WO2014086098A1 - 环己烷胺类化合物及其作为抗精神分裂症药物的应用 - Google Patents

环己烷胺类化合物及其作为抗精神分裂症药物的应用 Download PDF

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WO2014086098A1
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cyclohexyl
ethyl
benzo
isothiazol
trans
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PCT/CN2013/001494
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李建其
辜顺林
蔡王平
陈晓文
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江苏恒谊药业有限公司
上海医药工业研究院
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Definitions

  • the present invention relates to a cyclohexylamine compound having antipsychotic activity and its use as an anti-schizophrenia drug.
  • Schizophrenia is a disease that affects human health. E1 pre-existing affects the world. ⁇ ⁇ % of the population's life-long life has serious consequences for patients and their families. It is the seventh most common disease in society. Ding ⁇ killing, lack of medical care, high risk of concurrency (such as malnutrition, lack of exercise, obesity and smoking), resulting in a shorter life expectancy. Human studies have shown that mental neuropathy is associated with multiple neurotransmitters and receptor dysfunction, brain amine transmitters, especially 3 ⁇ 4 dopamine (DA) system and 5-hydroxytryptamine (5- ⁇ ) system closely related.
  • DA dopamine
  • 5- ⁇ 5-hydroxytryptamine
  • Dysfunction of DA and 5-HT systems is likely to lead to the development of a variety of neuropsychiatric diseases such as schizophrenia, depression, dysmenorrhea, mania, anxiety, Parkinson's disease, and the like.
  • Antipsychotic drugs are divided into typical antipsychotic drugs and SARS antipsychotic drugs.
  • Pre-B clinical first-line W drugs are mainly based on SARS _ antipsychotic drugs (such as D 2 /5-HT 2a dual antagonist), and antipsychotic drugs ( Dopamine D 2 receptor antagonists gradually withdraw from the market, although it is effective for the sputum symptoms of patients with schizophrenia, but by Ding - simultaneously acting on the sputum nigral-striatum D 2 receptor, causing sputum patients The EPS side reaction of S.
  • the non-classical anti-schizophrenia drugs such as risperidone, aripiprazole, ziprasidone, and quetiapine in the pre-clinical clinical Changchuan have improved the negative symptoms at the same time as the therapeutic symptoms, but both are A.
  • IJ intracorporeal W
  • EPS extracorporeal W
  • high quiescence high quiescence
  • sedative anxiety
  • heart 3 ⁇ 4 sex ⁇ there is no drug in the schizophrenia overall lineage
  • the above side effects are effectively reduced. It is a low-profile side effect, and it has a fast onset of action.
  • the new anti-schizophrenic drug which is widely used in the world, has been the focus of research in the world's spiritual pharmaceutical industry.
  • dopamine receptors in the brain which are divided into like receptors and receptors.
  • D 2 -like receptors include D 2 , D 3 and D 4 receptors.
  • Human studies have shown that 0 2 antagonists can effectively treat spastic schizophrenia, ill D 2 receptors in the brain distributed ⁇ ⁇ middle cerebral cortex, midbrain margin, substantia nigra and striatum.
  • Midbrain margin and midbrain ⁇ DA receptor schizophrenia is associated with spleen, and the substantia nigra and striatum DA pathway are not associated with schizophrenia, and blocking these two DA pathways may cause vertebral invasive side effects W (EPS), sputum prolactin, Sit-in and late-onset motor disorder i (TD).
  • EPS vertebral invasive side effects
  • TD late-onset motor disorder i
  • the receptor and the D 2 receptor are highly homologous, and the action of the D 3 receptor can produce a similar function to the D 2 receptor, such as improving PII symptoms.
  • the D 3 receptor in the brain is mainly distributed in the middle cortex and limbic system. Blocking the D 3 receptor does not produce side effects such as extrapyramidal (EPS), which is a selective D 3 receptor antagonist.
  • EPS extrapyramidal
  • D 3 is a new anti-schizophrenic drug that is self-selective ( 3 ⁇ 4 " reported a strong affinity for 0 3 - 10 times or more affinity for the D 2 receptor) It is the current direction of anti-schizophrenia drug development.
  • Cariprazine is at Ding ⁇ ⁇ of globally managed by Forest Laboratories and Gedeon Richter to develop the D 2 / D 3 antagonist, D - schizophrenia and Treatment for mania and depression.
  • Cariprazine has a stabilizing effect on DA level A in the brain.
  • In vivo experiments have shown a good therapeutic effect on schizophrenia, antidepressant and mania.
  • Clinical studies have shown that: in patients with schizophrenia, about 30% The patient's condition is transformed into a more difficult to cure emotional bipolar disorder fti (manic depressive disorder, referred to as sputum depression), and the current treatment plan is a combination of anti-schizophrenia drugs and antidepressants.
  • the affinity of the drug for D 2 , D 3 / and 5-HT 1A was 0.72 nmol, 0.08 nmol and 3.42 1, respectively, which had some selectivity for D 3 /D 2 receptor S, but still Not ideal. This may be that the drug is still clinically J1. There is a low probability (approximately 5% probability of a dose of 3mg agent) of sedation, the origin of the extracorporeal reaction, flashing for these vices with D 2 The receptor is over-blocked.
  • One of the technical problems that need to be solved by the present invention is to provide a cyclohexane amine compound, so as to reduce the sedativeness of the current sputum, the high probability of vertebral reaction, and the safety, to solve the clinical problem and satisfy the clinical problem.
  • the second technical problem to be solved by the present invention is to provide the above compounds as an application in the preparation of a medicament for the treatment of spermatic mites and related neuropsychiatric diseases.
  • the cyclohexylamine compound of the present invention has a compound of the formula (I)
  • R, R 2 , R 3 represent hydrogen, difluoromethyl, ( ⁇ (: 4 fluorenyl and substituted alkyl, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl) And substituted cycloalkyl, C 5 ⁇ (: 7 3 ⁇ 4 cycloalkyl and substituted cyclodecyl, phenyl and substituted phenyl, pyridyl and substituted pyridyl or halogen;
  • R 4 and R 5 independently represent hydrogen, C ⁇ alkyl and substituted alkyl, C 3 to C 6 cyclodecyl and substituted cycloalkyl, ⁇ 5 ⁇ (: 7 3 ⁇ 4 cycloalkyl and substituted ring a pyrrolidine ring formed by an alkyl group, R 4 and R 5 with an adjacent nitrogen atom, a piperidine which is not substituted or substituted, or which is unsubstituted or substituted;
  • R 1 6 and R 7 independently represent hydrogen, C ⁇ alkyl and substituted fluorenyl, C 3 to C 6 cyclodecyl and substituted cycloalkyl, C 5 to C 7 heterocyclic fluorenyl and substituted heterocyclic a pyrrolidine ring formed by an alkyl group, R 4 and R 5 with an adjacent nitrogen atom, a substituted or substituted piperazine, morpholine or unsubstituted to a substituted piperidine;
  • R 8 and ⁇ independently represent hydrogen, ⁇ C 4 fluorenyl and substituted fluorenyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, and cycloalkyl, C 5 -C 7 cycloalkyl and substituted cycloalkane pyrrolidine ring group, and R 5 with the adjacent nitrogen atom to form, a substituted or unsubstituted piperazine winded, morpholine ⁇ unsubstituted or substituted piperidine;
  • the alkyl group may be substituted by 1 to 3 fluorine atoms
  • the substituent on the substituted cycloalkyl group includes a mouse atom or a C, -C 2 alkyl group;
  • the (: 5 ⁇ (: 7 ring fluorenyl group includes 0, S, N heterocyclic ring;
  • the substituent on the C 5 -C 7 substituted heterocycloalkyl group includes a fluorine atom to a C, ⁇ C 2 alkyl group: the substituted phenyl group includes a halogen, a CrC 4 alkoxy group, an amino group, An alkyl-substituted phenyl group; the substituted pyridine includes a halogen sulfonate, a CC 4 decyloxy group, an amino group, a Ci ⁇ C 3 alkyl-substituted pyridine; and the substituted piperidine includes a fluorine atom, C, ⁇ C a thiol-substituted piperidine of 2 ;
  • the substituted piperidine includes an atom, an alkyl-substituted piperidine of CrCs;
  • the hydrate comprises a hydrate containing 0.5 to 3 parts
  • the salt is a salt containing a pharmaceutically acceptable anion such as hydrochloride, hydrogen oxalate, hydroiodide, nitrate, sulfate to hydrogen sulfate, phosphate acid phosphate, acetic acid Salt, lactate, citrate, alcoholate, maleate, fumarate, gluconate, saccharate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, a benzenesulfonate or a p-toluenesulfonate, wherein a hydrochloride, a hydrobromide, a sulfate, a trifluorogft acid salt, a wine acid salt, a methanesulfonate is preferably used, and the salt preferably contains 0.5 to 6
  • the divided water is preferably hydrochloride, dihydrochloride, sulfate, difluoroacetate to methanesulfonate;
  • the cyclohexaneamine compound is a compound or a daughter thereof, a free base, a hydrate or a salt:
  • II - 1 trans-N-(4-(2-(4-(benzo[isobenzozol-3-yl)))- oxyl)ethyl)cyclohexyl)thioacetamide
  • II -2 trans - N-(4-(2-(4-(benzo-isothiazol-3-yl)piperazin-1 -yl)ethyl)cyclohexyl)thio-n-nonylamine
  • Ffl-1 trans-N-(4-(2-(4-(benzo[isothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)cyclohexyl)methanesulfonamide, ⁇ -2 trans-N -(4-(2-(4-(phenyl).[isothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)cyclohexyl)butyl-1 -sulfonamide, hydrazine-3 trans-N-( 4-(2-(4-(benzo[isothiazol-3-yl)piperazin-1 -yl)ethyl)cyclohexyl)-1,1, dimethylformamide,
  • IV-1 trans small (4-(2-(4-(benzo[isothiazol-3-yl)piperazin-1-yl)ethyl)cyclohexyl)-3-methylurea, IV -2 anti -3-(4-(2-(4-(Benzo)]isothiazol-3-yl)pipera-yl)ethyl)cyclohexylmethylurea, IV -3 trans- ⁇ -(4- (2-( 4 -(benzo[c]isothiazol-3-yl)piperazine)-(ethyl)ethyl)cyclohexyl)pyrrolidine-carboxamide,
  • IV-7 cis-small (4-(2-(4-(benzo[ ⁇ /)isothiazol-3-yl)piperazine-1-yl)ethyl)cyclohexyl)-3-methylurea
  • IV -8 cis-3-(4-(2-(4-(benzisothiazol-3-yl)piperazine)-ethyl)ethyl)cyclohexyl)dimethylurea
  • IV-9 cis-indole- (4-(2-(4-Benzyl)[ ⁇ /]isothiazol-3-yl)piperazine-butyryl)ethyl)cyclohexyl)pyrrole-b- ft amine
  • V-1 trans small (4-(2-(4-(benzo[isothiazol-3-yl)piperazin-1-yl)ethyl)cyclohexyl)-3-methylthiourea
  • V-2 Trans-3-(4-(2-(4-(*)Misothiazol-3-yl)piperazine small)ethyl)cyclohexyl)-1,1-methylthiourea
  • V -7 cis-Bu (4-(2-(4-(benzo[isothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)cyclohexyl)-3-methylthiourea
  • V -8 cis 3-(4-(2-(4-(Benzoisothiazol-3-yl)piperazin-1 -yl)ethyl)cyclohexyl)-1,1-dimethylthiourea
  • V -11 cis-N-(4-(2-(4-(benzox)isothiazol-3-yl)piperidinyl)ethyl)cyclohexyl)morpholine-4-thiocarboxamide
  • V - 12 cis-N-(4-(2-(4-(benzo[isothiazol-3-yl)piperazin-1-yl)ethyl)cyclohexyl)piperazine-1-thiocarboxamide ,
  • the present invention also relates to a composition for treating schizophrenia by HJ P, the composition comprising a compound of the formula (1) for treating a quinone effect tt, a free base or a salt or a hydrate of the compound, and a medically acceptable Accepted carrier;
  • the carrier refers to a conventional pharmaceutical carrier in the pharmaceutical field, such as: a diluent, an excipient such as water, a filler such as starch, sucrose, a binder such as a cellulose derivative, gelatin and polyvinylpyrrolidone.
  • Wetting agents such as glycerin, surfactants such as hexadecanol, disintegrants such as calcium carbonate, lubricants such as slip powder, calcium stearate and magnesium.
  • a therapeutically effective amount of a compound of the present invention can be prepared by mixing a therapeutically effective amount of a compound of the present invention into a plurality of pharmaceutically acceptable carriers such as tablets, powders, and gelatin injections.
  • the ratio of the active ingredient is 0.1% to 99.5% (S t ratio).
  • the compound of the present invention can be synthesized by the following two synthetic methods: a general method and a suitable compound, and the second method is suitable for the synthesis of a cis compound.
  • the invention also refers to the report of WO20 10070370 METHODS: Carip ra zi ne (RGH- 1 88) was synthesized and used for in vitro and in vivo screening of control study W samples.
  • the starting material 6 was prepared by the method of Journal of Medicinal Chemistry, 1977, 20(2): 279 to 290, and the reaction of the compound 7 was obtained by the conversion of the protecting group, and the reaction after the method was the same as that of the method 1.
  • the corresponding S standard product can also be prepared by reacting the corresponding acyl compound 11 Lj with the corresponding acid chloride to phosphoryl chloride.
  • the cyclohexylamine compound (I) of the present invention is organically fused according to the design principle of the pharmacophore fusion drug, and the pharmacophore which has potential for dopamine and the pharmacophore with potential 5-eight functions.
  • In vitro receptor binding assays indicate that most of the compounds involved in the present invention are dopamine D 3 , 5-HT IA receptors ⁇ has strong affinity (Ki ⁇ 10nmol), has a medium strength u weak affinity for dopamine D 2 receptor (Ki>50 ol embodies good D; /D 2 receptor selectivity, representing compounds such as 1-1 pair D 3 / D 2 receptor selectivity of 1000 times, excellent - positive drug RGH- 188 (selective 10 times), has in-depth research value.
  • the present invention relates to the scientific progress cyclohexyl Alkanamines may be used for tampering and treatment of a variety of neuropsychiatric disorders, such as schizophrenia, depression, neuropathic episodes, mania, anxiety, Parkinson's disease, especially K
  • the compound of the present invention can be administered to a patient who is treated by oral administration, injection, etc.
  • Chuan Ding - when orally administered, it can be prepared into a conventional W body preparation such as a tablet or a powder.
  • capsule ⁇ 3 ⁇ 4 ⁇ when injecting, It is prepared as an injectable solution.
  • the administration of the present invention can be varied depending on the route of administration, the age of the patient, the body, the type and severity of the disease to be treated, and the agent can be 3 ⁇ 4 to 600 mg/kg body weight/large.
  • the cyclohexane amine compound of the present invention has a relatively strong affinity for the dopamine D 3 receptor; 1.
  • J:i represents a highly selective selectivity of the compound ⁇ D ⁇ Di receptor, indicating that the compound does not Causing sedation, vertebral extracorporeal reaction, hyperprolactinemia, 3 ⁇ 4 side effects (all of these side effects are caused by excessive blockade of D 2 receptors).
  • 1-1 represents a compound that can improve the apomorphine model, MK-801 related symptoms of mice.
  • trans-N-tert-butoxycarbonyl-4-aminocyclohexyl acetic acid (25.7 g, 0.1 mol 200 mL of dichloromethane to a 1000 mL four-necked flask, cool to 0 ° C in an ice bath, and add triethylamine (0.25).
  • trans-tert-butoxycarbonyl-4-aminocyclohexylethanol (2) (18.225g, 75mmol), diethylamine (150mmol) and dichloromethane (250mL)
  • diethylamine 150mmol
  • dichloromethane 250mL
  • methanesulfonyl group iOOmmol
  • chloroform solution 150 mL
  • the reaction solution was successively water (200 mL ⁇ 1), 1% sodium hydroxide solution (200 mL ⁇ 2), Water (200 mL x 1), saturated brine (200 mL x 1) was washed, and T was recrystallized from 95% ethanol to give a white powder, yield 73.4%.
  • the compound of the compound 1-1 was obtained by the method of the compound 1-1, yielding the compound I-93.78 g, yield 88.3%.
  • the intermediate compound ll (10 mmol) and pyridine-3-sulfonyl chloride (11 mmol) were used as the starting materials, and the compound of the compound 1-7 was obtained according to the methods of the compound 1-7, and the yield was 82.9%.
  • a plasmid vector containing the D 2 receptor A gene was transfected into HEK293 cells, and the calcium sulphate was converted to a 3 ⁇ 4 method, and cultured from the transfected cells through a culture medium containing G418, and selected cell monoclonal and radioactive.
  • a stable cell line stably expressing the D 2 receptor protein was finally obtained.
  • Isotope ligand [ 3 H]Spiperone ( U 3.0Ci/mmol) purchased Sigma; (+) spiperone, purchased f J RBI public; GF/B glass fiber filter paper, purchased Whatman company; Tris imported packaging; PPO, POPOP purchase C] Shanghai Reagent First Plant; fetal soluble scintillation fluid. Beckman LS-6500 Multi-Function Liquid Scintillation Counter.
  • test compound ⁇ -J radioactive ligand 20 ⁇ and] 60nL acceptor egg A were added to the reaction tube, so that the final concentration of the test compound and the II drug was 10 ⁇ 1/ ⁇ , and the mixture was incubated for 50 min in a 30 ° C water bath.
  • the reaction was carried out until the end of the ice bath; on the Millipore cell sample collector, it was rapidly filtered through GF/C glass fiber filter paper, and the eluate (50 mM Tris-HCl, pH 7.5) was 3 mL ⁇ 3 times, and the continuous wave was baked for 5-6 min. Dry, transfer the filter paper into a 0.5 mL centrifuge tube and add 500 ⁇ of fetal soluble scintillation fluid. The light was allowed to stand for 30 minutes or more, and the radioactivity was measured by counting. Calculate the percentage inhibition rate of each compound for isotope ligand binding by the formula:
  • Inhibition rate (1%) total binding tube cpm - compound cpm / summary tube cpm - non-specific binding tube C pm > ⁇ 100%
  • Compounds with a high inhibition rate of T 85% were subjected to a series of receptor binding assays to determine ⁇ -number inhibition (1C50, concentration of compound required to inhibit 50% [3H]-Spiperone binding to D 2 receptor). Two tubes were measured per skin, and each compound was tested twice independently.
