組織を取り出し、計量し、2mL遠心管に入れ、-80℃で保存した。
2.6サンプル処理:
1)160μLのアセトニトリルを、沈殿のために40μLの血漿サンプルに添加した後、混合物を3500×gで5から20分間遠心分離した。
2)内部標準(100ng/mL)を含む90μLのアセトニトリルを、沈殿のために30μLの血漿及び脳ホモジネートサンプルに添加した後、混合物を13000rpmで8分間遠心分離した。
3)70μLの水を70μLの処理済み上清に添加し、ボルテックスによって10分間混合した。20μLの溶液を採り、LC/MS/MSによって試験化合物の濃度を分析した。LC/MS/MS分析機器:AB Sciex API 4000 Qtrap。
2.7液体クロマトグラフィー分析:
●液体クロマトグラフィー条件:Shimadzu LC-20ADポンプ
●クロマトグラフィーカラム:Agilent ZORBAX XDB-C18(50×2.1mm、3.5μm);移動相:溶離液Aは水中の0.1%ギ酸とし、溶離液Bはアセトニトリルとした。
●流量:0.4mL/分
●溶出時間:0～4.0分間、溶離液は以下のとおりである。
Figure 2023501306000169
3.実験結果及び分析:
薬物動態の主なパラメータをWinNonlin 6.1によって計算した。マウスにおける薬物動態試験の結果を以下のTabel 5(表6)に示す。
Figure 2023501306000170
4.実験の結論:
表のマウスにおける薬物動態試験の結果から、本発明の実施例の化合物が良好な薬物動態的特性を示し、曝露AUC及び最大血漿中濃度Cmaxともに良好であることがわかる。
IV.インビトロにおける肝臓ミクロソーム中での安定性アッセイ
1.実験目的:
インビトロにおける肝臓ミクロソーム中での本発明の化合物の代謝安定性を評価すること。
2.実験機器及び試薬:
2.1機器:
Figure 2023501306000171
2.2試薬:
Figure 2023501306000172
3.実験手順:
3.1.化合物の使用溶液の調合
化合物の使用溶液の調合:2μLの化合物の原液を998μLのリン酸バッファーに添加し、最終濃度は20μMであった。
対照化合物(7-ヒドロキシクマリン)の使用溶液の調合:調合は、化合物のものと一致していた。
3.2.肝臓ミクロソームの使用溶液の調合
78.1μLの20mg/mLミクロソームを、100mMリン酸バッファーで2.5mLに希釈し、十分に混合し、最終濃度は、0.625mg/mLであった。
3.3.NADPH及びUDPGAの調合
33.3mgのNADPH及び25.8mgのUDPGAをそれぞれ計量し、続いて、2mLの100mMリン酸バッファーを添加した。最終濃度は、20mMであった。
3.4.チャネル形成試薬(アラメチシン)の調合
1mgのアラメチシンを計量し、それに、200μLのDMSOを添加して、5mg/mLの溶液を得た。10μLのこの溶液を990μLのリン酸バッファー(pH7.4)に添加し、最終濃度は、50μg/mLであった。
3.5.反応停止溶液の調合
停止溶液:100ng/mL塩酸ラベタロール及び400ng/mLトルブタミドを含む低温のアセトニトリルが内部標準として使用され、2から8℃で冷蔵庫中において保存された。
3.6.インキュベーション手順
400μLの調合した肝臓ミクロソーム、25μLの化合物の使用溶液(10μM)及び25μLのアラメチシン(50μg/mL)を96ウェルプレートに連続的に添加し、その後、それを37℃で10分間プレインキュベートした。50μLの調合したNADPH/UDPGAを添加して、反応を開始させ、プレートを37℃でインキュベートした。反応系の総体積は、500μLであった。成分の最終含有量は以下のとおりであった。
Figure 2023501306000173
50μLのサンプルを、それぞれ0分、5分、10分、20分、30分及び60分の時点で採取し、続いて、内部標準を含む200μLの低温停止溶液を添加して、サンプル中の反応を停止させた。得られたサンプルを4000gで10分間遠心分離し、LC-MS/MS分析のために上清を回収した。
4.実験結果:
Figure 2023501306000174
注:
Figure 2023501306000175
5.実験の結論:
上記データは、本発明の実施例の化合物が、マウス肝臓ミクロソーム中で適度に代謝されることを示している。
V.ラットの能動的回避実験の薬力学的モデル
1.実験目的:
ラットの能動的回避実験の薬力学的モデルを使用して化合物の抗統合失調症効果を評価すること。
2.実験機器及び試薬:
2.1機器:
Figure 2023501306000176
2.2試薬:
Figure 2023501306000177
2.3試験化合物:
本出願人によって調製された本発明の実施例の化合物。
3.試験動物:
Figure 2023501306000178
4.ビヒクル及び化合物の調合:
4.1ビヒクル(0.5%CMC-Na+1%Tween80)
一定の量(1.0gなど)のCMC-Naを計量してガラスビンに入れ、一定の体積(200mLなど)の精製水を添加し、得られた混合物を撹拌して、均等に分散させた。1%(v/v)Tween 80を溶液体積に従って添加し、得られた混合物を一晩撹拌して、均質で透明な溶液を得、これを、後で使用するために2から8℃で保存した。
4.2化合物の調合:
式量の化合物を計量し、続いて、式体積の0.5% CMC-Na+1% Tween 80溶液を添加した。化合物溶液は、投与前に調合し、2から8℃で保存し、4日以内に使用した。
実際のサンプル量は、化合物溶液の調合及び投与の間に計算される必要がある。計算方程式は以下のとおりである:実際のサンプル量の化合物=理論上の計量サンプル量×純度/塩係数。
5.実験プロトコル:
実験設備に到着後、動物を実験開始前の1週間順応させた。
5.1薬力学的モデルの確立:
5.1.1動物をシャトルボックスに入れ、5秒間順応させ、続いて、10秒間の音及び光刺激に供した。
5.1.2動物が10秒間の音及び光刺激の間に他方の側によけた場合、電気ショックは与えられず、これは回避と記録され、1回の訓練を終了した。
5.1.3動物が10秒間の音及び光刺激後に他方側に移動できなかった場合、電気ショックが与えられ、電流強度は0.6mA、継続時間は10秒間であり、動物が10秒間の電気ショックの間に他方側によけた場合、電気ショックが停止され、これは回避と記録され、1回の訓練を終了した。
5.1.4動物が10秒間の電気ショックの間によけられなかった場合、電気ショックが停止され、これは回避失敗と記録され、1回の訓練を終了した。
5.1.5各動物を1日に30回、合計6日間訓練し、訓練後にケージに戻した。
5.2ベースライン試験及び群分け
化合物スクリーニング試験の前日に、ベースライン試験を実施した。試験手順は、5.1.1から5.1.3と同じで、ベースライン試験の回数は20回とした。回避の回数が16回に達した動物(80%)を、回避の回数により1群当たり10匹の動物で群分けした。第1の群にビヒクルを経口投与し、その他の群には対応する試験化合物を実験設計に従って投与した。
5.3化合物スクリーニング試験
試験の1時間前に化合物を経口投与した(5mL/kg)。
試験手順は、5.1.1から5.1.4と同じであり、試験の回数は20回とした。
6.データ処理:
データ分析のためにソフトウェアによって以下のデータを収集した。
動物の回避の回数
動物の回避失敗の回数
動物の回避潜時
すべての測定データを平均±標準誤差(平均±SEM)として表し、Graphpad 6統計ソフトウェアによって分析した。差は、p<0.05の場合に有意と見なした。
7.実験結果:
Figure 2023501306000179
8.実験の結論:
上記データから、本発明の実施例の化合物が、ラットの能動的回避実験の薬力学的モデルにおいて優れた効果を有し、これは、それらが抗統合失調症効果を有することを示すことがわかる。
VI.SDラットにおける14日間の繰り返し胃内投与による毒性試験
6.1実験目的
この研究の目的は、SDラットに14日間繰り返し胃内投与した後の化合物の毒性の可能性を調べることであった。
6.2実験材料及び機器:
6.2.1被検化合物
被検化合物 1:実施例42の化合物。
6.2.2ビヒクル:
名称:0.5%CMC-Na(1%tween80)水溶液
6.2.3動物情報:
種及び系統:Sprague-Dawley(SD)ラット
動物グレード:SPFグレード
動物の頭数及び性別:60匹、雄半数及び雌半数
6.3実験方法:
60匹のラット(30ラット/性別)をそれらの性別及び体重に従って20群に分けた。40匹のラットを使用して毒性研究を行い(1から4群、5匹のラット/性別/群)、24匹のラットを使用して毒物動態研究を行った(5から8群、3匹のラット/性別/群)。1及び5群における動物に、ビヒクル対照群として0.5%CMC-Na(1%tween80)水溶液を胃内投与した。2及び6、3及び7、4及び8群における動物に、実施例42の化合物を2、10及び30mg/kgの用量でそれぞれ胃内投与した。動物に1日1回14日間連続で投与した。投与体積は10mL/kgであった。実験中、臨床観察、体重、食餌摂取、体温、臨床病理学的指標(血液血球数、凝固機能、血液生化学)及び毒物動態学をモニターした。全動物をD15で安楽死させた。実験中、1から4群における動物に肉眼的解剖学的観察を行った。組織病理学検査を異常組織及び脳、腎臓、副腎、肺及び気管支、前立腺、精巣及び精巣上体で行った。
6.4試験データのリスト
6.4.1瀕死(Dying)/死亡
実験中、動物の各群において死亡/瀕死は認められなかった。
6.4.2毒物動態学
D1及びD14の実施例42の化合物の各用量群における雌動物の雄動物に対する平均全身曝露(AUClastとして)比は0.83から2.52の間であり、雌動物における実施例42の化合物の曝露は雄動物におけるものよりも全体に高かったことを示した。両側t検定及び片側t検定を、D1及びD14の各用量群における雌動物及び雄動物の平均全身曝露(AUClastとして)に対してそれぞれ行った。結果は、雌動物と雄動物との間に統計的有意性は認められなかったことを示した(P>0.05)。
D1及びD14では、雌動物と雄動物の両方における実施例42の化合物の平均曝露は用量の増加とともに増加し、平均曝露の増加の程度は、用量のものよりも大きかった。
2、10又は30mg/kgの用量でそれぞれ胃内投与してから14日後、最後の用量(D14)における実施例42の化合物の各用量群における雌及び雄動物の平均AUClastの、第1の用量(D1)におけるものに対する比は1.03から2.12の間であり、蓄積は観察されなかった。
6.5実験の結論:
この実験では、実施例42の化合物を、SDラットに2、10又は30mg/kgの用量で2週間(1日1回)胃内投与した。主な毒性応答は、体重、食餌摂取及び体温が低下すること;血球数に関しては、WBC、Lymph、Retic及びPLTが減少すること;凝固機能に関しては、FIBwが減少し、APTTが短縮されること;毒性に関する主な標的臓器は肺及び副腎であることである。この実験条件下では、実施例42の化合物の最大耐量(MTD)は30mg/kgである。

Claims (16)

  1. 式(I)の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩
    Figure 2023501306000180
     (式中、
    Figure 2023501306000181
     は、単結合及び二重結合からなる群から選択され;
    Mは、N及びCRaaからなる群から選択され;
    環Aは、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
    R1は、水素、重水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、オキソヘテロシクリル、チオヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(=S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-P(O)RaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb及び-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbbからなる群から選択され;
    R2は、水素、重水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、オキソヘテロシクリル、チオヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(=S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-P(O)RaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb及び-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbbからなる群から選択されるか;
    又は、同じ又は異なる炭素原子上の2つのR2は結合してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールを形成し、これらは、重水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ハロアルキル、ハロゲン、置換又は非置換アミノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、エステル基、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換ハロアルコキシ、置換又は非置換ヒドロキシアルキル、置換又は非置換ヘテロシクリル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NHRcc、-(CH2)n1NRccC(O)Rdd及び-(CH2)n1NRccS(O)m1Rddからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって任意に更に置換されており;