  • Ki IC50/(H [L]/ ⁇ ,) (i: affinity of the drug receptor, L: concentration of the test compound, K iy . * and the force of the ligand)
  • Il ⁇ compound inhibition rate is high - 85% of compound affinity for D 2 receptor (Ki: nmol) No. D 2 3 ⁇ 4 No. D 2 No. D 2
  • the competitive inhibition rate of [ 3 H] 8-OH-DPAT ⁇ 5-HT IA receptor binding was determined by coarse screening of each compound at a concentration of 10 umol/L;
  • i lC50/(l+[Z]/3 ⁇ 4) (i: ⁇ and force of drug receptor, L: concentration of test compound, K, y. affinity of radioligand receptor)
  • the control group ⁇ ' ⁇ was given the same volume of solvent.
  • Apomorphine solution at a concentration of 10.0 mg'kg- 1 for 30 minutes after administration of the y-type drug (dissolved in 0.1% of the anti-fat [ft. acid), according to the weight of 10.0 ml'kg- 1 mouse Intracavitary injection induces the establishment of a small K-Citrus schizophrenia experimental model.
  • mice After the administration of apomorphine by small 3 ⁇ 4, observe records 6-10, 11-15, 16-20, 21-25, 26-30, 3b 35, 36-40, 41-45, 46-50, 51- 55.
  • the mice In the first 30 seconds of 56-60 minutes, the mice showed vertical tail and creeping behavior, and scored according to the following criteria: 0 points, no such behavior occurred within 30 seconds (t ⁇ l seconds); 1 point 'The above-mentioned behavior of non-continuous moderate in 30 seconds U seconds ⁇ t ⁇ 3 seconds); 2 minutes' in the 30 seconds, the above-mentioned strong behavior (t > 3 seconds).
  • the total score of the vertical tail and wall-climbing behavior of the mice within 60 minutes was calculated.
  • the ED 50 is calculated according to the formula: Improve ⁇ ⁇ ⁇ to ! ⁇ ⁇ ⁇ 100% , as the equation, count.
  • the apomorphine model showed a significant increase in the scores, indicating that apomorphine can cause schizophrenia in mice.
  • the compound described in the right to play can significantly reduce the number of small stereotypes, the apomorphine-induced stereotypes of the model 3 ⁇ 4 schizophrenia PI I symptoms are closely related, This series of compounds has strong anti-schizophrenia PI I-like symptoms.
  • Compound 1-1 ⁇ 0.5mg / Kg dose inhibition rate of this model is better than RGH- 188 inhibition rate of l mg / g agent 3 ⁇ 4, indicating that the in vivo activity of 1-1 is better than RGH-188.
  • mice 108 inbred C57BL/6 mice, male and female, were randomly divided into 9 groups according to gender and weight: control group, control group, aripiprazole group (0.3mg/Kg), risperidone I
  • control group 0.3 mg/kg
  • the compound gradient agent 3 ⁇ 4 group (0.07, 0.10, 0.14, 0.20, 0.28 mg/kg) was used.
  • Animal Ding Before the experiment, put a large one into the compartment for 30min, and the next day, give the MK-801 solution with a concentration of 0.04 mg/mL 30 minutes after the test object, according to 10.0 01 [ ⁇ ⁇ small 3 ⁇ 4 weight
  • a small schizophrenic experimental model was induced by intra-femoral injection, and the same volume of test substance was injected into the femoral cavity of the control group.
  • Improvement rate (the total distance of the activity of the model control group, the total distance of the activity) I (the total distance of the model control group) * 100%
  • ED 5 is calculated according to the above formula as a ⁇ equation.
  • the negative control group is small! Compared with the 3 ⁇ 4, ⁇ 1 ⁇ 80] the movement distance of the manufacturing system is significantly increased, indicating that it can cause small sperm schizophrenia.
  • the purpose of this trial was to evaluate the oral administration of RGH-188, 1-1 compounds in ICR mice, and to observe the 3 ⁇ 4 sexual symptoms and mortality of the animals after oral administration.
  • the ffl Bliss method was used to compare the acuteness.
  • the preparation of the drug weigh the required test sample 'W 5% Tween 80 solution to prepare a concentration of 0.94, 1.88, 3.75, 7.5, 15, 30, 60 mg / mL (respectively D. 18.75, respectively 37.5, 75, 150, 300, 600, 1200 mg/kg) 3 ⁇ 4L solution.
  • Route of administration The route of administration of the test sample and the vehicle control group (0.5% Tween-80) was oral.
  • General symptoms Administration: about 0 minutes, 0.5, 2, 4, 6 hours after the first administration of Daphnia, respectively.
  • Observations 2nd to 6th day of observation period, observed twice in Haotian, Shang, 1 afternoon. Observations include, but are not limited to, ⁇ : general condition, behavioral activity, gait posture, clothing, mouth, nose, ⁇ intestine, skin coat, genitourinary tract.
  • the name of the test object is numbered LD 5 o(mg/Kg)
  • RGH-188 75.3mg / g knot 3 ⁇ 4 indicates: 1-2, 1-3 1-4 LD 5 Q in the above test are all 1200mg / kg, acute 3 ⁇ 4 sex is far lower - RGH-188 (75.3 Mg/kg), Il has an LD 50 value of 950 mg/Kg, and the acute 3 ⁇ 4 nature of the compound is 1/10 of that of RGH-188, indicating that the compound is safe.
  • Example 81 The method of the method of Example 81 was used to study the acute 3 ⁇ 4 properties of the compounds ⁇ -1, ⁇ -3, and ⁇ -8. (2), the experimental results are shown in Table 16.
  • RGH-188 75.3mg / g knot 3 ⁇ 4 indicates: LD 5 Q of ⁇ -3 in the above test is 200I200mg/kg, acute sputum is far lower than RGH-188 (75.3mg/kg), ⁇ - 1.
  • the LD 5 Q values of ⁇ -8 are 600mg/Kg and 200mg/Kg, respectively, and the acuteness of RGH-188 is /8, 1/3, indicating that the compounds are safe.
  • RGH-188 75.3mg/Kg Result* Ming The LD 5Q of IV-2 and IV-7 in the above test substances are all greater than 1200mg/kg, and the acute 3 ⁇ 4 sex is far lower than RGH-188 (75.3mg/kg), IV The LD 5 ⁇ ) value of -1 is 750 mg/Kg, and the acute 3 ⁇ 4 is 1/10 of RGH-188, indicating that the compounds are safe.
  • Example 81 The method of Example 81 was used to study the acute 3 ⁇ 4 properties of the compounds V-2, V-5 and V-9.
  • the name of the test object is numbered LD 50 (mg/Kg)
  • the name of the test object is numbered LD 50 (mg/Kg)
  • RGH-188 75.3mg / g knot 3 ⁇ 4 indicates: LD 5 Q of VI-12 in the above test is greater than I200mg / kg, acute 3 ⁇ 4 is far lower than RGH-188 (75.3mg / kg), VI-6, The LD 50 values of VI-10 were 900 mg/Kg and 650 mg/g, respectively, and the acute rate was 1/12, 1/9 of RGH-188, indicating that the compounds were safe.
  • J-histidine auxotrophy 3 ⁇ 4 Salmonella typhimurium ⁇ complex mutation test 1-1, RGH-188 ⁇ compound caused a base flash mutation to evaluate its potential mutagenicity.
  • Metabolic-free activation system (-S9) ⁇ Metabolic activation system (+S9) Strain name Manufacturer Batch number Final concentration Name Manufacturer Batch number Final concentration
  • the batch numbers are 4367D and 4370Do respectively.
  • the metabolic activation system was purchased from MolTox, with a specification of 2 mL/bottle, batch number 2548, and protein containing 3 ⁇ 4 of 38.5 mg/mL. It is a SD male mouse induced by polychlorinated biphenyl (Aroclor 1254) at 500 mg/kg. Liver homogenate. Pre-S9 Coenzyme II, Glucose-6-phosphate, and Liver Microsomal Enzyme System (S9 mixture).
  • the ⁇ ⁇ test consisted of two parallel experiments with a metabolically inactive system. 500 ⁇ L of the melted top medium containing 0.6% agar, 0.5% NaCl, 0.5 mM biotin and 0.5 mM histidine was mixed using standard dish incorporation:
  • the mixture was shaken and spread on a pre-prepared V-B bottom medium, and condensed at room temperature, and the results were observed after incubating in a 37 ° C incubator for 72 hours.
  • each strain was negative and sexually controlled, and each of the two broths was cultured in parallel for 2 L/ ⁇ .

Abstract

本发明公开了一种环己烷胺类化合物及其作为抗精神分裂症药物的应用，本发明的环己烷胺类化合物，对多巴胺D3受体和5-ΗΤ1Α有较高的亲和力，且代表化合物具有D3/D2受体高度选择性。体内试验表明，I-1等代表化合物能显著改善阿朴吗啡模型、MK-801模型小鼠的相关症状。本发明涉及的化合物具有良好的抗精神分裂症作用，其急性毒性较低，安全性较高，具有作为高效低毒新型抗精神神经性疾病新药的开发价值。所述环己烷胺类化合物为具有如结构通式（I）所示的化合物或其几何异构体、游离碱、水合物或盐。

Description

环己垸胺类化合物及其作为抗精神分裂症药物的应川 技术领域
本发明涉及 Λ存抗精神病活性的环己烷胺类化合物及其作为抗精神分裂症药物的 应用。
¾景技术
精神分裂疝是一种严 S影响人类健康的疾病， E1前约影响世界 〗％人口的止常生 活， 为患者及其家 带来了严重的后果， 它是社会负担第 7 人的疾病。 由丁 · β杀、 缺 乏医疗照顾、 较高的并发疝风险 （如营养不良、 缺乏锻炼、 肥胖和吸烟） ， 导致患 者平均寿命縮短 年。 人¾研究表明， 精神疾病 中枢多种神经递质及受体功能异常相关， 脑内 胺递 质， 尤其 ¾多巴胺 (DA)系统和 5-羟基色胺 (5-ΗΤ)系统 人体止常精神活动密切相关。
DA和 5-HT系统功能紊乱易导致多种神经精神类疾病如精神分裂症、 抑郁症、 祌经性 疼痛、 躁狂症、 焦虑症、 帕金森氏病等的发生。 抗精神病药物土耍分为典型抗精神病药物和非典 抗精神病药物， B前临床一线 W药以非典 _ 抗精神病药物 （如 D2/5-HT2a双重拮抗剂） 为主， 典 抗精神病药 （多巴 胺 D2受体拮抗剂） 逐步退出市场， 闪其虽对精神分裂症患者的 Π性症状有效， 但由丁- 同时作用亍黑质-紋状体 D2受体， 引起 Λ)药患者严 S的 EPS副反应。 而 Θ前临床常川 的非经典抗精神分裂症药物如利培酮、 阿立哌唑、 齐拉两酮、 喹硫平^在治疗 性症 状的同时， 对阴性症状亦冇一定改善， 但均 A.有各 ΰ特征的副作 I J， 如椎体外系副作 W(EPS)概率偏高， 静坐不能， 火眠， 焦虑， 心脏 ¾性^ , 尚无一个药物在改 精神分 裂症整体谱系的同时， 有效降低上述副作用。 闪此寻找¾副作用低， 起效快， '冶疗 i 宽的新 抗精神分裂药一直是世界精神制药业的研究焦点。 脑内多巴胺受体 Λ有多种亚^ , 分为 样受体和 样受体， D2样受体包括 D2、 D3和 D4受体亚^。 人 研究表明 02拮抗剂可有效治疗精神分裂症 ΡΠ性症状， ill D2 受体在脑内分布 Τ·中脑皮层、 中脑边缘、 黑质和纹状体. 中脑边缘和中脑皮^ DA 受 体 精神分裂疝相关， 而黑质和紋状体 DA通路与精神分裂症无关， 且阻断这两个 DA 通路易引起椎体外系副作 W(EPS)、 髙催乳素症、 静坐不能和迟发性运动障 i (TD)。 , 受体和 D2受体 有高度同源性， 作用于 D3受体能够产生 ¾作川于 D2受体相似的生现 功能， 如改善 PII性症状。 脑内 D3受体主耍分布于中脑皮层和边缘系统， 阻断 D3受体 不会产生如锥体外系 (EPS) 副反应， 闪此选择性 D3受体拮抗剂作为抗精祌分裂疝药 物 Α ίΤ良好的应 W前景。 此外， 动物模型证明， 5-HT1A 激动作 W (或部分激动作川） 可以冇效地减少冈 DA过度阻断引起的 EPS ^副作 。 临床前研究结果亦显示 5-HTI A 受体激动剂 部分激动剂可改善精神分裂症患者的阴性症状、 认知功能禾 11情绪 ^ » 5-HT I A的部分激动作川 D3的协同作用可在治疗剂 ¾下将 EPS降低到观测水平以下。 国际权威^ Current Pharmaceutical Design, 2010, 1 6(3):308将该类靶点列为近朋抗 M 神分裂症药物研发的 耍靶点， 闪此' 作 丁 · D3和 5HT1 A受体' jt.jl.¾" D3受休选 性 （¾"报道对 03的亲和力强丁-对 D2受体亲和力的 10倍或以上） 的新 ^抗精神分裂药 物是目前抗精神分裂症药物研发的重耍方向。 国际上由 Forest Laboratories和 Gedeon Richter 共同开发的 D2/D3拮抗剂 / 5-ΗΤ,Λ 部分激动剂 Cariprazine (RGH-188)目前正处丁 ·ΙΠ期临床实验中， 丁-精神分裂症和跺狂 症及抑郁症的治疗。 研究表明 Cariprazine对脑内 DA水平 A.有稳定作用， 体内实验 明其对粘神分裂症、 抗抑郁疝和躁狂症的良好治疗作用， 临床研究表明： 精神分裂症 患者中， 冇约 30%的患者病情转化为更难治愈的情感双极障 fti (躁狂抑郁症， 简称跺 郁疝） ， 目前的治疗方案为抗精神分裂症药物与抗抑郁药物联合治疗。 而 Cariprazine (RGH- 188)的临床研究结果显示， 其对跺郁症有很好的疗效， 若能成功上市， 将首次实 现跺郁症的单一药物治疗， 极人地提髙患者用药的方便程度。 其抗抑郁的起效时间亦 早丁 ·临床常用的抗抑郁药物。
Figure imgf000003_0001
Cariprazine的化学结构
该药物对 D2、D3/和 5-HT1A的亲和力（Ki值)分别为 0.72nmol，0.08nmol和 3.42 1， 其对 D3/D2受体 S然有一定的选择性， 但仍不够理想. 此可能为该药物在临床上仍 J1. 有低概率 (3mg剂 it下有近 5%的概率)的静坐不能、 椎体外系反应的原 ， 闪为这些副 作 都跟 D2受体的过度阻断有关。 发明内容
本发明需耍解决的技术 M题之一是提供一种环己烷胺类化合物， 以降低现冇药物 静坐不能、 椎体外系反应概率高 ¾副作用， 提高安全性， 以解决临床难题和满足临 床 ffl药需求；
本发明需耍解决的技术问题之二是提供上述化合物作为在制备治疗精祌分裂疝及 相关的神经精神类疾病药物中的应用。 本发明所述的环己垸胺类化合物， 为具有如结构通式 （ I 所示的化合物 其儿 何异
Figure imgf000003_0002
( I )
其中
Figure imgf000003_0003
R, , R2， R3分别代表氢、 二氟甲基、 （^~(：4的垸基及取代烷基、 C3~C6的环烷基 及取代环烷基、 C5〜(： 7的¾环烷基及取代 环垸基、 苯基及取代苯基、 吡啶基及取代吡 啶基或卤素；
R4和 R5独立地代表氢、 C^ 的烷基及取代烷基、 C3〜C6的环垸基及取代环烷基、 < 5~(：7的¾环烷基及取代^环烷基、 R4和 R5与相邻氮原子形成的吡咯烷环、 未被収代 或被取代的哌嗉、 吗啉 未被取代或被取代的哌啶；
1 6和 R7独立地代表氢、 C^ ^的烷基及取代垸基、 C3~C6的环垸基及取代环烷基、 C5~C7的杂环垸基及取代杂环烷基、 R4和 R5与相邻氮原于形成的吡咯烷环、 被取代 或被収代的哌嚓、 吗啉或未被取代成被取代的哌啶；
R8和 ^独立地代表氢、 ~C4的垸基及取代垸基、 C3~C6的环烷基及収代环烷 ^、 C5~C7的 环烷基及取代^环烷基、 和 R5与相邻氮原于形成的吡咯烷环、 被取代 或被取代的哌嗦、 吗啉^未被取代或被取代的哌啶；
所述的 的烷基可被 1 ~3个氟原子取代；
所述的取代环烷基上的取代基包括鼠原子或 C ,〜 C 2的烷基；
所述的（：5~(：7的 环垸基包括 0、 S、 N杂环；
所述的 C5~C7的収代杂环烷基上的取代基包括氟原子成 C,~C2的烷基： 所述的取代苯基包括卤素、 CrC4烷氧基、 氨基、 的烷基取代的苯基； 所述的取代吡啶包括卤紊、 C C4垸氧基、 氨基、 Ci~C3的烷基取代的吡啶; 所述的取代的哌唼包括氟原子、 C,~C2的垸基取代的哌嗨；
所述的取代的哌啶包括 原子、 CrCs的烷基取代的哌啶；
所述的水合物包括含 0.5~3分于的水合物；
所述的盐为含有药物上可接受的阴离子的盐， 诸如盐酸盐、氢漠酸盐、氢碘酸盐、 硝酸盐、 硫酸盐成硫酸氢盐、 磷酸盐成酸式磷酸盐、 乙酸盐、 乳酸盐、 柠檬酸盐、 酒 ^酸盐、 马来酸盐、 富马酸盐、 葡糖酸盐、 糖二酸盐、 苯甲酸盐、 甲磺酸盐、 乙磺酸 盐、 苯磺酸盐、 对甲苯磺酸盐， 其中优选盐酸盐、 氢溴酸盐、 硫酸盐、 三氟 gft酸盐、 酒 ^酸盐成甲磺酸盐，所说的盐优选含 0.5~6分于的结品水，优选为盐酸盐、没氢酸盐、 硫酸盐、 二氟醋酸盐成甲磺酸盐；
优选的， 所述的环己烷胺类化合物为如下化合物或其儿何异构体、 游离碱、 水合 物或盐：
1-1 反式 -N-4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌嗦- 1 -基)乙基)环己基乙酰胺、
1-2 反式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌^ - 1 -基)乙基)环己基)止戊酰胺、
1-3 反式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌嚓小基）乙基)环己基 )-2，2，2-二 乙酰 胺、
1-4反式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ ]异噻唑 -3-基)哌嗪 - 1 -基)乙基)环己基)环己基甲酰胺、
1-5反式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌嗪 - 1 -基)乙基)环己基)哌啶 -4-甲酖胺、
1-6反式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌噪 -1 -基)乙基)环己基)苯甲酰胺、
1-7反式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)呢嗪 - 1 -基)乙基)环己基)烟酖胺、
1-8 顺式 -N-4-(2-(4- (苯并 [ί ]异噻唑 -3-基)哌嗪 - 1 -基）乙基)环己基乙酰胺、
1-9顺式 -Ν-(4- (2-(4- (苯并 Μ异噻唑 -3-基)哌嗪 - 1 -基)乙基)环己基)止戊酰胺、
1-10顺式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌嗪小基）乙基)环己基 )-2，2,2-二 乙酰 胺、
1-11顺式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌嗪 -1 -基）乙基)环己基)环己基甲酰胺、 1-12顺式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌噪 -1 -基）乙基)环己基)哌啶 -4-甲酰胺、 1-13顺式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 Μ异噻唑 -3-基)哌嗪 - 1 -基)乙基)环己基)苯甲酰胺、 I- 14顺式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)呃嗪 -1-基）乙基)环己基)烟酰胺、
II - 1反式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌噪-卜基）乙基)环己基)硫代乙酰胺、 II -2反式- N-(4-(2-(4- (苯并 W异噻唑 -3-基)哌唼 -1 -基）乙基)环己基)硫代正戊酖胺、
II -3反式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [c ]异噻唑 -3-基)哌唉-卜基)乙基)环己基 )-2，2,2-二 硫代 乙酰胺、
II -4 反式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [c/]异噻唑 -3-基)哌嗉 -1 -基）乙基)环己基)环己基硫代甲 酰胺、
II -5 反式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ί/]异噻唑 -3-基)哌嗪小基）乙基)环己基)哌啶 -3-硫代甲 酰胺、
Π -6 反式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 Μ异噻唑 -3-基)哌嗪 -1 -基）乙基)环己基)苯基硫代甲酰 胺、
II -7顺式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌嗉 -1 -基）乙基)环己基)硫代乙酰胺、 II -8顺式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 W异噻唑 -3-基)哌唉 -1 -基）乙基)环己基)硫代止戊酰胺、 Π -9顺式 -Ν-(4- (2-(4- (苯并 [c/]异噻唑 -3-基)哌嗪-卜基）乙基)环己基 )-2,2,2-二 硫代 乙酰胺、
Π -10 顺式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌嗪 -1 -基）乙基)环己基)环己基硫代屮 酰胺、
11 -11顺式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌 卜基）乙基)环己基)哌啶 -3-硫代屮 酰胺、
11 -12 顺式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ί/]异噻唑 -3-基)哌嗪 - 1 -基）乙基)环己基)苯基硫代甲 ft 胺、
11 -13反式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ί/]异噻唑 -3-基)哌^ -1-基）乙基)环己基)吡啶 -3-硫代屮 酰胺、
11 -14顺式-> -(4-(2-(4-(苯并[ 异噻唑-3-基)哌嗉-】-基)乙基)环己基)吡啶-3-硫代 | 酰胺、
ffl-1反式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌嗪小基）乙基)环己基）甲磺酰胺、 ΙΠ-2反式 -N-(4-(2-(4- (苯丼 .[ 异噻唑 -3-基)哌嗪- 基）乙基)环己基)丁基 -1 -磺酰胺、 ΙΠ-3反式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌嗨 -1 -基）乙基)环己基 )-1，1， 二 甲硗 酰胺、
ΙΠ-4反式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [£/]异噻唑 -3-基)哌嗉小基)乙基)环己基)环己基磺酰胺、 ΙΠ-5反式 -N-(4-(2-(4- (苯并 f 异噻唑 -3-基)哌嗨 - 1 -基）乙基)环己基)吡啶 -3-硗酖胺、 ΙΠ-6反式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌嗦 -1 -基）乙基)环己基)苯磺酰胺、 ΙΠ-7反式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌嗉 - 1-基）乙基)环己基)哌啶 -4-磺酰胺、 ΙΠ-8顺式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ ]异噻唑 -3-基)哌嗪小基）乙基)环己基）甲磺酰胺、 ΙΠ-9顺式 -N-(4-(2-(4- (苯并 W异噻唑 -3-基)哌嗉小基）乙基)环己基)丁基 -1-磺酰胺、 ΙΠ-10 顺式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ /]异噻唑 -3-基)哌 卜基）乙基)环己基 )- 1 , 1，1 -二 Ψ 磺酰胺、
ΙΠ-ίΙ 顺式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基）哌嗪-】 -基）乙基)环己基)环己基磺酰 胺、
ΙΠ-12 顺式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌嗨 - 1 -基）乙基)环己基)吡啶 -3-磺酰 胺、
ΙΠ-13顺式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 [c ]异噻唑 -3-基)哌嗉小基）乙基)环己基)苯磺酰胺、 ffl-1 顺式 -N-(4-(2-(4- (苯并 W异噻唑 -3-基)哌嗪 -1 -基）乙基)环己基)哌啶 -4-硗酰 胺、 ΙΠ-15反式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌嗪-卜基）乙基)环己基 )-4-甲基苯磺酰 胺、
ΙΠ-16顺式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌嗨-卜基）乙基)环己基 )-4-甲基苯硗酖 胺、
IV-1 反式小 (4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌嗦 - 1 -基）乙基)环己基 )-3-甲基脲、 IV -2 反式 -3-(4-(2-(4- (苯并 W]异噻唑 -3-基)哌噪- 基）乙基)环己基 甲基脲、 IV -3 反式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 [c ]异噻唑 -3-基)哌嗪小基）乙基)环己基)吡咯烷- 甲酰 胺、
IV -4 反式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3 -基)哌嚓-卜基）乙基）环己基）哌啶 - 1 -甲酰 胺、
IV -5 反式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 [J]异噻唑 -3-基）哌噪小基）乙基）环己基）吗啉—4-甲酰 胺、
IV -6 反式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并^]异噻唑 -3-基）哌嗪 - 1 -基）乙基）环己基）哌 - 1 - f ffi 胺、
IV-7 顺式小 (4-(2-(4- (苯并 [ί/]异噻唑 -3-基)哌嗪 -1 -基)乙基)环己基 )-3-甲基脲、 IV -8 顺式 -3-(4-(2-(4- (苯并 异噻唑 -3-基)哌嗪小基）乙基)环己基) 二甲基脲、 IV -9 顺式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 [ί/]异噻唑 -3-基)哌嗪-卜基）乙基)环己基)吡咯垸 -卜甲 ft 胺、
IV-10 顺式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ί/]异噻唑 -3-基)哌嗦小基）乙基)环己基）哌啶小甲酖 胺、
IV -11 顺式 -Ν-(4-(2-(4-(苯并 [ 异噻唑 -3-基）哌嗪 - 1 -基）乙基）环己基）吗啉 -4- ψ ffit 胺、
IV - 12 顺式 -N-(4-(2-(4-(苯并 [ 异噻唑 -3 -基）哌噪 - 1 -基）乙基)环己基）哌咴 - 1 -甲 St 胺、
V- 1 反式小 (4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌嗪 -1-基）乙基)环己基 )-3-甲基硫脲、 V -2 反式 -3-(4-(2-(4-(*并 M异噻唑 -3-基)哌嗪小基）乙基)环己基 )- 1 , 1 -—甲基硫 脲、
V -3 反式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ί ]异噻唑 -3-基)哌嗪小基）乙基)环己基)吡咯烷小硫代 甲酰胺、
V -4 反式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌嗪 - 1 -基）乙基)环己基)哌啶小硫代 Ψ 酰胺、
V -5 反式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3 -基)哌嗪-】 -基）乙基)环己基)吗啉 -4-硫代 ' 酖胺、
V -6 反式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 [ί ]异噻唑 -3-基)哌嗪-卜基）乙基)环己基)哌嗪 -1 -硫代甲 酰胺、
V -7 顺式-卜 (4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌唉小基）乙基)环己基 )-3-甲基硫脲、 V -8 顺式 -3-(4-(2-(4- (苯并 异噻唑 -3-基)哌嗦 -1 -基）乙基)环己基 )-1，1 -二甲基硫 脲、
V -9 顺式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ ]异噻唑 -3 -基)哌嗉 - 1 -基）乙基)环己基)吡咯烷 -卜硫代 甲酰胺、
V -10 顺式 -N-(4-(2-(4- (苯并 M异噻唑 -3-基）哌嚓-卜甚）乙基)环己基)哌啶小硫代 甲酰胺、
V -11 顺式 -N-(4-(2- (4- (苯并^]异噻唑 -3-基)哌^ -卜基）乙基)环己基）吗啉 -4-硫代 甲酰胺、 V - 12 顺式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌嗦 -1-基）乙基)环己基)哌嗪 -1-硫代 甲酰胺、
VI- 1 反式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌嗦-卜基）乙基)环己基)吡咯垸 -卜硗酰 胺、
VI -2 反式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌噪 -1-基）乙基 )环己基）哌啶小磺酖 胺、
VI -3 反式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ί ]异噻唑 -3-基)哌嗨 - 1 -基）乙基)环己基）吗啉 -4-磺酰 胺、
VI -4 反式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌嗪 -1-基）乙基)环己基）哌嗪 -1-磺酰 胺、
VI-5 反式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 [ ]异噻唑 -3-基)哌唉-卜 ®)乙基)环己基 )-4-甲基哌噪小 磺酰胺、
VI-6 反式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 [ ]异噻唑 -3-基)哌嗦 -1-基）乙基)环己基) -Ν',Ν'-—：甲 氨基磺酰胺、
VI -7 顺式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ ]异噻唑 -3-基)哌嗪-卜基）乙基)环己基)吡咯烷 -I -磺酰 胺、
VI -8 顺式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基）哌唉 -1-基）乙基）环己基）哌啶小磺酰 胺、
VI -9 顺式 -N-(4-(2-(4-(苯并 [rf]异噻唑 -3 -基）哌嗪 - 1 -基）乙基）环己基）吗啉 -4-磺酰 胺、
VI -10 顺式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3 -基)哌嗥 - 1 -基）乙基)环己基)哌嗥 - 1 -硕酰 胺、
VI-11 顺式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌嗪 -1-基）乙基)环己基 )-4- 基哌唼 -1-磺酰胺成
VI-12 顺式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ί/]异噻唑 -3-基）哌嗦 -1-基）乙基)环己基) -Ν',Ν' -」屮 基氨基磺酰胺；
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
Μ00/£Ϊ0ΖΝ3/Χ3<1 860980/WOZ OAV
Figure imgf000010_0001
ΐ76«00/εΐ0ί 3/Χ3<Ι 860980/1-ΤΟί OAV
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
i iis/DdosIlo
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
本发明还涉及一种 HJ P治疗精神分裂症的组合物， 所述组合物包括治疗冇效 tt的 结构通式 (1 )所示的化合物 该化合物的游离碱或盐或水合物和医学上可接受的载体； 所述的载体是指药学领域常规的药物载体， 如： 稀释剂、 赋形剂如水 ， 填充剂 如淀粉、 蔗糖^， 粘合剂如纤维素衍生物、 明胶和聚乙烯吡咯烷酮 ， 润湿剂如甘油 ίί , 表面活性剂如十六垸醇 ， 崩解剂如碳酸钙等， 润滑剂如滑 W粉、 硬脂酸钙和镁 等.
可采 本领域公知的方法， 将治疗有效量的本发明的化合物 一种成多种药学 I .. 可接受的载体相混合， 制备成常规的 体制剂如片剂、 粉剂、 胶獎 针剂 。 其中活 性成分的含 为 0. 1 %〜99.5% ( S t比） 。 本发明的化合物可采 如下两种合成通法进行合成' 通法一适 反式化合物 成， 通法二则适 T.顺式化合物的合成。 此外' 本发明还参照 WO20 10070370报道的 方法合成盐酸 Cariprazine(RGH- 1 88)， 用于体内外筛选对照研究 W样品。
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
" Γ顺式化合物的合成
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起始原料 6参照文献 Journal of Medicinal Chemistry, 1977, 20(2): 279〜290方法制 备， 通过保护基变换得化合物 7， 7以后的反应与方法一相同。 通过顺式化合物 11 Lj 相应的酰氯成磷酰氯反应亦可制备相应 S标产物， Λ体合成方法见各化合物制备实施 例。 本发明所述环己垸胺类化合物（I )是根据药效团融合药物设计原理， 将 Λ有潜在 对多巴胺 作 的药效团和 有潜在 5-^八作用的药效团进行有机融合， 经过对先 导化合物的合成， 衍生物体外活性试验、 构效关系研究及结构再优化而得到的新结构 系列化合物。 药理研究结 ¾表明： 该系列化合物不仅 A.有强的 D3、 5-HT1 A *和力， 且对 02受 体亲和力低， ΑίΤ对 D3/D2受体的高选择性， 起到了意想不到的效果。 体外受体结合试验表明： 本发明所涉及的大多数化合物对多巴胺 D3、 5-HTI A受体 Λ有强亲和力 (Ki<10nmol)， 对多巴胺 D2受体具有中 强度 u弱亲和力 (Ki>50 ol 体现山良好的 D;/D2受体选抒性， 代表化合物如 1-1对 D3/D2受体选择性达 1000倍， 优丁 -阳性药 RGH- 188 (选抒性为 10倍） ， 具有深入研究价值。 构效关系研究表明， 该类化合物对多巴胺 D3、 5-HT1 A受体的强亲和力及对 D /D2 受体的高选抒性， 结构中含苯并 [ ]异噻唑环及环己烷胺上取代基变化所致化合物结 构的整体效应密切相关。 动物试验结果亦显示： 上述代表化合物能显著改善阿朴吗啡模 、 MK-801 模 小鼠的相关症状。 由于这些体外作^靶点和体内药理模型 多巴胺功能紊乱导致的神 经系统疾病， 特别是精神分裂症密切相关， 提示本发明所述化合物对粽神分裂症 Π.冇 治疗作 。 化合物体内外研究结 表明： 权利耍求中所述化合物均 存显 ¾抗精神分裂症作 HJ , 口服吸收良好， 急性 ¾性、 亚急性毒性低丁 - RGH-188 , '冶疗窗口较宽， 药代动力 学性质符合成药性耍求， Λ.备作为新型抗精神分裂症开发的潜在价值。 该类化合物 Λ冇高度的 D3/D2受体选择性， 预示可克服 Θ前同类研究药物对 D2 过度阻断所致的副作 w， 从而将抗精神分裂症药物的副作 W降到低水平。 闪此， 本发 明所述环己烷胺类化合物相对了 · 0前上巿的抗精神分裂症药物及在研的临床朋化合 物， Λ冇新颖性和创造性的特点及显 :的科学进步。 本发明涉及所述环己烷胺类化合物可能对多种神经精神类疾病 I 冇改 和治疗作 }¼ , 可 丁精神分裂症、 抑郁疝、 神经性疼痫、 跺狂症、 焦虑症、 帕金森氏病， 尤 K 是精神分裂疝的治疔。 本发明的化合物可以通过口服、 注射等方式施用丁' ¾耍这种治疗的患者。 川丁-口 服时， 可将其制备成常规的 W体制剂如片剂、 粉剂或胶囊 ΐ ; ¾ Τ·注射时， 可将其制 备成注射液。 本发明的施用 ¾可根据用药途径、 患者的年龄、 体 、 所治疗的疚病的 类 和严重程度 进行变化， 其剂 可以 ¾ 10-600mg/kg体重 /大。 综上所述. 本发明的环己烷胺类化合物对多巴胺 D3受体; 1.有较髙的 和力， J:i 代表化合物 冇 D^Di受体高度选杼性， 表明该类化合物不会产生静坐不能、 椎体外 系反应、 高催乳素症 ¾副作 W (这些副作用均由 D2受体过度阻断引起） 。 体内试验 表明， 1-1 代表化合物能显 改善阿朴吗啡模型、 MK-801投型小鼠的相关症状。 由 丁 -这些体外作 W粑点禾 11体内药理投型与精神分裂症密切相关， 提示本发明涉及的化合 物 A冇良好的抗精神分裂症作川。 另外该系列化合物口服吸收较好， 其急性 ¾性较低 ( LD5o> 1200mg/Kg ) , 远优丁- RGH-188 ( LD50=75.3mg/Kg ) ， Λ备作为一类新 抗 精神神经性疾病研发的价值。