    R3は、水素、重水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、オキソヘテロシクリル、チオヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(=S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1S(O)(=NRaa)Rbb、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-P(O)RaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb及び-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbbからなる群から選択されるか;
    又は、同じ又は異なる炭素原子上の2つのR3は結合してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールを形成し、これらは、重水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ハロアルキル、ハロゲン、置換又は非置換アミノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、エステル基、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換ハロアルコキシ、置換又は非置換ヒドロキシアルキル、置換又は非置換ヘテロシクリル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NHRcc、-(CH2)n1NRccC(O)Rdd及び-(CH2)n1NRccS(O)m1Rddからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって任意に更に置換されており;
    R4及びR5は、水素、重水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、オキソヘテロシクリル、チオヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1C(O)Raa、-C(O)(CH2)n1Raa、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1ORaa、-C(O)NRaa(CH2)n1Rbb、-NRaaC(=S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)(=NRaa)Rbb、-P(O)RaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb及び-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbbからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、オキソヘテロシクリル、チオヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、重水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ハロアルキル、ハロゲン、置換又は非置換アミノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、エステル基、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換ハロアルコキシ、置換又は非置換ヒドロキシアルキル、置換又は非置換ヘテロシクリル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NHRcc、-(CH2)n1NRccC(O)Rdd及び-(CH2)n1NRccS(O)m1Rddからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によってそれぞれ任意に更に置換されているか;
    又は、R4及びR5は結合してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールを形成し、これは、重水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ハロアルキル、ハロゲン、置換又は非置換アミノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、エステル基、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換ハロアルコキシ、置換又は非置換ヒドロキシアルキル、置換又は非置換ヘテロシクリル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NHRcc、-(CH2)n1NRccC(O)Rdd及び-(CH2)n1NRccS(O)m1Rddからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって任意に更に置換されており;
    Raa、Rbb、Rcc及びRddは、水素、重水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、重水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換又は非置換アミノ、オキソ、ニトロ、シアノ、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換ヒドロキシアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクリル、置換又は非置換アリール及び置換又は非置換ヘテロアリールからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によってそれぞれ任意に更に置換されているか;
    又は、Raa及びRbbは結合してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールを形成し、これは、重水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ハロアルキル、ハロゲン、置換又は非置換アミノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換ハロアルコキシ、置換又は非置換ヒドロキシアルキル、置換又は非置換ヘテロシクリル、置換又は非置換アリール及び置換又は非置換ヘテロアリールからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって任意に更に置換されており;