Λ.体实施方式
实施例 1
反式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [«异噻唑 -3-基)哌嗉 - 1 -基）乙基)环己基）乙酰胺 (1-1 )的制备 (1)、 反式- N-叔丁氧羰基 -4-氨基环己基乙醇 (2)的制备
将反式 -N-叔丁氧羰基 -4-氨基环己基乙酸 (25.7g， 0.1mol 200mL二氯甲烷加入到 lOOOmL 四口瓶中， 冰浴冷却到 0°C, 滴入三乙胺 (0.25mol), 缓慢滴加氯甲酸异闪酯 (0.15mol), 控温不超过 10°C， 加毕， 室温搅拌 2h, 冷至 5Ό， 加入 200mL冷水搅拌， 分液， 有机层以饱和食盐水洗涤 (200mLxl)， 蒸干， N2保护下， 向残余物中加入 200mL 无水四氢呋喃， 降温至 0°C， 分批缓慢加入 KBH4(0.1mol)， 控温不超过 5°C， 加毕， ： ί( 温搅拌 2h， 冷却至 5°C以 卜'， 缓慢滴加饱和氯化铰溶液至无气泡溢山， 体系减压浓缩 近干， 加入水 (200mL)、 二氯甲烷 (200mL)分配， 有机层依次以水、 饱和食盐水洗涤， 蒸千， 得中间体反式 -N-叔丁氧羰基 -4-氨基环己基乙醇 (2)， 接; 下一步反应。
(2) 甲磺酸 (反式 -N-叔丁氧羰基 -4-氨基环己基乙醇)酯 (3)的制备
将反式 叔丁氧羰基 -4-氨基环己基乙醇 (2)(18.225g， 75mmol)、 二乙胺（150mmol) 和二氯甲烷 (250mL)加入到 1L 四口瓶中， 冰浴冷却至 O'C , 缓慢滴加甲烷磺酰 ^ (iOOmmol)的一氯甲烷溶液（150mL), 加毕， 室温搅拌 2h， 反应液依次以水 (200mLx 1)、 1%的氢氧化钠溶液 (200mLx2)、 水 (200mLxl)、 饱和食盐水 (200mLx 1)洗涤， T, 以 95%的乙醇重结晶， 得白色粉末状 体， 收率 73.4%。
(3) 中间体反式 -N-4-(2-(4-(苯并 [d]异噻唑 -3-基)哌嗪小基）乙基)环己基氨基甲酸 叔 T酯 (4)的制备
将中间体 (3)(40mmol 3- (哌嗉 -1-基)苯并 [d]异噻唑 (35mmol)、无水碳酸钾 (70mmoi) 和 DMF(200mL)加入到 500mL 单口瓶中， 60°C反应过夜， 过滤， 滤饼以 DMF 洗涤 (50mLxl), 合并滤液， 蒸干， 残余物以无水乙醇 IE结晶， 得中间体 4。
(4) 中间体反 -4-(2-(4- (苯并 [d]异噻唑 -3-基)哌嗪 -1-基)乙基)环己胺 (5)的制备 将 4(30 ol)、 二 Si甲烷（150mL)加入到 250mL 二口瓶中， 缓慢滴加二鉱醋酸 (20mL), 温搅拌过夜, 体系依次以水（150mLx2 5%碳酸钠溶液（lOOmLxl)洗涤， 蒸 干， 得中间体 5。
(5) 目标化合物 1-1的制各
将化合物 5(10mmol)、二乙胺（10mL)和二氣甲烷（120mL)加入到 250mL二口瓶中， 冰浴冷却下， 缓慢滴加乙酖氯（12mmol)的二氯甲垸溶液， 加毕室温搅 2h， 体系以水 (50mLx2)、 饱和食盐水 (50mL> )洗涤， 蒸干， 残余物以 95%乙醇 结品， 得 A色结品 I-l(3.41g), 收率 88.2%。
Ή
NMR(CDCI3,5:ppm):1.06-1.12(m,3H,A-H),1.21-1.29(m,2H,A-H),l.46-1.53(m,2H,A-H)J.8 l-].85(m,2H,A-H),2.06-2.10(m,2H,A-H),2.27(s,3H,CH3),2.46(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.64-2 .67(m,4H,piperazine-C¾),3.50-3.53(m,4H,piperazine-CH2),4.07-4.09(m,lH,A-H),7.32(d><t ,lH,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.44(dxt,lH,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.79(d,lH,J=8.4Hz,Ar-H),7.9 3(d,lH,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:387[M+H+] (6) S标化合物 1-1盐酸盐的制备
将化合物 Ι-1(5ι 1 5%盐酸 (5mmol)和甲醇 (30mL)加入到 lOOmL单口瓶中， ¾ 温下搅拃 lh, 反应液潦清。 将甲醇蒸干， 得油状物， 加入 lOmL异闪醇搅拌 5h， 析出 白色 M体， 过滤， 滤饼烘干， 95%乙醇 ΐ£结晶， 得 1.9g A色 体， 收率 90.5%。 元素分析： C21H30N4OS'HC1 (理论值％: C 59.63, H 7.39, N 13.24； 实验值％： C 59.51, H 7.32, N 13.09) 。
(7) Θ标化合物 1-1氢溴酸盐的制备
以化合物 I-l(lmmol 5%氢溴酸（Inimoj)为原料， 按照 1-1 盐酸盐的制备方法， 得 0.41g ft色^体， 收率 87.2%。 元素分析： C21H3。N4OS'HBr (理论值％： C 53.96, H 6.68, N 11.99； 实验值％: C 53.75, H6.84, N 11.81 )
(8) 目标化合物 1-1硫酸盐的制备
以化合物 I-l(lnimol)、 5%硫酸 (0.5mmol)为原料， 按照 1-1盐酸盐的制备方法， W 0.38g白色 体， 收率 87%。
元素分析： C2lH3。N4OS'l/2H2S04 (理论值％： C 57.90, H 7.17, N 12.86； 实验值 %: C 58.12, H 7.32, N 12.69)
(9) B标化合物 1-1二 醋酸盐的制备
以化合物 I-l(lmmol 5%二氟醋酸（lmmol)为原料， 按照 1-1盐酸盐的制^方法， 得 0.47g白色 |古|体， 收率 94%。
元素分析： C2lH3。N4OS'CF3COOH (理论值％: C 55.19, H 6.24， N 11.19； 实验 值0 /。·· C 55.32, H 6.01, N 11.46)
(10) 目标化合物 1-1甲磺酸盐的制备
以化合物 I-l(lmmol)、甲磺酸（lmmol)为原料，按照 1-1盐酸盐的制备方法，得 0.39g 白色 体， 收率 90.7%。
元素分析： C2IH；。 N4OS'CH403S (理论值％: C 54.75, H 7.10, N 11.61； 实验值％: C 54.58, H 7.31, N 11.49)
(11) Θ标化合物 1-1酒 酸盐的制备
以化合物 I-l(lmmol D (-) -酒石酸 (lmmol)为原料， 按照 1-1盐酸盐的制备方法， 得 0.48g A色 体， 收率 89.5%。
元素分析： C21H3。N4OS'C4H606 (理论值％: C 55.95, H 6.76, N 10.44； 实验值％: C 55.76, H 6.54, N !0.70) 实施例 2
反式 -N-(4-(2-(4-(苯并 [(/]异噻唑 -3-基)哌 - 1 -基）乙基)环己基）正戊酰胺 (1-2)的制 备
以中间体 5(10mmol)、 正戊酰氯（】2mmol)为原料， 按照化合物 1-1的制备方法' 得 0标化合物 1-23.72g, 收率 87%。 Ή
NM (CDCl3,5:pPm).0.93(t,3H,J=7.2Hz,CH3), 1.07-1.11 (ni4HA-H), 1.28- 1.33(m,3H,A-H), 1.39-1.43(m,2H,A-H),l.50-1.55(m,2H,A-H),l.88-1.93(m,2H,A-H),2.10-2.21(m,4H,A-H),2. 44(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.69-2.73(m,4H,piperazine-CH2),3.52-3.56(m,4H,piperazine-CH2) 4.07-4.09
(m,lH,A-H),7.38(dxt,lH,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.49(dxt,lH,J=8.4Hz,0.8Hz.Ar-H),7.85(d,l H,J=8.4Hz,Ar-H),7.89(d, 1 H,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:429[M+H+] 化合物 1-2盐酸盐的制备
以化合物 1-2(5 ol)和 5%(5mmol)盐酸为起始原料， 采 HJ化合物 1-1盐酸盐的 成方法， 得 2.0g白色 I古 I体， 收率 86% 元素分析： C24H,6N40S.HC1 (理论值％： C61.98, H 8.02 N 12.05； 实验值％: C 61.81, H 7.95, N 11.92) 化合物 1-2氢溴酸盐的制备
以化合物 I-2(lmmol)和 5%氢溴酸 (lmmol)为起始原料， 采 W化合物 1-1盐酸盐的 合成方法， 得 0.43g A色 体， 收率 84.3% 元素分析： C24H36N4OS.HBr (理论值0 /。: C 56.57, H 7.32, N 11.00； 实验值％: C 56.39, H 7.55, N 11.24) 化合物 1-2甲磺酸盐的制备
以化合物 I-2(linmo!)和甲磺酸（lmmol)为起始原料，采 W化合物 1-1盐酸盐的合成 方法， 得 0.48g A色 W体, 收率 92.3% 元素分析： C24H36N4OS-CH40,S (Si fS%: C 57.22, H 7.68, N 10.68； 实验值％: C 57.03 H 7.87 N 10.40) 化合物 1-2甲磺酸盐 Φ水合物的制备
将化合物 I-2(lmmol)、 甲磺酸（lmmol)、水 (5mL)和甲醇（30mL)加入到 100mL单 U 瓶中， 室温下搅拌 lh， 反应液澄清。 将反应液蒸干， 得油状物， 加入 lOmL异丙醇搅 拃 51ι, 析出白色 1古 I体， 过滤， 滤饼烘干， 95%乙醇重结晶， 得 0.49g 白色 体， 收率 91.7% 元素分折: C24H-,6N4OS'CH403S'l/2H20 (理论值0 /。: C 56.26, H 7.74, N 10.50 实验值％： C 56.45, H 7.51, N 10.38) 实施例 3
反式 -N_(4-(2-(4- (苯并 [c/]异噻唑 -3-基）哌嗉 - 1 -基）乙基)环己基 )-2,2,2-二 I 乙酰胺 (1-3)的制备
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元素分析： C26H38N40S'HC1 (理论值％: C 63.58, H8.00, N 11.41-, 实验值％： C .46, H 7.95, N 11.54) 。 化合物 1-4二氟醋酸盐的制备
以化合物 I-4(lmmol)和 5%盐酸 (lmmol)为起始原料， 采/ 化合物 1-1盐酸盐的合 成方法， 得 0.51g白色 | |体， 收率 89.5。/。。 元素分析： C26H38N4OS'CF3C02H (理论值％： C 59.14, H 6.91, N 9.85； 实验值％: C 59.32, H 6.78, N 9.61 ) 。 实施例 5
反式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ί/]异噻唑 -3-基)哌嗪-卜基）乙基)环己基）哌啶 -4-甲酰胺 (1-5) 的制备
将化合物 5(I0mmol)>二乙胺（10mL)和二氯甲烷（120mL)加入到 250mL二口瓶中， 冰浴冷却下， 缓慢滴加 N-Boc-4-哌啶甲酰氯（Ummol), 加毕: ¾温搅拃 2h, 向体系屮缓 慢滴加二氟乙酸的二氯甲垸溶液 20mL， 室温搅拌过夜， 体系依次以水 (150mLx2)、 5% 碳酸钠溶液（lOOmLxl)洗涤， 蒸千， 残余物以 95%乙醇重结晶， 得白色结品 1-5(4.14g)， 收率 91%。
NMR(CDC ,5:ppm): 1.07- 1.13(m,3H,A-H)， 1.20-1.28(m,2H,A-H), 1.47- 1.55(m,2H,A-H), 1.' 1-1.89(m,6H,A-H),2.09-2.13(m,2H,A-H),2.40(m,lH,
A-H),2.48(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.64-2.67(m,4H,piperazine-CH2),2.82-2.91(m,41I,A-II),3. 50-3.53(m,4H,piperazine-CH2),4.17-4.19(m,lH,A-H),7.32(dxt,lH,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7. 44(dxt,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.79(d,lH,J=8.4Hz,Ar-H),7.93(d,lH,J=8.0Hz,Ar-H).
ESi-MS:4S6[M- H+]
Θ标化合物 1-5盐酸盐的制备
将化合物 I-5(5mmol)、 5%盐酸（lOmmol)和甲醇 (30mL)加入到 lOOmL单口瓶中，
¾温下搅拌 lh, 反应液浚清。 将甲醇蒸干， 得油状物， 加入 lOmL异丙醇搅拌 5h， 析 出 A色 M体， 过滤， 滤饼烘干， 95%乙醇重结晶， 得白色粉末状 M体 2.32g， 收率 88%。 元素分析： C25H37N5OS.2HC〖 （理论值％： C 56.81, H 7.44， N 13.25-, 实验值％： C 56.69, H 7.55, N 13.51 ) 。 实施例 6
反式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基）哌嗪小基）乙基)环己基）苯甲酰胺 (1-6)的制 备
以中间体 5(10mmol)、 苯甲酰氯（12mmol)为原料， 按照化合物 1-1的制备方法， 得 目标化合物 i-63.56g， 收率 79.4%。 Ή
NMR(D SO-i ,5:ppm): 1.08-1.12(m,3H,A-H),l.21-1.29(m,2H,A-H),l.46-1.53(m,2H,A-H), !.81-1.85(m,2H,A-H),2.02-2.08(m,2H,A-H),2.49(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.64-2.67(m,4H,pip erazine-CH2),3.50-3.53(m,4H,piperazine-CH2),4.17-4.1 (m, ] H,A-H),7.30-7.42(m,3H,Ar-H ),7.48-7.53(m,2H,Ar-H),7.79(d,lH,J=8.4Hz,Ar-H)J.90-7.96(m,2H,Ar-H)
ESI- S:449[M+H+] 化合物 1-6盐酸盐的制备
以化合物 I-6(5mmol)和 5%盐酸 (5mniol)为起始原料， 采 W化合物 1-1盐酸盐的合 成方法， 得 2.18g A色 体， 收率 90.1%。 元素分析： C26H32N40S.HC1 (理论值0 /。： C 64.38, H 6.86， N 11.55： 实验值％: C 64.60, H 6.75, N 11.41) 。 化合物 1-6氢涣酸盐的制备
以化合物 I-6(lmmol)和 5%氢溴酸 (lmmol)为起始原料， 采 ||j化合物 1-1盐酸盐的 合成方法， 得 0.47g白色 体， 收率 88.5。/。。 元素分析: C26H32N4OS.HBr (理论值。 /0: C 58.97， H 6.28, N 10.58； 实验值％： C 58.75， H 6.43, N 10.37) 。 实施例 7
反式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ί]异噻唑 -3-基)哌嗪 -1-基）乙基)环己基)烟酰胺 (1-7)的制备 将化合物 5(10mmol)、二乙胺（1 OmL)和二氯甲烷（120mL)加入到 250mL二口瓶屮， 加入烟酰氯（1 lmmol), 冋流 2h， 冷至 ¾温， 反应液以依次以水（150mLx2)、 5%碳酸钠 溶液（lOOmLxl)洗涤， 蒸千， 残余物以 95%乙醇重结晶， 得白色结晶 I-7(3.89g)， 收率 87%。
Ή
NMR(CDCI3,6:ppm):l.08-1.14(m,3H,A-H),l.20-1.28(m,2H,A-H),l.44-1.50(m,2H,A-H),l.7 9-].81(m,2H,A-H),2.01-2.05(m,2H,A-H),2.45(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.66-2.68(m,4H,pipera zine-CH2),3.56-3.59(m,4H,piperazine-CH2),4.12(d,2H,J=7.2Hz,N-CH2),4.17-4.19(m, 1 H,A- H)，7.43(dxt， 1 H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.51 (d ， I H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.65(m, 1 H，Ar-H)， 7.79(d,lH,J=8.4Hz,Ar-H),7.89(d,lH,J=8.0Hz,Ar-H),8.47(m,lH,Ar-H),8.91(d,lH,J=9.2Hz,8 ,4Hz,Ar-H),9.24(d,lH,J=2.0Hz,Ar-H)
ESI-MS:450[M+H÷] 化合物 1-7盐酸盐的制备
以化合物 I-7(5mmol)和 5%盐酸（lOmmol)为起始原料,采 化合物 1-5盐酸盐的合 成方法， 得 2.1g类!^色 体， 收率 80.6%。 元素分析： C25H3,N5OS.2HCI (理论值％: C 57.46, H 6.37, N 13.40； 实验值％: C 57.59, H 6.28, N 13.44) 。 实施例 8
顺式 -N-(4-(2-(4- (苯并 W异噻唑 -3-基)哌噪 -1-基)乙基)环己基)乙酰胺 (1-8)的制备
(1)、 中间体 7的制备
将顺式 -4-乙酰氨基环己乙酸 (6)(0.1mol)、 95%乙醇 (200mL)、 浓盐酸 (30mL)加入到 500mL单口瓶中冋流过夜， 蒸干， 残余物中加入 50mL无水乙醇， 蒸干， 加入二乙胺 (30mL)中和， 加入丙酮 200mL， 冷却至 0°C后， 缓慢滴加叔丁氧甲酸酐 (120mmol)的丙 酮溶液， 搅拌 24h, 蒸干， 残余物以 80%乙醇 (25mL)搅拌过滤， 滤饼以水洗涤， 得中 间体 7。
(2) 中间体 11的制备
由中间体 7制备中间体 11, 其方法与通法一中原料 1制备中间体 5的方法相同。
(3) 1-8的制各
以中间体 n(10mmol)、 乙酰氯（12mmol)为原料， 按照化合物 1-1的制备方法， 得 目标化合物 1-83.23g, 收率 83.7%。
Ή
NMR(CDCl3,6:ppm): 1.13-1.19(m,3H,A-H),l.28-1.37(m,2H,A-H),l.40-1.47(m,2H,A-H),l.7 0-1.76(m,2H,A-H),2.13-2.19(m,2H,A-H),2.38(s,3H,CH3),2.57(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.69-2 .75(m,4H,piperazine-CH2),3.61-3.64(m,4H,piperazine-CH2),4.32-4.36(m,lH,A-H),7.42(dxt ， 1 H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.51 (dxt, 1 H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.82(d, 1 H,J=8.4Hz,Ar-H),8.0 3(d,lH,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:387[M+H+]
(4) 化合物 1-8盐酸盐的制备
以化合物 I-8(5mmol)和 5%盐酸 (5mmol)为起始原料， 采 化仓物 1-1盐酸盐的合 成方法， 得 1.82g A色 M体， 收率 86.1%。 元素分析： C2lH3。N4OS.HCI (理论值％： C 59.63, H 7.39, N 13.24； 实验值％： C 59.58, H 7.30, N 13.15) 。 实施例 9
顺式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [rf]异噻唑 -3-基)哌嗉 -1-基）乙基)环己基） £戊酰胺 (1-9)的制 备
以中间体 ll(10mmol)、 ιϋ戊酖氯 (12mmol)为原料， 按照化合物 1-1的制各方法， 得 S标化合物 I-93.78g， 收率 88.3%。
Ή
NMR(CDCl3,6:ppm):0.97(t,3H,J=7.2Hz,CH3),l.l 1-1.15(m,4H,A-H),l.32-1.37(m,3H,A-H), 1.43- 1.47(m，2H，A-H), 1.54- 1.59(m，2H，A-H)， 1.92- 1.97(m,2H,A-H),2.14-2.25(m,4H,A-H),2. 48(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.71 -2.75(m,4H,piperazine-CH2),
3.57-3.61(m,4H,piperazine-CH2),4Jl-4.13(m,lH,A-H),7.44(dxt,lH,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H), 7.52(dxt, lH,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.89(d,】 H，J=8.4Hz,Ar-H),7.93(d，】 H， J=8.0Hz'Ar-H).
ES1-MS:429[ +H+]
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反式 -N-(4-(2-(4- (苯并 M异噻唑 -3-基)哌嗪 -1-基）乙基)环己基)硫代乙酰胺（II-1)的 制备
将化合物 Ι-1(1ι I)和 100乙二醇二甲醚 (DME)加入到 250mL二口瓶中， 加入' ； 森试剂 (Lawesson's reagent, lmmol), 在 90'C条件卜 '反应过夜。 冷至室温， 减 fR蒸除溶 剂， 残留物以硅胶柱层析纯化（洗脱剂： CH2CI2/CH3OH=20:1) , 得淡黄色粉末状 |A1体 0.22g, 收率 56.2%
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NMR(CDCl3,5:ppm):0.93-1.01(m,3H,A-H),l.08-1.16(m,2H,A-H),l.23-1.30(m,2H,A-H), 1.6 8- 1.72(m,2H,A-H), 1.93- 1.97(m,2H,A-H),2.14(s,3H,CH3),2.33(t.2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.Sl -2 .54(m,4H,piperazine-CH2),3.37-3.40(m,4H,piperazine-CH2),3.94-3.96(m, 1 H,A-H),7.19(d t ,lH,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H).7.31(dxt,lH,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.66(d,lH,J=8.4Hz,Ar-H),7.8 0(d,lH,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:403[M+H ] 化合物 II -1盐酸盐的制备
以化合物 II-l(0.5mmol)和 5%盐酸 (0.5mmol)为起始原料， 采 W化合物 1-1盐酸盐 的合成方法， 得 0.18g类白色 |古|体， 收率 81.2% 元素分析： C21H30N4S2.HCI (理论值％: C 57.44 H 7.12, N 12.76； 实验值％: C 57.62, H7.01, N 12.89) 化合物 II -1氢溴酸盐的制各
以化合物 II-l(0.5mmol)和 5%氢溴酸 (0.5mmol)为起始原料， 采川化合物 1-1盐酸 盐的合成方法， 得 0.21g类白色 M体， 收率 87% 元素分析： C21H3 N4S2.HBr (理论值％·· C 52.16, H6.46, N 11.59； 实验值％: C 52.37, H 6.29, N 11.74) 实施例 16
反式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ ]异噻唑 -3 -基)哌嗪 - 1 -基）乙基)环己基 )硫代 ill戊酰胺（ II -2) 的制备
以化合物 I-2(lmmol)为原料， ;森试剂（Lawesson's reagent, 1 mmo!), 按照化合物 II-1的制备方法， 得 S标化合物 II-20.32g， 收率 72.1% 9l(!Hz.//vHl£t(H)ie¾)(HvHrs〕£!7sduplz--- .*.-*.*
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以中间体 5( 1 Ommol)、正」 '基磺酰氯（ 12mmol)为原料，按照化合物 1-1的制备方法， 得 Θ标化合物 III-23.79g， 收率 81.6°/0。
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N R(CDCl3,5:ppm):0.92(t,3H,J=6.8,A-H),1.02-1.19(m,4H,A-H),1.20-1.29(m,5H,A-H),1.4 2- 1.58(m，2H，A-H)， 1.81-1.84(m,2H,A-H),2.05-2.08(m,2H,A-H),2.64-2.66(m,4H,piperazine- CH2),2.68(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),3.02(t,2H,J-7.2,A-H),3.23-3.27(m,lH,A-H),3.55-3.57(m,4 H,piperazine-CH2),7.33(dxt,lH,J=8Hz,J=0.8Hz,Ar-H),7.43(dxtJH,J=8Hz,J=0.8Hz,Ar-H),7 .79(d,lH,J=8Hz,Ar-H),7.88(d,lH,J=8Hz,Ar-H).
ESI-MS:465[M+H+] 化合物 ΙΠ-2盐酸盐的制备
以化合物 in-2(5mmol)和 5%盐酸 (5mmol)为起始原料， 采川化合物 1-1盐酸盐的^ 成方法， 得 2.33g白色 Ι· |体， 收率 93%。 元素分析： C23H36N402S2.HC1 (理论值％： C 55.12， H 7.44， N 11.18； 实验值％: C 54.93, H 7.56, N 11.30) 。 实施例 29
反式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ ]异噻唑 -3-基)哌嗨 -1-基）乙基)环己基 )-1，1,1-二^甲磺酰胺 0Π-3)的制备
以中间体 5(10mmol)、二氟甲磺酰氯（12mmol)为原料，按照化合物 1-1的制备方法， 得 (3标化合物 ΙΠ-34.03g, 收率 84.6%。
NM (CDCl3,5:ppm):1.02-1.19(m,2H,A-H),1.20-1.29(m,3H,A-H),1.42-1.58(m,2H,A-H),1.8 l-1.84(m,2H,A-H),2.05-2.08(m,2H,A-H),2.64-2.66(m,4H,piperazine-CH2),2.68(t,2H,J=7.8 Hz,N-CH2),3.23-3.27(m,lH,A-H),3.55-3.57(m,4H,piperazine-CH2),7.33(dxt,lH,J=8Hz,J=0. 8Hz;Ar-H),7.43(d=<t.1 H,J=8Hz,J=0.8Hz,Ar-H),7.79(d, 1 H,J=8Hz,Ar-H),7.88(d, 1 H,J=8Hz,Ar -H).
ESI-MS:477[M+H+] 化合物 ΙΠ-3盐酸盐的制备
以化合物 III-3(5mmol)和 5%盐酸 (5mmol)为起始原料， 采川化合物 1-1盐酸盐的合 成方法， 得 2.31g白色 体， 收率 90.1%。 元素分析： C2。H27F3N402S2.HCI (理论值％: C 46.82， H 5.50, N 10.92； 实验值％： C 46.91, H 5.67, N 10.99) 。 实施例 30
反式 -N-(4-(2-(4- (苯并 异噻唑 -3-基)哌嗪小基)乙基)环己基)环己基磺酰胺 (ΙΠ-4) 的制备 jsu/uld画 OAV
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化合物 ΙΠ-ll盐酸盐的制备
以化合物 ffl-ll(5mmol)和 5%盐酸 (5mmol)为起始原料， 采 化合物 1-1 盐酸盐的 合成方法， 得 2.13g A色 体， 收率 81 %。 元素分析： C25H3SN402S2.HC1 (理论值％: C 56.96, H 7.46， N 10.63； 实验值％: C 57.12, H 7.59， N 10.88) 。 化合物 m-ii酒 酸盐的制备
以化合物 ΙΠ-ΙΙ(ΙηιπιοΙ)和 D(-)-酒石酸 (lmmol)为起始原料，采川化合物 1-1盐酸盐 的合成方法， 得 0.59g白色 1古 I体， 收率 91.7。/。。 元素分析：
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(理论值％： C 54.35, H6.92, N 8.74； 实验值％: C 54.08， H 7.13， N 8.52) 。 化合物 ΙΠ-11酒 酸盐三水合物的制备
将化合物 ffl-11 ( mmol), D (-) -酒石酸（lmmol)、 水（3mL)和甲醇 (30mL)加入到 lOOmL单口瓶中， ¾温下搅拌 lh, 反应液澄清。 将反应液蒸干， 得油状物， 加入 lOmL 异丙醇搅拌 6h， 析出白色 |古|体， 过滤， 滤饼烘干， 95%乙醇重结晶， 得 0.61g A色 Ι Ι 体， 收率 87.7%。 元素分析： C25H38N402S2'C4H606'3H20 (理论值0 /。： C 50.13, H 7.25, N 8.06; $ 验值％： C 50.35, H 7.48, N 7.83) 。 实施例 38
顺式 -N-(4-(2-(4- (苯并 异噻唑 -3-基）哌嗪 -1-基）乙基)环己基）吡啶 -3-磺酖胺（III -12)的制备
以中间休 ll(10mmol)、 吡啶 -3-磺酰氯 (11 mmol)为原料， 按照化合物 1-7的制各方 法， 得 Θ标化合物 m-124.02g， 收率 82.9%。
Ή
NMR(CDCl3,5:ppm):l.03-1.20(m,2H,A-H),l.21-1.30(m,3H,A-H),l.43- 1.59(m,2H,A-H), 1.8 l-].84(m,2H,A-H),2.04-2.07(m,2H,A-H),2.62-2.64(m,4H,piperazine-CH2),2.68(t,2H,J=7.8
Hz,N-CH2),3.24-3.29(m,lH,A-H),3.57-3.58(m,4H,piperazine-CH2),7.35(dxt,lH,J=8Hz,J=0.
8Hz，Ar-H),7.46(dxt,lH,J=8Hz，J=0.8Hz，Ar-H)，7,66(m，lH，Ar-H)，7.81(d，lH,J=8Hz，Ar-H)，7.
89(d,lH,J=8Hz,Ar-H),8.46(m,lH,Ar-H),8.88(d,lH,J=9.2Hz,8.4Hz,Ar-H),9.21(d,lH,J=2.0H z,Ar-H).
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化合物 111-12盐酸盐的制^
以化合物 in-12(5mmol)和 5%盐酸（lOmmol)为起始原料， 采 W化合物 1-5盐酸盐的 合成方法， 得 2.2g A色 |古|体> 收率 78.6%。 元素分析： C24H31N502S2.2HC1 (理论值°/。: C 51.60, H 5.95, N 12.54； 实验值％： C 51.67, H 6.08, N 12.49) 。 实施例 39
顺式 -N-(4-(2-(4- (苯并 W异噻唑 -3 -基)哌嗪 - 1 -基）乙基)环己基)苯磺酰胺 (ΙΠ- 13)的 制各
以中间体 ll(]0mmol)、 苯磺酰氯（12mmol)为原料， 按照化合物 1-1的制备方法， 得目标化仓物 ΙΠ-134.36g, 收率 87.6%。
Ή
NMR(CDCl3,5:ppm).0.79-0.87(m,2H,A-H),1.04-1.13(m,3H,A-H),1.22-1.32(m,3H,A-H),1.5 7-1.64(m,4H,A-H),2.28-2.31(m,lH,A-H),2.33-2.41(m,4H7piperazine-CH2),2.8]-2.86(m,lH. A-H),3.41-3.43(m,4H,piperazine-CH2),7.37-7.40(m,2H,Ar-H),7.45(t,lH,J=8Hz,Ar-H),7.56( t,lH,J=8Hz,Ar-H)?7.68-7.70(m,2H!Ar-H),8.05-8.08(m,3H,Ar-H).
ESI- S:499[M+H+] 化合物 ΙΠ-13盐酸盐的制备
以化合物 in-13(5mmol)和 5%盐酸 (5mmol)为起始原枓, 采 W化合物 1-1 盐酸盐的 合成方法， 得 2.07g白色 I古 I体， 收率 79.3 %。 元素分析： C25H32N402S2.HC1 (理论值％： C 57.62, H 6.38, N 10.75； 实验值％: C 57.70， H 6.45, N 10.71 ) 。 实施例 40
顺式 -N -(4-(2- (4- (苯并 [ί]异噻唑 -3 -基）哌嗪 - 1 -基）乙基）环己基）哌啶 -4-磺酰胺 (111 -14)的制备
以中间体 U(iOnimol)、 N-Boc-4-哌啶磺酰氣（11 mmol)为原料， 按照化合物 1-5的 制备方法， 得 Θ标化合物 IH-l44.!8g， 收率 85.1%。
Ή
NMR(CDCl3,5:ppm):l.03-1.19(m,2H,A-H),l.21-1.30(m,3H,A-H),l. 3-1.59(m,2H,A-H),l.8 2-1.85(m,2H,A-H),2.06-2.08(m,2H,A-H),2.10-2.35(m,4H,A-H),2.38-2.40(m,4H,A-H),2.65- 2.67(m,4H,piperazine-CH2),2.69(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),3.l6-3.29(m,2H,A-H),3.57-3.60(m, 4H,piperazine-CH,),7.34(dxt,lH,J=8Hz,J=0.8Hz,Ar-H),7.45(dxt,lH,J=8Hz,J=0.8Hz,Ar-H), 7.80(d, 1 H,J=8Hz,Ar-H).7.89(d,l H,J=8Hz,Ar-H).
ESI-MS:492[ +H^] 化合物 ΙΠ-14盐酸盐的制各
以化合物 ID-14(5mmoi)和 5%盐酸（lOmmo!)为起始原料， 采川化合物 1-5盐酸盐的 合成方法， 得 SJlg ft色^体， 收率 78.4%。 元素分析： C24H37N502S2.2HCI (理论值％·· C 51.05, H 6.96, N 12.40： 实验位％: C 51.01， H 7.03, N 12.55) 。 6，画醒〕 /13d 86ioi OAV
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以化合物 IV-9(5mm0l)和 5%盐酸 (5mmol)为起始原料， 采 化合物 1-1盐酸盐的合 成方法， 得 2.03g A色 |古|体， 收率 84.9%。 元素分析： C24H35N5OS'HCl (理论值％: C 60.29, H 7.59, N 14.65： 实验值％： C 60.13, H 7.65, N 14.54) 。 实施例 52
顺式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基）哌嗪 -1-基）乙基）环己基）哌啶小甲酰胺（IV -10)的制备
以中间体 ll(10mniol)、 哌啶 -1-甲酰氯（12mmol)为原料， 按照化合物 1-1的制备方 法， 得 13标化合物 IV-104.)3g， 收率 90.7%。
Ή
N RCDMSO-^a.-ppm): 1.18-1.39(m,3H,A-H), 1.43-1.45(m,2H,A-H), 1.61 -1 ,66(m,2H,A-H). 1.78-1.84(m,6H,A-H),l.97-1.88(m,2H,A-H),2.22-2.23(m,2H,A-H),2.64(t,2H,J=7.6Hz,N-C H2),2.83-2.85(m,4H,piperazine-CH2),3.74-3.77(m,4H,piperazine-CH2),3.82-3.84(m,4H,A-H ),4.28-4.3 l(m,1H,A-H),7.46(dxt,lH,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.56(dxt,lH,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar- H),7.91(d,lH,J=8.4Hz,Ar-H)<8.03(d,lH,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:456[M+H+] 化合物 IV-10盐酸盐的制备
以化合物 lV-10(5mmol)和 5°/。盐酸 (5mmol)为起始原料， 采 化合物 1-1 盐酸盐的 合成方法， 得 2.0g白色 体， 收率 81.3%。 元素分析： C25H„N5OSHCl (理论值％： C61.02, H 7.78, N 14.23； 实验值％： C 60.89， H 7.65， N ]4.19) 。 化合物 IV-10硫酸盐的制备
以化合物 IV-lO(lmmol)和 5%硫酸 (0.5mmol)为起始原料，采 化合物 1-1盐酸盐的 合成方法， 得 0.43g A色^体， 收率 85.5%。 元素分析： C25H37N5OS'l/2H2S04 (理论值％: C 59.49, H 7.59, N 13.88； 实验值 %： C 59.65, H 7.42, N 14.03) 。 实施例 53
顺式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3 -基）哌嗦-卜基）乙基)环己基）吗啉 -4-甲酰胺 ( IV -11)的制备
以中间体 ll(10mmol)、 吗啉 -4-甲酰氯（12mmol)为原料' 按照化合物 1-1的制 方 法， 得目标化合物 IV-114.08g, 收率 89.3%。 /3/:/ O20sil£ 860980HOZAV τa8(ΗΗε rsoswίτ(ΗνΗζν (ΗνΉ0)(ε：uldd:εΡ--- -- - S ¾¾ Ss^奪^^^iΙBΛΗ Π％8Ό S6 ώ- 。·
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以中间体 5(10mmol)、 吗啉 -4-磺酰氯 ( mmol)为原料， 按照化合物 1-1的制备方 法， 得 标化合物 -34.5§, 收率 91.3%。
Ή
NMR(D SO- ,5:ppm): 1.23-1.28(m'2H，A-H)， 1.44- 1.54(m，3H，A-H)， 1.93-2.03(m,4H,A-H), 2.22-2.24(m,2H,A-H),3.14-3.17(m,4H,A-H),3.18-3.20(m,lH,A-H),3.24(t,2H,J=7.6Hz,N-C H2) -51-3.52(m,4H,piperazine-CH2),3.82-3.85(m,4H,A-H),4.17-4.19(m,4H,piperazine-CH2 ),7.58(d,lH,J=7.4Hz,Ar-H),7.70(d,lH,J=7.4Hz,Ar-H),8.03-8.09(m,2H,Ar-H).
ES1- S:494[M+H+] 化合物 VI-3盐酸盐的制备
以化合物 I-3(5mmol)和 5%盐酸 (5mmol)为起始原料， 采 化合物 1-1盐酸盐的合 成方法， 得 2.46g白色 体， 收率 92.8%。 元素分析： C2.,H;5N503S2.HC1 (理论值。 /。·· C 52.11， H 6.84, N 13.21； 实验位％: C 52.35, H 6.96, N 13.49) 。 化合物 VI-3硫酸盐的制备
以化合物 I-3(lmmol)和 5%硫酸 (0.5mmol)为起始原料， 采 |j化合物 1-1盐酸盐的 合成方法， 得 0.51g A色 W体， 收率 94.3%。 元素分析： C23H35N503S2.1/2H2S04 (理论值％: C 50.90, H 6.69, N 12.90； 实验 值0 /0: C 50.73, H 6.85, N 12.67) 。 实施例 70
反式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [c/]异噻唑 -3-基)哌嗦 -1-基）乙基)环己基)哌嗦 -1-磺酰胺 (VI-4) 的制备
将化合物 S(10mmol)、 二乙胺（10mL)和二氣甲垸（120mL)加入到 250mL二口瓶中， 冰浴冷却卜， 缓慢滴加 4-苄基哌唉 -1-磺酰氯（llnmiol), 加毕室温搅拌 5h， 体系依次以 水（】50mLx2)、 5%碳酸钠溶液（lOOmLxl)洗涤， 蒸千， 残余物以 95%乙醇重结品， 4g ^色 体， 收率 69%。 将所得白色 体、 0.2glO%Pd/C加入到甲醇 (50mL)中， 以&气置换体系空气， 再 以氢气置换体系内氮气， 持续通入氢气， 外温 60'C条件下， 搅拃过夜。 过滤， 滤饼以 热甲醇 (30mL)洗涤 3次， 合并滤液， 减压蒸除溶剂， 残余物以 95%乙醇重结晶， 得 1.2g 白色 体， 收率 35%。
Ή
NMR(DMSO- ',5:ppm):1.21-1.26(m,2H,A-H),1.42-1.52(m,3H,A-H),1.91-2.01(m,4H,A-H), 2.21 -2.23(m,2H,A-H),2.93-2.95(m,4H,A-H),3.13-3.16(m,4H,A-H),3.17-3.19(m,lH,A-H),3. 23(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),3.50-3.51(m,4H,piperazine-CH2),4.16-4.18(m,4H,piperazine-CH2) ,7.57(d, 1 H,J=7.4Hz,Ar-H),7.70(d, 1 H,J=7.4Hz,Ar-H),8.03-8.07(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:593[M+H+] 化仓物 VI-4盐酸盐的制备
以化合物 I-4(5mmol)和 5°/。盐酸（lOmmol)为起始原料， 采用化合物 1-5盐酸盐的 合成方法， 得 2.58g f ^色 I古 j体， 收率 91.2%。 元素分析： C24H3SN602S2.2HC1 (理论值0 /。: C 48.84， H 6.77, N 14.86； 实验 C 48.98， H 6.62, N 15.04) 。 实施例 71
反式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌嗪 -1-基）乙基)环己基 )-4-甲基哌嗦 -1-磺酰 胺 (VI-5)的制备
以中间体 5(10mmol)、 4-甲基哌嗉 -1-磺酰氯（12mmol)为原料，按照化合物 1-1的制 备方法， 得！ 3标化合物 I-54.66g, 收率 92.1%。
Ή NMR(DMSO- ,5:ppm): 1.22-1.27(m,2H,A-H), 1.42-1.52(m,3H,A-H), 1.91 -2.01(m,4H,A-H).