    mは、0、1又は2であり;
    xは、0、1、2、3又は4であり;
    yは、0、1、2、3又は4であり;
    zは、0、1、2、3又は4であり;
    m1は0、1又は2であり;
    n1は、0、1、2、3、4又は5である)。
  2. 環Aが、C6～10アリール及び5～10員ヘテロアリール、好ましくは、フェニル、5～6員単環式ヘテロアリール、ベンゾ-5～6員ヘテロアリール、及びベンゾ-3～6員ヘテロシクリルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  3. Figure 2023501306000182
     が、
    Figure 2023501306000183
     からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1又は2に記載の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  4. R4が、水素及びメチルからなる群から選択され;
    R5が、-Raa、-C(O)(CH2)n1Raa、-C(O)NRaa(CH2)n1Rbb及び-S(O)2Raaからなる群から選択されるか;
    又は、R4及びR5が結合して3～8員ヘテロシクリル又は5～14員ヘテロアリールを形成し、ここで、3～8員ヘテロシクリル又は5～14員ヘテロアリールは、C1～6アルキル、ハロゲン、アミノ、オキソ、チオキソ、シアノ、ヒドロキシ、C3～8アルコキシ、C3～8ハロアルコキシ、C3～8ヒドロキシアルキル、-C(O)Rcc及び-C(O)NRccRddからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって任意に更に置換されており;
    ここで、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、1から2個の窒素、酸素又は硫黄原子を含むヘテロシクリル、及び1から2個の窒素、酸素又は硫黄原子を含むヘテロアリールからなる群から選択され;
    Raa及びRbbが、水素、アミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、C3～6シクロアルキル、3～6員ヘテロシクリル、フェニル及び5～6員ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、アミノ、C1～3アルキル、C1～3ハロアルキル、C1～3アルコキシ、C3～6シクロアルキル、3～6員ヘテロシクリル、フェニル及び5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、C1～3アルキル、C1～3ハロアルキル、C1～3アルコキシ、C3～6シクロアルキル、3～6員ヘテロシクリル、フェニル及び5～6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によってそれぞれ任意に更に置換されており;
    Rcc及びRddが、水素、アミノ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～14アリール及び5～14員ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、アミノ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～14アリール及び5～14員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル及びC1～6アルコキシからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によってそれぞれ任意に更に置換されており;
    n1が、0、1、2又は3であることを特徴とする、請求項1又は2に記載の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  5. 化合物が、式(IV-A):
    Figure 2023501306000184
     (式中、
    R2は、水素、シアノ、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル及びC3～6シクロアルキルからなる群から選択されるか;
    又は、同じ又は異なる炭素原子上の2つのR2は結合してC3～8シクロアルキル又は3～8員ヘテロシクリルを形成し、ここで、C3～8シクロアルキル又は3～8員ヘテロシクリルは、重水素、C1～6アルキル、ハロゲン、アミノ、オキソ、チオキソ、シアノ、ヒドロキシ、C3～8アルコキシ、C3～8ハロアルコキシ及びC3～8ヒドロキシアルキルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって任意に更に置換されており;
    R3は、水素、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、C2～6アルケニル及びC2～6アルキニルからなる群から選択され;
    R4は、水素及びC1～6アルキルからなる群から選択され;
    R5は、水素、C1～6アルキル、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～14アリール、5～14員ヘテロアリール、-(CH2)n1Raa、-C(O)Raa、-C(O)NRaaRbb、-C(O)(CH2)n1Raa、-C(O)NRaa(CH2)n1Rbb、-S(O)2Raa、-(CH2)n1S(O)(=NRaa)Rbb、-S(O)m1NRaaRbb及び-C(O)ORaaからなる群から選択され、ここで、C1～6アルキル、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～14アリール及び5～14員ヘテロアリールは、シアノ、ハロゲン、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によってそれぞれ任意に更に置換されているか;
    又は、R4及びR5は結合して3～8員ヘテロシクリル又は5～14員ヘテロアリールを形成し、これは、C1～6アルキル、ハロゲン、アミノ、オキソ、チオキソ、シアノ、ヒドロキシ、C3～8アルコキシ、C3～8ハロアルコキシ、C3～8ヒドロキシアルキル、-C(O)Rcc及び-C(O)NRccRddからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって任意に更に置換されており;