2.21-2.23(m,2H,A-H),2.41(s,3H,A-H),2.93-2.95(m,4H,A-H),3.12-3.15(m,4H,A-H),3.17-3.1 9(m,lH,A-H),3.23(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),3.50-3.51(m,4H,piperazine-CH ),4.16-4.18(m,4H, piperazine-CH2),7.57(d,lH.J=7.4Hz,Ar-H),7.70(d,lH,J=7.4Hz,Ar-H),8.03-8.07(m,2H,Ar-H )·
ESI- S:507[M+H+] 化合物 VI-5盐酸盐的制备
以化合物 I-5(5mmol)和 5%盐酸（lOmmol)为起始原料， 采用化合物 1-5盐酸盐的 合成方法， 得 2.62g A色 W体， 收率 90.3%。 元¾分析： C24H3SNb02S2.2HCI (理论值0 /。： C 49.73, H 6.96, N 14.50； 实验值％: C 49.87, H 6.69, N 14.63) 。 化合物 VI-5甲磺酸盐的制备
以化合物 I-5(lmmol)和甲磺酸 (2mmol)为起始原料， 采 W化合物 1-5 盐酸盐的合 成方法， 得 0.64g白色 Ifl体， 收率 91.7%。 元素分析： C241½N602S2.2CH403S (理论值％： C 44.68, H 6.63, N 12.02； 实验 值0 /0: C 44.39, H 6.48, N 11.86) 。 实施例 72
反式 -N-(4-(2-(4- (苯并 M异噻唑 -3 -基)哌嗪-卜基）乙基)环己基) -N ' ,Ν ' -」 Φ基氨 磺酰胺 (VI-6)的制备
以中间体 5(10mmol)、 Ν',Ν'-一甲基氨基磺酰氯（12mmol)为原料 ' 按照化合物 1-1 的制备方法， 得 13标化合物 I-64.18g， 收率 92.7%。 oosu/DId ii OiAV ysa)s〇2z-r Γ 1 ( XHrΙ01一vHr 16VH一 ς0H00ζ 1 νΉ17)dd(H：Pl:p^pε-------···. -
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实施例 81
多巴胺 D2受体结合试验
1、 实验材料：
①、 D2受体细胞转染：
本实验 含有 D2受体 A基因的质粒载体转染 HEK293细胞， 使川 fe酸钙转 ¾ 法， 并从转染后的细胞中， 通过含 G418的培养液培养， 以及挑选细胞单克隆和放射性 配基结合实验， 最终获得能稳定表达 D2受体蛋白的稳定细胞株。
②、 受体结合实验材料：
同位素配基 [3H]Spiperone( U 3.0Ci/mmol); 购 ΰ Sigma 公司； (+) spiperone, 购 f J RBI 公 ； GF/B玻璃纤维滤纸， 购 Whatman公司； Tris进口分装； PPO、 POPOP 购 C]上海试剂一厂； 胎溶性闪烁液。 Beckman LS-6500 多功能液体闪烁计数仪。
2、 实验方法：
①、 细胞：
用含以上各种基闪的重组病 ¾分别感染 HEK-293细胞， 48-72小时后受体蛋 [^在 膜上大 ¾表达， 将细胞 1000卬 m离心 5min后弃培液， 收胞体， 保存丁 --201：冰筘内备 HJ。 实验时 W Tris-HCl反应缓冲液 (pH=7.5)S悬。
②、 受体: ¾争结合实验：
将待测化合物丄 -J放射性配基各 20μί及 ] 60nL受体蛋 A加入反应试管中 , 使受试 化合物及 II性药物终浓度均为 10μηιο1/ί， 30°C水浴孵育 50min后， 即刻移至冰浴终 lh 其反应； 在 Millipore细胞样品收集器上， 经过 GF/C玻璃纤维滤纸快速抽滤， 并川洗 脱液 (50mMTris-HCl, pH7.5) 3mLx3次， 續波 5~6min烘干， 将滤纸移入 0.5mL离心 管中， 加入 500μ 胎溶性闪烁液。 避光静置 30min以上， 计数测定放射性强度。 按以 '卜'公式计算各化合物对同位素配基结合的抑制率百分率：
抑制率 (1%)=总结合管 cpm-化合物 cpm/总结仓管 cpm-非特异结合管 Cpm>< 100% 化合物每次实验做双复管， 进行两次单独实验。 抑制率高 T 85%的化合物进行一系列浓度的受体结合试验， 确定 Τ·数抑制 ( 1C50 , 抑制 50% [3H]-Spiperone与 D2受体结合所需化合物浓度） 。 每浓皮测定两 管， 每个化合物进行两次独立试验。
Ki= IC50/(H [L]/^,) ( i : 药物 受体的亲和力， L: 待测化合物浓度， Kiy. 放^ 性配基 受体的 *和力）
结¾表明： 1-1 化合物对 D2受体均有弱亲和力， -体数据见表 1和表 2。 表 1 粗筛化合物 10umol/L浓度对 'HjSpiperone i-j D2受体结合的竞争仰制率 (％) 编" 抑制率 (％) 抑制率(％) 编号 抑制率(％)
1-1 86.53 ΙΠ-1 86.37 IV-11 95.09
1-2 89.21 ΙΠ-2 85.45 IV-12 93.85
1-3 88.79 ΙΠ-3 81.28 V -l 85.01
1-4 85.30 ΙΠ-4 86.1 3 V -2 90.34 1-5 90.32 ΙΠ-5 84.67 V-3 93.56
1-6 86.89 m-6 84.46 V-4 84.86
1-7 89.58 ΙΠ-7 88.25 V-5 89.73
1-8 91.63 III-8 80.43 V-6 84.59
1-9 88.54 ΙΠ-9 86.92 V-7 92.03
1-10 83.02 ΙΠ-10 88.10 V-8 85.22
111 85.38 ΙΠ-11 85.39 V-9 88.15
1-12 87.51 ΙΠ-12 85.96 V-10 86.98
1-13 89.05 ΙΠ-13 86.48 V-ll 82.02
1-14 84.78 ΙΠ- 14 89.93 V-12 87.44
II -I 84.23 ΙΠ-15 84.07 VI-1 95.11
II -2 88.79 ΙΠ-16 89.88 VI-2 90.75
II -3 82.97 IV-1 85.51 W-3 79.58
II -4 91.16 IV -2 86.73 VI-4 89.47
II -6 89.65 IV -3 87.28 VI-5 90.36
II -7 84.94 IV -4 85.19 VI-6 85.20
II -8 86.80 IV -5 95.27 VI-7 91.94
II -9 80.35 IV-6 86.49 VI-8 84.591-10 85.69 IV-7 83.06 VI-9 80.611-12 86.27 IV-8 89.13 VI-10 90.911-13 84.87 IV-9 88.94 Vi-11 83.501-14 83.04 IV-10 84.65 VI-12 86.85
I-l ^化合物抑制率高丁- 85%的化合物对 D2受体亲和力 (Ki: nmol) 编号 D2 ¾号 D2 编号 D2
1-1 >1000 ΙΠ-2 512.78 V-1 910.64
1-2 >1000 ΙΠ-3 1 V-2 765.35
1-3 >1000 ΙΠ-4 824.11 V-3 438.77
1-4 >1000 ΙΠ-5 / V-4 /
1-5 797.42 IH-6 1 V-5 219.03
1-6 973.37 ΙΠ-7 58.23 V-6 1
1-7 854.21 ΙΠ-8 1 V-7 380.67
1-8 >1000 ΙΠ-9 369.05 V-8 >1000
1-9 763.45 ΙΠ-10 102.67 V-9 931.05
1-10 1 ΙΠ-11 >1000 V-10 415.32
1-11 894.32 ΙΠ-12 10.95 V-11 1
1-12 635.78 ΙΠ-13 >1000 V-12 726.33
M3 30.16 ΙΠ-14 479.88 VI-1 55.38
1-14 1 ΙΠ-15 1 VI-2 283.06
II -1 1 ΙΠ-16 14.71 VI-3 1
II -2 312.67 1V-1 812.50 VI-4 106.71 II -3 1 IV-2 869.33 VI-5 167.02
II -4 348.10 IV -3 587.21 VI-6 907.78
II -6 552.77 IV -4 136.08 W-7 98.21
II -7 1 IV-5 13.34 Vi-8 /
II -8 441.53 IV -6 124.85 VI-9 1
II -9 1 IV -7 1 VI-10 60.43
11-10 543.79 IV-8 964.31 VI-U 1
11-12 496.05 IV-9 418.27 VI-12 >1000
II -13 1 IV-10 1 RGH-188 0.72
II -14 1 IV-11 154.78
ΙΠ-1 765.23 IV-12 78.24 实施例 82
多巴胺 D3受体结合试验
实验方法参照 Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics2010,333(l): 328进行。 结果表明： 1-1 化合物对 D3受体均有强亲和力， i^'RI性药 RGH-188相 ， 结 合实施例 11的结 ¾，本系列化合物 Λ有良好的 D3/D2受体选抒性， Λ体数据见表 3和表 4。 表 3 粗筛化合物 10umol/L浓度对 [3H]-Spiperone D3受体结合的竞争仰制率 (％) 编号 仰制率 (％) 编号 抑制率(％；) 编号 抑制率 (％)
1-1 99.82 ΙΠ-1 103.73 IV-11 99.26
1-2 97.78 ΙΠ-2 97.55 IV-12 95.84
1-3 102.36 ΙΠ-3 95.27 V-1 89.22
1-4 98.20 ΙΠ-4 99.62 V-2 101.79
1-5 100.23 ΙΠ-5 93.98 V-3 96.56
1-6 99.20 ΙΠ-6 94.88 V-4 86.82
1-7 98.69 ΙΠ-7 90.63 V-5 99.95
1-8 95.85 ΙΠ-8 101.40 V-6 90.53
1-9 96.04 ΙΠ-9 95.61 V-7 95.64
1-10 94.89 ΙΠ-10 99.05 V-8 97.09
1-11 96.51 ΙΠ-11 91.68 V-9 99.12
1-12 98.39 ΙΠ-12 98.46 V-10 86.98
1-13 98.68 ΙΠ-13 92.91 V-11 90.39
1-14 99.17 ΙΠ-14 95.49 V-12 98.17
II -1 98.98 ΙΠ-15 94.01 W-1 96.39
11-2 93.46 ΙΠ-1 89. J 6 VI-2 97.80
II -3 99.89 IV-1 100.09 VI -3 02.79
11 -4 95.78 IV -2 96.37 VI-4 96.24
11 -6 95.20 IV -3 98.81 VI-5 99.65
II -7 96.19 IV -4 90.58 VI -6 99.82
II -8 94.36 IV -5 95.76 VI-7 95.58 II -9 96.58 IV-6 96.45 VI-8 89.07
11-10 99.47 IV-7 103.94 VI -9 85.96
11-12 97.02 IV-8 99.13 Vl-10 99.03
11-13 92.87 IV-9 98.28 VI-11 88.69
11-14 94.41 IV-10 92.69 -12 103.05 表 4 抑制率高丁 · 95%的化合物对 D3受体亲和力 (Ki: nmol)
编 D3 " " 3 编号 D3
1-1 2.71 ΙΠ-2 27.06 V-1 1
1-2 0.74 ΙΠ-3 5.38 V-2 1.15
1-3 1.49 ΙΠ-4 18.17 V-3 32.33
1-4 2.09 ΙΠ-5 1 V-4 1
1-5 0.09 ΙΠ-6 1 V-5 0.92
1-6 0.07 ΙΠ-7 1 V-6 1
1-7 0.10 ΙΠ-8 0.97 V-7 40.36
1-8 1.04 ΙΠ-9 23.51 V-8 13.45
1-9 10.03 ΙΠ-10 6.09 V-9 0.70
1-10 / ΙΠ-11 1 V-10 /
1-11 13.19 ΙΠ-12 2.15 V-11 1
1-12 0.17 ΙΠ-13 1 V-12 19.30
1-13 29.56 ΙΠ-14 12.06 VI-1 74.56
1-14 7.03 ΠΙ-15 1 VI -2 7.28
II -1 1.09 ΙΠ-16 1 VI -3 1
II -2 1 IV-1 3.21 VI-4 10.93
II -3 1.87 IV -2 ο.π VI-5 14.17
II -4 28.32 IV -3 31.28 VI-6 0.09
II -6 54.96 IV-4 1 VI-7 3.12
11 -7 1.53 IV -5 90.15 VI -8 1
II -8 1 1V-6 10.17 VI-9 1
II -9 3.10 IV-7 2.29 VI -10 0.10
11-10 9.41 IV-8 3.10 VI-11 1
11-12 40.65 IV-9 28.55 VI-12 2.66
11-13 1 IV-10 1 RGH-188 0.08
11-14 1 IV-11 20.83
ΙΠ-1 0.08 IV-12 5.04 实施例 83
5-HT 受体结合试验
1、 实验材料：
5-1丁1：)受体同位素配基 [3H].8-OH-DPAT (购 ΰ ΡΕ公司）， （+)5-hydroxytrptamine (购 Sigma公 ）， GF/B玻璃纤维滤纸 （购自 Whatman公^) ' 脂溶性闪烁液： PPO' POPOP (购 ΰ上海试剂一厂） ， 甲苯 （购 ΰ国药巣团化学试剂有限公^) , Tris 进 Π 分装。 细胞： 川基闪 ^组稳定表达 5-HT1A受体的 HEK-293细胞， MJ DMEM+10%血洁的 细胞培养液培养 3-5后， ffl PBS收细胞， 将细胞用 -4皮 3000转离心 10分钟后弃上淸 液， 收胞体， 存丁 '-80度冰筘保存。 实验时 D, Binding Buffer(pH7.4)重悬。
2、 实验方法：
粗筛测定每个化合物 10umol/L浓度对 [3H] 8-OH-DPAT ^ 5-HTIA受体结合的竞争 抑制率；
抑制率高 Τ· 95%的化合物进行一系列浓度的受体结合试验， 确定 Τ.数抑制 - : (1C50, 抑制50%[3 8-01 -0?八丁与 5-1^1!1受体结合所需化合物浓度）。 每浓度测定 两副管， 每个化合物进行两次独立试验。 总结合管 [3H].8-OH-DPAT 20μί
D| Binding Buffer 20μL
细胞 160μί
非特异管 [ H].8-OH-DPAT 20μί
5-HT(10-4) ) 20μΙ
细胞 160μί
待测物管 [ H].8-OH-DPAT 20μΙ
待测物 20μL
细胞 160μί 以上反应管混匀后，转移至 30度水浴（1小时），取出立即！丁冰浴中，川 Harvest 抽滤 （冰冷的 Tris淋洗液抽 5次） ， 滤膜川中火 8分钟烘干， 移入 0.5mL离心管中， 加闪烁液， 静置 30分钟后测数据。
1%= (总结合 CPM-待测物 CPM) I (总结合 CPM-非特异 CPM) xl00%
i= lC50/(l+[Z]/¾) ( i: 药物^受体的泶和力， L: 待测化合物浓度， K,y. 放射 性配基 受体的亲和力）
结¾表明： 1-1，化合物对 5-ΗΤ1Λ受体均冇强 *和力， ΡΠ性药相当， Λ体数据见 表 5和表 6。 表 5 粗筛化合物 10umol/L浓度对 [3H] 8-OH-DPAT^i5-HT,A受体结合的竞争抑制 率 (％)
编号 抑制率 (％) 编号 抑制率(％) 编号 抑制率(％)
1-1 99.22 ΙΠ-1 99.65 IV-11 97.54
1-2 98.71 ΙΠ-2 99.37 N-12 97.32 1-3 95.89 ΙΠ-3 102.45 V-l 90.21
1-4 98.60 ΙΠ-4 98.72 V-2 99.90
I S 96.76 ΙΠ-5 94.84 V-3 92.87
1-6 99.09 ΙΠ-6 92.98 V-4 94.44
1-7 96.63 ΙΠ-7 99.34 V-5 97.05
1-8 97.34 ΙΠ-8 99.78 V-6 89.75
1-9 99.18 ΙΠ-9 95.19 V-7 84.69
1-10 96.05 m-10 96.68 V-8 94.50
Ml 97.36 ΙΠ-11 93.17 V-9 101.42
1-12 95.79 ΙΠ-12 98.73 V-10 88.76
1-13 98.32 ΙΠ-13 91.80 V-ll
1-14 93.22 ΙΠ-14 95.59 V-12 95.06
11 -1 99.03 ΙΠ-15 94.66 vr-i 97.57
II -2 98.94 ΙΠ-16 93.90 VI-2 96.47
II -3 99.16 1V-1 100.07 VI-3 93.68
II -4 97.58 IV -2 98.06 VI-4 95.39
II -6 98.62 IV -3 96.35 VI-5 98.13
11-7 98.51 IV-4 98.27 VI-6 100.25
II -8 95.74 IV-5 97.96 VI-7 95.75
II -9 101.47 Ν-6 102.88 VI-8 90.27 ii-io 91.85 1V-7 99.18 VI-9 85.42
11-12 96.18 IV -8 97.36 VI-10 99.64
11-13 94.89 IV-9 95.12 VI-11 92.78
11-14 93.20 IV-10 99.81 VI-12 98.29 表 6 抑制率髙了 ·95%的化合物对 5-HT ,Α受体亲和力 (Ki nmol)
编"^ 5-HTla 5-HT,a 编号 5-HT
1-1 5.12 ΙΠ-2 54.27 V-l 1
1-2 3.91 ΙΠ-3 1.71 V-2 3.08
1-3 6.51 ΙΠ-4 22.05 V-3 /
1-4 4.2 ΙΠ-5 1 V-4 1
1-5 1.37 ΙΠ-6 1 V-5 2.68
1-6 2.43 ΙΠ-7 10.18 V-6 1
1-7 4.56 ΙΠ-8 8.55 V-7 1
1-8 3.87 ΙΠ-9 38.61 V-8 1
1-9 05.97 ΙΠ-10 10.94 V-9 1.97
1-10 4.06 ΙΠ-11 1 V-10 1
1-11 94.89 ΙΠ-12 11.48 V-ll 1
1-12 5.88 m-i3 / V-12 27.61
1-13 60.72 ΙΠ-14 12.04 VI-1 54.17
1-14 1 ΙΠ-15 1 vr-2 I02.7¾ II -1 5.60 ffl-16 / VI-3 1
II -2 58.39 IV-1 1.03 VI-4 20.66
II -3 4.33 1V-2 0.98 VI-5 12.58
II -4 82.79 IV-3 21.99 VI-6 1.66
II -6 115.08 IV -4 32.08 VI-7 5.03
II -7 2.96 IV-5 166.72 VI-8 1
II -8 47.82 IV -6 102.88 VI-9 1
II -9 3.21 IV -7 1.61 VI-10 3.10
II -10 / IV-8 1.75 VI-11 1
11-12 54.57 IV -9 43.07 VI-12 4.27
II -13 1 IV-10 53.42 RGH-188 3.42
II -14 1 IV-11 30.96
ΙΠ-1 2.90 W-12 97.23 上述体外受体结合实验表明： 1-1 化合物对 5-HTIA和 D3受体 冇强 *和力 (Ki<10nmol), RGH-188相当， 对 02受体儿乎没有亲和力， 多数化合物对 D3/D2的 选择性超过 1000倍， 远优 Γ RGH-188 (选择性为 10倍） ， 提示该系列化合物的副作 用可能低丁 · RGH-188。 优选化合物对二个受体汆和力的结果总结见表 7。 表 7 1-1 ^化合物及 RGH-188对 D: D3、 5-HTla受体亲和力（Ki: nmol)
D2 D 5-HT,a 編号 D2 D3 5-HThl
1-1 >1000 2.71 5.12 ΙΠ- 15 1 / 1
1-2 >1000 0.74 3.91 ΙΠ-16 14.71 1 1
1-3 >1000 1.49 6.51 IV-1 812.50 3.21 1.03
1-4 >1000 2.09 4.21 IV -2 869.33 0.11 0.98
1-5 797.42 0.09 1.37 rv-3 587.21 31.28 21.99
1-6 973.37 0.07 2.43 IV -4 136.08 1 32.08
1-7 854.21 0.10 4.56 IV-5 13.34 90.15 166.72
1-8 >1000 1.04 3.87 IV -6 124.85 10.17 ]02.88
1-9 763.45 10.03 105.97 IV-7 / 2.29 1.61
1-10 1 / 4.06 IV-8 964.31 3.10 1.75
Ml 894.32 13.19 94.89 IV-9 418.27 28.55 43.07
1-12 635.78 0.17 5.88 IV-10 1 1 53.42
1-13 30.16 29.56 60.72 IV-11 154.78 20.83 30.96
1-14 1 7.03 1 IV-12 78.24 5.04 97.23
II -1 1 1.09 5.60 V-l 910.64 1 1
11-2 312.67 1 58.39 V-2
Figure imgf000070_0001
1.15 3.08
II -3 1 1.87 4.33 V-3 438.77 32.33 1
II -4 348.10 28.32 82.79 V-4 1 / 1 II -6 552.77 54.96 115.08 V-5 219.03 0.92 2.68
II -7 1 1.53 2.96 V-6 1 / 1
II -8 441.53 1 47.82 V-7 380.67 40.36 1
II -9 1 3.10 3.21 V-8 >Ι000 13.45 1
11-10 543.79 9.41 1 V-9 931.05 0.70 1.97
II -12 496.05 40.65 54.57 V-10 415.32 1 1
II -13 1 1 1 V-11 1 1 1
II -14 1 1 1 V-12 726.33 19.30 27.61
ΙΠ-1 765.23 0.08 2.90 VI-1 55.38 74.56 54.17
ΙΠ-2 512.78 27.06 54.27 VI-2 283.06 7.28 102.79
ΙΠ-3 1 5.38 1.71 VI-3 / 1 1
ΙΠ-4 824.11 18.17 22.05 VI-4 106.71 10.93 20.66
ΙΠ-5 1 1 1 vr-5 167.02 14.17 12.58
ΙΠ-6 1 1 1 VI-6 907.78 0.09 1.66
ΙΠ-7 58.23 1 10.18 VI-7 98.21 3.12 5.03
ΙΠ-8 1 0.97 8.55 VI-8 1 1 1
ΙΠ-9 369.05 23.51 38.61 VI-9 1 1 1
ΙΠ-10 102.67 6.09 10.94 VI-10 60.43 0.10 3.10
ΙΠ-11 >1000 1 1 VI-11 1 1 1
ΙΠ-12 10.95 2.15 11.48 VI-12 >1000 2.66 4.27
ΙΠ-13 >1000 1 1 RGH-188 0.72 0.08 3.42
ΙΠ-14 479.88 12.06 12.04 实施例 84
化合物体内抗桔祌分裂活性试验
1、 阿扑吗啡投型：
( 1 )、 阿扑吗啡诱导小鼠精神分裂症实验投 建立
近交系 C57BL/6小 108只， 雌雄各 ， 按体≤均衡随机分为 8组： ¾ 对照針 1., 模¾对照组， 权利耍求所述化合物梯度剂 组 （0.50、 0.35、 0.25、 0.18、 O.l mg-kg1) 和利培酮绗 (1.00 mg-kg-') 、 阿立哌唑组 （0.50mg/Kg) , 灌^给药。 投^对照组潲' ^ 给予相同体积的溶剂。给予受 ί式药后 30分钟， 浓度为 10.0 mg'kg-1的阿扑吗啡溶液 (溶 丁 ·0.1%的抗坏 [ft.酸中） ， 按 10.0 ml'kg—1小鼠体重进行股腔注射诱导建立小 K桔神分裂 症实验模 ¾。
(2)、 刻板行为学观察
小¾给予阿扑吗啡后， 分别观察记录第 6-10、 11-15、 16-20、 21-25、 26-30、 3卜 35、 36-40、 41-45、 46-50、 51-55、 56-60分钟时的前 30秒内小鼠是否出现竖尾和爬 刻 板行为， 并按以下标准进行评分： 0分， 在 30秒内无上述行为出现 （t<l秒） ； 1分' 在 30秒内出现不迮续的中度的上述行为 U秒 <t<3秒） ； 2分' 在 30秒内出现迕续的 强的上述行为（t > 3秒）。计算 60分钟内小鼠出现竖尾和爬壁 刻板行为的总分。 ED50 计算按照公式： 改善^ ^ ^ 给!^ ι^χ100%， 作刚方程, 计 到。
型对照 i刻 te JS动讣分
(3)、 统计方法
全部数据以 f±SD表示， SPSS17.0软件统计包处理， 进行两个样本均数比较的 t 检验及单冈素方差分析， 以 P <0.05为显^性差异。
(4)、 实验结 ¾
Λ体结果见表 8〜表 10。 化合物 I- 1单次口服给药对阿扑吗啡诱导的小 精神分裂症投 总刻板 动 组别 n 刻板运动评分 改善率 （％) 空 A对照组 12 - 0.50 ± 0.80
模 3对照组 12 - 27.83 ± 5.10"
RGH-188绗 12 1.00 5.42 4.01 80.54
1-1纤 1. 12 0.12 24.17 ± 4.65 13.17
1-1组 12 0.18 15.75 ± 4.96## 43.4!
1-1绗 12 0.25 10.58 土 2.84"" 56.38
1-1绗 12 0.35 7.40 士 5.71 72.35
1-1 12 0.50 0.78 士 1.48#" 96.31
丄 j■ A对照 比较： ' PO.05， " P<0.01; 模 对照组比较： # P<0.05， P<0.01 表 9化合物 1-1- - 1-4单次口服给药对阿扑吗啡诱导的小 it精神分裂症校 总刻板 动的抑制 (ED50)
ϋ 9
化合物 ED50(mg/ g)
1-1 0.21
1-2 0.24
1-3 0.45
1-4 0.48 采 W同样的方法， 经过对给药计 ¾的合理设定， 测得其它系列代表化合物 该投 ¾下对小鼠刻板运动的抑制情况。 表 10 其它系列代表化合物在该模 ^ '卜.的 ED50值
化合物 ED50(mg/Kg)
II -1 0.34
II -3 0.27
II -7 0.58
II -9 0.62
ΙΠ-1 0.40
ΙΠ-3 0.21
ΙΠ-8 0.36
IV-1 0.28
IV-2 0.19
IV-7 0.56
V-2 0.51
V -5 0.36
V -9 0.27
VI -6 0.19
VI-10 0.30
VI-12 0.14 本试验结果表明：
①、 ¾阴性对照绗小鼠相比， 阿扑吗啡造模组刻板^动分数明显增加， 说明阿扑 吗啡能造成小鼠粘神分裂症。
②、 投 组相比， RGH-188, 权利耍求中所述化合物均能明显减少小 的刻板 运动数， 由 阿扑吗啡诱导的刻板运动模 ¾ 精神分裂症 PI I性疝状密切相关， 说明该 系列化合物有较强的抗精神分裂症 PI I性疝状作川。
③、 化合物 1-1 {± 0.5mg/Kg剂量下对该模型的抑制率优于 RGH- 188在 l mg/ g 剂¾下的抑制率， 表明 1-1的体内活性优于 RGH-188。
2、 M -801麵：
( 1 )、 MK-801诱导小¾精祌分裂症实验模 建立
近交系 C57BL/6小鼠 108只， 雌雄各半， 按性别和体重均衡随机分为 9组： 对 照组， 投 对照组， 阿立哌唑组 ( 0.3mg/Kg ) 、 利培酮 I性对照组 ( 0.3mg/kg ) 、 权 利耍求所述所述化合物梯度剂¾组 （0.07、 0.10、 0.14、 0.20、 0.28mg/kg) 。 毎只动物 丁-实验前一大放入隔咅箱适应 30min， 第二天给予受试物后 30分钟' W浓度为 0.04 mg/mL的 MK-801溶液， 按 10.0 01 [^§小 ¾体重进行股腔注射诱导建立小 精神分裂 实验模型， 仝 ' A对照组禾 11投 对照组股腔注射同体积受试物溶媒。
(2) 旷场跑动行为学观察
小鼠给予 MK-801后， 立即放入隔音箱' 观察记录 60分钟内小 0主活动的总路 程。 改善率 = (模 对照组活动总路程给药绗活动总路程） I (模 对照组活动总路程） * 100%
ED5 据上述公式， 作冋 方程， 计算得到。
(3)、 统计方法
全部数据以 f±SD表示， HJSPSS17.0软件统计包处理， 进行两个样本均数比较的 t 检验及单闪素方差分析， 以 P < 0.05为显 ¾性差异。
(4)、 实验结 ¾
Λ体结果见表 11~ 表 13。 表 11 单次口服给予 1-1对 MK-801诱导小鼠精神分裂症模 旷场运动总路程的影 响 ( ±SD)
动物数 剂 ΰ主活动总路程 改善率 组别
(只） (mg/kg) (cm) (%) 正常对照组 12 - 8580.12±3069.84
模^对照组 12 - 25256.73土 7129.47"
RGH-188纽 12 0.40 9837.00±1978.25 60.22
1-1组 12 0.07 26887.03±9334.58 0.41
1-1组 12 0.10 20031.47±9722.36 20.08
12 0.14 I63I2.34±7620.I3 * 35.15
i-l 12 0.20 9730.62±1865.34 61.47
1-1组 12 0.28 7951.01 ±3339.76"* 68.52
正常对照组比较： ' P<0.05， " P<0.01; 模^对照组比较： " Ρ<0.05, P<0.01 表 12
化合物 ED50(mg/Kg)
1-1 0.20
1-2 0.18
1-3 0.16
1-4 0.10
it 12 化合物 Ι-1〜Ι-4单次口服给药对 MK-801 诱导小 ί¾精神分裂症投 ^旷场 动总路程的影响 (ED50)。 采川同样的方法， 经过对给药计量的合理设定， 测得其它系列代表化合物在该投 ¾下对小 i¾旷场运动的影响。 表 U 其它系列代表化合物在该模型下的 ED
化合物 ED50(mg/Kg)
II -1 0.31
II -3 0.24
II -7 0.18
II -9 0.77
ΙΠ-1 0.45
in -3 0.18
ΙΠ-8 0.53
IV-1 0.35
IV-2 0.28
IV-7 0.49
V-2 0.69
V -5 0.44
V -9 0.51
VI-6 0.26
VI-10 0.53
VI-12 0.20 本试验结 ¾表明：
①、 阴性对照组小! ¾相比，^1^80】造模组旷场运动距离明显增加，说明 能造成小 精祌分裂症。
②、 ^投 .组相比， RGH-188组、 权利耍求中所述化合物均能明显减少小 'I勺旷 场运动距离， 由 T M -801 诱导的旷场运动模 ^ 精神分裂症阴性疝状密切相关， 说 明该系列化合物冇较强的抗精神分裂症阴性症状作 。
③、化合物 1-1在 0.2mg/Kg剂 下的活性与 GH-188在 0.4mg/Kg下的活性相当， 说明该模 下 1-1的活性优于 RGH-188。 实施例 85
化合物 1-1〜 1-4的急性¾性研究
( 1)、 研究 ΰ的
本试验的目的是评价 ICR小鼠口服给予 RGH-188、 1-1 化合物， 观察其口服给 予后动物出现的¾性征状和死亡情况， ffl Bliss法统计， 比较其急性 性。
(2) , 实验方案
①、 溶媒配制： 称取适 : 吐温 -80, 用去离子水稀释至浓度为 5 % (g/v)吐温 -S0。
②、 给药制剂： 分別称取所需的供试品' W 5%吐温 80溶液配制成浓度为 0.94、 1.88、 3.75、 7.5、 15、 30、 60 mg/mL (分别相当丁 . 18.75、 37.5、 75、 150、 300、 600、 1200 mg/kg ) ¾L 液。 ③、 给药途径： 供试品及溶媒对照组 （0.5%吐温 -80) 的给药途径均为口服。 一般征状观察： 给药当大 Γ第一次给药后约 ]0分钟、 0.5、 2、 4、 6 小时分别观 察〗次： 观察期第 2〜6天， 毎天观察 2次， 上、 卜午各 1次。 观察内容包括但不限制 τ·: 一般状况、 行为活动、 步态姿势、 服、 口、 鼻、 ^肠道、 皮肤被毛、 泌尿生殖道。
(3)、 实验结果见表 14 表 14化合物 1-1〜1-4及阳性对照药单次口服给药急性 ¾性实验结¾
受试物名称成编号 LD5o(mg/Kg)
1-1 950mg/ g
1-2 >1200mg/ g
1-3 >1200mg/Kg
1-4 >1200mg/Kg
RGH-188 75.3mg/ g 结¾表明： 上述受试物中 1-2、 1-3 1-4的 LD5Q均人于 1200mg/kg, 急性 ¾性远远 低丁- RGH-188(75.3mg/kg),I-l的 LD50值为 950mg/Kg，该化合物的急性¾性为 RGH-188 的 1/10, 表明该类化合物安全性良好。 实施例 86
化合物 11-1、 11-3、 11-7、 II-9的急性 ¾性研究
(1)、 采 实施例 81的方法研究化合物 11-1、 11-3、 11-7、 Π-9的急性 性。
(2)、 实验结果见表 15
表 15化台物 11-1、 11 -3、 11-7、 II -9及阳性对照药单次口服给药急性¾性实验结 受试物名称成编号 LD50(mg/ g)
II -1 >1200mg/Kg
II -3 1050mg/ g
II -7 800mg/ g
II -9 950mg/ g
RGH-188 75.3mg/Kg 结果表明： 上述受试物中 II -1 的 LD5Q均人于 1200mg/kg, 急性 ¾性远远低丁- RGH-188(75.3mg/kg), 11-3、 11-7、 11 -9 的 LD5。值分别为 1050mg/Kg、 800mg/Kg、
950mg/Kg急性 ¾性为 RGH-188的 1/】4、 1/1】、 1/13, 表明该类化合物安全性良奵。 实施例 87
化合物 111-1、 ΙΠ-3、 ΙΠ-8的急性 ¾性研究
(1)、 采川实施例 81的方法研究化合物 ΙΠ-1、 ΙΠ-3、 ΙΠ-8的急性¾性。 (2)、 实验结果见表 16
表 16化合物 ΙΠ-1、 ΙΠ-3、 ΙΠ-8及阳性对照药单次口服给药急性 ¾性实验结 ¾
受试物名称^编号 LD50(mg/Kg)
ΙΠ-1 600mg/Kg
ΙΠ-3 >1200mg/Kg
ΙΠ -8 200mg/ g
RGH-188 75.3mg/ g 结¾表明： 上述受试物中 ΙΠ-3 的 LD5Q均人 Γ I200mg/kg, 急性毐性远远低 Γ· RGH-188(75.3mg/kg), ΙΠ-1、 ΙΠ-8的 LD5Q值分别为 600mg/Kg、 200mg/Kg, 急性 性 为 RGH-188的】 /8、 1/3, 表明该类化合物安全性良好。 实施例 88
化合物 IV-1、 IV-2、 IV-7的急性 ¾性研究
(1)、 采 实施例 81的方法研究化合物 IV-1、 IV-2、 IV-7的急性¾性。
(2)、 实验结 ¾见表 17 表 17化合物 IV-1、 IV-2、 IV-7及阳性对照药单次口服给药急性 ¾性实验结 ¾ 受试物名称成编号 LD50(mg/Kg)
IV-1 750mg/ g
IV-2 >1200mg/ g
IV-7 >1200mg/Kg
RGH-188 75.3mg/Kg 结果 *明： 上述受试物中 IV-2、 IV-7的 LD5Q均大于 1200mg/kg， 急性 ¾性远远低 丁 RGH-188(75.3mg/kg), IV-1 的 LD5{)值分别为 750mg/Kg, 急性 ¾性为 RGH-188 的 1/10, 表明该类化合物安全性良好。 实施例 89
化合物 V-2、 V-5、 V-9的急性 ¾性研究
(1)、 采川实施例 81的方法研究化合物 V-2、 V-5、 V-9的急性¾性。
(2)、 实验结果见表 18
表 18化合物 V-2、 V-5、 V-9及 性对照药单次口服给药急性毒性实验结
受试物名称成编号 LD50(mg/Kg)
V-2 550mg/ g
V-5 800mg/ g
V-9 450mg/ g
RGH-188 75.3mg/ g 结 表明：上述受试物中 V-2、 V-5、 V- 的 LD50值分別为 550mg/Kg、 SOOmg/Kj 450 mg/ g, 急性¾性为 RGH-188的 1/7、 1/12、 1/6, 表明该类化合物安全性良好。 实施例 90
化合物 I-6、 VI-10, VI-12的急性 ¾性研究
(1)、 釆 HJ实施例 81的方法研究化合物 VI-6、 VI-10, VI-12的急性 ¾性。
(2)、 实验结 *见表 19
表 19化合物 VI-6、 VI-10、 VI-12及阳性对照药单次口服给药急性 ¾性实验结
受试物名称成编号 LD50(mg/Kg)
VI-6 900mg/ g
VI-10 650mg/Kg
VI-12 >1200mg/ g
RGH-188 75.3mg/ g 结¾表明： 上述受试物中 VI-12 的 LD5Q均大于 I200mg/kg, 急性 ¾性远远低 Γ RGH-188(75.3mg/kg), VI-6, VI-10的 LD50值分别为 900mg/Kg、 650mg/ g, 急性 性 为 RGH-188的 1/12、 1/9, 表明该类化合物安全性良好。 实施例 91
化合物 1-1〜1-4的细 '冋复突变试验
(1)、 试验 EI的
J组氨酸营养缺陷 ¾伤寒沙门氏菌冋复突变试验研究 1-1、 RGH-188 ^化合物 是否引起基闪突变， 以评价其潜在的致突变性。
(2)、 配制方法
临 W前准确称取 0.0304 g的供试品， 在无齒、 超卢的条件卜'使其完全溶解在一定 容 的溶剂 DMSO中， 配制成 23077.0 g/mL的最高浓皮的溶液， 再按 l:2(v/v)的比例 稀籽成 7692.0、 2564.0、 855.0、 285.0、 95.0、 32.0、 11.0及 4.0 g/mL共 9个浓度的溶 液。
(3)、 阴性对照物 DMSO
(4)、 性对照物
无代谢活化系统 （-S9) 冇代谢活化系统 （+S9) 株 名称 厂家 批号 终浓度 名称 厂家 批号 终浓度
TA98 2-硝基芴 Aldrich 09213BA 4 g/孔 2-氨基蔥 Aldrich 15216JA 0.6 igR
TA100 議 Sigma 043議 56 0.4 g/孔 2-氨基蒽 Aldrich 15216JA 0.6 δ/ΪΙ
(5)、 试验 1 株 ― 鼠伤寒沙门氏 1¾组氨酸营养缺陷 突变株 及 TAI00, 购 β οΙΤοχ公 , 批号分别为 4367D及 4370Do
(6)、 代谢活化系统
代谢活化系统 (S9)购 MolTox公司， 规格为 2 mL/瓶， 批号为 2548, 蛋白含 ¾为 38.5 mg/mL, 是经多氯联苯 (Aroclor 1254)以 500mg/kg诱导的 SD雄性人鼠的肝匀浆。 临 前 S9 辅酶 II、 葡萄糖 -6-磷酸^绗成肝微粒体酶系 （S9混合液） 。
(7)、 止:式试验
丄 ϋ式试验由冇成无代谢活化系统两组平行实验组成。采用标准平皿掺入法，将 500 μΐ含有 0.6%琼脂、 0.5 %NaCl、 0.5 mM生物素和 0.5 mM组氨酸的融溶的顶层培养基 下列物质混合：
20 nL供试品溶液 (成阴 /阳性对照物)
25 L过夜培养 L 液
100 S9混合液 0.2M磷酸钠缓冲液 (pH=7.4)
将混合物摇匀后平铺在预先制备好的 V-B底层培养基上， 室温凝 ， a 37°C培养 箱倒置培养 72小时后观察结果。 正式试验中每个 .株均设阴性及 性对照绗， 各纽均 平行培养 2 ?L/绗。
(8)、 实验结 ¾