    Raa及びRbbは、水素、アミノ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～14アリール及び5～14員ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、アミノ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～14アリール及び5～14員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～14アリール及び5～14員ヘテロアリールからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によってそれぞれ任意に更に置換されているか;
    又は、Raa及びRbbは、隣接する窒素原子と一緒に結合して4～10員ヘテロシクリルを形成し、これは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ及びC1～6ヒドロキシアルキルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって任意に更に置換されており;
    Rcc及びRddは、水素、アミノ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～14アリール及び5～14員ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、アミノ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～14アリール及び5～14員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル及びC1～6アルコキシからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によってそれぞれ任意に更に置換されており;
    mは、1又は2であり;
    n1は、0、1、2又は3である)として更に示され;
    式(IV-A)の化合物が、化合物
    Figure 2023501306000185
     を含まないことを特徴とする、請求項1に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
  6. 化合物が、式(IX-B):
    Figure 2023501306000186
     (R2は、水素、シアノ、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル及びC3～6シクロアルキルからなる群から選択され;
    R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ及びC1～6ハロアルコキシからなる群から選択され;
    R4は、水素及びC1～6アルキルからなる群から選択され;
    R5は、水素、C1～6アルキル、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～14アリール、5～14員ヘテロアリール、-(CH2)n1Raa、-C(O)Raa、-C(O)NRaaRbb、-C(O)(CH2)n1Raa、-C(O)NRaa(CH2)n1Rbb、-S(O)2Raa、-(CH2)n1S(O)(=NRaa)Rbb、-S(O)m1NRaaRbb及び-C(O)ORaaからなる群から選択され、ここで、C1～6アルキル、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～14アリール及び5～14員ヘテロアリールは、シアノ、ハロゲン、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によってそれぞれ任意に更に置換されているか;
    又は、R4及びR5は結合して3～8員ヘテロシクリル又は5～10員ヘテロアリールを形成し、これは、C1～6アルキル、ハロゲン、アミノ、オキソ、チオキソ、シアノ、ヒドロキシ、C3～8アルコキシ、C3～8ハロアルコキシ及びC3～8ヒドロキシアルキルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって任意に更に置換されており;
    Raa及びRbbは、水素、アミノ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～14アリール、及びN、O及びSからなる群から選択される1～2個のヘテロ原子を含む5～10員ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、これらは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～14アリール及び5～14員ヘテロアリールからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によってそれぞれ任意に更に置換されているか;
    又は、Raa及びRbbは隣接する窒素原子と一緒に結合して4～6員ヘテロシクリルを形成し、これは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ及びC1～6ヒドロキシアルキルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって任意に更に置換されている)
    として更に示されることを特徴とする、請求項5に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
  7. R2が、水素、シアノ、ハロゲン、C1～3アルキル、C1～3ハロアルキル及びC3～6シクロアルキルからなる群から選択され;
    R3が、水素、ハロゲン及びC1～3アルキルからなる群から選択され;
    R4が、水素及びC1～3アルキルからなる群から選択され;
    R5が、-(CH2)n1Raa、-C(O)Raa、-C(O)NRaaRbb、-S(O)2Raa及び-S(O)m1NRaaRbbからなる群から選択され;
    Raa及びRbbが、水素、アミノ、C1～3アルキル、C1～3ハロアルキル、C1～3アルコキシ、C3～6シクロアルキル、及びN、O及びSからなる群から選択される1から2個のヘテロ原子を含む5～6員ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、これらは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、C1～3アルキル、C1～3ハロアルキル、C1～3アルコキシ及びC3～6シクロアルキルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によってそれぞれ任意に更に置換されているか;