化合物 1-1〜1-4及 RGH-188所有测试剂量无论在无 S9成加 S9实验系统中， 均未 引起任何齒落冋变数明显增加， 所有受试化合物 Ames试验阴性。 实施例 92
化合物 11 -1、 11 -3、 11 -7、 11 -9、 ΙΠ-1、 ΙΠ-3、 ΙΠ-8、 1V-1、 IV -2、 IV-7、 V-2、 V -5、 V-9、 VI-6、 VI-10、 W-12的细齒冋复突变试验
(1)、 采用实施例 87 的方法进行化合物 11 -1、 11 -3、 11 -7、 11 -9、 ΙΠ-1、 111-3, 111 -8、 IV-1、 IV-2、 lV-7、 V -2、 V-5、 V -9、 VI-6、 VI-10、 VI-12的细 !¾·冋复突变实验
(2)、 实验结 ¾
化合物 11 -1、 11 -3, 11 -7、 11 -9、 ΙΠ-1 , ΙΠ-3、 ΙΠ-8、 IV-1 IV -2, IV-7、 V-2, V -5、 V -9、 VI-6、 VI-10、 VI-12及 RGH-188所有测试剂: 无论在无 S9成加 Sy实验系统 中， 均未引起任何 ¾落冋变数明显增加， 所有受试化合物 Ames试验阴性。

Claims

ι· 环己垸胺类化合物， 其特征在于， 为 Α.有如结构通式 （1 ) 所示的化合物成其 儿何
Figure imgf000080_0001
, . R2， ^分别代表氢、 二 甲基、 的烷基及取代垸基、 C3~C6的环烷 及取代环垸基、 c5〜c7的 环烷基及取代 环烷基、 苯基及取代苯基、 吡啶基及取代吡 啶基成卤素；
R4和 R5独 i地代表氢、 C^C 的垸基及取代烷基、 C3~C6的环烷基及取代环烷基、 C5〜(： 7的^环烷基及取代 ^环烷基、 R4和 R5与相邻氮原于形成的吡咯烷环、 未被取代 或被取代的哌^、 吗啉^未被取代或被取代的哌啶；
R6和 R7独立地代表氢、 - 代环烷— ½、 C5〜(： 7的^环烷基及取代 ^环烷基、 和 R5与相邻 ¾原子形成的吡咯烷环、 未被取代 或被取代的哌唉、 吗啉 未被取代或被取代的哌啶：
1^和 R9独立地代表氢、 C,~C4的垸基及取代垸基、 C3~C6的环烷基及取代环烷 、 C5~C7的^环烷基及取代 ^环烷基、 R4和 R5与相邻氮原子形成的吡咯烷环、 未被取代 成被取代的哌嗨、 吗啉 ^未被取代或被取代的哌啶。
2. 根据权利耍求 1所述的环己垸胺类化合物， 其特征在丁 ·， 所述的 C^ 的垸基 可被 1 ~3个 ¾U京子取代。
3. 根据权利耍求 1所述的环己垸胺类化合物， 其特征在丁 ·， 所述的取代环烷¾上 的取代基包括氟原于^ c,~c2的垸基。
4. 根据权利耍求 1所述的环己垸胺类化合物， 其特征在丁 ·， 所述的 < 5〜0：7的¾环 垸基包括 0、 S、 N汆环。
5. 根据权利耍求 1所述的环己垸胺类化合物， 其特征在于， 所述的 C5~C7的取代 ¾环垸基上的取代基包拈鉱原子 C,~C2的垸基。
6. 根据权利耍求 1所述的环己烷胺类化合物， 其特征在丁， 所述的取代苯¾《'丄括 卤素、 CrC4烷氧基、 氨基成 ~C2的烷基取代的苯基。
7. 根据权利耍求 1所述的环己烷胺类化合物， 其特征在丁 ·， 所述的取代吡啶包拈 卤素、 - 垸氧基、 氨基成 Ci〜(： 3的垸基取代的吡啶。
8. 根据权利耍求 1所述的环己垸胺类化合物， 其特征在丁 ·， 所述的取代的哌唼包 括氟原子成 C,~C2的垸基取代的哌嗪。
9. 根据权利耍求 1所述的环己烷胺类化合物， 其特征在于， 所述的取代的哌啶包 括氟原子成 c,~c2的烷基取代的哌啶。
10. 根据权利耍求 1 所述的环己烷胺类化合物， 其特征在丁 ·， 所述的水合物为含 0.5-3分子的水合物。
1 1. 根据权利耍求 1 所述的环己烷胺类化合物， 其特征在丁 ·， 所述的盐为含有药 物上可接受的阴离于的盐。
12. 环己垸胺类化合物， 其特征在丁-， 所述的化合物为如下化合物^其儿何异构 体、 游离碱、 水合物或盐：
1-1反式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌嗉- 基）乙基)环己基）乙酰胺、
1-2 反式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [c/]异噻唑 -3-基)喊嗪小基)乙基)环己基)止戊酰胺、
1-3 反式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌嗪小基）乙基)环己基 )-2.2,2- 滅乙酰 胺、
1-4反式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌嗪-卜基）乙基)环己基)环己基甲酰胺、
1-5反式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 Μ异噻唑 -3-基)哌嗪- 基)乙基)环己基)哌啶 -4-甲酰胺、
1-6反式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌嗪 - 1 -基)乙基)环己基)苯甲酰胺、
1-7反式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 异噻唑 -3 -基)哌嗦 - 1 -基)乙基)环己基 )烟酰胺、
1-8 顺式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌嚓 - 1 -基)乙基)环己基）乙酰胺、
1-9顺式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 [ί ]异噻唑 -3-基)哌嗪-卜基)乙基)环己基)正戊酰胺、
1-10顺式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 [c/]异噻唑 -3-基)哌嚓 -1 -基）乙基)环己基 )-2,2，2-二鉱乙酰 胺、
I 11顺式 -N-(4-(2-(4- (苯并 M异噻唑 -3-基)哌嗦 - 1 -基）乙基)环己基)环己基甲酰胺、 1-12顺式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌嗉 -1 -基)乙基)环己基)哌啶 -4-甲酰胺、 1-13顺式 -N- (4-(2-(4- (苯并[ 异噻唑 -3-基)哌嗪 - 1 -基）乙基)环己基)苯甲酖胺、
I- 14顺式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌唉小基)乙基)环己基)烟酰胺、
II - 1反式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌嗪 -1 -基）乙基)环己基)硫代乙酰胺、
II -2反式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ ]异噻唑 -3-基)哌嗪 - 1 -基）乙基)环己基)硫代 戊酰胺、 II -3反式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌嗪 - 1 -基)乙基)环己基 )-2,2,2-二 1硫代 乙酰胺、
II -4 反式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌唉 -1 -基）乙基)环己基)环己基硫代甲 酰胺、
II -5 反式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌^小基）乙基)环己基)哌啶 -3-硫代甲 酰胺、
II -6 反式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌嗉 - 1 -基）乙基)环己基)苯基硫代甲酰 胺、 Π -7顺式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌嗨小基)乙基)环己基)硫代乙酰胺、 II -8顺式 -Ν-(4-(2-(4· (苯并 [ 异噻唑 -3-基)呢嗪 -1-基)乙基)环己基)硫代 ill戊酰胺、 11 -9顺式-1^(4-(2-(4-(苯并[ 异噻唑-3-基)哌嗦-卜基）乙基)环己基)-2，2,2-二¾硫代 乙酰胺、
11 -10顺式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ ]异噻唑 -3-基)哌嚓-卜基）乙基)环己基)环己基硫代甲 酰胺、
II -Π顺式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ί ]异噻唑 -3-基)哌嗦-卜基）乙基)环己基)哌啶 -3-硫代甲 酰胺、
11 -12 顺式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 [ί/]异噻唑 -3-基)哌嗦-卜基）乙基)环己基)苯基硫代甲酰 胺、
II -13反式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌嗉- 基）乙基)环己基)吡啶 -3-硫代甲 酰胺、
11 -1 顺式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌嗪小基）乙基)环己基)吡啶 -3-硫代甲 酰胺、
ΙΠ-1反式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 [c ]异噻唑 -3-基)哌嗪小基）乙基)环己基）甲磺酰胺、 ΙΠ-2反式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌嗪小基）乙基)环己基)丁基 -1-磺酰胺、 ΙΠ-3反式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [c ]异噻唑 -3-基)哌嗪- 基）乙基)环己基) -U J -二 1!1磺 酰胺、
ΙΠ-4反式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌嗦 -1-基）乙基)环己基)环己基磺酰胺、 ΙΠ-5反式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ί/]异噻唑 -3-基)哌嗪 -1-基）乙基)环己基)吡啶— 3-磺酰胺、 ΙΠ-6反式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌嗦 -1 -基）乙基)环己基)苯磺酰胺、 ΙΠ-7反式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 [^]异噻唑 -3-基)哌嗪 -1 -基）乙基)环己基)哌啶 -4-磺酰胺、 ΙΠ-8顺式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 [ί ]异噻唑 -3-基)哌嗥 -1-基）乙基)环己基）甲磺酰胺、 ΙΠ- 顺式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌嗪小基）乙基)环己基)丁基 -1 -磺酰胺、 ΙΠ-10 顺式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 异噻唑 -3-基)哌嗪 -1-基）乙基)环己基 )-1，1，1 -二 ¾甲 磺酰胺、
ΙΠ- 11 顺式 _N-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3 -基）哌嗉 - 1 -基）乙基）环己基)环己基硕酰 胺、
ΙΠ-12 顺式 -N- (4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌嗪 -1-基）乙基)环己基)吡啶 -3-磺酰 胺、
ΙΠ-13顺式 -N-(4-(2-(4- (苯并 M异噻唑 -3-基)哌嗦 -1 -基)乙基)环己基)苯磺酰胺、 ΠΙ-14 顺式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ί/]异噻唑 -3-基）哌嗉-卜基）乙基)环己基)哌啶 -4-磺酖 胺、
ΙΠ-15反式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 [ /]异噻唑 -3-基)哌嗪小基)乙基)环己基 )-4-甲基苯 ¾ 胺、
ΙΠ-16顺式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 [^]异噻唑 -3-基)哌嗦小基）乙基)环己基 )-4-甲基苯磺酰 胺、
IV -1 反式小 (4-(2-(4- (苯并 Μ异噻唑 -3-基)哌嗪 -1 -基)乙基)环己基 )-3-甲基脲、 IV -2 反式 -3-(4-(2-(4- (苯并 [ί ]异噻唑 -3-基)哌嗉小基）乙基)环己基) —甲基脲、 IV -3 反式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 [c/]异噻唑 -3-基)哌嗪-卜基）乙基)环己基)吡咯垸-卜甲酰 胺、
IV -4 反式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ί/]异噻唑 -3 -基）哌嗉-卜基）乙基）环己基）哌啶 -卜甲？ ft 胺、 IV -5 反式 -N-(4-(2-(4- (苯并 异噻唑 -3-基）哌嗪 - 1 -基）乙基）环己基）吗啉 -4-甲酰 胺、
IV -6 反式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 [ί/]异噻唑 -3 -基）哌嗪 - 1 -基）乙基）环己基）哌嗉 - 1 -甲酰 胺、
W-7 顺式小 (4-(2-(4- (苯并 [ ]异噻唑 -3-基)哌嗪 -1-基）乙基)环己基 )-3-甲基脲、 IV-8 顺式 -3-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻哇 -3-基)哌嗪- 基）乙基)环己基 )-1，1-二甲基脲、 IV-9 顺式- Ν-(4-(2-(4- (苯并 异噻唑 -3-基)哌嗪-卜基）乙基)环己基)吡咯烷 -1-甲酰 胺、
IV - 10 顺式 -N-(4-(2-(4- (苯并 异噻唑 -3-基)哌嗦 - 1 -基）乙基)环己基)哌啶- 甲酰 胺、
IV-11 顺式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌嗪 - 1 -基）乙基)环己基）吗啉 -4-甲酰 胺、
IV- 12 顺式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基）哌嗪 -1-基）乙基)环己基)哌唉 -1-甲酰 胺、
V - 1 反式小(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌嗪-卜基)乙基)环己基 )-3-甲基硫脲、
V -2 反式 -3 -(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3 -基)哌嗉小基）乙基)环己基) - U -二甲基硫 脲、
V -3 反式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 [^ ]异噻唑 -3-基)哌嗪 - 1 -基）乙基)环己基)吡咯烷 -1-硫代 甲酰胺、
V -4 反式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 [ί/]异噻唑 -3-基)哌嗉 - 1 -基）乙基)环己基)哌啶 - 1 -硫代 f|i 酰胺、
V -5 反式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ ]异噻唑 -3-基)哌嗉- 基）乙基)环己基)吗啉 -4-硫代甲 酰胺、
V - 反式 -N-(4-(2-(4- (苯并 M异噻唑 -3-基)哌嗪- 基）乙基)环己基)哌唉小硫代屮 酰胺、
V -7 顺式小 (4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌嗦 - 1 -基）乙基)环己基 )-3-甲基硫脲、 V -8 顺式 -3 -(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3 -基)哌嗪- 基）乙基)环己基 )- 1， 1 -二甲基硫 脲、
V -9 顺式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [c ]异噻唑 -3-基)哌嗉小基）乙基)环己基)吡咯烷小硫代 甲酰胺、
V-10 顺式 -N-(4-(2-(4- (苯并 M异噻唑 -3-基)哌唼- 基）乙基)环己基）哌啶小硫代 甲酰胺、
V -11 顺式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基）哌嗪 - 1 -基）乙基)环己基）吗啉 -4-硫代 甲酰胺、
V - 12 顺式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 [ ]异噻唑 -3-基)哌嗪小基）乙基)环己基)哌唉小硫代 甲酰胺、
VI- 1 反式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 [ ]异噻唑 -3-基)哌嗥- 基）乙基)环己基)吡咯烷 -1-磺酰 胺、
VI -2 反式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基）哌嗪 -1-基）乙基)环己基）哌啶 - 1 -磺酰 胺、
VI -3 反式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌嗪 -1-基）乙基)环己基）吗琳 -4-破酰 胺、
VI -4 反式 -Ν-(4-(2-(4-(苯并 [ 异噻唑 -3 -基)哌嗪 - 1 -基）乙基)环己基)喊嗪 - 1 -磺酰 胺、 VI-5 反式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌嗉小基）乙基)环己基 -甲基哌 小 磷酰胺、
VI-6 反式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ί/]异噻唑 -3-基)哌嗨-卜基）乙基)环己基) -Ν',Ν'-二甲基 氨基磺酰胺、
λ -7 顺式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌嚷- 基）乙基)环己基)吡咯烷 - 1 -磺酰 胺、
VI -8 顺式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 [ ]异噻唑 -3 -基）哌嗪 - 1 -基）乙基）环己基)哌啶 - 1 -磺酰 胺、
VI -9 顺式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 W异噻唑 -3-基）哌哝 - 1 -基）乙基）环己基)吗啉 -4-磺酰 胺、
VI -10 顺式 -Ν-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基)哌噪 乙基)环己基）哌 磺酰 胺、
VI-11 顺式 -N-(4-(2-(4- (苯并 M异噻唑 -3 -基)哌噪 - 1 -基）乙基)环己基 )-4-甲基哌咴 - 1-磺酰胺成
VI-12 顺式 -N-(4-(2-(4- (苯并 [ 异噻唑 -3-基）哌唉小基）乙基)环己基) -Ν',Ν'-—· :甲 基氨基磺酰胺。
13. 一种绗合物， 所述组合物包括治疗有效 ¾的权利耍求 1〜12任一项所述的环 己垸胺类化合物和医学上可接受的载体。
14. 权利耍求 】〜12任一项所述的环己垸胺类化合物在制备治疗神经精神类疾病 药物中的应 W。
1 5. 根据耍求 14所述的应川，其特征在丁 ·，所述神经精神类疾病包括秸神分裂症、 抑郁症、 神经性疼痛、 跺狂症、 焦虑症成帕金森氏病。
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