    又は、Raa及びRbbが隣接する窒素原子と一緒に結合して4～6員窒素含有ヘテロシクリルを形成し、これはハロゲン、ヒドロキシ、C1～3アルキル、C1～3ハロアルキル及びC1～3アルコキシからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって任意に更に置換されていることを特徴とする、請求項5又は6に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
  8. R2が、水素、シアノ、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル及びシクロプロピルからなる群から選択され;
    R3が、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル及びエチルからなる群から選択され;
    R4が、水素及びメチルからなる群から選択され;
    R5が、-Raa、-C(O)Raa及び-C(O)NRaaRbbからなる群から選択され;
    Raa及びRbbが、水素、C1～3アルキル、C1～3フルオロアルキル、C1～3アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルからなる群からそれぞれ独立して選択され、これらは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1～3アルキル及びC1～3アルコキシからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によってそれぞれ任意に更に置換されているか;
    又は、Raa及びRbbが隣接する窒素原子と一緒に結合してアゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニルを形成し、これは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1～3アルキル、C1～3ハロアルキル及びC1～3アルコキシからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって任意に更に置換されていることを特徴とする、請求項5又は6に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
  9. Figure 2023501306000187
     が、
    Figure 2023501306000188
     からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
  10. R1が、水素、シアノ、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ及びC3～6シクロアルキルからなる群から選択され;
    R2が、水素、シアノ、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル及びC3～6シクロアルキルからなる群から選択されるか;
    又は、同じ又は異なる炭素原子上の2つのR2が結合してC3～8シクロアルキル又は3～8員ヘテロシクリルを形成し、ここで、C3～8シクロアルキル又は3～8員ヘテロシクリルは、水素、重水素原子、C1～6アルキル、ハロゲン、アミノ、オキソ、チオキソ、シアノ、ヒドロキシ、C3～8アルコキシ、C3～8ハロアルコキシ及びC3～8ヒドロキシアルキルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって任意に更に置換されており;
    R3が、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシからなる群から選択されるか;
    又は、同じ又は異なる炭素原子上の2つのR3が結合してC3～8シクロアルキル又は3～8員ヘテロシクリルを形成し、ここで、C3～8シクロアルキル又は3～8員ヘテロシクリルは、水素、重水素、C1～6アルキル、ハロゲン、アミノ、オキソ、チオキソ、シアノ、ヒドロキシ、C3～8アルコキシ、C3～8ハロアルコキシ及びC3～8ヒドロキシアルキルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって任意に更に置換されており;
    R4が、水素及びC1～6アルキルからなる群から選択され;
    R5が、水素、C1～6アルキル、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～14アリール、5～14員ヘテロアリール、-(CH2)n1Raa、-C(O)Raa、-C(O)NRaaRbb、-C(O)NRaa(CH2)n1Rbb、-S(O)2Raa、-(CH2)n1S(O)(=NRaa)Rbb、-S(O)m1NRaaRbb及び-C(O)ORaaからなる群から選択され、ここで、C1～6アルキル、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～14アリール及び5～14員ヘテロアリールは、水素、シアノ、ハロゲン、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によってそれぞれ任意に更に置換されているか;
    又は、R4及びR5が結合してヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、水素、C1～6アルキル、ハロゲン、アミノ、オキソ、チオキソ、シアノ、ヒドロキシ、C3～8アルコキシ、C3～8ハロアルコキシ及びC3～8ヒドロキシアルキルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって任意に更に置換されており;
    Raaが、水素、アミノ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～14アリール及び5～14員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アミノ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～14アリール及び5～14員ヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル及びC1～6アルコキシからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によってそれぞれ任意に更に置換されており;
    Rbbが、水素、アミノ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～14アリール及び6～14員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アミノ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～14アリール及び5～14員ヘテロアリールは、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル及びC1～6アルコキシからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によってそれぞれ任意に更に置換されているか;
    又は、Raa及びRbbが結合してヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、水素原子、C1～6アルキル、ハロゲン、アミノ、オキソ、チオキソ、シアノ、ヒドロキシ、C3～8アルコキシ、C3～8ハロアルコキシ及びC3～8ヒドロキシアルキルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって任意に更に置換されていることを特徴とする、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
  11. 化合物が、式(XII):
    Figure 2023501306000189
     (式中、
    環Bは、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル及び5～10員ヘテロアリールからなる群から選択され;シクロプロピル、アゼチジニル、ピロリドニル、フリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から好ましくは選択され;
    R2は、水素、シアノ、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル及びC3～6シクロアルキルからなる群から選択され;水素及びC1～6ハロアルキルからなる群から好ましくは選択され;水素及びトリフルオロメチルからなる群からより好ましくは選択され;
    R4は、水素及びC1～6アルキルからなる群から選択され;水素及びメチルからなる群から好ましくは選択され;
    R6は、水素、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、C2～6アルケニル及びC2～6アルキニルからなる群から選択され;水素及びハロゲンからなる群から好ましくは選択され;水素及びフッ素からなる群からより好ましくは選択され;
    R17は、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～14アリール及び5～14員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アミノ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C6～10アリール及び5～10員ヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル及びC1～6アルコキシからなる群から選択され;水素、アミノ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、C1～3アルキル、C1～3ハロアルキル及びC1～3アルコキシからなる群から好ましくは選択され;水素、フッ素、塩素、ヒドロキシ、シアノ、メチル及びメトキシからなる群からより好ましくは選択される1つ又は複数の置換基によってそれぞれ任意に更に置換されており;
    vは、0から5、好ましくは0、1、2又は3の整数である)
    として更に示されることを特徴とする、請求項1又は5に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
  12. 化合物の具体的な構造が:
    Figure 2023501306000190
    Figure 2023501306000191
     であることを特徴とする、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
  13. Figure 2023501306000192
     式(IX-B3)の化合物を脱保護して、式(IX-B1)の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩を得るステップと;
    式(IX-B1)の化合物と、式(II-2)のアシル塩化物、アミン、カルボン酸又はスルホニル塩化物とを反応させて、式(VIII)の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩を得るステップとを含み;
    式(II-2)の化合物が、R5X、R5OH又はR5NH2を表し;
    Xがハロゲンであり;
    Pgが、アリルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、2,4-ジメトキシベンジル、ニトロベンゼンスルホニル、トリチル、フルオレニルメチルオキシカルボニル、p-トルエンスルホニル、ホルマート、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、ベンジル及びp-メトキシフェニル、好ましくはt-ブトキシカルボニルからなる群から選択される水素又はアミノ保護基であることによって特徴付けられる、請求項6に記載の式(IX-B)の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法。
  14. 治療有効用量の請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩、及び1つ又は複数の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
  15. Gタンパク質共役受容体のモジュレーター、好ましくはドーパミンD3受容体のモジュレーター及び5-HT2A受容体のモジュレーターの調製における、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項14に記載の医薬組成物の使用。
  16. 中枢神経系疾患及び/又は精神疾患を処置又は阻止するための医薬の調製における請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項14に記載の医薬組成物の使用であって、神経系疾患及び/又は精神疾患が、統合失調症、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙性障害、記憶障害及び/又は認知障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、血管疾患、物質乱用障害及び/又は脱離症候群、耳鳴り、抑うつ、自閉症、認知症、アルツハイマー疾患、てんかん発作、神経痛、薬物脱離症状、大鬱病性障害、並びにそう病からなる群から好ましくは選択される、使用。
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